BRPI0811859B1 - Sal monoclorídrico de um inibidor de histona desacetilase, seu uso e processo de preparação - Google Patents

Abstract

sal monoclorídrico de um inibidor de histona desacetilase, seu uso e processo de preparação a presente invenção refere-se às novas formas cristalinas de sais de mono-hcl e um hidrato de sal de mono-hcl de jnj-5 26481585, um inibidor de histona desacetilases. a invenção também refere-se aos processos para produção destas formas, aos intermediários usados nestes processos, às composições farmacêuticas compreendendo estas formas, e ao uso destas formas em tratamento médico, por exemplo, como uma medicina para inibir condições proliferativas, tais como câncer e leucemia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para SAL MONOCLORÍDRICO DE UM INIBIDOR DE HISTONA DESACETILASE, SEU USO E PROCESSO DE PREPARAÇÃO.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se às novas formas cristalinas de sais de mono-HCl e um hidrato de sal de mono-HCl de JNJ-26481585, a um inibidor de histona desacetilases. A invenção também refere-se aos processos para produção destas formas, aos intermediários usados nestes processos, às composições farmacêuticas compreendendo estas formas, e ao uso destas formas em tratamento médico, por exemplo, como uma medicina para inibir condições proliferativas, tais como câncer e leucemia.

ANTECEDENTE DA TÉCNICA

Muitos sólidos farmacêuticos podem existir em formas físicas diferentes, por exemplo, em uma forma amorfa, em uma ou várias formas de cristal (por exemplo, forma anidra ou solvatada), na forma de mistura de formas de cristais diferentes, ou como uma mistura de uma forma amorfa e forma(s) de cristal(is).

Uma forma amorfa é uma forma em que uma ordem de faixa longa tridimensional não existe. Na forma amorfa, a posição das moléculas umas em relação às outras é essencialmente aleatória, isto é, sem arranjo regular das moléculas em uma estrutura de treliça. Materiais amorfos e desordenados frequentemente têm propriedades melhoradas, mas gerar e estabilizar este estado pode ser um desafio grande.

Uma forma de cristal ou cristalina é a forma em que a posição das moléculas umas com relação às outras é organizada de acordo com uma estrutura de treliça tridimensional. Formas cristalinas tipicamente incluem polimorfos e pseudopolimorfos. Polimorfos são formas cristalinas diferentes do mesmo composto que resulta de arranjo diferente das moléculas no estado sólido. Polimorfos diferentes têm estruturas de cristal diferentes devido a uma embalagem diferente das moléculas na treliça. Isto resulta em uma simetria de cristal diferente e/ou parâmetros de célula de unidade. Polimorfos diferem um do outro em seus parâmetros físico-químicos mas não em sua composição química. Polimorfismo é usualmente difícil de controlar e

Petição 870190113990, de 07/11/2019, pág. 16/16 propõem desafios para os galenistas. Pseudopolimorfos, também referidos como solvatos, são um caso particular de formas cristalinas de estado sólido em que quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas de moléculas de solvente estão presentes ou incorporadas na estrutura de treliça do 5 composto. Um solvato de água é também referido como um hidrato.

Química de estado sólido é de interesse para a indústria farmacêutica e especialmente para aqueles envolvidos no desenvolvimento de formas de dosagem adequadas. Por exemplo, transformações do estado solido podem seriamente causar impacto à estabilidade dos fármacos far10 macêuticos (vida útil). Uma forma sólida farmacêutica metaestável pode alterar em uma estrutura cristalina (por exemplo, de amorfa para cristalina) ou solvato/dessolvato em resposta às alterações nas condições ambientais, processamento, ou com o passar do tempo.

Formas de cristal diferentes ou forma amorfa do mesmo fármaco 15 pode ter diferenças substanciais em tais propriedades farmaceuticamente importantes como taxas de dissolução, solubilidade termodinâmica e biodisponibilidade. A taxa de dissolução de um ingrediente ativo no fluido estomacal de um paciente pode ter consequências terapêuticas uma vez que impõe um limite superior na taxa na qual um ingrediente ativo oralmente adminis20 trado pode alcançar a circulação sanguínea do paciente. A taxa de dissolução é desse modo uma consideração na formulação das formas de dosagem sólidas e medicamentos líquidos tais como xaropes e elixires.

Igualmente, cristais diferentes ou forma amorfa podem ter propriedades de processamento diferentes, tais como higroscopicidade, fluxibi25 lidade, compactação, e outras que poderíam afetar sua conveniência como farmacêuticos ativos para produção comercial.

Durante o desenvolvimento clínico de fármacos farmacêuticos, se a forma polimórfica não for mantida constante, a forma de dosagem exata usada ou estudada pode não ser comparável de um lote com outro. É tam30 bém desejável ter processos para produzir um composto com a forma polimórfica selecionada em pureza alta quando o composto for usado em estudos clínicos ou produtos comerciais uma vez que as impurezas presentes podem produzir efeitos toxicológicos indesejados. Certas formas polimórficas podem exibir estabilidade termodinâmica intensificada ou podem ser mais facilmente fabricadas em pureza alta em quantidades grandes, e desse modo são mais adequadas para inclusão em formulações farmacêuticas.

JNJ-26481585 tem a estrutura a seguir:

o

O composto é um inibidor de histona desacetilase (HDAC).

WO 2006/010750 publicado em 2 de fevereiro de 2006 descreve uma forma amorfa de sal de JNJ-26481585.C₂HF₃O₂ e um sal de di-HCI e processos para obter os mesmos.

^{10 A síntese de sal de} JNJ-26481585.C₂HF₃O₂ como originalmente descrita em WO 97/21701, é apresentada no esquema 1.

Neste, na etapa 1, os intermediários da fórmula (III) foram preparados reagindo um intermediário da fórmula (I) com o carboxaldeído da fórmula (II), na presença de tetra-hidroborato de sódio, em metanol.

^{15 Na eta}P^{a 2}- ^os intermediários da fórmula (IV) foram preparados reagindo um intermediário da fórmula (III) com hidróxido de sódio em etanol.

Na etapa 3, os intermediários da fórmula (V) foram preparados reagindo um intermediário da fórmula (IV) com O-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina, na presença de reagentes apropriados tais como /V-(etilcar20 bonimidoil)-/V,/V-dimetil-1,3-propanodiamina, monocloridrato (EDC) e 1-hidróxi-1/V-benzotriazol (HOBT). A reação foi executada em uma mistura de diclorometano e tetra-hidrofurano.

Na etapa 4, o sal de C₂HF₃O₂ de ácido hidroxâmico da fórmula (VI) foi preparado reagindo o intermediário da fórmula (V), com ácido trifluo25 roacético. A dita reação foi executada em metanol.

Esquema 1

Etapa 1

Tetra-hidroborato de sódio 5h/temperatura ambiente metanol, rendimento a 90%

o

Etapa 2

Hidróxido de sódio 15h/50°C etanol rendimento a 100%

Etapa 3 EDC/HOBT 4h/40°C DCM/THF

Etapa 4

TFA 30h/temperatura ambiente metanol, rendimento a 86%

o

Alternativamente, o sal de JNJ-26481585.2HCI como originalmente descrito em WO 97/21701, foi preparado reagindo o intermediário da fórmula (III), com hidroxilamina, na presença de hidróxido de sódio. A dita 5 reação é executada em metanol, outra conversão para o sal de di-HCI foi preparada em etanol.

O processo descrito em WO 2006/010750 é inadequado para a produção em grande escala como a consequência de rendimentos baixos e quantidade alta de impurezas nas etapas diferentes do processo que, por 10 conseguinte, requerem várias etapas cromatográficas. A purificação dos compostos usando cromatografia é cara e ambientalmente hostil devido ao consumo de solvente e ao equipamento especializado requerido para executar uma cromatografia de grande escala.

O problema solucionado pela presente invenção é a provisão de formas cristalinas novas de sais de mono-HCI e um hidrato de sal de monoHCI de JNJ-26481585. Outro aspecto da presente invenção é um processo em que a forma cristalina nova de sal de HCI e de hidrato de sal de HCI é obtida em rendimento alto e pureza alta. As propriedades vantajosas das formas de HCI presentes sâo propriedades físico-qulmicas superiores incluindo sua natureza não-higroscópica e estabilidade química que permite utilidade como fármaco deste composto.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 é uma representação do espectro infravermelho (IV) da Forma I.

A Figura 2 é uma representação do padrão de difração de pó de raios X (XPRD) da Forma I.

A Figura 3 é uma curva da Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) da Forma I.

A Figura 4 é a alteração de peso da Forma I como uma função de umidade relativa.

A Figura 5 é representação da curva de adsorção-dessorção (ADS/DES) da Forma I.

A Figura 6 é uma representação do espectro IV da Forma II.

A Figura 7 é uma representação do padrão de XPRD da Forma II.

A Figura 8 é uma curva de DSC da Forma II.

A Figura 9 é a alteração de peso da Forma II como uma função de umidade relativa.

A Figura 10 é uma representação da curva de ADS/DES da Forma II.

A Figura 11 é uma representação do espectro IV da forma hidrato.

A Figura 12 é uma representação do padrão de XPRD da forma de hidrato.

A Figura 13 são estudos da conversão de pasta fluida sobreposta do padrão de XPRD da Forma I e da Forma II em etanol em temperaturas diferentes.

A Figura 14 são estudos da conversão de pasta fluida sobreposta do padrão de XPRD da Forma I e da Forma II em etanol/água (90/10% em v/v) em temperaturas diferentes.

A Figura 15 são estudos da conversão de pasta fluida sobreposta do padrão de XPRD da Forma I e da Forma II em água em temperaturas diferentes.

