EA018326B1 - Соединение, способ его получения и применение - Google Patents

Соединение, способ его получения и применение Download PDF

Info

Publication number
EA018326B1
EA018326B1 EA200971031A EA200971031A EA018326B1 EA 018326 B1 EA018326 B1 EA 018326B1 EA 200971031 A EA200971031 A EA 200971031A EA 200971031 A EA200971031 A EA 200971031A EA 018326 B1 EA018326 B1 EA 018326B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
water
mixture
ethanol
compound
Prior art date
Application number
EA200971031A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200971031A1 (ru
Inventor
Йюлиус В.Й. Дикенс
Иоаннес Николаос Хоупис
Иоланд Лидия Лан
Карина Лейс
Сигрид Карл Мария Стокбрукс
Йохан Эрвин Эдмонд Вертс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38659779&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018326(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA200971031A1 publication Critical patent/EA200971031A1/ru
Publication of EA018326B1 publication Critical patent/EA018326B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (XI)Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (XI) и к применению данного соединения в способе получения моногидрохлорида соединения формулы (XVIII)

Description

Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (XI) и к применению данного соединения в способе получения моногидрохлорида соединения формулы (XVIII)
.НС1 (ΧΥΠΙ1 которое может быть использовано для получения моно-НС1 солей соли соединения 1Ν1-26481585, ингибитора гистондеацетилаз.
Уровень техники
Многие фармацевтические вещества могут существовать в разных физических формах, например в аморфной форме, в одной или нескольких кристаллических формах (например, безводные или сольватированные формы), в форме смеси различных кристаллических форм, или как смесь аморфной формы и кристаллической форм(ы).
Аморфная форма представляет собой форму, в которой отсутствует трехмерная протяженная упорядоченная структура. В аморфной форме положения одной молекулы относительно другой являются в основном беспорядочными, т.е. без регулярного расположения молекул в форме решетки. Аморфные и неупорядоченные продукты часто имеют улучшенные свойства, но создание и стабилизация данного состояния может представлять различной кристаллической симметрии и/или параметрам ячейки. Полиморфы отличаются друг от друга по их физико-химическим параметрам, но не по их химическому составу. Полиморфизм обычно труден для контроля и представляет проблему для галенистов. Псевдополиморфы, также называемые сольватами, являются особым случаем твердых кристаллических форм, в которых присутствуют либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества молекул растворителя или включены в решетчатую структуру соединения. Водный сольват также называется гидратом.
Химия твердого состояния представляет интерес для фармацевтической промышленности и особенно для отраслей, вовлеченных в разработку подходящих лекарственных форм. Например, превращения твердого состояния могут серьезно влиять на устойчивость фармацевтических средств (срок годности). Метастабильная фармацевтическая твердая форма может переходить в кристаллическую структуру (например, из аморфной в кристаллическую) или сольват/десольват в ответ на изменения условий в окружающей среде или в течение времени.
Различные кристаллические формы или аморфная форма того же самого лекарственного средства могут иметь существенные различия в таких фармацевтически важных свойствах, как скорости растворения, термодинамическая растворимость и биодоступность. Скорость растворения активного ингредиента в желудочном соке пациента может иметь терапевтические последствия, так как она задает верхний предел скорости, при которой перорально введенный активный ингредиент может достигать кровотока пациента. Скорость растворения, следовательно, принимается во внимание при изготовлении твердых лекарственных форм и жидких лекарственных средств, таких как сиропы и эликсиры.
Аналогично, различные кристаллы или аморфная форма могут иметь разные свойства в отношении обработки, такие как гигроскопичность, текучесть, компактность, и тому подобное, которые могут влиять на их пригодность в качестве активных фармацевтических средств для коммерческого производства.
В процессе клинической разработки лекарственных средств, если полиморфная форма не остается постоянной, то точная используемая или изучаемая лекарственная форма может быть несопоставима от одной партии с другой. Таким образом, желательно иметь способы для получения соединения с выбранной полиморфной формой высокой чистоты, когда данное соединение используют в клинических испытаниях или коммерческих продуктах, так как наличие примесей может давать нежелательные токсикологические эффекты. Некоторые полиморфные формы могут проявлять повышенную термодинамическую устойчивость или их можно легко производить с высокой степенью чистоты в больших количествах, и, таким образом, эти формы являются более подходящими для включения в фармацевтические препараты. 1Ν1-26481585 имеет следующую структуру:
о
Данное соединение представляет собой ингибитор гистондеацетилазы (НИАС).
ЭДО 2006/010750, опубликованная 2 февраля 2006, раскрывает аморфную форму соли 1Ν1-26481585.
- 1 018326
С2НР3О2 и ди-НС1 соли и способы их получения.
Синтез соли ΙΝΙ-26481585. С2НР3О2, первоначально описанной в АО 9721701, представлен на схеме 1.
Здесь, на стадии 1 промежуточные продукты формулы (III) получали взаимодействием промежуточного продукта формулы (I) с карбоксальдегидом формулы (II) в присутствии тетрагидробората натрия в метаноле.
На стадии 2 промежуточные продукты формулы (IV) получали взаимодействием промежуточного продукта формулы (III) с гидроксидом натрия в этаноле.
На стадии 3 промежуточные продукты формулы (V) получали взаимодействием промежуточного продукта формулы (IV) с О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламином в присутствии соответствующих реагентов, таких как Н'-(этилкарбонимидоил)-Ы,Н-диметил-1,3-пропандиамин, моногидрохлорид (ЕОС) и 1-гидрокси-1Н-бензотриазол (НОВТ). Реакцию проводили в смеси дихлорметана и тетрагидрофурана.
На стадии 4 С2НР3О2 соль гидроксамовой кислоты формулы (VI) получали взаимодействием промежуточного продукта формулы (V) с трифторуксусной кислотой. Указанную реакцию проводили в ме таноле.
Схема 1
^/комнатная температура метанол
СтадиЯ 1 тетраборат натрия
ши
Стадия 2 гидрохлорид натрия 15 ч( 50Х этанол выход 100%
Стадия 3 ЕОС/НОВТ
РСМ/ТГФ выход 42%
Ст адиА 4
ТФУ чЛомнатная температура
быхсд 66%
) .€,№,0, ινίι '
В альтернативном случае соль ΙΝΙ-26481585. 2НС1, первоначально описанную в АО 97/21701, получали взаимодействием промежуточного продукта формулы (III) с гидроксиламином в присутствии гидроксида натрия. Указанную реакцию проводили в метаноле, дальнейшее превращение в ди-НС1 соль проводили в этаноле.
