TWI414294B - 組織蛋白去乙醯酶抑制劑之單-氫氯酸鹽 - Google Patents

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Description

組織蛋白去乙醯酶抑制劑之單－氫氯酸鹽
本發明係關於JNJ－26481585(一種組織蛋白去乙醯酶之抑制劑)的單－HCl鹽類及單－HCl鹽水合物之新穎的晶體形式。本發明亦關於製造這些形式之方法、用於這些方法之中間物、包含這些形式之醫藥組合物以及這些形式用於醫學治療上之用途，例如作為抑制增生症狀(如癌症或白血病)之醫藥。
許多的醫藥實體可以不同的物理形式存在，例如非晶形式、一或數種結晶形式(例如無水或溶劑化物形式)、不同結晶形式之混合物形式或為非晶形式及結晶形式之混合物。
非晶形式為其中不存有三元長程有序排列之形式。在非晶形式中，分子相對於彼此之位置基本上為隨意的，亦即在晶格結構上無規律的分子排列。非晶及無序物質通常具有改良的性質，但要產生及穩定此狀態可說是一大挑戰。
結晶或晶體形式為其中分子相對於彼此之位置係根據三元晶格結構組織化之形式。晶體形式典型地包括多形物及擬多形物。多形物為相同化合物在固體狀態下因不同的分子排列所產生之不同晶體形式。由於晶格中分子之不同的堆砌，使得不同的多形物具有不同的結晶結構。此造成了不同的結晶對稱及/或晶胞參數。多形物彼此之不同係 在於其物化參數而非其化學組成。多形性通常很難控制且對醫療製劑者(galenist)具挑戰性。擬多形性，亦指溶劑化物，為固態晶體形式之特別狀況，其中化學計量或非化學計量之溶劑分子之量係存在或併入化合物的晶格結構中。水溶劑化物亦指水合物。
固態化學對醫藥工業為有利的，特別是對該等涉及適合劑型開發之醫藥。例如，固態形變可嚴重的影響醫藥的穩定性(保存期限)。對應環境條件、加工處理或時間變化，亞穩態的醫藥固體形式可轉變為晶體結構(例如由非晶形變為晶體)或溶劑化物/去溶劑化物。
相同藥物之不同的結晶形式或非晶形式在此等醫藥上重要的性質如溶解速率、熱力學溶解度及生物可利用性上，可具有實質上的差異。在病患胃液中活性成份之溶解速率可具有治療上的重要性，因為其加諸一上限於速率上，於該速率口服給藥之活性成份可到達病患的血液循環中。溶解速率因此為調配固體劑型及液體醫藥品(例如糖漿或酏劑)時之一考慮因素。
同樣的，不同的結晶或非晶形式可具有不同的加工處理性質，例如吸濕性、流動性、密實性及其類似性質，其可影響其作為商業生產之活性醫藥的適合性。
在醫藥的臨床發展中，若多形物形式無法保持恆定，則各批所用或所研究的精確劑型可能無法相比。當化合物用於臨床研究或商業產品時，亦為所欲的係用於製造具有高純度所選擇的多形物形式之化合物之方法，因為雜質的 存在可能產生不欲的毒物學效應。特定的多形物形式可展現較高的熱動力學穩定性或可以高純度更快速地大量製造，因此更適合包含於醫藥調配物中。
JNJ－26481585具有下列結構： 此化合物為一組織蛋白去乙醯酶(HDAC)之抑制劑。
於2006年2月2日公開的WO 2006/010750揭示了JNJ－26481585.C2 HF3 O2 鹽和二－HCl鹽之非晶形式及製備彼等之方法。
起初描述於WO 97/21701中之JNJ－26481585.C2 HF3 O2 鹽之合成係如流程1所示。
其中，在步驟1中式(III)之中間物係藉由將式(I)之中間物與式(II)之甲醛在四氫硼酸鈉之存在下於甲醇中反應所製備。
在步驟2中，式(IV)之中間物係藉由將式(III)之中間物與氫氧化鈉於乙醇中反應所製備。
於步驟3中，式(V)之中間物係藉由將式(IV)之中間物與O－(四氫－2H－哌喃－2－基)－羥基胺在適合的試劑例如N’－(乙基羰亞胺基)－N,N－二甲基－1,3－丙二胺單氫氯酸鹽(EDC)及1－羥基－1H－苯并三唑(HOBT)之存在下反應所製備。該反應係在二氯甲烷及四氫呋喃混合物中進行。
在步驟4中，式(VI)之羥肟酸C2 HF3 O2 C2 鹽係藉由將 式(V)之中間物與三氟乙酸反應所製備。該反應係於甲醇中進行。
另外，如起初描述於WO 97/21701中之JNJ－26481585.2HCl鹽係藉由將式(III)之中間物與羥基胺在氫氧化鈉之存在下反應所製備。該反應係在甲醇中進行，進一步轉變為二－HCl鹽係在乙醇中製備。
揭示於WO 2006/010750之方法，因為在不同的處理步驟中低產率成果及高量的雜質，隨後需要數個層析步驟，所以不適合用於大量製造。由於需要消耗溶劑及專門的設備進行大量的層析，所以使用層析純化化合物昂貴且對環境不利。
藉由本發明解決問題係提供JNJ－26481585的單－HCl鹽類及單－HCl鹽水合物之新穎的晶體形式。本發明另一方面為一種製得高產率及高純度之新穎的晶體單－HCl鹽及單－HCl鹽水合物形式之方法。本發明HCl形式之有利的性質為優越的物化性質，包括其無吸濕本質及化學穩定性促成此化合物之成藥性。
 中間物之製備 A.式(I)中間物之製備
a)式(XI)之中間物可藉由式(IX)之中間物與式(X)之中間物在適合的溶劑例如極性或非極性非質子烴溶劑如甲苯、二氯甲烷、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、四氫呋喃及其類似物之存在下反應來製備。其他的非芳香系或脂肪系醛可用此方法中。此反應亦可在質子溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇及其類似物中進行。此反應可在介於25℃至60℃之溫度間進行，較佳地係在45℃的溫度。因為式(X)中間物之潛在的不穩定性，不建議使用較高的溫度。
b)式(VIII)之中間物可於適合的氧化物例如間氯過氧苯甲酸(MCPBA)之存在下，於適合的溶劑例如極性或非極性非質子烴溶劑例如甲苯、二氯甲烷、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、四氫呋喃及其類似物中，藉由轉變式(VII)之中間物來製備。此反應可在介於－20℃至40℃之溫度間進行，較佳地係在介於0℃至5℃的溫度間，更佳地係在0℃。在較高溫度時，間氯過氧苯甲酸不穩定且式(VIII)中間可能分解。中間物(VII)完全轉化為中間物(VIII)可藉由添加適量的MCPBA來獲得。因此MCPBA之量較佳地係大於(>)1當量。
c)式(I)之中間物可藉由式(VIII)之中間物與式(XI)之中間物在適合的溶劑例如極性或非極性非質子烴溶劑或其混合物如甲苯、二氯甲烷、乙酸異丙酯、四氫呋喃、二異丙基乙基胺或其他四級胺鹼和乙酸乙酯之混合物及其類似物之存在下反應來製備。此反應可在介於－20℃至40℃之溫度間進行，較佳地係在介於0℃至5℃的溫度間，更佳地係在0℃加溫至25℃。
此合成帶有式(IX)之胺基哌啶暫時保護、式(X)之對硝基苯甲醛、形成式(XI)之中間物使得更多經取代環氮優先反應。若無進行此保護作用，式(IX)中間物的二個氮將與式(VIII)之中間物反應，則有大量的二聚物(A)及異構物(B)形成。將反應混合物加溫至隔夜確保式(XI)之中間物完全反應成式(I)之中間物及任何剩餘的式(IX)中間物完全轉化為二聚物(A)，其與剩餘的MCPBA可容易地在隨後的酸處理中移除。
本發明一實施例包括式(XI)中間物。
B.式(XIII)中間物之製備
a)式(XII)之中間物可藉由式(I)之中間物與式(II)之中間物在適合的溶劑中反應來製備。此反應可在介於50℃至 150℃之溫度間進行，較佳地係在110℃的溫度(甲苯之回流溫度)。此反應需進行共沸移除水。就溶劑，可使用極性或非極性非質子烴溶劑例如甲苯、乙酸異丙酯及其類似物。這些溶劑可與水完全共沸。
b)將式(XII)之中間物以四氫硼酸鈉於適合的溶劑例如極性或非極性非質子及質子烴溶劑及其混合物如甲苯、乙酸異丙酯、乙醇、甲醇、異丙醇及其類似物中處理。以四氫硼酸鈉還原可在介於0℃至50℃之溫度間進行。較佳地在10℃。還原期間最好為低溫以避免過度還原的雜質形成。