A Figura 16 são estudos da conversão de pasta fluida sobreposta do padrão de XPRD do hidrato em etanol em temperaturas diferentes. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Preparação dos Intermediários

A Preparação do intermediário da fórmula (D

a) O intermediário da fórmula (XI) pode ser preparado reagindo um intermediário da fórmula (IX) com um intermediário da fórmula (X) na presença de um solvente adequado tal como um solvente de hidrocarboneto não-prótico polar ou apoiar, por exemplo, tolueno, cloreto de metileno, acetato de isopropila, acetato de etila, tetra-hidrofurano e similares. Outros aldeídos aromáticos ou alifáticos podem ser usados no processo. Esta reação pode ser também executada em solventes práticos, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol e similares. A reação pode ser executada em uma temperatura entre 25°C e 60°C, preferivelmente em uma temperatura de 45°C. Temperaturas mais altas não são recomendadas devido à instabilidade potencial do intermediário da fórmula (X).

^^NO₂ nh₂

OHC no₂ (ix) ^(X) (xi)

b) O intermediário da fórmula (VIII) pode ser preparado convertendo o intermediário da fórmula (VII) na presença de um oxidante adequado tal como ácido meta-cloroperóxi benzoico (MCPBA), em um solvente adequado tal como um solvente de hidrocarboneto não-prótico polar ou apoiar, por exemplo, tolueno, cloreto de metileno, acetato de isopropila, acetato de etila, tetra-hidrofurano e similares. A reação pode ser executada em uma temperatura entre -20°C e 40°C, preferivelmente em uma temperatura entre 0°C e 5°C mais preferivelmente a 0°C. Em temperaturas mais altas ácido 5 meta-cloroperóxi benzoico é instável e os intermediários da fórmula (VIII) podem se decompor. Conversão completa do intermediário (VII) em intermediário (VIII) pode ser obtida por adição da quantidade apropriada de MCPBA. Desse modo, a quantidade de MCPBA é preferivelmente > 1 equivalente.

O

c) O intermediário da fórmula (I) pode ser preparado reagindo o intermediário da fórmula (VIII) com o intermediário da fórmula (XI) na presença de um solvente adequado tal como um solvente de hidrocarboneto não-prótico polar ou apoiar ou mistura dos mesmos, por exemplo, tolueno, cloreto de metileno, acetato de isopropila, tetra-hidrofurano, uma mistura de 15 di-isopropiletilamina ou outras bases de amina terciária e acetato de etila e similares. A reação pode ser executada em uma temperatura entre -20°C e 40°C, preferivelmente em uma temperatura entre 0°C e 5°C mais preferivelmente a 0°C com aquecimento até 25°C.

o

Esta síntese com a proteção temporária da aminopiperidina da 20 fórmula (IX) com o p-nitrobenzaldeído da fórmula (X) com a formação do intermediário da fórmula (XI), permite a reação preferencial do nitrogênio do anel mais substituído. Se esta proteção não for executada, quantidades grandes de dímero (A) e isômero (B) são formadas como ambos os nitrogê8 nios do intermediário da fórmula (IX) reagirão com o intermediário da fórmula (VIII). Aquecendo a mistura de reação durante a noite assegura reação completa do intermediário da fórmula (XI) para o intermediário da fórmula (I) e conversão completa de qualquer intermediário restante da fórmula (IX) pa5 ra o dímero (A) que, junto com MCPBA restante, pode ser facilmente removido no processamento acídico subsequente.

Uma modalidade da presente invenção compreende o intermediário da fórmula (XI).

- Preparação do intermediário da fórmula (XIIB

fumarato (ΧΠΙ) ^{10 a}) θ intermediário da fórmula (XII) pode ser preparado reagindo o intermediário da fórmula (I) com o intermediário da fórmula (II) em um solvente adequado. A reação pode ser executada em uma temperatura entre 50°C e 150°C, preferivelmente em uma temperatura de 110°C (temperatura de refluxo do tolueno). Remoção azeotrópica de água é requerida para esta 15 reação prosseguir. Como solvente um solvente de hidrocarboneto nãoprótico polar ou apoiar pode ser usado, tal como tolueno, acetato de isopropila e similares. Estes solventes azeotropam água bem.

b) O intermediário da fórmula (XII) é tratado com tetrahidroborato de sódio em um solvente adequado tal como solventes de hidrocarboneto não-próticos e próticos, polares ou apoiares e misturas dos mesmos, por exemplo, tolueno, acetato de isopropila, etanol, metanol, isopropa- nol e similares. A redução com tetra-hidroborato de sódio pode ocorrer entre 0°C e 50°C, preferivelmente a 10°C. É preferida baixa temperatura durante a redução para evitar formação de impurezas super-reduzidas.

c) Subsequentemente, formação de sal é executada com ácido fumánco em uma mistura de acetona/etanol com 5% em v/v de água, com a formação do intermediário da fórmula (XIII).

Uma modalidade da presente invenção compreende o sal de fumarato da fórmula (XIII).

Ç. Preparação do intermediário da fórmula (XVIII)

Em uma primeira tentativa para encontrar um método de síntese 15 melhor para a produção de JNJ-26481585, o intermediário da fórmula (III) foi reagido com O-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina, na presença de uma base e um solvente mas sem reagente de acoplamento. Esta tentativa não teve êxito.

Em uma segunda tentativa foi tentado proteger as porções ami20 no e ácido hidroxâmico com grupos de proteção lábeis em ácido para realizar formação de sal de desproteção simultânea.

Portanto o intermediário da fórmula (XIII) foi convertido em base livre, dando o intermediário da fórmula (III) e também convertido em intermediário da fórmula (XIV), em que R é butila terciária, benzila ou fulvenila seguido por 25 hidrólise com NaOH em etanol e isolamento do intermediário da fórmula (XV) mediante acidificação e cristalização diretamente da mistura de reação.

R

Acoplamento do intermediário da fórmula (XV) com O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina sob condições de acoplamento de aminoácido padrão (EDC, HOBT, trietilamina, tetra-hidrofurano) forneceu o intermediário da fórmula (XVI) em rendimento excelente. A reação de acoplamento para os intermediários da fórmula (XV) em que R é fulvenila causou alguma divagem do grupo fulvenila devido à trietilamina necessária para acoplamento ótimo.

o

Tentativas para desproteger o intermediário da fórmula (XVI), em que R é butila terciária, foram depois empreendidas sob uma variedade de condições (solventes: etanol, acetato de etila, tolueno, acetona, metil isobutil cetona, dimetilformamida; Ácidos: ácido etano sulfónico, ácido metano sulfônico, ácido clorídrico, ácido trifluoroacético).

Infelizmente ou em temperatura ambiente (2-3 horas) ou a 50°C (10 min) os únicos produtos observados foram os produtos de divagem da porção indol.

A hidrogenólise dos intermediários da fórmula (XVI), em que R é benzila, foi tentada sob atmosfera de hidrogênio e na presença de um catalisador apropriado tal como, por exemplo, paládio-em-carvão e foi julgada malsucedida devido à divagem competitiva (até 20%) da ligação de N-O no produto de ácido hidroxâmico. Por outro lado, divagem do grupo fulvenila do intermediário da fórmula (XVI), em que R é fulvenila, aqui referido como o intermediário da fórmula (XVI-a) sob condições moderadas e captura do subproduto de fulveno usando sílica-gel de tiol tiveram êxito. A amina livre correspondente da fórmula (V) pode dar o composto da fórmula (XIX) sob condições similares (1,05 equivalente de ácido clorídrico, etanol, 70°C) como descrito abaixo.

(V)

a) Por fim, a base livre do intermediário (XIII) pode ser obtida por uma neutralização de hidróxido de sódio aquosa e extração em metiltetrahidrofurano. A camada orgânica contendo a base livre é depois submetida a uma hidrólise básica com 3 equivalentes molares de hidróxidos de sódio em água em refluxo. O sal de sódio na camada de água é depois separado da camada de metiltetra-hidrofurano e acidificado com 5 equivalentes molares de HCI a 10°C.

O intermediário da fórmula (XVII) pode ter um conteúdo de água variável. Imediatamente após secagem, o conteúdo de água é 0,7%. Quando a amostra foi deixada 24 h na atmosfera, aumentou o conteúdo de água e estabilizou em 8% de água representando 2 rnols de água.

o

fumarato (XIII)

HCI (XVII)

b) O efeito de água no intermediário (XVII) é crucial, uma vez que a reação de acoplamento abaixo requer uma quantidade específica de água para ter êxito. A quantidade de água no intermediário (XVII) é preferivelmente entre 15 e 25% em v/v, o mais preferivelmente cerca de 16% em v/v.

Os intermediários da fórmula (XVIII) podem ser preparados reagindo o intermediário da fórmula (XVII) com O-(tetra-hidro-2H-piran-2-il) hidroxilamma, na presença de reagentes apropriados tais como /V-fetilcarbommidoil)-/V,/V-dimetil-1,3-propanodiamina, monocloridrato (EDC) como reagente de acoplamento. A reação pode ser executada em solventes de hidrocarboneto não-próticos e próticos, polares ou apoiares e misturas dos mesmos, por exemplo, metiltetra-hidrofurano, dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM), tolueno, isopropanol, etanol, acetonitrila, acetato de etila, acetato de isopropanol, mistura dos mesmos e mistura de um ou mais solventes diferentes com água, preferivelmente uma mistura de acetato de etila e etanol, mais preferivelmente uma mistura de acetato de etila, etanol e água. A temperatura durante a reação pode ser entre 10°C - 40°C, preferivelmente em temperatura ambiente.

o

(XVIII)

A reação é rápida e completa quando bastante água estiver presente. A reação fica mais lenta sob condições secas, mais impurezas estão presentes e a taxa de reação para o produto cai.

c) O intermediário com fórmula (XVIII) pode ser dissolvido em um solvente tal como dimetilformamida ou dimetilacetamida, preferivelmente dimetilacetamida. Adição de um cossolvente permite o produto cristalizar-se. Cossolventes tais como acetona, metil isobutil cetona ou metil etil cetona, preferivelmente metil isobutil cetona, podem ser usados. Purificação pode ser executada em uma temperatura entre 25°C-90°C, preferivelmente entre 50°C e 70°C. Tempo de cristalização não deveria ser mais longo que 5h. Em temperaturas mais altas ou períodos de cristalização mais longos abaixa o rendimento do produto final. Recristalização pode ser executada em um solvente tal como etanol na presença de um cossolvente tal como metil etil cetona em uma temperatura entre 50°C e 70°C, preferivelmente a 70°C.