Способ, описанный в АО 2006/010750, не подходит для промышленного производства вследствие низких выходов и высокого количества примесей на различных стадиях способа, который, следовательно, требует несколько хроматографических стадий. Очистка соединений с применением хроматографии является дорогой и неблагоприятной для окружающей среды из-за необходимости применения растворителя и специализированного оборудования, требуемого для проведения промышленной хроматографии.
Проблема, решаемая данным изобретением, состоит в том, чтобы предложить новые кристаллические формы моно-НС1 соли и гидрата моно-НС1 соли соединения ΙΝΙ-26481585. Другой аспект данного изобретения представляет собой способ, в котором получены новая кристаллическая НС1 соль и гидратная форма НС1 соли с высоким выходом и высокой чистоты. Полезные свойства данных НС1 форм состоят в исключительных физико-химических свойствах, включающих их негигроскопичную природу и химическую устойчивость, обеспечивающую длительный срок годности данного соединения.
Описание фигур
Фиг. 1 представляет собой изображение инфракрасного (ИКЛК.) спектра формы I.
Фиг. 2 представляет собой изображение порошковой рентгенограммы (ХРКЭ) формы I.
Фиг. 3 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) для формы I.
Фиг. 4 представляет собой изменение массы формы I в качестве функции относительной влажности.
Фиг. 5 представляет собой изображение кривой адсорбция-десорбция (ΛΌ8/ΌΕ8) формы I.
- 2 018326
Фиг. 6 представляет собой изображение инфракрасного ИК (ΣΚ.) спектра формы II.
Фиг. 7 представляет собой изображение /ΡΕΩ формы II.
Фиг. 8 представляет собой кривую Ω8Ε формы II.
Фиг. 9 представляет собой изменение массы формы II в качестве функции относительной влажности.
Фиг. 10 представляет собой изображение кривой ΑΩδ/ΩΕδ формы II.
Фиг. 11 представляет собой изображение инфракрасного ИК (ΣΚ.) спектра гидратной формы.
Фиг. 12 представляет собой изображение /ΡΕΩ гидратной формы.
Фиг. 13 представляет собой наложение диаграмм ®ΡΕΩ при исследовании конверсии взвеси формы I и формы II в этаноле при разных температурах.
Фиг. 14 представляет собой наложение диаграмм ®ΡΕΩ при исследовании конверсии взвеси формы I и формы II в смеси этанол/вода (90/10, об./об. %) при разных температурах.
Фиг. 15 представляет собой наложение диаграмм ®ΡΕΩ при исследовании конверсии взвеси формы I и формы II в воде при разных температурах.
Фиг. 16 представляет собой наложение диаграмм ®ΡΕΩ при исследовании конверсии взвеси гидрата в этаноле при разных температурах.
Описание изобретения
Получение промежуточных продуктов
А. Получение промежуточного продукта формулы (I)
а) Промежуточный продукт формулы (XI) может быть получен взаимодействием промежуточного продукта формулы (IX) с промежуточным продуктом формулы (X) в присутствии подходящего растворителя, таком как полярный или неполярный апротонный углеводородный растворитель, например толуол, метиленхлорид, изопропилацетат, этилацетат, тетрагидрофуран и тому подобное. В данном способе могут быть использованы другие ароматические или алифатические альдегиды. Данную реакцию можно также проводить в протонных растворителях, например метаноле, этаноле, изопропаноле и тому подобное. Реакцию можно проводить при температуре от 25 до 60°С, предпочтительно при температуре 45°С. Более высокие температуры не рекомендуются из-за потенциальной неустойчивости промежуточного продукта формулы (X).
Ь) Промежуточный продукт формулы (VIII) может быть получен превращением промежуточного продукта формулы (VII) в присутствии подходящего окислителя, такого как мета-хлорпероксибензойная кислота (МСРВА), в подходящем растворителе, таком как полярный или неполярный апротонный углеводородный растворитель, например толуол, метиленхлорид, изопропилацетат, этилацетат, тетрагидрофуран и тому подобное. Реакцию можно проводить при температуре от -20 до 40°С, предпочтительно при температуре от 0 до 5°С, предпочтительнее при 0°С. При более высоких температурах метахлорпероксибензойная кислота не устойчива и промежуточный продукт формулы (XIII) может разлагаться. Полное превращение промежуточного продукта (VII) в промежуточный продукт (VIII) может быть обеспечено добавлением соответствующего количества МСРВА. Таким образом, количество МСРВА предпочтительно составляет >1 эквивалента.
с) Промежуточный продукт формулы (I) может быть получен взаимодействием промежуточного продукта формулы (VIII) с промежуточным продуктом формулы (XI) в присутствии подходящего растворителя, такого как полярный или неполярный апротонный углеводородный растворитель или их смесь, например толуол, метиленхлорид, изопропилацетат, тетрагидрофуран, смесь диизопропилэтиламина или других третичных аминных оснований и этилацетата и тому подобное. Реакцию можно проводить при температуре от -20 до 40°С, предпочтительно при температуре от 0 до 5°С, предпочтительнее при 0°С с нагреванием вплоть до 25°С.
- 3 018326
Данный синтез с временной защитой аминопиперидина формулы (IX) с помощью пнитробензальдегида формулы (X) с образованием промежуточного продукта формулы (XI) создает возможность для предпочтительной реакции более замещенного кольцевого азота. Если данная защита не осуществлена, то образуются большие количества димера (А) и изомера (В), так как оба азота промежуточного продукта формулы (IX) будут реагировать с промежуточным продуктом формулы (VIII). Нагревание реакционной смеси в продолжение ночи обеспечивает полное взаимодействие промежуточного продукта формулы (XI) до промежуточного продукта формулы (I) и полное превращение любого оставшегося промежуточного продукта формулы (IX) в димер (А), который вместе с оставшейся МСРВА может быть легко удален при последующей кислотной обработке.