c)隨後，鹽之形成係以延胡索酸於帶有5%體積/體積水之丙酮/乙醇混合物中進行，形成式(XIII)之中間物。
本發明一實施例包括式(XIII)之延胡索酸鹽。
C.式(XVIII)中間物之製備
第一項嘗試係找出生產JNJ－26481585之較佳的合成方法，將式(III)中間物與O－(四氫－2H－哌喃－2－基)－羥基胺在鹼及溶劑的存在下(但無偶合劑)反應。但此項嘗試並未成功。
第二項嘗試係試著以酸不安定保護基團保護胺基及羥肟酸基團，以便於同時完成去保護－鹽的形成。
因此，將式(XIII)中間物轉變為游離鹼，得到式(III)之中間物及進一步轉變為式(XIV)之中間物，其中R為第三丁基、苯甲基或芴烯基(fulveneyl)，接著以NaOH於乙醇中水解，並藉由酸化及從反應混合物中直接結晶將式(XV)之中間物分離。
將式(XV)與O－(四氫－2H－哌喃－2－基)－羥基胺於標準的胺基酸偶合條件下(EDC、HOBT、三乙胺、四氫呋喃)偶合，得到極佳產率之式(XVI)之中間物。式(XV)中間物之偶合反應，其中R為芴烯基，由於需要三乙胺供最適宜的偶合，而造成一些芴烯基－基團之裂解。
然後於各種條件下(溶劑：乙醇、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、甲基異丁基酮、二甲基甲醯胺；酸：乙磺酸、甲磺酸、氫氯酸、三氟乙酸)嘗試進行式(XVI)中間物(其中R為第三丁基)之去保護。不幸地，在周圍溫度(2－3小時)或在50℃(10分鐘)唯一觀察到的產物為從吲哚基團裂解之產物。
嘗試於氫氣壓及適當催化劑(例如鈀碳)之存在下將式(XVI)之中間物(其中R為苄基)氫化，由於羥肟酸產物上N－O鍵之競爭裂解(高達20%)而判斷為不成功。在另一方面，式(XVI)中間物(其中R為芴烯基)之芴烯基的裂解，本文中有關式(XVI－a)中間物在溫和的條件下及藉由使用硫醇矽膠捕捉芴烯基副產物為成功的。對應的式(V)之游離胺於如下述之類似的條件下(1.05當量的氫氯酸、乙醇、70℃)可得到式(XIX)化合物。
a)最後，可藉由氫氧化鈉水溶液中和及於甲基四氫呋喃中萃取，得到中間物(XIII)之游離鹼。然後將含游離鹼之有機層以3莫耳當量的氫氧化鈉水溶液於回流下進行鹼水解。然後將水層中的鈉鹽從甲基四氫呋喃層中分離並以5莫耳當量的HCl於10℃下酸化。
式(XVII)之中間物可具有可變的水含量。立即乾燥 後，水含量為0.7%。當將樣本於大氣壓下放置24小時，水含量增加且穩定於8%水量，其代表2莫耳的水。
b)水在中間物(XVII)之效應為重大的，如下列偶合反應需要一特定量的水才會成功。中間物(XVII)中之水量較佳地係介於15至25體積/體積%間，最佳地約16體積/體積%。
式(XVIII)之中間物可藉由式(XVII)中間物與O－(四氫－2H－哌喃－2－基)－羥基胺在適當的試劑，例如N－(乙基羰亞胺基)－N,N－二甲基－1,3－丙二胺單氫氯酸鹽(EDC)作為偶合劑之存在下反應來製備。反應可在極性或非極性非質子和質子烴溶劑及其混合物中進行，例如甲基四氫呋喃、二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯、異丙醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、其混合物及一或多種不同的溶劑與水之混合物，較佳地乙酸乙酯與乙醇之混合物，更佳地乙酸乙酯、乙醇與水之混合物。反應期間之溫度可在介於10℃－40℃間，較佳地係於室溫。
當有足夠的水存在時，反應快速且完全。在乾燥的條件下反應較緩慢，較多的雜質存在且反應速率趨向產物下降。
c)式(XVIII)之中間物可溶解於溶劑中例如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，較佳地二甲基乙醯胺。添加共溶劑會使產物結晶出。可使用共溶劑例如丙酮、甲基異丁基酮或甲基乙基酮，較佳地甲基異丁基酮。純化可在介於25℃－90℃之溫度間進行，較佳地介於50℃至70℃。結晶時間不應超過5小時。於較高的溫度或較長的結晶期間，最終的產物之產率下降。可於溶劑例如乙醇中，在共溶劑例如甲基乙基酮之存在下，於介於50℃至70℃之溫度，較佳地於70℃下進行再結晶。
本發明一實施例包括式(XVII)及(XVIII)之氫氯酸鹽。
晶體形式之製備
式(XVIII)之中間物，當反應混合物在所欲的溫度時，於適合地溶劑例如乙醇或甲醇中藉由添加氫氯酸，可轉變為式(XIX)之HCl鹽。
本發明係提供製備晶體單－HCl形式I之方法，包括：a)將式(XVIII)化合物溶於含低於0.1%重量/重量水之醇溶劑中，同時加熱到50℃至70℃間，較佳地50℃及60℃ 之溶劑；b)添加氫氯酸至反應混合物中；及c)攪拌反應混合物同時將溫度維持在50℃至70℃間，較佳地50℃至60℃間，更佳地55℃。
在一實施例中，上段所提及之製備形式I之方法包括添加濃度介於10.3至20.6公升/莫耳之乙醇或甲醇，較佳地10.3公升/莫耳之濃度。
在另一實施例中，上述提及之製備形式I之方法包括在步驟a)以30分鐘至3小時之時隙溶解化合物，較佳地以30分鐘至45分鐘之時隙。
在另一實施例中，上述提及之製備形式I之方法包括在步驟b)添加氫氯酸濃度0.05至0.4當量的濃HCl，較佳地介於0.05至1.1當量之濃度，較佳的介於0.05至0.4當量之濃度。
在另一實施例中，上述第1至3段中提及之製備形式I之方法包括在步驟b)添加氫氯酸濃度0.03至0.07當量之HCl(1莫耳濃度)，較佳地介於0.03至0.05當量之濃度。
在另一實施例中，上述第1至3段中提及之製備形式I之方法包括在步驟b)添加氫氯酸濃度0.03至0.05當量之HCl異丙醇溶液。
在另一實施例中，上述提及之製備形式I之方法包括在步驟c)以30分鐘至3小時之時隙溶解化合物，較佳地以30分鐘至45分鐘之時隙。
在另一實施例中，上述提及之製備形式I之方法包括 在步驟c)攪拌混合物30分鐘至16小時，較佳地16小時。
本發明進一步提供製備水合物形式之方法，包括：a)將式(XVIII)化合物溶於含高於5%水之乙醇/水或甲醇/水混合物中，同時加熱到50℃至70℃間，較佳地50℃及60℃之溶劑；b)添加氫氯酸至反應混合物中；及c)攪拌反應混合物同時將溫度維持在50℃至70℃間，較佳地在50℃至60℃間，更佳地在55℃。
在一實施例中，上段提及之製備水合物形式之方法包括添加濃度介於10.3至20.6公升/莫耳之乙醇或甲醇，較佳地10.3公升/莫耳之濃度。
在另一實施例中，上述所提之製備水合物形式之方法包括於步驟a)以30分鐘至3小時之時隙溶解化合物，較佳地以30分鐘至45分鐘之時隙。
在另一實施例中，上述所提之製備水合物形式之方法包括於步驟b)添加氫氯酸濃度0.05至0.4當量的濃HCl，較佳地介於0.05至1.1當量之濃度，較佳的介於0.05至0.4當量之濃度。
在另一實施例中，上述第1至3段中提及之製備水合物形式之方法包括在步驟b)添加氫氯酸濃度0.03至0.07當量之HCl(1莫耳濃度)，較佳地介於0.03至0.05當量之濃度。
在另一實施例中，上述第1至3段中提及之製備水合物形式之方法包括在步驟b)添加氫氯酸濃度0.03至0.05 當量之HCl異丙醇溶液。
在另一實施例中，上述提及之製備水合物形式之方法包括在步驟c)以30分鐘至3小時之時隙溶解化合物，較佳地以30分鐘至45分鐘之時隙。
在另一實施例中，上述提及之製備水合物形式之方法包括在步驟c)攪拌混合物30分鐘至16小時，較佳地16小時。
本發明進一步係提供製備形式I之成漿方法，包括：－將形式II於選自乙醇或甲醇之溶劑中，在至少50℃，較佳地70℃或更高的溫度下形成漿液；或－將形式I及式II之混合物於選自乙醇或甲醇之溶劑中，在至少50℃，較佳地70℃或更高的溫度下形成漿液；在另一實施例中，上述所提之製備形式I之成漿方法可包括10%的水，較佳地<2%的水，最佳地<0.07%的水。