Uma modalidade da presente invenção compreende os sais cioridricos da fórmula (XVII) e (XVIII).

Preparação das Formas Cristalinas

O intermediário da fórmula (XVIII) pode ser convertido no sal de HCI da fórmula (XIX) por adicionar ácido clorídrico em um solvente adequado tal como etanol ou metanol enquanto a mistura de reação está na temperatura desejada.

HO.

HCI HCI (XVIII) (XIX)

A presente invenção provê um processo para preparar a Forma I de sal de mono-HCI cristalina compreendendo:

a) dissolver o composto da fórmula (XVIII) em um solvente alcoólico contendo menos de 0,1% em p/p de água, enquanto aquecendo para entre 50°C e 70°C, preferivelmente 50°C e 60°C do solvente;

b) adicionar ácido clorídrico à mistura de reação; e

c) agitar a mistura de reação enquanto mantendo a temperatura entre 50°C e 70°C, preferivelmente entre 50°C e 60°C mais preferivelmente a 55°C.

Em uma modalidade, o processo mencionado no parágrafo acima para preparar a Forma I compreende adicionar etanol ou metanol em uma concentração entre 10,3 e 20,6 L/mol, preferivelmente em uma concentração de 10,3 L/mol.

Em outra modalidade, os processos mencionados acima para preparar a Forma I compreende na etapa a) dissolver o composto em um período programado de 30 min por 3 h, preferível em um período programado de 30 min por 45 min.

Em outra modalidade, os processos mencionados acima para preparar a Forma I compreendem na etapa b) adicionar ácido clorídrico a uma concentração de 0,05 a 0,4 equivalente de HCI concentrado preferivelmente a uma concentração entre 0,05 a 1,1 equivalente, preferível a uma concentração entre 0,05 a 0,4 equivalente.

Em outra modalidade, o processo mencionado no parágrafo a cima 1 a 3 para preparar a Forma I compreende na etapa b) adicionar ácido clorídrico a uma concentração de 0,03 a 0,07 equivalente de HCI (1 Molar) preferivelmente a uma concentração entre 0,03 a 0,05 equivalente.

Em outra modalidade, o processo mencionado no parágrafo acima 1 a 3 para preparar a Forma I compreende na etapa b) adicionar ácido clorídrico a uma concentração de 0,03 a 0,05 equivalente de HCI em isopropanol.

Em outra modalidade, os processos mencionados acima para preparar a Forma I compreendem na etapa c) dissolver o composto em um período programado de 30 min por 3h, preferível em um período programado de 30 min por 45 min.

Em outra modalidade, os processos mencionados acima para preparar a Forma I compreendem na etapa c) agitar a mistura entre 30 min e 16 h, preferivelmente por 16 h.

A presente invenção também provê um processo para preparar a forma de hidrato compreendendo:

a) dissolver o composto da fórmula (XVIII), em um etanol/água ou mistura de metanol/água compreendendo mais que 5% de água, enquanto aquecendo entre 50°C e 70°C, preferivelmente 50°C e 60°C do solvente;

b) adicionar ácido clorídrico à mistura de reação; e

c) agitar a mistura de reação enquanto mantendo a temperatura entre 50°C e 70°C, preferivelmente entre 50°C e 60°C mais preferivelmente a 55°C.

Em uma modalidade, o processo mencionado no parágrafo acima para preparar a forma de hidrato compreende adicionar etanol ou metanol em uma concentração entre 10,3 e 20,6 L/mol, preferivelmente em uma concentração de 10,3 L/mol.

Em outra modalidade, os processos mencionados acima para preparar a forma de hidrato compreendem na etapa a) dissolver o composto em um período programado de 30 min durante 3h, preferível em um período programado de 30 min durante 45 min.

Em outra modalidade, os processos mencionados acima para preparar a forma de hidrato compreendem na etapa b) adicionar ácido clorídrico a uma concentração de 0,05 a 0,4 equivalente de HCl concentrado preferivelmente a uma concentração entre 0,05 a 1,1 equivalente, preferível a 5 uma concentração entre 0,05 a 0,4 equivalente.

Em outra modalidade, o processo mencionado no parágrafo acima 1 a 3 para preparar a forma de hidrato compreende na etapa b) adicionar ácido clorídrico a uma concentração de 0,03 a 0,0,07 equivalente de HCl (1 Molar) preferivelmente a uma concentração entre 0,03 a 0,05 equivalente.

^{10 Em outra} modalidade, o processo mencionado no parágrafo acima 1 a 3 para preparar a forma de hidrato compreende na etapa b) adicionar ácido clorídrico a uma concentração de 0,03 a 0,05 equivalente de HCl em isopropanol.

Em outra modalidade, os processos mencionados acima para preparar a forma de hidrato compreendem na etapa c) dissolver o composto em um período programado de 30 min durante 3h, preferível em um período programado de 30 min durante 45 min.

Em outra modalidade, os processos mencionados acima para preparar a forma de hidrato compreendem na etapa c) agitar a mistura entre 20 30 min e 16 h, preferivelmente durante 16 h.

A presente invenção também fornece processos de slurrying para preparar a Forma I compreendendo:

- slurrying a Forma II em um solvente selecionado de etanol ou metanol em uma temperatura de pelo menos 50°C, preferivelmente 70°C ou 25 mais alto; ou

-slurrying uma mistura da Forma I e da Forma II em um solvente selecionado de etanol ou metanol em uma temperatura de pelo menos 50°C, preferivelmente 70°C ou mais alta;

Em outra modalidade, os processos de slurrying mencionados 30 acima para preparar a Forma I podem compreender 10% de água, preferivelmente < 2% de água, o mais preferivelmente < 0,07% de água.

Em outra modalidade, os processos de slurrying para preparar a Forma I também compreendem agitar durante pelo menos 4 a 7 dias.

A presente invenção também fornece processos de slurrying para preparar a forma de hidrato compreendendo:

-slurrying a Forma II em uma mistura etanol/água ou de meta5 nol/água compreendendo pelo menos 10% de água;

- slurrying uma mistura da Forma I e da Forma II em uma mistura de etanol/água ou de metanol/água compreendendo pelo menos 10% de água;

-slurrying uma mistura da Forma I e da Forma II em um meio 10 aquoso compreendendo pelo menos 90% de água.

Em outra modalidade, os processos de slurrying para preparar a forma de hidrato também compreendem agitar durante 4 a 7 dias.

Em outra modalidade, os processos para preparar a Forma I também compreendem filtrar os precipitados obtidos após slurrying a For15 ma II em um solvente alcoólico, ou após slurrying uma mistura da Forma I e da Forma II em um solvente como indicado acima.

Em outra modalidade, os processos de slurrying para preparar a Forma I também compreendem, após a etapa de filtração do parágrafo acima, lavar os precipitados filtrados obtidos após slurrying a Forma II em 20 um solvente alcoólico, ou após slurrying uma mistura da Forma I e da Forma II em um solvente como indicado acima, em que a etapa de lavagem é executada com o mesmo solvente empregado durante a etapa de slurrying.

Para a preparação de quaisquer das Formas da presente invenção que prossegue de uma solução do composto da fórmula (XVIII), deveria 25 ser reconhecido por aqueles versados na técnica que a forma sólida do material de partida não tem nenhuma influência na forma sólida do produto final e o controle da Forma sólida resultante é executado por meio do controle dos parâmetros do processo.

A invenção fornece além dos processos acima para preparar a 30 Forma I compreendendo entre as etapas a) e b) semear a mistura com a Forma I.

A invenção fornece além dos processos acima para preparar a forma de hidrato compreendendo entre as etapas a) e b) semear a mistura com a Forma I.

A invenção fornece além de um processo em que a forma cristalina obtida é isolada por filtração ou centrifugação, opcionalmente combinada com lavagem e secagem.

O material de partida usado para os processos da presente invenção pode ser qualquer forma cristalina do composto da fórmula (XVIII).

Com o termo compostos da presente invenção é significado um composto da fórmula (XI), (XIII), (XVII), (XVIII) ou (XIX).

Em uma modalidade, os solventes empregados na preparação das formas cristalinas da presente invenção são solventes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade, os solventes empregados na preparação das formas cristalinas da presente invenção são solventes farmaceuticamente não-aceitáveis uma vez que eles podem também encontrar seu uso na preparação de polimorfos farmaceuticamente aceitáveis.

Os processos para a produção das formas de cristal da presente invenção tipicamente incluem obtenção de um material sólido cristalino de uma solução ou dispersão do composto da fórmula (XIX) em um meio de solvente, ou slurrying do composto da fórmula (XIX).

Alguém versado na técnica apreciaria que as condições relativas à cristalização podem ser modificadas a fim de melhorar o processo de cristalização ou induzir precipitação, e sem afetar a forma do polimorfo obtido. Estas condições podem incluir trazer a solução, dispersão, ou slurry do composto da fórmula (XVIII) ou (XIX) e o(s) solvente(s) em uma concentração desejada, trazer a dita solução, dispersão, ou slurry para uma temperatura desejada, adicionar a concentração desejada de ácido clorídrico, adicionar sementes de cristal, realizar qualquer pressão adequada, remover e/ou separar qualquer material indesejado ou impurezas, secar os cristais formados para obter os polimorfos em um estado sólido, se tal estado for desejado.