Вариант осуществления данного изобретения включает промежуточный продукт формулы (XI). В. Получение промежуточного продукта формулы (XIII)
фумарат (XI®
а) Промежуточный продукт формулы (XII) может быть получен взаимодействием промежуточного продукта формулы (I) с промежуточным продуктом формулы (II) в подходящем растворителе.
Реакцию можно проводить при температуре от 50 до 150°С, предпочтительно при температуре 110°С (нагревание с обратным холодильником при температуре кипения толуола). Для продолжения данной реакции требуется азеотропное удаление воды. В качестве растворителя можно использовать полярный или неполярный апротонный углеводородный растворитель, такой как толуол, изопропилацетат и тому подобное. Данные растворители хорошо образуют азеотроп с водой.
b) Промежуточный продукт формулы (XII) обрабатывают тетраборатом натрия в подходящем растворителе, таком как полярный или неполярный апротонный и протонный углеводородный растворители и их смеси, например толуол, изопропилацетат, этанол, метанол, изопропанол и тому подобное. Восстановление тетраборатом натрия может происходить при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно при 10°С. В течение восстановления предпочитают низкую температуру, чтобы избежать образования примесей с большей степенью восстановления.
c) Затем получение соли осуществляют с фумаровой кислотой в смеси ацетон/этанол с 5% об./об. воды, с образованием промежуточного продукта (XIII).
Вариант осуществления данного изобретения включает соль фумарата формулы (XIII).
С. Получение промежуточного продукта формулы (XVIII).
В первой попытке найти улучшенный способ синтеза для получения ΙΝΙ-26481585, промежуточный продукт формулы (III) подвергали взаимодействию с О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламином, в присутствии основания и растворителя без конденсирующего реагента. Данная попытка была неуспешной.
Во второй попытке стремились защитить группировки амино и гидроксамовой кислоты кислотолабильными защитными группами, чтобы повлиять на самопроизвольное снятие защиты-образование соли.
Поэтому промежуточный продукт формулы (XIII) превращали в свободное основание с получением промежуточного продукта формулы (III) и затем превращали в промежуточный продукт формулы (XIV), где В представляет собой третичный бутил, бензил или фульвенил, с последующим гидролизом с помощью ΝαΟΗ в этаноле и выделением промежуточного продукта формулы (XV) путем подкисления и кри- 4 018326 сталлизации непосредственно из реакционной смеси.
Конденсация промежуточного продукта формулы (XV) с О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламином при стандартных условиях аминокислотной конденсации (ЕЭС. НОВТ, триэтиламин, тетрагидрофуран) давала промежуточный продукт формулы (XVI) с отличным выходом. Реакция конденсации для промежуточных продуктов формулы (XV), где К представляет собой фульвенил, вызывает некоторое отщепление фульвенильной группы из-за триэтиламина, необходимого для оптимальной конденсации.
Затем были предприняты попытки снятия защиты с промежуточного продукта формулы (XVI), где К представляет собой третичный бутил, при разных условиях (растворители: этанол, этилацетат, толуол, ацетон, метилизобутилкетон, диметилформамид; кислоты: этансульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, хлороводородная кислота, трифторуксусная кислота).
К сожалению, как при температуре окружающей среды (2-3 ч), так и при 50°С (10 мин) единственные наблюдаемые продукты представляли собой продукты от расщепления индольной группировки.
Гидрогенолиз промежуточного продукта формулы (XVI), где К представляет собой бензил, был осуществлен в атмосфере водорода и в присутствии соответствующего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и был признан неуспешным из-за конкурирующего разрыва (вплоть до 20%) N-0 связи в продукте с гидроксамовой кислотой. С другой стороны, отщепление фульвенильной группы от промежуточного продукта формулы (XVI), где К представляет собой фульвенил, называемого в данной работе как промежуточный продукт формулы ^^-3), в мягких условиях и улавливание фульвенового побочного продукта использованием тиолсиликагеля было успешным. Соответствующий свободный амин формулы (V) может дать соединение формулы (XIX) в аналогичных условиях (1,05 эквивалентов хлороводородной кислоты, этанол, 70°С), как описано ниже.
а) Наконец, свободное основание промежуточного продукта (XШ) может быть получено нейтрализацией с помощью водного гидроксида натрия и экстракцией в метилтетрагидрофуран. Органический слой, содержащий свободное основание, затем подвергали основному гидролизу с 3 мольными эквивалентами гидроксида натрия в воде при кипячении с обратным холодильником. Натриевую соль в водном слое затем отделяли от метилтетрагидрофуранового слоя и подкисляли 5 мольными эквивалентами НС1 при 10°С.
Промежуточный продукт (XVII) может иметь различное содержание воды. Сразу после сушки содержание воды составляет 0,7%. Когда образец оставляли на 24 ч при атмосферных условиях, содержание воды повышалось и устанавливалось при 8%, что представляет 2 моля воды.
Ь) Влияние воды в промежуточном продукте (XVII) является решающим, так как ниже приведенная реакция конденсации требует присутствия определенного количества воды для успешного прохождения. Количество воды в промежуточном продукте (XVII) предпочтительно находится в интервале от 15 до 25% об./об., наиболее предпочтительно равно примерно 16% об./об.
Промежуточные продукты формулы (XVIII) могут быть получены взаимодействием промежуточного продукта формулы (XVII) с О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламином в присутствии соответствующих реагентов, таких как №-(этилкарбонимидоил)-^№диметил-1,3-пропандиамин, моногидро- 5 018326 хлорид (БИС) в качестве конденсирующего реагента. Реакция может быть проведена в полярных или неполярных апротонных и протонных углеводородных растворителях и их смесях, например, таких как метилтетрагидрофуран, диметилформамид (ДМФА/ЭМЕ), дихлорметан (ЭСМ), толуол, изопропанол, этанол, ацетонитрил, этилацетат, изопропанолацетат, их смесь, и смесь одного или нескольких разных растворителей с водой, предпочтительно смесь этилацетата и этанола, предпочтительнее смесь этилацетата, этанола и воды. Температура в течение реакции может принимать значения в интервале 10-40°С, предпочтительно комнатную температуру.