在另一實施例中，製備形式I之成漿方法進一步包括攪拌至少4至7天期間。
本發明進一步係提供製備水合物形式之成漿方法，包括：－將形式II於含至少10%水之乙醇/水或甲醇/水混合物中形成漿液；或－將形式I及式II之混合物於含至少10%水之乙醇/水或甲醇/水混合物中形成漿液；－將形式I及式II之混合物於含至少90%水性媒劑中形成漿液。
在另一實施例中，上述所提之製備水合物形式之成漿方法進一步包括攪拌至少4至7天期間。
在另一實施例中，製備形式I之方法進一步包括在形式II於醇溶劑中成漿後，或在形式I及形式II混合物於上述所指的溶劑中成漿後，將所得到的沉澱過濾。
在另一實施例中，製備形式I之成漿方法進一步包括在上段之過濾步驟後，在形式II於醇溶劑中成漿後，或在形式I及形式II混合物於上述所指的溶劑中成漿後，清洗所得到的過濾之沉澱，其中清洗步驟係以成漿步驟期間所用的相同溶劑來進行。
就製備本發明之任何形式，由式(XVIII)之化合物溶液進行，熟習本項技術者應了解固體形式之起始物質對固體形式的最終產物並無影響，且產生固體形式之控制係經由控制處理參數來進行。
本發明亦提供上述製備形式I之方法，包括於步驟a)及b)間以形式I從混合物引晶。
本發明亦提供上述製備水合物形式之方法，包括於步驟a)及b)間以形式I從混合物引晶。
本發明亦提供一種方法，其中該所得到晶體形式係藉由過濾或離心來分離，視需要結合清洗及乾燥。
用於本發明方法之起始物質可為式(XVIII)化合物之任何晶體形式。
術語「本發明化合物」係指式(XI)、(XIII)、(XVII)、(XVIII)或(XIX)之化合物。
在一實施例中，用於製備本發明晶體形式之溶劑為醫藥上可接受之溶劑。在另一實施例中，用於製備本發明晶體形式之溶劑為非醫藥上可接受之溶劑，因為發現彼等可用於製備醫藥上可接受之多形物。
用於製造本發明結晶形式之方法典型地包括由式(XIX)化合物溶於溶劑媒劑之溶液或分散液中，或由式(XIX)化合物形成漿液，得到晶體實體物質。
熟習本項技術者應了解，可修改結晶相關條件以促進結晶過程或引發沉澱，且不影響所得到的多形物形式。這些條件可包括將式(XVIII)或(XIX)化合物之溶液、分散液或漿液及溶劑帶至所欲的濃度，將該溶液、分散液或漿液帶至所欲的溫度，添加所欲濃度之氫氯酸，添加晶種，進行任何適合的壓力，移除及/或分離不欲的物質或雜質，將形成的結晶乾燥，得到固態之多形物(若此狀態為所欲的)。
一引發沉澱之較佳方法係降低本發明化合物之溶解度。化合物之溶解度可例如藉由添加抗溶劑來降低。
將本發明化合物之溶液、分散液或漿液及溶劑帶至所欲的濃度並不意味著必須增加本發明化合物之濃度。在某些情況下，降低或不改變本發明化合物之濃度可能較佳。用來得到所欲濃度之技術為本項技術中常見之技術，例如以常壓蒸餾、真空蒸餾、分餾、共沸蒸餾來蒸發、薄膜蒸發、加熱、冷卻、其他本項技術中熟知之技術及其組合。得到所欲濃度之選擇性方法可能同樣涉及本發明化合物溶液及溶劑之飽和度，例如藉由添加足量的非溶劑至溶液 中以達到飽和點。其他使溶液飽和之適合的技術包括，例如導入額外的本發明化合物至溶液中及/或從溶液中蒸發一部分溶劑。如文中所提，飽和溶液包含在飽和點或超過飽和點(亦即過飽和)溶液。幾近飽和之溶液係指接近飽和但未達到飽和點之溶液。
促進本發明結晶過程之方法係藉由以產物之結晶引晶或以玻璃棒刮結晶器之內表面。平時，結晶可在無任何誘發下自動發生。本發明包括其中式(XIX)化合物之特定形式結晶為自動發生或為經誘發或加速(除非此誘發或加速為得到特定形式之關鍵)二種實施例。
術語「引晶」係指添加晶體物質幫助結晶。術語「晶種」係指先前所得到的式(XIX)化合物之晶體形式之粉末。可用於製備形式I之本發明特定的晶種或引晶物質係如下：－化合物(XIX)及化合物(XVIII)形式I混合物之晶種；－形式I之晶種；或－形式II之晶種。
藉由將該溶液、分散液或漿液帶至所欲的溫度，應了解為加熱、冷卻或留置於周圍溫度之動作。加熱溶液、分散液或漿液可能為完全溶解本發明化合物所必須的。
移除及/或分離任何不欲的物質或雜質可藉由純化、過濾、清洗、沉澱或類似技術來進行。分離，例如可藉由已知的固體－液體分離技術來進行。熟習本項技術者已知的過濾程序亦可用於本發明方法。在其他方法中，過濾可藉由 將溶液、分散液或漿液通過濾紙、燒結玻璃過濾器或其他膜物質，藉由離心或使用布氏(Buchner)過濾器、羅森蒙得(Rosenmund)過濾器或盤式或板框壓濾器來進行。較佳地，線上過濾或安全過濾可有利地置入上述所揭示的方法中，以增加生成多形物形式之純度。此外，過濾劑例如矽膠、賽力特矽藻土(Celite)、木質纖維素(Arbocel)、矽藻土(dicalite diatomite)或其類似物亦可用來從有關的結晶中分離雜質。
所得到的結晶亦可乾燥，且該等乾燥方法可視需要用於不同的結晶路徑(若應用一種以上的結晶路徑時)。乾燥程序包括熟習本項技術者所知道之所有技術，例如加熱、應用真空、空氣或氣體循環、添加乾燥劑、冷凍乾燥、噴霧乾燥、蒸發或其類似技術或其任何組合。
結晶式(XIX)化合物多形物之方法可包括多種技術組合及其變化。就此，例如結晶式(XIX)化合物多形物可藉由於適合的溫度將式(XIX)化合物置於溶劑中溶解、分散或形成漿液，藉由蒸發部分該溶劑，增加式(XIX)化合物於將該溶液、分散液或漿液中之濃度，冷卻該將混合物並視需要清洗及/或過濾並乾燥生成的式(XIX)化合物結晶來進行。視需要，式(XIX)化合物之多形物可藉由將式(XIX)化合物置於溶劑媒劑中溶解、分散或形成漿液，冷卻該溶液、分散液或漿液並隨後將得到的多形物過濾及乾燥。另一製備式(XIX)化合物晶體形式之實例可藉由將式(XIX)化合物置於溶劑媒劑中變成飽和，並視需要將得到的結晶過 濾、清洗及乾燥。
結晶形成亦可包含一種以上之結晶方法。在某些情況下，基於不同理由，例如增加生成結晶形式之量，可有利地進行一、二或三中額外的結晶步驟。
藉由將本發明化合物於溶劑中溶解、分散或形成漿液，可得到不同程度之分散液，例如懸浮液、漿液或混合物；或較佳地得到均質的單相溶液。術語「懸浮液」係指二相系包含細粉狀固體(非晶、晶體形式或其混合物)分散(懸浮)於液體或懸浮媒劑(通常為溶劑)中。術語「漿液」係指當一定量的粉末混入液體中所形成的懸浮液，其中固體僅些微地溶解(或不溶解)。「成漿」係指製造漿液。
視需要，溶劑媒劑可含有添加劑，例如一或多種分散劑、介面活性劑或其他添加劑或常用於製備或晶體懸浮液且於文獻中完整記載之類型之其混合物。添加劑可藉由增加寬度及降低表面積有利地用於修飾結晶形狀。
含固體之溶劑媒劑可視需要攪拌一段時間或使用例如高應力混合機或均質機或這些之組合劇烈震盪，以產生該有機化合物所欲之粒子大小。
沉澱溫度之控制及引晶可另外用來增進結晶過程之再現性、顆粒大小分布及產物的形式。就此，結晶可在無式(XIX)化合物結晶之引晶下進行，或較佳地在式(XIX)化合物結晶之存在下進行(其係藉由加入晶種導入溶液中)。引晶亦可在各種溫度下進行數次。晶種物質之量係依照實驗之量而定且可容易地由熟習本項技術者決定。典型地， 引晶物質之量係約0.1至1重量%之反應中預計之晶體物質之量。
各結晶步驟之結晶時間將依所用之條件、所用之技術及/或所用之溶劑而定。
結晶轉化後，可另外進行分割大顆粒或粒子團以得到所欲及均勻的粒子大小。因此，式(XIX)化合物之多形物形式的結晶、粉團及粗粉末在經歷轉化後，可視需要磨碎及依大小分類。磨碎或研磨係指使用本項技術中熟知之方法及裝置物理上分解大顆粒或粒子團，降低粉末顆粒之大小。產生的粒子大小範圍可從毫米至奈米，產生，亦即奈晶或微晶。
較佳的磨碎或研磨裝置為流能研磨機或微粒研磨機(micronizer)(因為其產生窄分布之小顆粒的能力)。微粒研磨機係使用碰撞動能於懸浮粒子間以快速移動的液體流分割粒子。氣流噴射為較佳的流能研磨機。懸浮的粒子於加壓下注入再循環的粒子流。較小的粒子被向上帶至研磨機之內部並被掃入與粒子大小分類器相連之通風口(例如旋風)。熟習本項技術者應了解，有些晶體形式在粉碎粒子期間可轉變為另一種形式。