Um modo preferido de induzir precipitação é reduzir a solubilidade dos compostos da invenção. A solubilidade do composto pode ser redu18 zida, por exemplo, adicionando um antissolvente.

Trazer a solução, dispersão, ou slurry dos compostos da invenção e solventes para uma concentração desejada não necessariamente implica em um aumento na concentração dos compostos da invenção. Em 5 certos casos, uma diminuição ou nenhuma alteração na concentração do composto da invenção podería ser preferível. As técnicas usadas para obter uma concentração desejada são aquelas comuns na técnica, por exemplo, evaporação através de destilação atmosférica, destilação a vácuo, destilação fracionada, destilação azeotrópica, evaporação de película, aquecimen10 to, refrigeração e outras técnicas bem-conhecidas na área e combinações das mesmas. Um processo opcional para obter uma concentração desejada podería também envolver a saturação da solução dos compostos da invenção e solventes, por exemplo, acrescentando um volume suficiente de um não-solvente à solução para alcançar o ponto de saturação. Outras técnicas 15 adequadas para saturar a solução incluem, por via de exemplo, a introdução do composto adicional da invenção à solução e/ou evaporação de uma porção do solvente da solução. Como referido aqui, uma solução saturada abrange soluções em seus pontos de saturação ou excedendo seus pontos de saturação, isto é, supersaturada. Uma solução quase saturada refere-se 20 às soluções que são próximas da saturação mas não alcançaram seus pontos de saturação.

Um modo para melhorar o processo de cristalização da presente invenção, em particular de acelerar a cristalização, é semear com um cristal do produto ou arranhar a superfície interna do vaso de cristalização com um 25 bastão de vidro. Outras vezes, a cristalização pode ocorrer espontaneamente sem qualquer indução. A presente invenção abrange ambas as modalidades onde a cristalização de uma forma particular do composto da fórmula (XIX) ocorre espontaneamente, ou é induzida ou acelerada, a menos que se tal indução ou aceleração forem críticas para obter uma forma particular.

³⁰ θ termo semear refere-se à adição de um material cristalino para facilitar a cristalização. O termo sementes de cristal significa pó de uma forma cristalina previamente obtida do composto da fórmula (XIX). Se mentes de cristal particulares ou material de semeadura da presente invenção, que pode ser útil para preparar a Forma I, são as seguintes:

— sementes de cristal de uma mistura da Forma I do composto (XIX) e do composto da fórmula (XVIII);

-sementes de cristal da Forma I; ou

-sementes de cristal da Forma II.

Trazendo a dita solução, dispersão, ou slurry para uma temperatura desejada, entender-se-á as ações de aquecimento, resfriamento ou deixando em temperatura ambiente. Aquecimento da solução, dispersão, ou slurry pode ser necessário para dissolver os compostos da invenção completamente.

Remoção e/ou separação de qualquer material indesejado ou impurezas podem ser executadas por técnicas de purificação, filtração, lavagem, precipitação ou similares. Separação, por exemplo, pode ser conduzida através de técnicas de separação de sólido-líquido conhecidas. Procedimentos de filtração conhecidos àqueles versados na técnica podem também ser usados no processo presente. As filtrações podem ser executadas, entre outros métodos, passando a solução, dispersão, ou slurry através de papel, filtro de vidro sinterizado ou outro material de membrana, através de centrifugação, ou usando filtro estilo Buchner, filtros ou placas Rosenmund, ou prensa de estrutura. Preferivelmente, filtração em-linha ou filtração de segurança pode ser vantajosamente intercalada nos processos descritos acima para aumentar a pureza da forma polimórfica resultante. Adicionalmente, agentes de filtração tais como sílica-gel, Celite®, Arbocel®, dicalita diatomita, ou similares, podem ser também empregados para separar as impurezas dos cristais de interesse.

Cristais obtidos podem ser também secos, e tal processo de secagem pode ser opcionalmente usado nas diferentes passagens de cristalização, se mais de uma passagem de cristalização for aplicada. Procedimentos de secagem incluem todas as técnicas conhecidas àqueles versados na técnica, tais como aquecimento, aplicando vácuo, circulando ar ou gás, adicionando um dessecante, secagem por congelamento, secagem por atomi20 zação, evaporação, ou similares, ou qualquer combinação dos mesmos.

Processos para cristalização de polimorfos do composto da fórmula (XIX) podem abranger combinações múltiplas das técnicas e variações das mesmas. Como tal, e por via de exemplo, cristalização de polimorfos do 5 composto da fórmula (XIX) pode ser executada dissolvendo, dispersando, ou slurrying o composto da fórmula (XIX) em uma temperatura adequada no solvente por meio do qual a porção do dito solvente evapora-se aumentando a concentração do composto da fórmula (XIX) na dita solução, dispersão, ou slurry, esfriando a dita mistura, e opcionalmente lavando e/ou filtrando e 10 secando os cristais resultantes do composto da fórmula (XIX). Opcionalmente, polimorfos do composto da fórmula (XIX) podem ser preparados dissolvendo, dispersando, ou slurrying o composto da fórmula (XIX) em um meio de solvente, esfriando a dita solução, dispersão, ou slurry e subsequentemente filtrando e secando o polimorfo obtido. Outro exemplo de preparação 15 das formas de cristal do composto da fórmula (XIX) podería ser por saturação do composto da fórmula (XIX) no meio de solvente, e opcionalmente filtração, lavagem e secagem dos cristais obtidos.

Formação de cristal pode também envolver mais de um processo de cristalização. Em certos casos, pode ser uma, duas ou mais etapas de 20 cristalização extras vantajosamente executadas por razões diferentes, tais como, aumentar a qualidade da forma de cristal resultante.

Dissolver, dispersar, ou slurrying o composto da invenção no solvente, pode-se obter graus diferentes de dispersão, tais como suspensões, pastas ou misturas; ou preferivelmente obter soluções de uma fase 25 homogênea. O termo suspensão refere-se a um sistema bifásico que consiste em um sólido finamente dividido, em forma amorfa, cristalina, ou misturas das mesmas, disperso (suspenso) em um líquido ou meio de dispersão, usualmente o solvente. O termo slurry refere-se a uma suspensão formada quando uma quantidade de pó é misturada em um líquido em que o sólido é 30 apenas ligeiramente solúvel (ou não solúvel), slurrying refere-se à fabricação de uma slurry.

Opcionalmente, o meio de solvente pode conter aditivos, por e21 xemplo, um ou mais agentes dispersantes, tensoativos ou outros aditivos, ou misturas dos mesmos do tipo normalmente usado na preparação de suspensões cristalinas e que está bem documentado na literatura. Os aditivos podem ser vantajosamente usados na modificação da forma de cristal aumen5 tando a indulgência e diminuindo a área de superfície.

O meio de solvente contendo o sólido pode opcionalmente ser agitado durante um certo período de tempo, ou vigorosamente agitado usando, por exemplo, um misturador de cisalhamento alto ou homogeneizador ou uma combinação destes, para gerar o tamanho de partícula desejado 10 para o composto orgânico.

Controle de temperatura de precipitação e semeadura pode ser usado para melhorar a reprodutibilidade do processo de cristalização, a distribuição de tamanho de partícula e a forma do produto adicionalmente. Como tal, a cristalização pode ser realizada sem semeadura com cristais 15 do composto da fórmula (XIX) ou preferivelmente na presença de cristais do composto da fórmula (XIX), que são introduzidos na solução através de semeadura. Semeadura pode ser também realizada várias vezes em várias temperaturas. A quantidade do material de semente depende da escala do experimento e pode ser determinada facilmente por uma pessoa versada 20 na técnica. Tipicamente, a quantidade de material de semeadura é cerca de 0,1 a 1% em peso da quantidade de material cristalino esperado da reação.

O tempo para cristalização em cada etapa de cristalização dependerá das condições aplicadas, das técnicas empregadas e/ou solventes 25 usados.

Quebra das partículas grandes ou agregados de partículas após conversão do cristal pode ser adicionalmente executada para obter um tamanho de partícula desejado e homogêneo. Consequentemente, os cristais, agregados de pó e pó grosso das formas polimórficas do composto da fór30 mula (XIX) podem ser opcionalmente moídos e classificados por tamanho após sofrer conversão. Moagem ou trituração refere-se a fisicamente quebrar as partículas grandes ou agregados de partículas usando métodos e aparelho bem-conhecidos na técnica para redução de tamanho de partícula de pós. Tamanhos de partícula resultantes podem variar de milímetros a nanometres, rendendo, isto é, nanocristais, microcristais.

Um aparelho preferido para moer ou triturar é um moinho de e5 nergia fluido, ou micronizador, por causa de sua habilidade para produzir partículas de tamanho pequeno em uma distribuição de tamanho estreita. Micronizadores usam a energia cinética de colisão entre as partículas suspensas em um fluxo de fluido rapidamente móvel para clivar as partículas. Um jato de ar é um moinho de energia fluido preferido. As partículas sus10 pensas são injetadas sob pressão em um fluxo de partícula de recirculação.

Partículas menores são carregadas no alto dentro do moinho e varridas em uma abertura conectada a um classificador de tamanho particular tal como um ciclone. Alguém versado na técnica apreciaria que algumas formas cristalinas podem sofrer uma transição para outra forma durante a redução de 15 tamanho de partícula.