НС! НС1 (XVI.) (χνιι])
Реакция является быстрой и полной, когда присутствует достаточно воды. Реакция проходит медленнее при сухих условиях, присутствует больше примесей и скорость реакции по направлению к продукту снижается.
с) Промежуточный продукт формулы (XVIII) может быть растворен в растворителе, таком как диметилформамид или диметилацетамид, предпочтительно диметилацетамид. Добавление со-растворителя предоставляет продукту возможность кристаллизоваться. Могут быть использованы со-растворители, такие как ацетон, метилизобутилкетон или метилэтилкетон, предпочтительно метилизобутилкетон. Очистка может быть проведена при температуре в интервале 25-90°С, предпочтительно в интервале от 50 до 70°С. Время кристаллизации не должно быть больше чем 5 ч. При более высоких температурах или более продолжительных периодах кристаллизации выход конечного продукта снижается. Перекристаллизация может быть проведена в растворителе, таком как этанол, в присутствии со-растворителя, такого как метилэтилкетон, при температуре от 50 до 70°С, предпочтительно при 70°С.
Экспериментальная часть
Следующие примеры предназначены для иллюстрации данного изобретения и не для его ограничения.
Пример 1. Получение промежуточного продукта (I)
a) 4-Пиперидинметанамин (2,6 моль) и этилацетат (5,2 л) загружали в инертный реактор (20 л) и нагревали вплоть до 45°С. 4-Нитробензальдегид (2,7 моль) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 45°С. Реакционную смесь охлаждали при 0°С и добавляли диизопропилэтиламин (6,6 моль), получая раствор 1.
b) Этиловый эфир 2-(метилтио)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,7 моль) и этилацетат (2,6 л) помещали в инертный реактор и охлаждали до 0°С. Раствор мета-хлорфпероксибензойной кислоты (1,2 моль) в этилацетате (2,6 л) добавляли в течение 1 ч при температуре от 0 до 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, получая раствор 2.
c) Раствор 2 добавляли к раствору 1 в течение 1 ч при температуре от 0 до 5°С. Реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Смесь подкисляли до рН 2 раствором 640 мл концентрированной хлороводородной кислоты в 10 л воды. Водный слой отбирали и промывали 1 л этилацетата. Водный слой собирали и к нему добавляли 1 л дихлорметана. Смесь подщелачивали до рН 10 с помощью 450 мл 50% гидроксида натрия. Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Органический слой собирали, получая фракцию 1. Водный слой затем экстрагировали 2 л дихлорметана и органический слой собирали, получая фракцию 2. Фракцию 1 и 2 объединяли и дихлорметан выпаривали с получением 511,25 г (1,93 моль) промежуточного продукта (I) (выход 74%).
Пример 2. Получение промежуточного продукта (XIII)
фумарат (Хзщ
a) Промежуточный продукт (I) (0,97 моль) и толуол (4,5 л) добавляли в инертный реактор (20 л).
1-Метил-1Н-индол-3-карбоксальдегид (0,97 моль) добавляли в реакционную смесь при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником, кипятили с обратным холодильником в течение ночи и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли этанол (1,5 л) с примесью метанола, получая раствор 3.
b) Тетрагидроборат натрия (55,2 г) и толуол (1,5 л) добавляли в инертный реактор (20 л).
Смесь доводили до 10°С при непрерывном перемешивании. К смеси добавляли раствор 3 в течение
- 6 018326 ч при температуре 10°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 10°С. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры. Добавляли ацетон (8,79 моль) в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. В реакционную смесь закапывали воду (5,1 л) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Водный слой не учитывали, и органический слой промывали два раза раствором 300 г бикарбоната натрия в 4,1 л воды. Органический слой фильтровали над сульфатом магния и выпаривали с получением фракции 3 (397 г остатка после выпаривания).
С) Этанол (5 л) с примесью 2% метилэтилкетона добавляли к фракции 3 при комнатной температуре. Концентрированный ацетон (5 л) и 0,5 л воды добавляли при комнатной температуре и смесь затем нагревали до 50°С. Готовили смесь фумаровой кислоты (0,97 моль), этанола (1,4 л) с добавкой 2% метилэтилкетона, ацетона (1,4 л) и 140 мл воды с получением раствора 4. Раствор 4 добавляли к реакционной смеси в течение 2 ч при температуре 50°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 50°С, охлаждали в течение 4 ч при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок собирали и затем промывали с помощью 1,4 л этанола с примесью 2% метилэтилкетона, 1,4 л концентрированного ацетона и 140 мл воды. Осадок сушили в продолжение ночи при 50°С, получая 371 г (0,7 моль) промежуточного продукта (XIII) (выход 73%).
Пример 3. Получение промежуточного продукта (XVII)
,НС1 (XVII)
Четырехгорлую колбу (2 л) загружали промежуточным продуктом (XIII) (100 г; 191,0 ммоль). Добавляли воду (3 л/моль чистого лимитирующего реагента; 573,0 мл) и 2-метилтетрагидрофуран (2,2 л/моль чистого лимитирующего реагента; 420,2 мл). После перемешивания добавляли 50% гидроксид натрия (2,5 моль/моль чистого лимитирующего реагента; 477,5 ммоль; 25,13 мл). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 40-60 мин при комнатной температуре, после чего реакционную смесь оставляли для отстаивания. Верхний органический слой собирали и промывали водой (2 л/моль чистого лимитирующего реагента; 382,0 мл). Воду (1,5 л/моль чистого лимитирующего реагента; 286,5 мл) и гидроксид натрия (3 моль/моль чистого лимитирующего реагента; 573,0 ммоль; 45,84 г) добавляли к органическому слою. Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и собирали нижний водный слой. Добавляли изопропиловый спирт (90 мл; 1,177 моль) и смесь охлаждали до 10°С на ледяной бане. Реакционную смесь подкисляли концентрированной хлороводородной кислотой (5 моль/моль чистого лимитирующего реагента; 954,9 ммоль; 100,9 г) до рН 1 (рН 13,8: темно-зеленый раствор; рН 7,5: темно-красный раствор; рН 4,7: розовый раствор, белый осадок). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 10°С. Белый осадок фильтровали, промывали 4 раза водой и сушили в вакууме при 40°С, получая 84 г промежуточного продукта (XVII) (выход: 97%).
