EA000346B1

EA000346B1 - Способ получения гидрохлорида лерканидипина

Info

Publication number: EA000346B1
Application number: EA199700374A
Authority: EA
Inventors: Амадео Леонарди; Джанни Мотта
Original assignee: Рекордати С.А. Кемикал Энд Фармасеутикал Компани
Priority date: 1995-05-12
Filing date: 1996-05-09
Publication date: 1999-04-29
Also published as: TW404940B; HU226709B1; ITMI950957A0; ATE221050T1; ES2179942T3; RO119616B1; DE69622552T2; NO975176L; ITMI950957A1; CN1184468A; EP0824517B1; BG102034A; CN1101810C; IL118143A; HUP9801913A3; TNSN96069A1; WO1996035668A1; KR100395441B1; EG21755A; ZA963716B

Description

Изобретение касается способа получения гидрохлорида лерканидипина. Лерканидипин представляет собой метил 1,1,Н-триметил-Н(3,3-дифенилпропил) -2 -аминоэтил-1,4 - дигидро2,6 - диметил-4 -(3 -нитрофенил) -пир идин-3,5-дика рбокс и лат формулы I:

Лерканидипин описан в патенте США № 4705797. Он является антагонистом кальциевых каналов L-типа. Обнаружено, что он может быть очень активным в качестве гипотензивного средства, а также в качестве средства для лечения ангины и ишемической болезни сердца.

Получение лерканидипина, как описано в вышеупомянутом патенте США, осуществляют путем реакции, приведенной на следующей схеме:

Согласно этой схеме аминоспирт (1) этерифицируют дикетеном для получения соответствующего ацетацетата (2), который затем связывают с 3-нитробензальдегидом для получения 1,1,Н-триметил-Н-(3,3 -дифенилпропил)-2-аминоэтил-а-ацетил-3-нитроциннамата (3). Он вступает в реакцию циклизации с метил-3-аминокротонатом в среде изопропанола.

Этот способ имеет ряд недостатков. В результате циклизации по Ганчу, используемой на заключительной стадии, образуются побочные продукты. При этом снижается выход желательного продукта. Кроме того, для удаления побочных продуктов требуется использование таких методов очистки, как колоночная хроматография, которые трудно применять в промышленном масштабе. Практически, выход на заключительной стадии составляет 35%, а полный выход согласно способу - 23%.

Продукт, получаемый согласно этому способу, представляет собой гемигидрат гидрохлорида лерканидипина с точкой плавления от 119 до 123°C. Этот продукт несколько гигроскопичен, что может привести к непостоянству состава и к трудности обработки при получении фармацевтических композиций. Кроме того, стабильность гемигидрата гидрохлорида лерканидипина не является полностью удовлетворительной.

Согласно изобретению способ получения гидрохлорида лерканидипина включает:

a) галогенирование 2,6-диметил-5 метоксикарбонил-4-(3 -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксильной кислоты галогенирующим агентом в апротонном растворителе;

b) добавление к полученному галоидангидриду 2,N-flHMeTHjr-N-(3,3 дифенилпропил)-1амино-2-пропанола, растворенного в апротонном растворителе; и

c) выделение полученного лерканидипина в виде безводного гидрохлорида.

Способ согласно изобретению иллюстрируется следующей схемой реакции.

Предпочтительным галогенированием является хлорирование. Его можно проводить в хлорированных или нехлорированных апротон3 ных растворителях, например таких как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, хлорбензол, 1,1,1-^ихлорэтан, этилацетат, метилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилкарбонат или их смеси с использованием известных хлорирующих агентов, например таких как тионилхлорид, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, оксихлорид фосфора, оксалилхлорид или другие выпускаемые серийно хлорирующие агенты, действующие в диапазоне температур от -15°С до +40°С, возможно в инертной газовой атмосфере, например азоте или аргоне. Продолжительность реакции хлорирования может составлять от 15 мин до 3 ч.

Далее, поддерживая температуру реакции в диапазоне от -15°С до +40°С, добавляют аминоспирт (1), растворенный в одном из вышеупомянутых растворителей или, напротив - в ином апротонном растворителе, например толуоле, ксилоле или алкане или циклоалкане, содержащим от 5 до 7 атомов углерода, и продолжают реакцию до ее завершения. Окончание реакции можно определить путем тестирования образца реакционной смеси соответствующими аналитическими методами, например тонкослойной хроматографией или жидкостной хроматографией высокого разрешения.