Caracterização das Formas Cristalinas

A presente invenção fornece sais de mono-HCI da fórmula (XIX) em estado sólido também caracterizados em que são na forma cristalina. Em uma modalidade, a invenção fornece as formas cristalinas do composto da 20 fórmula (XIX) selecionadas da Forma I, da Forma II e da forma hidratada. Estas formas são substancialmente livres de impurezas. Adequadamente, estas formas contêm não mais que 10% de impurezas, mais adequadamente elas contêm não mais que 5% de impurezas, até mesmo mais adequadamente elas contêm não mais que 1% de impurezas. Pureza polimórfica pode 25 ser testada por XPRD, com a área sob os picos usada para calcular a pureza polimórfica. Estas formas são essencialmente puras. Com o termo essencialmente puras é significado mais que 90% puras, adequadamente mais que 95% puras, mais adequadamente mais que 97% puras, adequadamente mais que 99% puras.

³⁰ A presente invenção também fornece uma mistura de duas ou mais formas cristalinas do composto da fórmula (XIX), em que as formas cristalinas são selecionadas da Forma I, da Forma II e da forma hidratada.

Em uma modalidade, é fornecida uma mistura compreendendo a Forma I e a Forma II do composto da fórmula (XIX).

Em outra modalidade, é fornecida uma mistura compreendendo a Forma I e a forma hidratada do composto da fórmula (XIX).

Em outra modalidade, é fornecida uma mistura compreendendo a forma hidratada e a Forma II do composto da fórmula (XIX).

Em outra modalidade, é fornecida uma mistura compreendendo a Forma I, a forma hidratada e a Forma II do composto da fórmula (XIX).

A presente invenção também fornece uma mistura de uma ou mais formas cristalinas do composto da fórmula (XIX) e uma forma amorfa de um sal de não-HCI do composto da fórmula (XIX), em que as formas cristalinas são selecionadas da Forma I, da Forma II, e da forma hidratada.

As posições do pico de intensidade de XPRD características da Forma I, da Forma II e da forma de hidrato são dadas em 2-teta graus.

A Forma I do composto (XIX) é caracterizada por picos de difração típicos em posições de dois-teta 15,1° ± 0,2°, 17,2° ± 0,2°, 23,4° ± 0,2°, 24,4° ± 0,2° e 27,7° ± 0,2°. A Forma I é também caracterizada por picos de difração de pó de raios X nas posições de dois-teta 7,6° ± 0,2°, 12,0° ± 0,2° e 12,5° ±0,2°.

A Forma II do composto (XIX) é caracterizada por picos de difração típicos nas posições de dois-teta 10,8° ± 0,2°, 13,7° ± 0,2°, 17,8° ± 0,2° e 26,7° + 0,2. A Forma II é também caracterizada por picos de difração de pó de raios X nas posições de dois-teta 7,4° ± 0,2° e 22,9° ± 0,2°.

A forma de hidrato do composto (XIX) é caracterizada por picos de difração típicos nas posições de dois-teta 10,0° ± 0,2°, 13,4° ± 0,2° e 26,5° ± 0,2°. O Hidrato é também caracterizado por picos de difração de pó de raios X nas posições de dois-teta 21,6° ± 0,2° e 24,9° ± 0,2°.

O padrão de difração de pó de raios X (XPRD) da Forma I é substancialmente como descrito na Figura 2. O padrão de difração de pó de raios X da Forma II é substancialmente como descrito na Figura 7. O padrão de difração de pó de raios X da forma hidratada é substancialmente como descrito na Figura 12.

Os dados de XPRD e as representações do padrão de todas as formas foram obtidos usando um difratômetro Philips X'PertPRO MPD PW3050/60 com um gerador PW3040. O instrumento foi equipado com um tubo de raios X de Cu LFF PW3373/00. O composto a ser analisado foi esparramado em um retentor de amostra de base zero. Os parâmetros dos instrumentos foram como segue:

- Voltagem do gerador: 45 kV

- Amperagem do gerador: 40 mA

- Geometria: Bragg-Brentano

- Estágio: estágio de rotor.

Os parâmetros de varredura para as Formas I, II e a forma hidratada foram como segue: a faixa foi de 3^o a 50° 2-teta com uma varredura contínua a uma taxa de 0,01675°/etapa, a 29,845 s/etapa. O tempo de revolução do rotor foi 1 s, o tipo de radiação CuKa, e o comprimento de onda de radiação foi 1,54056 A.

Os parâmetros de varredura para as Formas I e II foram como segue: a faixa foi 3^o a 50° 2-teta com uma varredura contínua a uma taxa de 0,01675°/etapa, a 29,845 s/etapa. O tempo de revolução de rotor foi 1 s, o tipo de radiação CuKa, e o comprimento de onda de radiação foi 1,54056 Â.

Os parâmetros de varredura para a forma hidratada foram como segue: a faixa foi 3^o a 50° 2-teta com uma varredura contínua a uma taxa de 0,01675°/etapa, a 59,690 s/etapa. O tempo de revolução de rotor foi 1 s, o tipo de radiação CuKa, e o comprimento de onda de radiação foi 1,54056 A.

Os parâmetros da trajetória de feixes Incidentes para as Formas I, II e a forma hidratada foram como segue:

- Programa.fenda de divergência: 15 mm

- Fenda Soller: 0,04 rad

- Máscara de feixe:15 mm

- Renda antidifração:1

- Faca de feixe:+

Os parâmetros da trajetória de feixe difratado para as Formas I,

II e a forma hidratada foram como segue:

- Proteção antidifração longa: +

- Fenda Soller: 0,04 rad

- Filtro Ni: +

- Detector: X'Celerator

A precisão das posições de pico de XPRD providas para as Formas I, II e a forma hidratada é definida como 0,2° devido às diferenças experimentais, tais como instrumentações, preparações da amostra, e similares.

As posições do pico de absorbância IV características das Formas I, II e a forma hidratada são dadas em números de onda cm'¹.

A Forma I do composto (XIX) é caracterizada por espectro de refletância microatenuada de espectrometria no infravermelho (IV) com bandas de absorção típicas a 3119 ± 2 cm’¹, 2756 ± 2 cm’¹, 1634 ± 2 cm'¹, 1475 ± 2 cm’¹, 1371+2 cm’¹, 1333 ± 2 cm’¹, 1275 ± 2 cm’¹, 1226 ± 2 cm’¹, 1128 ± 2 cm’¹ e 1066 cm’¹ ± 2 cm'¹.

A Forma II do composto (XIX) é caracterizada por espectro de refletância microatenuada de espectrometria no infravermelho com bandas de absorção típicas em cerca de 3553 ± 2 cm'¹, 3203 ± 2 cm'¹, 3014 ± 2 cm'¹ e 1541 cm'¹ ± 2 cm'¹.

A forma de hidrato do composto (XIX), após armazenamento de 42 dias a 40°C/75% de umidade relativa, é caracterizada por espectro de refletância microatenuada de espectrometria no infravermelho com bandas de absorção típicas em cerca de 3558 ± 2 cm'¹, 3238 ± 2 cm'¹, 1607 ± 2 cm'¹ e 997 cm'¹ ± 2 cm'¹.

O padrão de IV da Forma I é substancialmente como descrito na Figura 1. O padrão de IV da Forma II é substancialmente como descrito na Figura 6. O padrão de IV da forma de hidrato é substancialmente como descrito na Figura 11.

Os dados de IV e as representações do padrão foram obtidos usando Refletância Total Microatenuada de Espectrometria de Infravermelho (microATR) com um espectrofotômetro Nexus FTIR. O acessório de micro ATR foi um Harrick Split Pea com cristal de Si. O detector usado foi um

DTGS com janelas de KBr. Os parâmetros de varredura para as Formas I, II e a forma de hidrato foram como segue:

- Número de varreduras:	32
- Resolução:	2 cm'1
- Faixa de comprimento de onda:	4000 a 400 cm’1
- Correção de linha de base:	sim
- Divisor de feixe:	Ge em KBr.

A precisão dos picos de absorbância de IV providos para as Formas I, II e a forma hidratada é definida como 2 cm'¹ devido às diferenças experimentais, tais como instrumentações, preparações de amostra, e similares.

As posições do pico endotérmico de calorimetria diferencial de varredura característica (DSC) ou faixas das Formas I e II são dadas em °C.

A Forma I do composto (XIX) funde com decomposição. Um sinal exotérmico é observado a cerca de 216,8°C.

A Forma II do composto (XIX) funde com decomposição em cerca de 197,3°C. Um sinal exotérmico é observado em cerca de 203,6°C. Um sinal endotérmico extra na curva de DSC é observado em cerca de 71,5°C devido à evaporação do solvente.

A curva de DSC da Forma I é substancialmente como descrita na Figura 3. A curva de DSC da Forma II é substancialmente como descrita na Figura 8. Os dados de DSC e as representações da curva foram obtidos usando um TA-lnstruments Q1000 MTDSC equipado com uma unidade de refrigeração de RCS. O peso das amostras foi cerca de 3 mg, que foram transferidas em uma vasilha de amostra de alumínio padrão do TAInstrument. As amostras foram varridas a uma taxa de 10°C/min de 25°C para uma temperatura final de 300°C. O forno foi constantemente purgado com gás de nitrogênio a uma taxa de fluxo de 50 ml/min.

A tolerância das curvas de DSC providas para as Formas I e II é definida como 3°C devido às diferenças experimentais, tais como instrumentações, preparações da amostra, e similares.

As características de adsorção-dessorção da Forma I e da For27 ma II são dadas como % de alteração em Massa.

A Forma I do composto (XIX) adsorve até 0,6% de água em umidade relativa alta, não mostra nenhum comportamento higroscópico e permanece cristalina durante o teste.

Forma II do composto (XIX) é um produto higroscópico. Adsorve até 9,6% de água em umidade relativa alta. O produto seca completamente durante o ciclo de dessorção e permanece cristalino durante o teste.

As curvas de ADS/DES da Forma I são substancialmente como descritas na Figura 5. As curvas de ADS/DES da Forma II são substancialmente como descritas na Figura 10.