Пример 4. Получение промежуточного продукта (XVIII)
на (χνπτ)
a) В четырехгорлую колбу (1 л) помещали 0,093 моль промежуточного продукта (XVII) и добавляли 220 мл этилацетата. Реакционную смесь перемешивали и к ней добавляли 5 мл воды, получая раствор 5. В 250-мл колбу помещали 0,122 моль №-(этилкарбонимидоил)-ЫАдиметил-1,3-пропандиамин моногидрохлорида (ЕЭС) в 130 мл этанола и реакционную смесь перемешивали, получая раствор 6. О(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламин (0,123 моль) добавляли к раствору 5 и воронку для добавления промывали 26 мл этилацетата. Сразу после этого 200 мл раствора 6 добавляли в реакционную смесь, содержащую раствор 5, в течение 1 ч 30 мин (реакционная смесь становилась гомогенной, когда было добавлено 90% раствора 6, затем требуемый продукт кристаллизовался). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Осадок фильтровали и промывали 55 мл этилацетата и сушили в вакууме при 50°С в течение 16 ч, получая 35,7 г (0,07 моль) промежуточного продукта (XVIII) (выход: 71%).
b) В четырехгорлую колбу (1 л) помещали 0,073 моль промежуточного продукта (XVIII) в атмосфере азота. Добавляли Ν,Ν-диметилацетамид (377 мл) и 377 мл метилизобутилкетона и смесь нагревали до 70°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 70°С, затем охлаждали в течение 1 ч при 25°С и затем перемешивали в течение другого часа при 25°С. Осадок фильтровали и затем промывали 94 мл смеси Ν,Ν-диметилацетамида и метилизобутилкетона, потом 150 мл метилизобутилкетона во взвешенной промывочной воде и затем 150 мл метилизобутилкетона в замененной промывочной воде. Осадок
- 7 018326 сушили в вакууме при 50°С в течение 2 суток, получая 33,4 г очищенного промежуточного продукта (XVIII) (выход: 89%).
Пример 5. Получение кристаллической формы I НС1 соли соединения ΙΝΙ-26481585 “ ΌυΧΟ на
Кристаллическая форма I НС1 соли соединения ΙΝΙ-26481585.
a) В инертную четырехгорлую колбу (0,5 л) помещали 0,03 моль очищенного промежуточного продукта (XVIII). Добавляли этанол (300 мл) (обычное содержание воды равно 0,07% (мас./мас.)). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 57-60°С. Вносили как затравку 30 мг формы I промежуточного продукта (XVIII) ΙΝΙ-26481585 НС1 соли. В реакционную смесь при 57°С добавляли концентрированную хлороводородную кислоту (0,05 мол.%) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Осадок фильтровали при 50°С и промывали 3 раза 20 мл этанола, получая 10 г кристаллической формы I ΙΝΊ26481585 НС1 соли.
b) В инертную четырехгорлую колбу (50 мл) помещали 2,6 г кристаллической формы I ΙΝΙ26481585 НС1 соли, полученной на стадии а). Добавляли этанол (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в азоте и темноте и нагревали до 50°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 50°С, охлаждали при 40°С в течение 1 ч и фильтровали. Осадок промывали один раз 20 мл этанола и два раза 20 мл ацетона. Затем продукт сушили при 50°С в вакууме в течение 16 ч с получением 2 г (80%) очищенной кристаллической формы I ΙΝΙ-26481585 НС1 соли.
Пример 6. Превращение смеси полиморфа I и II при использовании процедуры суспендирования.
a) Получение взвесей.
Примерно 25 мг формы I и примерно 25 мг формы II взвешивали в сосуде. Примерно 0,2 мл этанола добавляли и сосуд закрывали. Г отовили три сосуда и каждый сосуд хранили в течение 4 суток при различной температуре, при 4°С (холодильник), 40 и 70°С.
Данную процедуру повторяли для взвесей в смеси этанол/вода (90/10, % об./об.) и в воде. Взвеси хранили в течение 4 суток и 7 суток при различных температурах. После хранения сосуд открывали и образец сушили распределением нескольких мг взвеси на бумажном фильтре.
b) Аналитические способы (порошковая УХО).
Все полученные фракции анализировали, применяя порошковую УХО.
Анализы порошковой рентгенограммы (ΑΡΚΩ) проводили на Ρ1ιί1ίρδ УРсПРЕО ΜΡΩ дифрактометре Р\У3050/60 с генератором Ρ^3040. Прибор был снабжен Си ЬРР трубкой для рентгеновских лучей Р\У3373/00. Соединение распределяли на держателе образца с нулевым фоном.
Параметры приборов
напряжение генератора: 45 кВ
сила тока генератора в
амперах: 40 мА
геометрия: Брэгг-Брентано
стадия: стадия вращения
УСЛОВИЯ ИЗМЕРЕНИЙ:
режим сканирования: непрерывный
Диапазон сканирования: 3-50° 26
размер ступени: 0, 01675фС/ступень
время счета: 25,85 сек/ступень
время изменения вращения: 1 сек
тип излучения: СиКа
длина волны излучения: 1,54056 А
Проход инцидентного луча:
щель лрограм. рассеяния: 1.5 Мм
щель Соллера: 0,04 рад.
лучевая маска: 15 мм
светопрерывающая щель: 1°
лучевой нож: +
Проход дифракционного луча:
длинный светопрерывающий экран: +
щель Соллера: 0,04 рад.
ΝΪ фильтр: +
детектор: X'Се1ега£ог
с) Результаты.
- 8 018326
Результаты, полученные в исследованиях превращений взвесей через 4 и 7 суток хранения в этаноле, собраны в следующей табл. А.
Таблица А
Период взвеси и температура через 4 суток этанол через 7 суток этанол
4°С холодильник Смесь сольвата 4-формы I + формы II Смесь сольвата 4-формы I
4 0°С Смесь формы I + формы II (*) Смесь сольвата + формы I
70°С Форма I Форма II
ХКЭ диаграмма сольватированной формы сравнима с ΧΚΌ диаграммой гидрата.
Результаты, полученные в исследованиях превращений взвесей через 4 и 7 суток хранения в смеси этанол/вода (90/10, об./об.%), собраны в следующей табл. В.