晶體形式之定性
本發明係提供式(XIX)化合物固態之單－HCl鹽類，進一步其特徵為晶體形式。在一實施例中，本發明係提供選自形式I、形式II及水合形式之式(XIX)化合物晶型。這些 形式實質上無雜質。適合地，這些形式含有不多於10%之雜質，更適合地其含有不多於5%之雜質，又更佳地其含有不多於1%之雜質。多形物之純度可藉由XPRD來檢驗，以波峰下之面積用來計算多形物之純度。這些形式本質上為純的。術語「本質上純的」係指大於90%純度，適合地大於95%純度，更適合地大於97%純度，最適合的大於99%純度。
本發明進一步係提供二或多種式(XIX)化合物晶體形式之混合物，其中該等晶體形式係選自形式I、形式II及水合形式。
在一實施例中，係提供包含式(XIX)化合物之形式I及形式II之混合物。
在另一實施例中，係提供包含式(XIX)化合物之形式I及水合形式之混合物。
在另一實施例中，係提供包含式(XIX)化合物之水合形式及形式II之混合物。
在另一實施例中，係提供包含式(XIX)化合物之形式I、水合形式及形式II之混合物。
本發明進一步係提供一或多種式(XIX)化合物之晶體形式及式(XIX)化合物非HCl鹽之非晶型，其中該晶體形式係選自形式I、形式II及水合形式。
定性形式I、形式II及水合形式之XPRD強度波峰位置係以2－θ角度表示。
化合物(XIX)之形式I以典型的繞射波峰定性係在2－θ 位置15.1°±0.2°、17.2°±0.2°、23.4°±0.2°、24.4°±0.2°及27.7°±0.2°。形式I進一步以X－光粉末繞射波峰定性係在2－θ位置7.6°±0.2°、12.0°±0.2°及12.5°±0.2°。
化合物(XIX)之形式II以典型的繞射波峰定性係在2－θ位置10.8°±0.2°、13.7°±0.2°、17.8°±0.2°及26.7°±0.2。形式II進一步以X－光粉末繞射波峰定性係在2－θ位置7.4°±0.2°及22.9°±0.2°。
化合物(XIX)之水合形式以典型的繞射波峰定性係在2－θ位置10.0°±0.2°、13.4°±0.2°及26.5°±0.2°。水合形式進一步以X－光粉末繞射波峰定性係在2－θ位置21.6°±0.2°及24.9°±0.2°。
形式I之X－光粉末繞射圖譜(XPRD)實質上係如圖2所示。形式II之X－光粉末繞射圖譜(XPRD)實質上係如圖7所示。水合形式之X－光粉末繞射圖譜(XPRD)實質上係如圖12所示。
所有形式之XPRD數據及圖譜示圖係使用帶有發生器PW3040之飛利浦X'PertPRO MPD繞射儀PW3050/60所得來。該儀器配置有Cu LFFX－光管PW3373/00。所欲分析之化合物塗布在零背景樣本裝載器上。儀器之參數係如下：－發生器伏特數：45 kV－發生器安培數：40 mA－幾何：布拉格－布倫塔諾(Bragg－Brentano)－平台：旋轉器平台。
形式I、II及水合形式之掃描參數係如下：範圍為3°至50° 2－θ以0.01675°/步、29.845秒/步之速率連續掃描。旋轉器旋轉時間為1秒，放射線型式CuKα，及放射線波長為1.54056。
形式I及II之掃描參數係如下：範圍為3°至50° 2－θ以0.01675°/步、29.845秒/步之速率連續掃描。旋轉器旋轉時間為1秒，放射線型式CuKα，及放射線波長為1.54056。
水合形式之掃描參數係如下：範圍為3°至50° 2－θ以0.01675°/步、59.690秒/步之速率連續掃描。旋轉器旋轉時間為1秒，放射線型式CuKα，及放射線波長為1.54056。
形式I、II及水合形式之入射光路徑參數係如下：－程式發散狹縫：15 mm－梭羅(Soller)狹縫：0.04雷得(rad)－光罩：15 mm－抗散射狹縫：1°－光束刀：＋
形式I、II及水合形式之繞射光路徑參數係如下：－長抗散射罩：＋－梭羅(Soller)狹縫：0.04雷得－Ni過濾器：＋－偵測器：X'Celerator
由於實驗差異，例如儀器操作、樣本製備及其類似差異，供給形式I、II及水合形式XPRD波峰位置之正確度係定義為0.2°。
定性形式I、II及水合形式之IR吸收波峰位置係以波數cm－1 表示。
化合物(XIX)之形式I以紅外線光譜(IR)微衰減反射率光譜定性在3119±2 cm－1 、2756±2 cm－1 ,1634±2 cm－1 ,1475±2 cm－1 ,1371±2 cm－1 、1333±2 cm－1 、1275±2 cm－1 、1226±2cm－1 、1128±2cm－1 及1066cm－1 ±2cm－1 具有典型的吸收帶。
化合物(XIX)之形式II以紅外線光譜(IR)微衰減反射率光譜定性在約3553±2 cm－1 、3203±2 cm－1 、3014±2 cm－1 及1541 cm－1 ±2 cm－1 具有典型的吸收帶。
化合物(XIX)之水合物形式於40℃/75%相對溼度儲存42天後，以紅外線光譜(IR)微衰減反射率光譜定性在約3558±2 cm－1 、3238±2 cm－1 、1607±2 cm－1 及997 cm－1 ±2 cm－1 具有典型的吸收帶。
形式I之IR圖譜實質上係如圖1所示。形式II之IR圖譜實質上係如圖6所示。水合形式之IR圖譜實質上係如圖11示。
IR數據及圖譜示圖係使用紅外線光譜(IR)微衰減全反射率(microATR)以FTIR光譜儀所得來。微ATR配件為帶有Si結晶之Harrick Split Pea。所用的偵測器為帶有KBr窗片之DTGS。形式I、II及水合形式掃描參數係如下：－掃描次數：32－解析度：2 cm－1 －波長範圍：4000至400 cm－1 －基線校正：有 －分光器：Ge於KBr上。
由於實驗差異，例如儀器操作、樣本製備及其類似差異，供給形式I、II及水合形式IR吸收波峰之正確度係定義為2 cm－1 。
定性形式I及II之示差掃描熱卡法(DSC)吸熱波峰位置或範圍係以℃表示。
化合物(XIX)之形式I熔化分解。在約216.8℃觀察到放熱訊號。
化合物(XIX)之形式I在約197.3℃熔化分解。在約203.6℃觀察到放熱訊號。由於溶劑蒸發，在DSC曲線上約71.5℃觀察到一額外的吸熱訊號。
形式I之DSC曲線實質上係如圖3所示。形式II之DSC曲線實質上係如圖8所示。
DSC數據及曲線示圖係使用配置一RCS冷卻元件之TA－儀器Q1000 MTDSC所得到。樣本的重量約3毫克，係轉置於標準鋁TA－儀器樣本盤。將樣本以10℃/分鐘從25℃掃描至300℃之最終溫度。烘箱中以50毫升/分鐘之流速恆定地通入氮氣。
由於實驗差異，例如儀器操作、樣本製備及其類似差異，供給形式I及II之DSC曲線公差係定義為3℃。
形式I及形式II之吸附－脫附特性係以質量變化%來表示。
化合物(XIX)之形式I在高相對濕度時吸附至高0.6%水，其在試驗期間並無顯示吸濕行為且仍為晶體。
化合物(XIX)之形式II為吸濕性產物。其在高相對濕度時吸附至高9.6%水。此產物在脫附循環期間完全乾燥且在試驗期間仍為晶體。
形式I之ADS/DES曲線實質上係如圖5所示。形式II之ADS/DES曲線實質上係如圖10所示。
ADS/DES數據係使用SMS動力蒸氣吸收模型DVS－1所得來，及重量變化係於大氣濕度25℃下記錄。樣本的重量為約17毫克的形式I及24毫克的形式II。將樣本置於無水氮中乾燥60分鐘。平衡為低於或等於0.01%/分鐘，最低15分鐘及最高160分鐘。數據間隔為0.05%或2.0分鐘。
相對濕度(%)測量點為：第一組：5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,90,80,70,60,50,40,30,20,10,5 第二組：5,10,20,30,40,50,60,70,80,90,95,90,80,70,60,50,40,30,20,10,5,0
晶體形式之醫藥用途