Os dados de ADS/DES foram obtidos usando um modelo de sorção de vapor dinâmico de SMS DVS-1 e a alteração de peso foi registrada com respeito à umidade atmosférica a 25°C. O peso das amostras foi cerca de 17 mg da Forma I e 24 mg da Forma II. As amostras foram secas durante 60 min sob nitrogênio seco. O equilíbrio foi inferior ou igual a 0,01%/min durante no mínimo 15 min e no máximo 60 min. O intervalo de dados foi 0,05% ou 2,0 min.

Pontos de medição da umidade relativa (%) foram:

primeiro conjunto: 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 90, 80, 70, 60,

50, 40, 30, 20, 10, 5.

segundo conjunto: 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30,20, 10, 5, 0.

Uso Farmacêutico das Formas Cristalinas

A presente invenção também fornece a Forma I, a Forma II ou a forma de hidrato do composto da fórmula (XIX), uma mistura de duas ou mais formas cristalinas do composto da fórmula (XIX), ou uma mistura de pelo menos a Forma I ou a forma de hidrato do composto da fórmula (XIX) e a forma amorfa de um sal de não-HCI do composto da fórmula (XIX), para o uso como um medicamento. Em uma modalidade, a forma cristalina, sozinha ou em quaisquer das misturas acima, é selecionada para o uso como um medicamento, da Forma I, da Forma II ou da forma hidratada.

A presente invenção também fornece o uso de pelo menos a

Forma I, a Forma II ou a forma de hidrato do composto da fórmula (XIX), uma mistura de duas ou mais formas cristalinas do composto da fórmula (XIX), ou uma mistura de pelo menos a Forma I ou a forma de hidrato do composto da fórmula (XIX) e a forma amorfa de um sal de não-HCI do composto da fórmula (XIX), na fabricação de um medicamento para o tratamento de condições relacionadas a HDAC. Em uma modalidade, a forma cristalina, sozinha ou em qualquer uma das misturas acima, usada na fabricação de um medicamento é selecionada da Forma I, da Forma II e da forma de hidrato.

A presente invenção fornece além de um método de tratar um mamífero que sofre das condições relacionadas a HDAC compreende administrar pelo menos a Forma I, a Forma II ou a forma de hidrato do composto da fórmula (XIX), uma mistura de duas ou mais formas cristalinas do composto da fórmula (XIX), ou uma mistura de pelo menos a Forma I ou a forma de hidrato do composto da fórmula (XIX) e a forma amorfa de um sal de nãoHCI do composto da fórmula (XIX), ao mamífero em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, o método de tratamento compreende administrar uma forma cristalina, sozinha ou em qualquer uma das misturas acima, selecionada da Forma I, da Forma II e da forma de hidrato.

Como aqui usado, os termos histona desacetilase e HDAC são intencionados referir-se a qualquer uma de uma família das enzimas que removem grupos acetila dos grupos ε-amino dos resíduos de lisina no Ntérmino de uma histona. A menos que do contrário indicado pelo contexto, o termo histona é significado referir-se a qualquer proteína de histona, incluindo H1, H2A, H2B, H3, H4, e H5, de qualquer espécie. Proteínas de HDAC humanas ou produtos de gene, incluem, mas não são limitadas a, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-10 e HDAC-11. A histona desacetilase pode ser também derivada de uma fonte protozoária ou fúngica.

O termo tratamento refere-se a qualquer tratamento de uma condição patológica em um mamífero, particularmente um ser humano, e inclui uma ou mais das ações a seguir:

(i) impedir a condição patológica de ocorrer em um sujeito que pode ser predisposto à condição mas ainda não foi diagnosticado com a condição e, consequentemente, o tratamento constitui no tratamento profiláctico para a condição de doença;

(ii) inibir a condição patológica, isto é, deter seu desenvolvimento;

(iii) aliviar a condição patológica, isto é, causar regressão da condição patológica; ou (iv) aliviar os sintomas mediados pela condição patológica.

Com o termo polimorfo(s) da presente invenção é significado pelo menos a Forma I, a Forma II ou a forma de hidrato do composto da fórmula (XIX), uma mistura de duas ou mais formas cristalinas do composto da fórmula (XIX), ou uma mistura de pelo menos a Forma I ou a forma de hidrato do composto da fórmula (XIX) e a forma amorfa de um sal de nãoHCI do composto da fórmula (XIX).

Esta invenção provê um método para inibir o crescimento anormal das células, incluindo células transformadas, administrando uma quantidade efetiva de um polimorfo da presente invenção. Crescimento anormal das células refere-se ao crescimento celular independente dos mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda de inibição de contato). Esta inclui a inibição de crescimento de tumor tanto diretamente causando apreensão de crescimento, diferenciação terminal e/ou apoptose das células cancerosas, como indiretamente, inibindo a neovascularização dos tumores.

Esta invenção também provê um método para inibir crescimento de tumor administrando uma quantidade eficaz de um polimorfo da presente invenção, a um sujeito, por exemplo, um mamífero (e mais particularmente um ser humano) em necessidade de tal tratamento. Em particular, esta invenção provê um método para inibir o crescimento de tumores pela administração de uma quantidade efetiva de um polimorfo da presente invenção. Exemplos de tumores que podem ser inibidos, mas não são limitados a, câncer pulmonar (por exemplo, adenocarcinoma e incluindo câncer pulmonar de célula não-pequena), cânceres pancreáticos (por exemplo, carcinoma pancreático tal como, por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), cânce res de cólon (por exemplo, carcinomas colorretais, tais como, por exemplo, adenocarcinoma de cólon e adenoma de cólon), câncer de próstata incluindo a doença avançada, tumores hematopoéticos de linhagem linfoide (por exemplo, leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt), doença de Hodgkins e doença de não-Hodgkins, leucemias mieloides (por exemplo, leucemia mielogenosa aguda (AML)), câncer folicular da tiroide, síndrome mielodisplástica (MDS), tumores de origem mesenquimal (por exemplo, fibrossarcomas e rabdomiossarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, tumor benigno da pele (por exemplo, ceratoacantomas), carcinoma da mama (por exemplo, câncer de mama avançado), carcinoma de rim, carcinoma de ovário, carcinoma de bexiga e carcinoma epidérmico.

A presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende além disso pelo menos a Forma I, a Forma II ou a forma de hidrato do composto da fórmula (XIX), uma mistura de duas ou mais formas cristalinas do composto da fórmula (XIX), ou uma mistura de pelo menos Forma I ou a forma de hidrato do composto da fórmula (XIX) e a forma amorfa de um sal de não-HCI do composto da fórmula (XIX), e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende uma forma cristalina, sozinha ou em qualquer uma das misturas acima, selecionadas da Forma I, da Forma II e da forma de hidrato.

Composições farmacêuticas podem ser preparadas como medicamentos a ser administrados oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, e intravenosamente), retal, transdérmica, bucal, ou nasalmente. Formas adequadas para administração oral incluem pós, grânulos, agregados, comprimidos, pílulas revestidas ou comprimidas, drágeas, sachês, cápsulas duras ou de gelatina, xaropes e suspensões. Formas adequadas de administração parenteral incluem uma solução ou emulsão aquosa ou nâoaquosa, enquanto para administração retal formas adequadas para administração incluem supositórios com veículo hidrófilo ou hidrofóbico. Para administração tópica, a invenção fornece sistemas de liberação transdérmica adequados conhecidos na técnica, e para liberação nasal são fornecidos sis temas de liberação de aerossol adequados conhecidos na técnica. Embora a administração mais adequada em qualquer caso dado dependerá da natureza e severidade da condição sendo tratada, a via mais preferida da presente invenção é oral.

As dosagens podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem de unidade e preparadas por quaisquer dos métodos bem-conhecidos nas técnicas farmacêuticas. Alternativamente, as formas de dosagem podem ser apresentadas como uma, duas, três ou quatro ou mais subdoses administradas em intervalos apropriados ao longo do dia. A dosagem de unidade usada é preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg do composto da fórmula (XIX) equivalente de base, mais preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 400 mg.

Composições farmacêuticas da presente invenção compreendem a Forma I, a Forma II ou a forma de hidrato do composto da fórmula (XIX). A composição farmacêutica pode compreender apenas uma só forma da Forma I, da Forma II ou a forma de hidrato do composto da fórmula (XIX), ou uma mistura de várias formas do composto da fórmula (XIX), com ou sem formas amorfas de um sal de não-HCI do composto da fórmula (XIX). Além do(s) ingrediente(s) ativo(s), a composição farmacêutica compreende um ou mais excipientes ou adjuvantes. Seleção dos excipientes e das quantidades a usar pode ser determinada facilmente pelo galenista com base na experiência e consideração dos procedimentos-padrão e trabalhos de referência no campo.

Exemplos de excipientes adequados são gomas arábicas, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose, ou amido, em particular, amido de milho. Excipientes ou solventes oleosos adequados são óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau. Solventes adequados para soluções aquosas ou alcoólicas são água, etanol, soluções de açúcar, ou misturas dos mesmos. Polietileno glicóis e polipropileno glicóis são também úteis como auxiliares adicionais para outras formas de administração.

Para administração subcutânea ou intravenosa, os polimorfos da presente invenção, se desejado com as substâncias habituais para estes tais como solubilizantes, emulsificantes ou outros auxiliares, são trazido na solução, suspensão, ou emulsão. Os polimorfos da presente invenção podem ser também liofilizados e os liofilizados obtidos usados, por exemplo, para a produção de injeção ou preparações de infusão. Solventes adequados são, por exemplo, água, solução salina fisiológica ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol, glicerol, além disso também soluções de açúcar tais como soluções de glicose ou manitol, ou alternativamente misturas dos vários solventes mencionados.