Таблица В
Период взвеси и температура через 4 суток этанол/вода (90/10, об«/об.%) через 7 суток этанол/вода (90/10, об,/об.%)
4°С холодильник Смесь гидрата + формы I Смесь гидрата + формы I
40°С Смесь формы I + формы II (*) Смесь гидрата + формы I
70°С Смесь гидрата + формы I Форма I 4- следы гидрата
(*) Растворитель, присутствующий во взвеси, полностью испарился. Через 4 суток хранения к смеси снова добавляли 0,2 мл растворителя.
Результаты, полученные в исследованиях превращений взвесей через 4 суток хранения в воде, собраны в следующей табл. С.
Таблица С
Период взвеси и через 4 суток
температура вода
4°С ХОЛОДИЛЬНИК Гидрат
4С°С Гидрат
70’С Гидрат
Данные гидратные образцы (за исключением взвесей в воде) хранили в течение 3 суток с 0,1 мл этанола при разных температурах, 40, 50 и 70°С.
Гидратные образцы, хранившиеся в течение 3 суток при 40 и 50°С, оставались гидратом. Гидратный образец, хранившийся в течение 3 суток при 70°С, был полностью сжижен (масло). Пример 7. Устойчивость формы I.
Г идрохлорид (1:1)
Химическое название: N -гидрокси-2-[4-[ [[(1 -метил-1Н-индол-3 -ил)метил] амино] метил] -1 -пиперидинил] -5 -пиримидинкарбоксамид гидрохлорид.
Молекулярная формула: С21Н26^О2. НС1.
Молекулярная масса: 430,94.
b) Исследования адсорбция/десорбция.
Адсорбцию и десорбцию воды при 25°С в различных условиях относительной влажности исследовали на 17 мг формы I.
Регистрировали изменение массы как функцию относительной влажности. Результаты изображены на фиг. 4.
Фракция формы I адсорбирует вплоть до 0,6% воды при высокой относительной влажности, она не показала гигроскопического поведения и оставалась кристаллической в течение теста.
c) Растворимость.
Водные растворимости формы I определяли в растворителях с различными рН. Избыток растворенного вещества приводили в равновесие растворителем при 20°С в течение 24 ч. После удаления нерастворенного соединения концентрацию в растворе определяли, используя ИК-спектрометрию.
Растворимости перечислены в следующей табл. Ό.
Таблица Ό
- 9 018326
Растворитель Растворимость (мг/мл раствора)
Форма I
Вода 1,4 (рН 4,5)
0,01 Н НС1 1,4 (рН 2,0)
0,001 Н НС1 1,5 (рН 2,9)
Буфер рН 2 (лимонная кислота/ЦаОН/НС1) 0,95 (рН 2,0)
Буфер рН 4 (лимонная кислота/НС1/МаОН) 1,2 (рН 3, 9)
Буфер рН 6 (лимонная кислота/МаОН) 1,5 (рН 6,0)
Буфер рН 8 (борная кислота/НС1/ЦаОН 1,3 (рН 7,8)
Буфер рН 10 (борная кислота/КС1/МаОН 1, з (рН 9,8)
б) Кристаллографическая устойчивость.
Устойчивость кристаллической структуры формы I изучали после хранения соединения в открытых условиях в течение периода шести недель при комнатной температуре (ВТ) при <5, 56 и 75% относительной влажности (ВН), 50°С и 40°С/75% ВН.
Образцы анализировали термогравиметрией (ТОЛ), дифференциальной сканирующей калориметрией (Э8С), порошковой рентгенограммой (УКРЭ) и инфракрасной спектроскопией ЦВ).
Результаты тестов представлены в следующей табл. Е.
Таблица Е
Продукт Условие ТС А ХВЭ ΙΒ ббс Внешний вид
<юо°с <200°С Экзотерм,
максимум
Форма I (Ж
. НС1 0 сутки 0,4 0,9 крист., крист.г 216,8 Бледно-
эталон эталон серый
КТ/ЖР.Н о,δ 0,5 идентичный идентичный 216,7 Бледно-
с эталоном с эталоном серый
8.Т/56%ВН 0,5 0,4 идентичный идентичный 216,9 Бледно-
с эталоном с эталоном серый
0,9 0,4 идентичный идентичный 2П,0 Бледно-
с эталоном с эталоном серый
50сС 0,5 0,3 идентичный идентичный 216,9 Бледно-
с эталоном с эталоном серый
40°С/75% 1,0 о, з идентичный идентичный 216, 9 Бледно-
Р.Н с эталоном с эталоном серый
Форма I плавилась с разложением, поэтому никакой температуры плавления не представлено.
Форма I является кристаллографически устойчивой.
Никаких изменений не наблюдали после хранения при различных условиях.
ИК-спектры, КВО-диаграммы и Э8С-кривые остаются теми же самыми перед и после хранения. е) Химическая устойчивость.
Форму I хранили при различных открытых условиях в течение периодов 1, 4 и 8 недель.
Данные условия представляли собой 40°С/75% ВН, 50°С, ВТ/<5% ВН, ВТ/56% ВН, ВТ/75% ВН и 0,3 ба ЮТ освещение.
Соединения анализировали после хранения с помощью ВЭЖХ (НРЬС) и визуальной оценкой. Результаты тестов представлены в следующей табл. Р.
Таблица Р
Продукт Условие ВЭЖХ, сумма гтримесеи Внешний вид
1 неделя 4 недели 8 недели 1 неделя 4 недели 8 недели
Форма I Эталон 3, 14 - - бледно- - -
серый
НС1 0,34а 1СН 4, 58 - - бледно- - -
соль освещение серый
40аС/75 % 3, 31 3,13 3, 59 бледно- бледно- бледно-
ВН серый серый серый
50°С 3, 19 3,20 3, 16 бледно- бледно- бледно-
серый серый серый
вт/<5*ЕН - 3,42 3, 16 - бледно- бледно-
серый серый
- 3,27 3,15 - бледно- бледно-
серый серый
КТ/754КН - 3,43 3,39 - бледно- бледно-
серый серый
Форма I показала чувствительность к свету, так как количество примесей повышалось после хране- 10 018326 ния в 0,3 йа ЮН световых условиях. Пример 8. Устойчивость формы II. а) Информация о соединении. Графическая формула:
Гидрохлорид (1:1).