本發明進一步係提供式(XIX)化合物之形式I、形式II或水合形式、二或多種式(XIX)化合物之晶體形式之混合物、至少式(XIX)化合物之形式I或水合形式與式(XIX)化合物之非HCl鹽非晶形式之混合物，用作醫藥品。在一實施例中，用作醫藥品之晶體形式(單獨或任何上述之混合物)係選自形式I、形式II或水合形式。
本發明進一步係提供至少式(XIX)化合物之形式I、形 式II或水合形式、二或多種式(XIX)化合物之晶體形式之混合物、或至少式(XIX)化合物之形式I或水合形式與式(XIX)化合物之非HCl鹽非晶形式之混合物於製造醫藥品供治療HDAC相關症狀之用途。在一實施例中，用於製造醫藥品之晶體形式(單獨或任何上述之混合物)係選自形式I、形式II或水合形式。
本發明亦提供治療患有HDAC－相關症狀之哺乳動物之方法，係包括投予至少式(XIX)化合物之形式I、形式II或水合形式、二或多種式(XIX)化合物之晶體形式之混合物、或至少式(XIX)化合物之形式I或水合形式與式(XIX)化合物之非HCl鹽非晶形式之混合物於有此需要之哺乳動物中。在一實施例中，該治療方法包括投予選自形式I、形式II或水合形式之晶體形式(單獨或任何上述之混合物)。
如文中所用，術語「組織蛋白去乙醯酶」及「HDAC」希望係指任何從組織蛋白N－端的離胺酸殘基之ε－胺基基團移除乙醯基團之酵素家族之一。
除非內文中另有指出，否則術語「組織蛋白」係指認合組織蛋白，包括任何種類H1、H2A、H2B、H3、H4及H5。人類HDAC蛋白或基因產物，包括(但不限於)HDAC－1、HDAC－2、HDAC－3、HDAC－4、HDAC－5、HDAC－6、HDAC－7、HDAC－8、HDAC－9、HDAC－10及HDAC－11。組織蛋白去乙醯酶亦可衍生自原蟲或真菌來源。
術語「治療」係指任何哺乳動物(特別是人類)病理症狀之治療，並包括一或多項下列行為：(i)於易患有該症狀但還未診斷出該症狀之對象中預防病理症狀發生，及因此，治療包括對疾病症狀之預防性治療；(ii)抑制病理症狀，亦即阻止其發展；(iii)減輕病理症狀，亦即使病理症狀回復；或(iv)減輕由病理症狀所媒介的徵候群。
術語「本發明之多形物」係指至少式(XIX)化合物之形式I、形式II或水合形式、二或多種式(XIX)化合物之晶體形式之混合物、或至少式(XIX)化合物之形式I或水合形式與式(XIX)化合物之非HCl鹽非晶形式之混合物。
本發明係提供藉由投予一有效量之本發明多形物抑制細胞(包括轉化細胞)異常生長之方法。細胞異常生長係指細胞生長不依賴正常的生長機制(例如失去接觸抑制)。此包括直接藉由造成癌細胞生長阻滯、終端分化及/或凋亡，及間接藉由抑制腫瘤血管新生二者來抑制腫瘤生長。
本發明亦提供藉由於有此需要之對象中，例如哺乳動物(更特而言之為人類)投予一有效量之本發明多形物來抑制腫瘤生長之方法。特而言之，本發明係提供藉由投予一有效量之本發明多形物來抑制腫瘤生長之方法。可被抑制之腫瘤實例包括(但不限於)肺癌(例如腺癌及包括非小細胞肺癌)、胰臟癌(例如胰腺癌如外分泌胰腺癌)、大腸癌(例如大腸直腸腺癌，如大腸腺癌及大腸腺瘤)、前列腺癌包括 晚期疾病、淋巴系統之造血組織腫瘤(例如急性淋巴性白血病、B－細胞淋巴癌、勃吉特氏淋巴癌)、何杰金氏症及非何杰金氏症、骨髓性白血病(例如急性骨髓性白血病(AML))、甲狀腺濾泡性癌、骨髓發育不良症候群(MDS)、間葉細胞源腫瘤(例如纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤)、黑色素瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤、膠質瘤、皮膚良性腫瘤(例如角化棘皮瘤)、乳癌(例如晚期乳癌)、腎癌、卵巢癌、膀胱癌及表皮癌。
此外本發明係提供包含至少式(XIX)化合物之形式I、形式II或水合形式、二或多種式(XIX)化合物之晶體形式之混合物、或至少式(XIX)化合物之形式I或水合形式與式(XIX)化合物之非HCl鹽非晶形式之混合物以及醫藥上可接受賦形劑之醫藥組合物。在一實施例中，該醫藥組合物包括選自形式I、形式II及水合形式之晶體形式(單獨或任何上述之混合物)。
醫藥組合物可製備成醫藥品以口服、非經腸(包括皮下、肌肉內及靜脈內)、直腸、經皮、頰內或鼻內給藥。適合口服給藥之形式包括散劑、顆粒、粒子團、錠劑、壓製或膜衣藥丸、糖衣錠、袋劑、硬式或軟式膠囊、糖漿及懸浮液。適合的非經腸給藥形式包括水性或非水性溶液或乳液，而直腸給藥適合的給藥形式包括帶有親水性或疏水性媒劑之栓劑。就局部給藥本發明係提供本項技術中已知之適合的經皮傳遞系統，而鼻內遞送係提供本項技術中已知之適合的氣霧傳遞系統。雖然在任何給予的情況下最適合 的給藥將依所欲治療症狀之性質及嚴重度而定，但本發明之最佳路徑為口服。
劑量可方便地以單位劑型呈現及以任何醫藥技術中熟知之方法來製備。另外，劑型可以一、二、三或四或更多的亞劑量存在於一整天以適合的間隔給藥。所用的單位劑量較佳地約1毫克至約1000毫克的式(XIX)化合物之鹼同等物，更佳地約5至約400毫克。
本發明之醫藥組合物包括式(XIX)化合物之形式I、形式II或水合形式。醫藥組合物可僅包括單一的式(XIX)化合物之形式I、形式II或水合形式，或式(XIX)化合物各種型式之混合物(有或無式(XIX)化合物之非HCl鹽非晶形式)。除了活性成份外，醫藥組合物包含一或多種賦形劑或佐劑。賦形劑之選擇及所用之量可容易地由醫藥製劑者依照經驗及考慮標準製程與本項領域中參照工藝來決定。
適合的賦形劑之實例有阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉(特別是玉米澱粉)。適合的油賦形劑或溶劑有蔬菜或動物油，例如葵花油或鱈魚肝油。適合水性或醇溶液之溶劑有水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙醇及聚丙二醇亦可用於其他給藥形式之另外的輔劑。
就皮下或靜脈內給藥，本發明之多形物，若需要與習用物質例如增溶劑、乳化劑或其他輔劑加至溶液、懸浮液或乳液中。本發明之多形物亦可凍亁且該所得到之凍亁物係用於例如製造注射或輸液製備物。適合的溶劑有，例如 水、生理食鹽水溶液或醇類例如乙醇例如乙醇、丙醇、甘油，另外亦有糖溶液例如葡萄糖或甘露糖溶液，或另外所提及的各種溶劑之混合物。
適合以氣霧或噴霧形式給藥之醫藥組合物有例如本發明多形物溶於醫藥上可接受溶劑例如乙醇或水或此等溶劑混合物之溶液、懸浮液或乳液。若需要，調配物亦可另外含有其他醫藥輔劑例如介面活性劑、乳化劑和安定劑以及推進劑。此製備物習用上含有濃度從約0.1至50%，特別是從約0.3至3%重量比之活性化合物。
應了解，除了上述特別提及之成份外，本發明之醫藥組合物可包括本項技術中有關所論及的調配物類型之其他習用試劑，例如該等適合口服給藥之醫藥組合物可包括調味劑或味道遮蔽劑。
如本發明另一方面，亦可設想式(XIX)化合物之形式I、形式II或水合形式、二或多種式(XIX)化合物之晶體形式之混合物、或至少式(XIX)化合物之形式I或水合形式與式(XIX)化合物之非HCl鹽非晶形式之混合物與另外的抗癌劑之組合，特別是用作醫藥，更特別是治療癌症或相關疾病。