Composições farmacêuticas adequadas para administração na forma de aerossóis ou pulverizações são, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões dos polimorfos da invenção em um solvente farmaceuticamente aceitável, tal como etanol ou água, ou uma mistura de tais solventes. Se preciso for, a formulação pode também adicionalmente conter outros auxiliares farmacêuticos tais como tensoativos, emulsificantes e estabilizantes como também um propulsor. Uma tal preparação habitualmente contém o composto ativo em uma concentração de cerca de 0,1 a 50%, em particular de cerca de 0,3 a 3% em peso.

Deveria ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as composições farmacêuticas da presente invenção podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendo consideração ao tipo de formulação em questão, por exemplo, aqueles adequados para administração oral podem incluir agentes flavorizantes ou agentes de mascaramento de gosto.

Como outro aspecto da presente invenção, uma combinação da Forma I, da Forma II ou da forma de hidrato do composto da fórmula (XIX), uma mistura de duas ou mais formas cristalinas do composto da fórmula (XIX), ou uma mistura de pelo menos a Forma I ou a forma de hidrato do composto da fórmula (XIX) e a forma amorfa de um sal de não-HCI do composto da fórmula (XIX), com outro agente anticâncer é visada, especialmente para uso como um medicamento, mais especificamente no tratamento de câncer ou doenças relacionadas.

Para o tratamento das condições acima, um polimorfo da presente invenção pode ser vantajosamente empregado em combinação com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente, com outros agentes anticâncer. Exemplos de agentes anticâncer incluem mas não são limitados a:

- compostos de coordenação de platina, por exemplo, cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina;

- compostos de taxano, por exemplo, paclitaxel ou docetaxel;

- inibidores de topoisomerase I tais como compostos de camptotecina, por exemplo, irinotecano ou topotecano;

- inibidores de topoisomerase II tais como epipodofilotoxinas antitumorais ou derivados de podofilotoxina, por exemplo, etoposide ou teniposide;

- alcalóides de vinca antitumorais, por exemplo, vinblastina, vincristina ou vinorelbina;

- derivados de nucleosídeo antitumorais, por exemplo, 5fluorouracila, leucovorina, gencitabina ou capecitabina;

- agentes de alquilação tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia, por exemplo, ciclofosfamida, clorambucila, carmustina, tiotepa, mefalan ou lomustina;

- derivados de antraciclina antitumorais, por exemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, doxila, idarrubicina ou mitoxantrona;

- moléculas que direcionam o receptor de IGF-1, por exemplo, picropodofilina;

- derivados de tetracarcina, por exemplo, tetrocarcina A;

- glicocorticoide, por exemplo, prednisona;

- anticorpos, por exemplo, trastuzumab (anticorpo de HER2), rituximab (anticorpo de CD20), gentuzamab, cetuximab, pertuzumab ou bevacizumab;

- antagonistas de receptor de estrogênio ou moduladores de receptor de estrogênio seletivos, por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex ou raloxifeno;

- inibidores de aromatase tais como exemestano, anastrozol, letrazol e vorozol;

- agentes de diferenciação tais como retinoides, vitamina D ou ácido retinoico e agentes bloqueadores de metabolismo de ácido retinoico (RAMBA), por exemplo, acutano;

- inibidores de DNA metil transferase, por exemplo, azacitidina ou decitabina;

- antifolatos, por exemplo, premetrexed de dissódio;

- antibióticos, por exemplo, antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina ou daunomicina;

- antimetabólitos, por exemplo, clofarabina, aminopterina, arabinosídeo de citosina ou metotrexato;

- agentes de indução de apoptose e agentes antiangiogênicos tais como inibidores de Bcl-2, por exemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanoico;

- agentes de ligação de tubulina, por exemplo, combrestatina, colchicinas ou nocodazol;

- inibidores de quinase, por exemplo, flavoperidol, mesilato imatinib, erlotinib ou gefitinib;

- inibidores de farnesiltransferase, por exemplo, tipifarnib;

- inibidores de histona desacetilase (HDAC), por exemplo, butirato de sódio, ácido hidroxamida de suberoilanilida (SAHA), depsipeptídeo (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585 ou tricostatina A;

- inibidores da via de ubiquitina-proteassoma, por exemplo, PS341, MLN.41 ou bortezomib;

- Yondelis;

- Inibidores de telomerase, por exemplo, telomestatina;

- Inibidores de metaloproteinase de matriz, por exemplo, batimastat, marimastat, prinostat ou metastat.

Em vista de suas propriedades farmacológicas úteis, os componentes das combinações de acordo com a invenção, isto é, o outro agente medicinal e os polimorfos da invenção, podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Os componentes podem ser formulados separadamente em composições farmacêuticas individuais ou em uma composição farmacêutica unitária contendo ambos os componentes.

Uma modalidade da presente invenção, portanto, também refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o outro agente medicinal e os polimorfos da presente invenção juntamente com um ou mais veículos farmacêuticos.

A presente invenção também refere-se ao uso de uma combinação de acordo com a invenção na fabricação de uma composição farmacêutica para inibir o crescimento de células tumorais.

A presente invenção também refere-se a um produto contendo como primeiro ingrediente ativo um polimorfo de acordo com a invenção e como segundo ingrediente ativo um agente anticâncer, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes que sofrem de câncer.

O outro agente medicinal e o polimorfo da invenção podem ser administrados simultaneamente (por exemplo, em composições separadas ou unitárias) ou sequencialmente em qualquer ordem. No caso posterior, os dois compostos serão administrados dentro de um período e de uma quantidade e maneira que são suficientes para assegurar que um efeito vantajoso ou sinergístico seja alcançado. Será apreciado que o método preferido e a ordem de administração e as respectivas quantidades de dosagem e regimes para cada componente da combinação dependerão do outro agente medicinal particular e do polimorfo sendo administrados, sua via de administração, do tumor particular sendo tratado e do hospedeiro particular sendo tratado. O método ótimo e ordem de administração e as quantidades de dosagem e regime podem ser determinados facilmente por aqueles versados na técnica usando métodos convencionais e em vista da informação exposta aqui.

O composto de coordenação de platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m²) de área de superfície do corpo, por exemplo, 50 a 400 mg/m², particularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m² e para carboplatina em cerca de 300 mg/m² por curso de tratamento.

O composto de taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m²) de área de superfície do corpo, por exemplo, 75 a 250 mg/m², particularmente para paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m² e para docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m² por curso de tratamento.

O composto de camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m²) de área de superfície do corpo, por exemplo, 1 a 300 mg/m², particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m² e para topotecano em cerca de 1 a 2 mg/m² por curso de tratamento.

O derivado de podofilotoxina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m²) de área de superfície do corpo, por exemplo, 50 a 250 mg/m², particularmente para etoposide em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m² e para teniposide em cerca de 50 a 250 mg/m² por curso de tratamento.

O alcalóide de vinca antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m²) de área de superfície do corpo, particularmente para vinblastina em uma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m², para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m², e para vinorelbina em dosagem de cerca de 10 a 30 mg/m² por curso de tratamento.

O derivado de nucleosídeo antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2500 mg por metro quadrado (mg/m²) de área de superfície do corpo, por exemplo, 700 a 1500 mg/m², particularmente para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m², para gencitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1200 mg/m² e para capecitabina em cerca de 1000 a 2500 mg/m² por curso de tratamento.

Os agentes de alquilação tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a

500 mg por metro quadrado (mg/m²) de área de superfície do corpo, por exemplo, 120 a 200 mg/m², particularmente para ciclofosfamida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m², para clorambucila em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m², e para lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m² por curso de tratamento.

O derivado de antraciclina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m²) de área de superfície do corpo, por exemplo, 15 a 60 mg/m², particularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m², para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45 mg/m², e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m² por curso de tratamento.

O agente antiestrogênio é vantajosamente administrado diariamente em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg dependendo do agente particular e da condição sendo tratada. Tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, preferivelmente 10 a 20 mg duas vezes por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para alcançar e manter um efeito terapêutico. Toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para alcançar e manter um efeito terapêutico. Anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez ao dia. Droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20-100 mg uma vez ao dia. Raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez ao dia. Exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 25 mg uma vez ao dia.

Anticorpos são vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m²) de área de superfície do corpo, ou como conhecido na técnica, se diferente. Trastuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m²) de área de superfície do corpo, particularmente 2 a 4 mg/m² por curso de tratamento.

Estas dosagens podem ser administradas, por exemplo, uma vez, duas vezes ou mais por curso de tratamento que pode ser repetido, por exemplo, todo 7, 14, 21 ou 28 dias.

Pode ser conveniente armazenar os polimorfos da invenção em materiais de embalagem que são protetores para perigos mecânicos, ambientais, biológicos ou químicos, ou degradação. Substâncias de fármaco de condicionamento podem ser alcançadas empregando materiais de embalagem impermeáveis à umidade, tais como sacos de trava antivapor. Produtos de fármaco de condicionamento, tais como comprimidos, cápsulas, podem ser alcançados empregando por exemplo, bolhas de alumínio.

Parte Experimental

É intencionado que os exemplos a seguir ilustrem a presente invenção e não a limitem a estes.