Химическое название: N -гидрокси-2-[4-[ [[(1 -метил-1Н-индол-3 -ил)метил] амино] метил] -1 -пиперидинил] -5 -пиримидинкарбоксамид гидрохлорид.
Молекулярная формула: С21Н2&ЦЮ2. НС1.
Молекулярная масса: 430,94.
Ь) Исследование адсорбция/десорбция.
Адсорбцию и десорбцию воды при 25°С в различных условиях относительной влажности исследовали на примерно 24 мг формы II.
Регистрировали изменение массы как функцию относительной влажности. Результаты изображены на фиг. 9.
В течение начальной стадии сушки регистрируют для формы II 1,67% потери массы. Полученный высушенный продукт был гигроскопичным. Он адсорбировал вплоть до 9,6% воды при высокой относительной влажности.
Продукт высыхал полностью в течение цикла десорбции и оставался кристаллическим в течение теста.
й) Кристаллографическая устойчивость.
Устойчивость кристаллической структуры формы II изучали после хранения соединения в открытых условиях в течение периода шести недель при комнатной температуре (КТ) при <5, 56 и 75% относительной влажности (КН), 50°С и 40°С/75% КН.
Образцы анализировали термогравиметрией (ТСА), дифференциальной сканирующей калориметрией (И8С), порошковой рентгенограммой (ΑΒΡΩ) и инфракрасной спектроскопией ЦК).
Результаты тестов представлены в следующей табл. С.
Таблица С
Продукт Условие ТСА ХРО С5С Внешний вид
<100 “С <170 °С Дополни- Максимум
тельный
{сС|
.НС1 0 сутки 3, 3 0,4 крист., крист., 71,5 1193 белый
соль Не£ Ее£ [7 8 Э/д)
РТ/<5% 1. 9 0,4 ~ В.е£ -Ре С 75, 1 1198 белый
РН [ 68ΰ/д)
КТ/56^ Ь, 2 0,3 ^Не£ #в.е£ 87, 1 ±198 бледно-
КН {1440/д1 розовый
ΡΤ/75Ϊ 4,9 0,3 *Ре£ 85,2 ±198 бледно-
РЯ (1539/д) РОЗОВЫЙ
ьо“с 2,1 0,2 -Р.е£ -ве£ 74,ί 1198 белый
(660/д1
40*0/75 6,0 0,2 *Ре£ 83,9 £198 розовый
г рн 1517/д!
~Ке£: идентичный с эталоном
Форма II плавилась с разложением, поэтому никакой температуры плавления не представлено. Дополнительный эндотермический сигнал в Э8С-кривой был обусловлен испарением растворителя. Форма II является кристаллографически неустойчивой.
Наблюдали изменения после хранения при различных условиях влажности.
ИК-спектры и XК^-диаграммы отличаются от исходного продукта после хранения при КТ/56% КН, КТ/75% КН и 40°С/75% КН состоянии.
Изменения после хранения при КТ/56% КН, КТ/75% КН и 40°С/75% КН состоянии были обусловлены поглощением воды.
е) Химическая устойчивость
Форму II хранили при различных открытых условиях в течение периодов 1, 4 и 8 недель.
Данные условия представляли собой 40°С/75% КН, 50°С, КТ/<5% КН, КТ/56% КН, КТ/75% КН и 0,3 йа ЮН освещение.
Соединения анализировали после хранения с помощью ВЭЖХ (НРЬС) и визуальной оценкой. Результаты тестов представлены в следующей табл. Н.
Таблица Н
- 11 018326
ВЭЖХ, Сумма примесей
Внешний вид [Продукт Условие
неделя недели 8 недели 1 неделя 4 недели 8 недели
Форма II Эталон 5, 04 белый - -
НС1 соль 0,36а 1СН 7,42 оранжево- - -
освещение коричневый
4О4'С/75% 4, 96 4, 99 4, 90 бледно- розовый розовый
НН розовый
50’С 4, 96 5,00 4, 90 белый белый бледно’
розовый
ЕТ/'<5аНН - 5, 10 4 , 98 - белый белый
КТ/56?.КН - 5, 05 4 , 94 - бледно- бледно-
розовый розовый
ΕΤ/75Ϊ.ΚΗ - 5,03 4, 97 - бледно- бледно-
_ розовый розовый
Исследование химической устойчивости К425754 предоставило следующие наблюдения.
К425754 показала чувствительность к свету, так как количество примесей повышалось после хранения в 0,3 ба 1СН условиях освещения.
Также наблюдается изменение цвета от белого до оранжево-коричневого после хранения при 0,3 ба 1СН освещении и от белого до розового после хранения в условиях влажности КТ/56% КН, КТ/75% КН и 40°С/75% КН и повышенной температуре в 50°С.

Claims (4)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (XI) его Ν-оксид, аддитивная соль или стереохимически изомерная форма.
  2. 2. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие промежуточного продукта формулы (IX) с промежуточным продуктом формулы (X) в присутствии подходящего растворителя
  3. 3. Применение соединения по п.1 в способе получения соединения формулы (XVIII), включающем: а) взаимодействие промежуточного продукта формулы (VIII) с промежуточным продуктом формулы (XI) в присутствии подходящего растворителя
    Ь) взаимодействие промежуточного продукта формулы (I) с промежуточным продуктом формулы (II) в подходящем растворителе с последующим восстановлением и образованием соли с получением промежуточного продукта формулы (XIII)
    с) превращение промежуточного продукта формулы (XIII) нейтрализацией и гидролизом с помощью основания и подкислением соляной кислотой в промежуточный продукт формулы (XVII) и
    б) взаимодействие промежуточного продукта формулы (XVII) с О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламином в присутствии соответствующих конденсирующих реагентов
    - 12 018326
    НС) НС1 ιχνιι) (χνΐ11>
  4. 4. Применение по п.3, в котором количество воды в промежуточном продукте (XVII) составляет от
    15 до 25% об./об.