Способ согласно изобретению представляет собой этерификацию соответствующей кислоты дигидропиридина. Так как выделять галоидангидрид не требуется, то фактически этот способ является одностадийным. По сравнению со способом, известным из описанного выше уровня техники, образуется меньшее количество побочных продуктов реакции, вследствие чего получают больший выход продукта путем более простой очистки и выделения лерканидипина. Процесс можно осуществлять стандартными способами, основанными, например, на экстракции с растворителями из подщелачиваемых растворов, ресолефикации соляной кислотой и рекристаллизации. Таким образом, можно исключить применение хроматографической колонки для выделения конечного продукта. Поскольку колоночная хроматография всегда требует применения большого количества органических элюантов, их исключение, несомненно, облегчает промышленную применимость способа благодаря улучшению качества продукта, снижению затрат на производство и улучшению экологической утилизации отходов после осуществления способа.

Гидрохлорид лерканидипина, получаемый согласно настоящему изобретению, существует в безводной кристаллической форме и имеет точку плавления в пределах двух градусов Цельсия в диапазоне от 185 до 190°С после рекристаллизации неочищенного гидрохлорида сначала из апротонных растворителей, например этилацетата, метилацетата или ацетона, а затем из протонных растворителей, например одного или более метанола, этанола, нпропанола, изо-пропанола, н-бутанола, вторбутанола и трет-бутанола, возможно в примеси с другими растворителями, включая воду. Кроме того, обнаружено, что гидрохлорид лерканидипина более устойчив и менее гигроскопичен, чем гемигидрат гидрохлорида лерканидипина, полученный согласно известному способу. Эти свойства делают его более пригодным для фармацевтического применения, так как они облегчают более простое крупномасштабное получение твердых фармацевтических препаратов.

Ниже следуют примеры, иллюстрирующие осуществление изобретения.

Пример 1. Гидрохлорид лерканидипина.

45,8 г (0,385 моль) тионилхлорида добавляют по каплям в течение приблизительно 15 мин к перемешиваемой смеси 116,2 г (0,35 моль) 2,6-диметил-5-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-З -карбоксильной кислоты (4), полученной по описанию патента ФРГ № 2847237, 645 мл безводного дихлорметана и 160 мл безводного диметилформамида, сохраняемого при температуре от -4 до +1°С под азотом. Смесь перемешивают в течение 1 ч в пределах того же самого температурного диапазона. Затем раствор 104,1 г (0,35 моль) 2,Nдиметил-1\Г-(3,3 -дифенилпропил)-1 -амино-2-пропанола (1), полученного по описанию патента США № 4705797, добавляют по каплям в 105 мл безводного дихлорметана в течение приблизительно 15 мин при температуре от -10 до 0°С. После перемешивания в течение 3 ч при 0°С и выдерживания от 18 до 20 ч при температуре окружающей среды растворитель выпаривают в вакууме, а остаток растворяют в 3500 мл этилацетата. Органический раствор промывают последовательно насыщенным раствором NaCl (700 мл), 10% Na₂CO₃ (700 мл х 5), насыщенным раствором NaCl (700 мл), IH HCl (700 мл х 5) и насыщенным раствором NaCl (700 мл). Органический слой отделяют, высушивают над безводным Na₂SO₄ в течение 30 мин, фильтруют, обрабатывают 23 г угля и повторно фильтруют. Затем полученный раствор концентрируют в вакууме до объема приблизительно один литр и вносят затравку из кристаллов гидрохлорида лерканидипина. После выдерживания в течение одного дня при температуре от 0 до 5°С, сухое вещество фильтруют и рекристаллизуют из абсолютного этанола для получения 179,5 г (теоретически 78%) гидрохлорида лерканидипина с точкой плавления 186-188°С.

Пример 2. Стабильность при 100°С на свету.

Образцы безводного гидрохлорида лерканидипина, полученные как описано в примере 1, и гемигидрата гидрохлорида лерканидипина, полученного по описанию патента США № 4705797, нагревают при 100°С в течение 48 ч. Образцы тестируют в 0 ч, 24 ч и 48 ч при помощи анализа жидкостной хроматографии, используя следующие условия.