就治療上述症狀，本發明之多形物可有利地與一或多種醫藥劑組合，更特而言之與其他抗癌劑組合。抗癌劑之實例包括(但不限於)：－鉑配位化合物，例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)或草醯鉑(oxalyplatin)； －紫杉類(taxane)化合物，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)或多烯紫杉醇(docetaxel)；－拓樸異構酶I(topoisomerase I)抑制劑，例如喜樹鹼(camptothecin)化合物如依瑞替康(irinotecan)或拓撲替康(topotecan)；－拓樸酶II抑制劑例如抗腫瘤表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)或鬼臼毒素(podophyllotoxin)衍生物，如依托泊苷(etoposide)或替尼泊苷(teniposide)；－抗腫瘤長春花生物鹼(vinca alkaloid)例如長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)或長春瑞賓(vinorelbine)；－抗腫瘤核苷衍生物例如5－氟尿嘧啶(5－fluorouracil)、白葉素(leucovorin)、吉西他濱(gemcitabine)或卡培他濱(capecitabine)；－烷化劑例如氮芥或亞硝基脲，例如環磷醯胺(cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、卡莫司汀(carmustine)、塞替哌(thiotepa)、美伐林(mephalan)或洛莫司汀(lomustine)；－抗腫瘤蒽環衍生物、例如柔紅黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、脂質體阿黴素(doxil)、依達比星(idarubicin)或米托蒽醌(mitoxantrone)；－目標IGF－1受體之分子，例如鬼臼苦素(picropodophilin)；－四制癌素(tetracarcin)衍生素例如四制癌素A(tetrocarcin A)；－糖皮質素例如強體松(prednisone)； －抗體例如曲妥珠單抗(trastuzumab)(HER2抗體)、利妥昔單抗(rituximab)(CD20抗體)、吉妥單抗(gemtuzamab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)或貝伐單抗(bevacizumab)；－雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑，例如他莫司芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、伐索戴司(faslodex)或雷洛昔芬(raloxifene)；－芳香轉化酶抑制劑例如伊西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑((letrazole)及伏氯唑(vorozole)；－分化劑例如類視黄素、維生素D或視黄酸及視黄酸代謝阻斷劑(RAMBA)，例如同維甲酸(accutane)；－DNA甲基移轉酶抑制劑，例如氮雜胞苷(azacytidine)或地西他濱(decitabine)；－抗葉酸劑例如培美曲唑二鈉(premetrexed disodium)；－抗生素例如放射菌素D(antinomycin D)、博來黴素(Bleomycin)、米他黴素(mitomycin C)、更生黴素(dactinomycin)、洋紅黴素(carminomycin)、道諾黴素或(daunomycin)；－抗代謝物例如氯伐拉賓(chlofarabine)、胺基蝶呤(aminopterin)、胞嘧啶阿糖胞苷(cytosine arabinoside)或胺甲蝶呤(methotrexate)；－凋亡誘發劑及抗血管生成劑，例如Bcl－2抑制劑如YC 137、BH 312、ABT 737、棉酚(gossypol)、HA 14－1、TW 37或癸酸－微小管蛋白結合劑，例如康布斯他汀(combrestatin)、秋水仙素(colchicines)或諾考達唑(nocodazole)；－激酶抑制劑，例如佛羅匹多(flavoperidol)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、埃羅替尼(erlotinib)或吉非替尼(gefitinib)；－法尼基移轉酶(farnesyltransferase)抑制劑例如替批法尼(tipifarnib)；－組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑，例如丁酸鈉、辛二醯苯胺羥醯胺酸(SAHA)、酯肽(depsipeptide)(FR 901228)、NVP－LAQ824、R306465、JNJ－26481585或曲古菌素A(trichostatin A)；－泛素－蛋白酶體途徑之抑制劑，例如PS－341、MLN.41或硼替左米(bortezomib)；－洋戴司(Yondelis)；－端粒酶抑制劑，例如泰落他汀(telomestatin)；－基質金屬蛋白酶抑制劑，例如巴馬司他(batimastat)、馬立馬司他(marimastat)、普林若司他(prinostat)或美司他(metastat)。
就其有用的藥理性質而論，本發明組合之組份，亦即其他醫藥劑與本發明多形物可調配成各種用於投藥目的之醫藥形式。該等組份可分開調配成個別的醫藥組合物或含二種組份之單一醫藥組合物。
本發明一實施例因此亦關於包含其他醫藥劑和本發明 多形物以及與一或多種醫藥載劑共同之醫藥組合物。
本發明進一步係關於本發明組合於製造醫藥組合物供抑制腫瘤細胞生長之用途。
本發明進一步係關於含有作為第一活性成份之本發明多形物及作為第二成份之抗癌劑之產品，係為一組合的製備物供同時、分開或連續用於治療患有癌症之病患。
其他醫藥劑及本發明多形物可同時(例如以分開或單一組合物)或連續以任一種順序來給藥。就連續給藥之情況，二種化合物係於一段時間內以足以確認可達到有利的或協同效應之一定的量和方式來給藥。應了解，較佳的方法和給藥順序及組合的各組份之個別的劑量和療法將依所欲投予之特定的其他藥劑及多形物、其給藥路徑、所欲治療之特定腫瘤及所欲治療之特定宿主而定。最適方法和給藥順序以及劑量和療法可容易地由熟習本項技術者使用習知方法及依照本文所示之資料來決定。
鉑配位化合物有利地係以每平方公尺體表面積1至500毫克(mg/m2 )之劑量給藥，例如50至400 mg/m2 ，特別是對順鉑每次療程約75 mg/m2 之劑量及卡鉑約300 mg/m2 。
紫杉類化合物有利地係以每平方公尺體表面積50至400毫克(mg/m2 )之劑量給藥，例如75至250 mg/m2 ，特別是對太平洋紫杉醇每次療程約175至250 mg/m2 之劑量及對多烯紫杉醇約75至150 mg/m2 。
喜樹鹼化合物有利地係以每平方公尺體表面積0.1至 400毫克(mg/m2 )之劑量給藥，例如1至300 mg/m2 ，特別是對依瑞替康每次療程約100至350 mg/m2 之劑量及對拓樸替康約1至2 mg/m2 。
抗腫瘤鬼臼毒素衍生物有利地係以每平方公尺體表面積30至300毫克(mg/m2 )之劑量給藥，例如50至250 mg/m2 ，特別是對依托泊苷每次療程約35至100 mg/m2 之劑量及對替尼泊苷約50至250 mg/m2 。
抗腫瘤長春花生物鹼有利地係以每平方公尺體表面積2至30毫克(mg/m2 )之劑量給藥，特別是對長春花鹼每次療程約3至12 mg/m2 ，對長春新鹼約1至2 mg/m2 之劑量，及對長春瑞賓約10至30 mg/m2 之劑量。
抗腫瘤核苷衍生物有利地係以每平方公尺體表面積200至2500毫克(mg/m2 )之劑量給藥，例如700至1500 mg/m2 ，特別是對5－FU每次療程約200至500 mg/m2 之劑量，對吉西他濱約800至1200 mg/m2 之劑量，對卡培他濱約1000至2500 mg/m2 。
烷化劑例如氮芥或亞硝基脲有利地係以每平方公尺體表面積100至500毫克(mg/m2 )之劑量給藥，例如120至200 mg/m2 ，特別是對環磷醯胺每次療程約100至500 mg/m2 之劑量，對苯丁酸氮芥約0.1至0.2 mg/kg，對卡莫司汀約150至200 mg/m2 之劑量，對洛莫司汀約100至150 mg/m2 之劑量。