EA200971031A 2007-05-14 2008-05-13 Соединение, способ его получения и применение EA018326B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91782107P 2007-05-14 2007-05-14
EP07108176 2007-05-14
PCT/EP2008/055804 WO2008138918A1 (en) 2007-05-14 2008-05-13 Mono-hydrochloric salts of an inhibitor of histone deacetylase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200971031A1 EA200971031A1 (ru) 2010-04-30
EA018326B1 true EA018326B1 (ru) 2013-07-30

Family

ID=38659779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200971031A EA018326B1 (ru) 2007-05-14 2008-05-13 Соединение, способ его получения и применение

Country Status (33)

Country Link
US (2) US20100130523A1 (ru)
EP (1) EP2155677B1 (ru)
JP (1) JP2010526851A (ru)
KR (1) KR101540679B1 (ru)
CN (1) CN101679256B (ru)
AP (1) AP2717A (ru)
AR (2) AR066550A1 (ru)
AU (1) AU2008250047B2 (ru)
BR (1) BRPI0811859B8 (ru)
CA (1) CA2683195C (ru)
CL (1) CL2008001390A1 (ru)
CO (1) CO6140031A2 (ru)
CR (1) CR11163A (ru)
CY (1) CY1115837T1 (ru)
DK (1) DK2155677T3 (ru)
EA (1) EA018326B1 (ru)
EC (1) ECSP099729A (ru)
ES (1) ES2525456T3 (ru)
HK (1) HK1140479A1 (ru)
HR (1) HRP20141180T1 (ru)
IL (1) IL202042A0 (ru)
JO (1) JO2959B1 (ru)
MX (1) MX2009012332A (ru)
NZ (1) NZ599674A (ru)
PA (1) PA8780301A1 (ru)
PL (1) PL2155677T3 (ru)
PT (1) PT2155677E (ru)
RS (1) RS53672B1 (ru)
SG (1) SG182986A1 (ru)
SI (1) SI2155677T1 (ru)
TW (1) TWI414294B (ru)
UA (1) UA100510C2 (ru)
WO (1) WO2008138918A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009015917A2 (en) 2007-05-14 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydroquinone and dihydronaphthridine inhibitors of jnk

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006010750A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5924990B2 (ja) * 1979-11-21 1984-06-13 協和醗酵工業株式会社 新規なピペリジン誘導体
DE69620445T2 (de) 1995-12-08 2002-12-12 Janssen Pharmaceutica Nv (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinoderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren
BRPI0513878A (pt) * 2004-07-26 2008-05-20 Applied Research Systems derivados de n-hidroxiamida e uso dos mesmos

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006010750A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase

Also Published As

Publication number Publication date
TW200914024A (en) 2009-04-01
ECSP099729A (es) 2009-12-28
SG182986A1 (en) 2012-08-30
CY1115837T1 (el) 2017-01-25
SI2155677T1 (sl) 2015-01-30
AR066550A1 (es) 2009-08-26
IL202042A0 (en) 2010-06-16
MX2009012332A (es) 2009-12-01
BRPI0811859A2 (pt) 2014-11-18
BRPI0811859B8 (pt) 2021-05-25
CR11163A (es) 2010-05-27
EP2155677A1 (en) 2010-02-24
HRP20141180T1 (hr) 2015-02-13
ES2525456T3 (es) 2014-12-23
HK1140479A1 (en) 2010-10-15
CL2008001390A1 (es) 2008-11-21
CA2683195C (en) 2016-08-09
DK2155677T3 (en) 2015-01-05
US20100130523A1 (en) 2010-05-27
CN101679256A (zh) 2010-03-24
PA8780301A1 (es) 2008-12-18
UA100510C2 (ru) 2013-01-10
WO2008138918A1 (en) 2008-11-20
US20120289527A1 (en) 2012-11-15
JO2959B1 (en) 2016-03-15
PL2155677T3 (pl) 2015-03-31
AU2008250047B2 (en) 2013-01-17
AP2009005039A0 (en) 2009-12-31
CA2683195A1 (en) 2008-11-20
EP2155677B1 (en) 2014-10-01
NZ599674A (en) 2013-02-22
AU2008250047A1 (en) 2008-11-20
KR20100015647A (ko) 2010-02-12
AP2717A (en) 2013-07-31
BRPI0811859B1 (pt) 2020-02-11
KR101540679B1 (ko) 2015-07-30
EA200971031A1 (ru) 2010-04-30
RS53672B1 (en) 2015-04-30
TWI414294B (zh) 2013-11-11
CO6140031A2 (es) 2010-03-19
PT2155677E (pt) 2014-12-23
CN101679256B (zh) 2013-06-26
US8759519B2 (en) 2014-06-24
AR118361A2 (es) 2021-09-29
JP2010526851A (ja) 2010-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87785B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat
US5599994A (en) Amino acid-derived diaminopropanols
EA016624B1 (ru) Способ получения аминокротонильных соединений и лекарственное средство
CZ342896A3 (en) Crystalline hydrochloride of (r)-(-)-2-{n-£4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-1-yl)-butyl|- -aminomethyl}-chroman, process of its preparation, pharmaceutical composition containing thereof and its use
US20230028566A1 (en) Crystalline Form of a 7H-Benzo[7]Annulene-2-Carboxylic Acid Derivative
KR101893894B1 (ko) (3s,3s&#39;) 4,4&#39;-디설판디일비스(3-아미노부탄 1-설폰산)의 제조방법
TW201718516A (zh) 組蛋白去乙醯酶抑制劑之晶形
JP6985179B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
EP3360858B1 (en) Process for producing an aminopyrrolidine derivative
KR100209118B1 (ko) 벤즈아미드 유도체
EA018326B1 (ru) Соединение, способ его получения и применение
WO2008051440A1 (en) Crystal modifications -3- (1h-ind0l-3-yl) -4- [2- (4-methyl-piperazin-1-yl) -quinazolin-4-yl] -pyrrole-2, 5-d ione
KR20170143141A (ko) 바레니클린 유리염기의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도
JP7279134B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
WO2019099761A1 (en) Solid state forms of elafibranor
EP3976598B1 (en) Selective histamine h3 antagonist acid addition salts and process for the preparation thereof
EP2729460B1 (en) Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride
JP2023100917A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
EP2828246A1 (en) New 1, 2, 4-oxadiazol derivatives, process for their preparation and use thereof as intermediates in the preparation of indolic alkaloids
NZ620864B2 (en) Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Registration of a licence in a contracting state