Колонка: m - Bondapak C-18 (Уотерс), размер частиц 10 мм, внутренний диаметр 300 х 3,9 мм.

Элюант: СН₃СМ (61%): 0,15 М водного раствора NaClO₄, доведенного до рН=3 при добавлении HClO₄ (39%), (по объемам).

Элюирование: изократическое.

Поток: 1,5 мл/мин.

Температура: 25°С.

Датчик: ультрафиолетовый (240 нм).

Ослабление: 0,05 AUFS.

При этих условиях, время сохранения лерканидипина HCl составляет приблизительно 7 мин. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

	Чистота согласно жидкостной хроматографии (%)
Исходная	24 часа	48 часов
100°С Безводная форма	99,74	99,36	99,01
На свету Полугидрат	99,85	92,35	90,96

Очевидно, что безводная форма гидрохлорида лерканидипина является значительно более устойчивой, чем полугидрат.

Пример 3. Стабильность при 40°С и при 60°С при относительной влажности 75% в темноте.

Образцы двух различных форм гидрохлорида лерканидипина, указанных в примере 2, помещают в открытые полиэтиленовые мешки, помещенные в открытые стеклянные колбы, выдерживаемые при 60°С при относительной влажности 75%. Образцы проверяют на гигроскопичность, определяя содержание воды по методу Карла Фишера на 0-ой, 8-ой и 15-ый день. Эксперимент повторяют при 40°С при относительной влажности 75%. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2

	Содержание воды (%)по Карлу Фишеру
Исходное	8 дней	12 дней
60°С	Безводная форма	0,28	0,85	0,77
В темноте	Полугидрат	1,42	4,00	4,04
40°С	Безводная форма	0,28	0,30	0,32
В темноте	Полугидрат	1,42	3,14	3,05

Очевидно, что безводная форма гидрохлорида лерканидипина является менее гигроскопичной, чем полугидрат.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения метил Ι,Ι,Νтриметил-1\Г-(3,3-дифенилпропил)-2-аминоэтил1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)пиридин-3,5 -дикарбоксилата (лерканидипина) гидрохлорида, включающий

a) галогенирование 2,6-диметил-5метоксикарбонил-4-(3 -нитрофенил)-1,4дигидропиридин-3-карбоксильной кислоты галогенирующим агентом в апротонном растворителе;

b) добавление к полученному галоидангидриду 2,]\Г-диметил-М-(3,3-дифенилпропил)-1 амино-2-пропанола, растворенного в апротонном растворителе; и

c) выделение полученного лерканидипина в виде безводного гидрохлорида.
2. Способ по π. 1, отличающийся тем, что галогенирующий агент представляет собой тионилхлорид, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, оксихлорид фосфора или оксалилхлорид.
3. Способ по π. 1 или 2, отличающийся тем, что апротонный растворитель, в котором проводят галогенирование, представляет собой хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, хлорбензол, 1,1,1-трихлорэтан, этилацетат, метилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилкарбонат или смесь двух или более этих веществ.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что апротонный растворитель, используемый для растворения 2,Ы-диметил-М-(3,3-дифенилпропил)-1 -амино-2 пропанола, представляет собой хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, хлорбензол, 1,1,1трихлорэтан, этилацетат, метилацетат, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилкарбонат, толуол, ксилол, алкан с 5-7 атомами углерода, циклоалкан с 5-7 атомами углерода или смесь двух или более этих веществ.
5. Способ согласно любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что лерканидипин выделяют кристаллизацией.
6. Способ согласно и. 5, отличающийся тем, что кристаллизацию проводят в две последовательные стадии, чередуя апротонные и протонные растворители.
7. Способ согласно п.6, отличающийся тем, что апротонный растворитель для кристаллизации представляет собой этилацетат, метилацетат или ацетон.
8. Способ согласно п.6 или 7, отличающийся тем, что протонный растворитель для кристаллизации представляет собой метанол, этанол, н-пропанол, изо-пропанол, н-бутанол, втор-бутанол и трет-бутанол возможно с добавлением воды или смесь этих растворителей.