抗腫瘤蒽環衍生物有利地係以每平方公尺體表面積10至75毫克(mg/m2 )之劑量給藥，例如15至60 mg/m2 ， 特別是對多柔比星每次療程約40至75 mg/m2 之劑量，對柔紅黴素約25至45 mg/m2 之劑量，及對依達比星約10至15 mg/m2 之劑量。
抗雌激素藥劑依照特定的藥劑及所欲治療之症狀，有利地係以每天約1至100毫克之劑量給藥。他莫司芬有利地係以5至50毫克之劑量口服給藥，較佳地10至20毫克每天二次持續治療足夠的時間以達到及維持治療效用。托瑞米芬(toremifene)有利地係以約60毫克之劑量每天一次口服給藥，持續治療足夠的時間以達到及維持治療效用。阿那曲唑有利地係以約1毫克之劑量每天一次。屈洛昔芬有利地係以約20－100毫克之劑量每天一次口服給藥。雷洛昔芬有利地係以約60毫克之劑量每天一次口服給藥。伊西美坦有利地係以約25毫克之劑量每天一次口服給藥。
抗體有利地係以每平方公尺體表面積1至5毫克(mg/m2 )之劑量給藥，或若不同，如本項技術中已知之劑量給藥。曲妥珠單抗有利地係以每平方公尺體表面積1至5毫克(mg/m2 )之劑量給藥，特別是每次療程2至4 mg/m2 。
這些劑量可給藥例如每個療程一次、二次或三次，其例如每7、14、21或28天可重複。
方便地可將本發明多形物儲存於包裝物質，其可保護免於機械、環境、生物或化學傷害或降解。調整藥物物質條件可藉由使用水氣無法穿透之包裝物質來達成，例如密閉氣封袋。調節藥物產品例如錠劑、膠囊之條件，可應用 例如鋁泡罩來達成。
 實驗部分
下列實例係希望說明本發明而非限制本發明於此。
實例1：中間物(I)之製備
a)將4－哌啶甲胺(2.6莫耳)及乙酸乙酯(5.2公升)置於惰性反應器(20公升)中並加溫至45℃。加入4－硝基苯甲醛(2.7莫耳)並將反應混合物於45℃攪拌2小時。將反應冷卻至0℃，然後加入二異丙基乙基胺(6.6莫耳)，得到溶液1。
b)將2－(甲基硫基)－5－嘧啶羧酸乙酯(2.7莫耳)及乙酸乙酯(2.6公升)置於惰性反應器中並冷卻至0℃。於1小時的時間內在介於0℃至5℃的溫度間加入間－氯過氧苯甲酸(1.2莫耳)之乙酸乙酯(2.6公升)溶液。將反應混合物於0℃攪拌30分鐘，得到溶液2。
c)於1小時的時間內在介於0℃至5℃的溫度間將溶液2加至溶液1中。將反應混合物於室溫下留置隔夜。將混合物以640毫升濃氫氯酸之10公升水溶液酸化至pH 2。收集水層並以1公升的乙酸乙酯清洗。收集水層及加入1公升的二氯甲烷。將混合物以450毫升50%氫氧 化鈉鹼化至pH 10。反應混合物於室溫攪拌30分鐘。收集有機層得到分溶液1。將水層進一步以2公升的二氯甲烷萃取並收集有機層，得到分溶液2。將分溶液1及2組合並蒸發二氯甲烷，得到511.25克(1.93莫耳)的中間物(I)(產率74%)。
實例2：中間物(XIII)之製備
a)將中間物(I)(0.97莫耳)及甲苯(4.5公升)加到惰性反應器(20公升)。將1－甲基－1H－吲哚－3－甲醛(0.97莫耳)於室溫下加到反應混合物中。將反應混合物加溫至回流溫度，回流至隔夜並冷卻至室溫。加入以甲醇簡併之乙醇(1.5公升)，得到溶液3。
b)將四氫硼酸鈉(55.2克)及甲苯(1.5公升)加到惰性反應器(20公升)。持續攪拌下使混合物達到10℃。將溶液3於1小時的時間內在#10℃的溫度加到混合物中。將混合物於#10℃攪拌1小時。讓反應混合物達到室溫。於30分鐘的時間加入丙酮(8.79莫耳)。將反應混合物攪拌4小時。於15分鐘的時間內將水(5.1公升)滴入反應混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌1小時。將水層丟棄並以300克的碳酸氫鈉之4.1公升水溶液清洗有機層二 次。以硫酸鎂過濾有機層並蒸發，得到分溶液3(蒸發後，397克的殘餘物)。
c)將以2%甲基乙基酮簡併之乙醇(5公升)於室溫下加到分溶液3中。於室溫下加入濃丙酮(5公升)及0.5公升水並隨後將混合物加溫至50℃。製備延胡索酸(0.97莫耳)、以2%甲基乙基酮簡併之乙醇(1.4公升)、丙酮(1.4公升)及140毫升水之混合物，得到溶液4。將溶液4於2小時的時間內在50℃的溫度下加到反應混合物中。將反應混合物於50℃攪拌2小時，冷卻4小時至室溫並於室溫下攪拌至隔夜。收集沉積物並隨後用1.4公升經2%甲基乙基酮簡併之乙醇、1.4公升濃丙酮及140毫升水清洗。將沉積物於50℃乾燥至隔夜，得到371克(0.7莫耳)之中間物(XIII)(產率73%)。
實例3：中間物(XVII)之製備
於四頸燒瓶(2公升)裝入中間物(XIII)(100克；191.0毫莫耳)。加入水(3公升/莫耳－純限制試劑；573.0毫升)及2－甲基四氫呋喃(2.2公升/莫耳－純－限制試劑；420.2毫升)。攪拌後，加入氫氧化鈉50%(2.5莫耳/莫耳－純限制試劑；477.5毫莫耳；25.13毫升)。將反應混合物於室溫另再攪拌 40－60分鐘，之後留置反應使其安定。收集上方有機層2小時並以水(2公升/莫耳－純限制試劑；382.0毫升)清洗。將水(1.5公升/莫耳－純限制試劑；286.5毫升)及氫氧化鈉(3莫耳/莫耳－純限制試劑；573.0莫耳；45.84克)加到有機層。將反應混合物加溫至80℃並攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並收集下方水層。加入異丙醇(90號升；1.177莫耳)並將混合物於冰浴中冷卻至10℃。以濃氫氯酸(5莫耳/莫耳－純限制試劑；954.9毫莫耳；100.9克)將反應混合物酸化至pH 1(pH 13.8：深綠色溶液；pH 7.5深粉紅色；pH 4.7：粉紅色溶液,白色沉澱)。將反應混合物於10℃攪拌4小時。過濾白色沉澱，以水清洗4次並於40℃真空乾燥，得到84克中間物(XVII)(產率：97%)。
實例4：中間物(XVIII)之製備
a)於四頸燒瓶(1公升)裝入0.093莫耳的中間物(XVII)及加入220毫升的乙酸乙酯。攪拌反應混合物並加入5毫升的水，得到溶液5。於250毫升的燒瓶裝入0.122莫耳的N－(以基羰亞胺基)－N,N－二甲基－1,3－丙二胺單氫氯酸鹽(EDC)之130毫升的乙醇溶液並攪拌反應混合物，得到溶液6。將O－(四氫－2H－哌喃－2－基)－羥基胺(0.123莫耳) 加到溶液5中並以26毫升的乙酸乙酯清洗添加漏斗。之後立即於1小時30分鐘的時間內將200毫升的溶液6加到包含溶液5之反應混合物中(當加入90%的溶液6，反應混合物變成均質，然後所欲的產物結晶析出)。將反應混合物於室溫下攪拌5小時。過濾沉澱並以55毫升的乙酸乙酯清洗及於50℃真空乾燥16小時，得到35.7克(0.07莫耳)的中間物(XVIII)(產率：71%)。
b)於氮氯壓下於四頸燒瓶(1公升)裝入0.073莫耳的中間物(XVIII)。加入N,N二甲基乙醯胺(377毫升)及377毫升甲基異丁基酮，並將混合物加溫至70℃。將反應混合物於70℃攪拌5小時，然後於1小時的時間內冷卻至25℃，然後於25℃另再攪拌一小時。過濾沉澱並隨後以94毫升的N,N二甲基乙醯胺及甲基異丁基酮混合物清洗，然後以150毫升的甲基異丁基酮之漿液清洗，然後150毫升的甲基異丁基酮置換清洗。將沉澱於50℃真空乾燥2天，得到33.4克純化的中間物(XVIII)(產率：89%)。
實例5：製備JNJ－26481585 HCl鹽結晶形式I
a)於惰性四頸燒瓶(0.5公升)裝入0.03莫耳純化的中間物(XVIII)。加入乙醇(300毫升)(典型的水含量為0.07%(重量/重量))。攪拌反應混合物並升溫至57℃－60℃。加入30毫克的中間(XVIII)JNJ－26481585.HCl(30毫克)形式I作為晶種。將濃氫氯酸(0.05莫耳%)加到57℃反應混合物中並將反應混合物攪拌16小時。於50℃過濾沉澱並以20毫升的乙醇清洗3次，得到10克JNJ－26481585 HCl鹽結晶形式I。
b)於惰性四頸燒瓶(50毫升)裝入2.6克於步驟a)中得到的JNJ－26481585 HCl鹽結晶形式I。加入乙醇(20毫升)。於氮氣及黑暗下攪拌反應混合物並加溫至50℃。將反應混合物於50℃攪拌12小時，於1小時時間內冷卻至40℃並過濾。以20毫升的乙醇清洗沉澱一次及以20毫升的丙酮清洗二次。然後於50℃真空下將產物乾燥16小時，產生2克(80%)純化的JNJ－26481585 HCl鹽結晶形式I。
實例6：使用漿液製程轉化多形物I及II之混合物
a)製備漿液 稱取約25毫克的形式I及約25毫克的形式II至小瓶中。加入約0.2毫升乙醇並關閉小瓶。製備三支小瓶並將各小瓶於不同的溫度，4℃(冰箱)、40℃及70℃存放4天。
重複此項製備溶於乙醇/水(90/10,體積/體積%)及水之漿液。將漿液於不同的溫度儲存4天及七天。儲存後打 開小瓶及藉由將數毫克的漿液塗布在濾紙上來乾燥樣本。
b)分析技術(粉末XRD) 將所有得到的分溶液使用粉末XRD分析。
X－光粉末繞射(XRPD)分析係於帶有發生器PW3040之菲利浦X'PertPRO MPD繞射儀PW3050/60中進行。該儀器配置有Cu LFF X－光管PW3373/00。化合物係塗佈在零背景樣本承載器上。
儀器參數 發生器伏特數：45 kV發生器安培數：40 mA幾何：布拉格－布倫塔諾(Bragg－Brentano)平台：旋轉器平台。
測量條件 掃描模式：連續掃描範圍：3至50° 2θ步距大小：0.01675°/步計數時間：29.85秒/步旋轉器旋轉時間：1秒放射線類型：CuKα放射線波長：1.54056A
c)結果 儲存於乙醇4天及7天後漿液轉化研究中所得到的結果係收集於下表A中。
溶劑化形式之XRD圖譜與水合物之XRD圖譜相類似。
儲存於乙醇/水(90/10,體積/體積%)中4天及7天後漿液轉化研究中所得到的結果係收集於下表B中。
儲存於水中4天後於漿液轉化研究中所得到的結果係收集於下表C中。
這些水合樣本(例如水漿液)係以0.1毫升乙醇於不同的溫度，40℃、50℃及700C儲存3天。
水合樣本於40℃及50℃儲存3天後仍為水合物。
水合樣本於70℃儲存3天後完全液化(油)。
實例7：形式I之穩定性
a)化合物資料 化學式圖示：
氫氯酸(1：1)化學名稱：N－羥基－2－[4－[[[(1－甲基－1H－吲哚－3－基)甲基]胺基]甲基]－1－哌啶基]－5－嘧啶甲醯胺氫氯酸鹽分子式：C21 H26 N6 O2 .HCl分子量：430.94
b)吸附/脫附研究 於17毫克的形式I分析在25℃在不同相對濕度條件下對水之吸附及脫附。
記錄相對濕度作用之重量變化。
結果係如圖4所示。
形式I部分於高相對濕度時吸收至高0.6%水，其顯示並無吸濕行為且在試驗期間仍為晶體。
c)溶解度 於不同pH的溶劑中測量形式I之水溶解度。於20℃以溶劑使過量的溶質平衡24小時。移除不溶的化 合物後，使用UV光譜測定溶液之濃度。
溶解度係列於下表D中：
d)晶體穩定性 將化合物於室溫(RT)、在<5%、56%及75%相對濕度(RH)、50℃及40℃/75%RH下儲存於開放的條件下六星期後，研究形式I結晶構造之穩定性。
以熱重法(TGA)、示差掃描熱卡法(DSC)、X－光粉末繞射(XRPD)及紅外線光譜(IR)分析樣本。
試驗結果係如下表E所示。
形式I熔化分解，因此無熔解熱。
形式I為晶體學上穩定。
於不同的條件下儲存後，並無觀察到任何變化。
儲存前及儲存後之IR光譜、XRD圖譜及DSC曲線仍相同。
e)化學穩定性 將形式I儲存於不同的開放條件下1、4及8星期。這些條件為40℃/75%RH、50℃、RT/<5%RH、RT/56%RH、RT/75%RH及0.3da ICH光。
儲存後以HPLC及肉眼檢視來分析化合物。
試驗結果係如下表F所示。
形式I顯示對光敏感，因於0.3da ICH光條件下儲存後雜質總量增加。
實例8：形式II之穩定性
a)化合物資料 化學式圖示：
氫氯酸(1：1)化學名稱：N－羥基－2－[4－[[[(1－甲基－1H－吲哚－3－基)甲基]胺基]甲基]－1－哌啶基]－5－嘧啶甲醯胺氫氯酸鹽分子式：C21 H26 N6 O2 .HCl分子量：430.94
b)吸附/脫附研究 於24毫克的形式II分析在25℃於不同相對濕度條件下對水之吸附及脫附。
記錄相對濕度作用之重量變化作。
結果係如圖9所示。
於起初乾燥步驟記錄形式II失重1.67%。所得到的乾燥產物具吸濕性。其於高相對濕度時吸收至高9.6%水。
於脫附循環中產物完全乾燥且在試驗期間仍為晶體。
c)晶體穩定性 將化合物於室溫(RT)、在<5%、56%及75%相對濕度(RH)、50℃及40℃/75%RH下儲存於開放的條件下六星期後，研究形式II結晶構造之穩定性。
以熱重法(TGA)、示差掃描熱卡法(DSC)、X－光粉末繞射(XRPD)及紅外線光譜(IR)分析樣本。
試驗結果係如下表G所示。
~Ref：與參照物相同Cryst.：晶體
形式II熔化分解，因此無熔解熱。
DSC曲線中額外的吸熱訊號係由於溶劑蒸發。
形式II為晶體學上不穩定。
於不同的濕度條件下儲存後，觀察到改變。
起始物質與在RT/56%RH、RT/75%RH及40℃/75%RH條件下儲存後之IR光譜、XRD圖譜及DSC曲線不同。
於RT/56%RH、RT/75%RH及40℃/75%RH條件下儲存後之變化係因為吸收水分。
d)化學穩定性 將形式II儲存於不同的開放條件下1、4及8星期。 這些條件為40℃/75%RH、50℃、RT/<5%RH、RT/56%RH、RT/75%RH及0.3da ICH光。
儲存後以HPLC及肉眼檢視來分析化合物。
試驗結果係如下表H所示。
R425754之化學穩定性研究係由下列觀察所產生：R425754顯示對光敏感，因於0.3da ICH光條件下儲存後雜質總量增加。
又於0.3da ICH光儲存後觀察到從白色至或橘色－棕色之顏色變化及於RT/56%RH、RT/75%RH和40℃/75%RH濕度條件下及升溫50℃儲存後從白色至粉紅色之顏色變化。
圖1為形式I之紅外線(IR)光譜示圖。
圖2為形式I之X－光粉末繞射(XPRD)示圖。
圖3為形式I之示差掃描熱卡(DSC)曲線。
圖4為相對濕度作用下形式I之重量變化。
圖5為形式I之吸附－脫附(ADS/DES)曲線示圖。
圖6為形式II之IR光譜示圖。
圖7為形式II之XPRD示圖。
圖8為形式II之DSC曲線。
圖9為相對濕度作用下形式II之重量變化。
圖10為形式II之ADS/DES曲線示圖。
圖11為水合物形式I之IR光譜示圖。
圖12為水合物形式之XPRD示圖。
圖13為形式I及形式II在乙醇中於不同溫度之漿液轉化研究之XPRD圖譜疊合。
圖14為形式I及形式II在乙醇/水(90/10,體積/體積%)中於不同溫度之漿液轉化研究XPRD圖譜疊合。
圖15為形式I及形式II在水中於不同溫度之漿液轉化研究之XPRD圖譜疊合。
圖16為水合物在乙醇中於不同溫度之漿液轉化研究之XPRD圖譜疊合。

Claims (4)

  1. 一種式(XI)之化合物， 其N-氧化物、加成鹽或立體化學異構物形式。
  2. 一種製備申請專例範圍第1項之化合物之方法，包括將式(IX)之中間物與式(X)之中間物在適合的溶劑存在下反應
  3. 一種申請專例範圍第1項之化合物於製備式(XVIII)化合物之方法的用途，該方法包括a)將式(VIII)之中間物與式(XI)之中間物在適合溶劑之存在下反應， b)將式(I)之中間物與式(II)之中間物在適合溶劑之存在下反應，接著還原及形成鹽得到式(XIII)之中間物， c)藉由鹼中和、鹼性水解及以氫氯酸酸化，將式(XIII)中間物轉變為式(XVII)化合物，及 d)將式(XVII)之中間物與O-(四氫-2H-哌喃-2-基)-羥基胺在適合的偶合劑存在下反應，
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中在中間物(XVII)中之水量係介於15至25體積/體積%間。
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