Exemplo 1: Preparação do Intermediário (I)

a) 4-piperidinametanamina (2,6 rnols) e acetato de etila (5,2 L) foram trazidos em um reator inerte (20 L) e aquecidos até 45°C. 4nitrobenzaldeído (2,7 rnols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 2h a 45°C. A reação foi esfriada para 0°C e depois di-isopropiletilamina (6,6 rnols) foi adicionada dando a solução 1.

b) Éster de etila de ácido 2-(metiltio)-5-pirimidinacarboxílico (2,7 rnols) e acetato de etila (2,6 L) foram trazidos em um reator inerte e esfriados para 0°C. Uma solução de ácido meta-cloroperóxi benzoico (1,2 mol) em acetato de etila (2,6 L) foi adicionada em um período de tempo de 1h em uma temperatura entre 0°C e 5°C. A mistura de reação foi agitada durante 30 min a 0°C dando a solução 2.

c) Solução 2 foi adicionada à solução 1 em um período de tempo de 1h em uma temperatura entre 0°C e 5°C. A mistura de reação foi deixada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi acidificada para um pH de 2, com uma solução de 640 ml ácido clorídrico concentrado em 10 L de água. A camada aquosa foi colhida e lavada com 1 L de acetato de etila. A camada aquosa foi colhida e 1 L de diclorometano foi adicionado. A mistura foi basificada para um pH de 10, com 450 ml de hidróxido de sódio a 50%. A mistura foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A camada orgânica que deu a fração 1 foi colhida. A camada aquosa foi extraída também com 2 L de diclorometano e a camada orgânica foi colhida dando a fração 2. Fração 1 e 2 foram combinadas e diclorometano foi evaporado dando 511,25 g (1,93 mol) do intermediário (I) (rendimento de 74%).

Exemplo 2: Preparação do Intermediário (XIII)

fumarato (XIII)

a) Intermediário (I) (0,97 mol) e tolueno (4,5 L) foram adicionados em um reator inerte (20 L). 1-metil-1H-indol-3-carboxaldeído (0,97 mol) foi adicionado à mistura de reação em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida para temperatura de refluxo, refluxada durante a noite e esfriada em temperatura ambiente. Etanol (1,5 L) degenerado com metanol foi adicionado dando a solução 3.

b) Tetra-hidroborato de sódio (55,2 g) e tolueno (1,5 L) foram adicionados em um reator inerte (20 L). A mistura foi trazida para 10°C sob agitação contínua. Solução 3 foi adicionada à mistura em um período de tempo de 1h em uma temperatura de 10°C. A mistura foi agitada durante 1h em uma temperatura de 10°C. A mistura de reação foi trazida em temperatura ambiente. Acetona (8,79 rnols) foi adicionada em um período de tempo de 30 min. A mistura de reação foi agitada por 4h. Água (5,1 L) foi gotejada à mistura de reação em um período de tempo de 15 min. A mistura de reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A camada aquosa foi desconsiderada e a camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução de 300 g de bicarbonato de sódio em 4,1 L de água. A camada orgânica foi filtrada em sulfato de magnésio e evaporada dando a fração 3 (397 g de resíduo após evaporação).

c) Etanol (5 L) degenerado com 2% de metiletilcetona é adicionado à fração 3 em temperatura ambiente. Acetona concentrada (5 L) e 0,5 L de água são adicionadas em temperatura ambiente e a mistura é subsequentemente aquecida para 50°C. Uma mistura de ácido fumárico (0,97 mol), etanol (1,4 L) degenerado com 2% de metiletilcetona, acetona (1,4 L) e 140 ml de água foi preparada dando a solução 4. Solução 4 foi adicionada à mistura de reação em um período de tempo de 2h em uma temperatura de 50°C. A mistura de reação foi agitada durante 2h a 50°C, esfriada para 4h em temperatura ambiente e agitada durante a noite em temperatura ambiente. O sedimento foi colhido e subsequentemente lavado com 1,4 L de etanol e degenerado com 2% de metiletilcetona, 1,4 L de acetona concentrada e 140 ml de água. O sedimento foi seco durante a noite a 50°C, dando 371 g (0,7 mol) do intermediário (XIII) (rendimento de 73%).

Exemplo 3: Preparação do Intermediário (XVII)

.HCI (XVII)

Um frasco de quatro gargalos (2 L) foi carregado com intermediário (XIII) (100 g; 191,0 mmols). Água (3 L/mol-reagente limitador puro; 573,0 ml) e 2-metiltetra-hidrofurano (2,2 L/mol-reagente limitador puro; 420,2 ml) foram adicionados. Após agitar, hidróxido de sódio 50% (2,5 mols/molreagente limitador puro; 477,5 mmols; 25,13 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi também agitada durante 40-60 min em temperatura ambiente, depois disso a reação foi deixada repousar. A camada orgânica superior foi colhida e lavada com água (2L/mol-reagente limitador puro; 382,0 ml). Água (1,5 L/mol-reagente limitador puro; 286,5 ml) e hidróxido de sódio (3 rnols/ mol-reagente limitador puro; 573,0 mmols; 45,84 g) foram adicionados à camada orgânica. A mistura de reação foi aquecida para 80°C e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e a camada de água inferior foi colhida. Álcool isopropílico (90 ml; 1,177 mol) foi adicionado e a mistura foi esfriada para 10°C em um banho de gelo. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico concentrado (5 mols/molreagente limitador puro; 954,9 mmols; 100,9 g) para pH 1 (pH 13,8: solução verde-escura; pH 7,5 solução rosa envelhecida; pH 4,7: solução rosa, precipitado branco). A mistura de reação foi agitada durante 4h a 10°C. O precipitado branco foi filtrado, lavado 4 vezes com água e seco sob vácuo a 40°C dando 84 g do intermediário (XVII) (rendimento: 97%).

Exemplo 4: Preparação do Intermediário (XVIII)

(XVIII)

a) Um frasco de quatro gargalos (1 L) foi carregado com 0,093 mol do intermediário (XVII) e 220 ml de acetato de etila foram adicionados. A mistura de reação foi agitada e 5 ml de água foram adicionados dando solução 5. Um frasco de 250 ml foi carregado com 0,122 mol de /V-(etilcarbonimidoil)-/V,A/-dimetil-1,3-propanodiamina, monocloridrato (EDC) em 130 ml de etanol e a mistura de reação foi agitada dando a solução 6. O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0,123 mol) foi adicionada à solução 5 e o funil da adição foi lavado com 26 ml de acetato de etila. Imediatamente depois disso, 200 ml de solução 6 foram adicionados à mistura de reação compreendendo a solução 5 em um período de tempo de 1 h 30 min (a mistura de reação ficou homogênea quando foram adicionados 90% da solução 6, depois o produto desejado cristalizou-se). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 5h. O precipitado foi filtrado e lavado com 55 ml de acetato de etila e seco sob vácuo a 50°C durante 16 h, dando 35,7 g (0,07 mol) do intermediário (XVIII) (rendimento: 71%).

b) Um frasco de quatro gargalos (1 L) foi carregado com 0,073 mol do intermediário (XVIII) sob atmosfera de nitrogênio. Ν,Ν-dimetil acetamida (377 ml) e 377 ml de metilisobutilcetona foram adicionados e a mistura foi aquecida para 70°C. A mistura de reação foi agitada durante 5h a 70°C, depois esfriada em um período de tempo de 1 h a 25°C e depois agitada durante outra hora a 25°C. O precipitado foi filtrado e subsequentemente lavado com 94 ml de uma mistura de Ν,Ν-dimetil acetamida e metilisobutilcetona, depois 150 ml de metilisobutilcetona em uma lavagem de slurry e depois 150 ml de metilisobutilcetona em uma lavagem de deslocamento. O precipitado foi seco sob vácuo a 50°C durante 2 dias dando 33,4 g do intermediário purificado (XVIII) (rendimento: 89%).

Exemplo 5: Preparação da Forma I de Cristal de Sal de HCl de JNJ26481585

O

Forma I de Cristal de Sal de HCl de JNJ-26481585 .HCl

a) Um frasco de quatro gargalos inerte (0,5 L) foi carregado com 0,03 mol do intermediário purificado (XVIII). Etanol (300 ml) foi adicionado (conteúdo de água típico é 0,07% (p/p)). A mistura de reação foi agitada e aquecida para 57°C - 60°C. 30 mg do intermediário (XVIII) Forma I de JNJ26481585.HCl (30 mg) foram semeados. Ácido clorídrico concentrado (0,05% em mol) foi adicionado à mistura de reação a 57°C e a mistura de reação foi agitada durante 16 h. O precipitado foi filtrado a 50°C e lavado 3 vezes com 20 ml de etanol dando 10 g da Forma I de cristal de sal de HCl de JNJ-26481585.

b) Um frasco de quatro gargalos inerte (50 ml) foi carregado com

2,6 g da Forma I de cristal de sal de HCI de JNJ-26481585 obtida na etapa a). Etanol (20 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio e na escuridão e aquecida para 50°C. A mistura de reação foi agitada durante 12 h a 50°C, esfriada para 40°C em um período de tempo de 1h e filtrada. O precipitado foi lavado uma vez com 20 ml de etanol e duas vezes com 20 ml de acetona. Depois o produto foi seco a 50°C sob vácuo durante 16 h rendendo 2 g (80%) de Forma I de cristal de sal de HCI de JNJ26481585.

Exemplo 6: Transformação de uma Mistura de Polimorfo I e II Usando um Procedimento de Slurry

a) Preparação das pastas

Cerca de 25 mg da Forma I e cerca de 25 mg da Forma II foram pesados em um frasco. Cerca de 0,2 ml de etanol foi adicionado e o frasco foi fechado. Três frascos foram preparados e cada frasco foi armazenado durante 4 dias em uma temperatura diferente, a 4°C (refrigerador), 40°C e 70°C. Isto foi repetido para as pastas em etanol/água (90/10% em v/v) e em água. As pastas foram armazenadas durante 4 dias e 7 dias em temperaturas diferentes. Após armazenamento o frasco foi aberto e a amostra foi seca esparramando alguns mg da slurry em um filtro de papel.

b) Técnicas analíticas (XRD em Pó)

Todas as frações obtidas foram analisadas usando XRD em pó.

Análises de difração de pó de raios X (XRPD) foram realizadas em um difratômetro Philips X'PertPRO MPD PW3050/60 com gerador PW3040. O instrumento foi equipado com um tubo de raios X de Cu LFF PW3373/00. O composto foi esparramado em um retentor de amostra de base zero.

Parâmetros do Instrumento

Voltagem do gerador:	45 kV
Amperagem de gerador:	40 mA
Feometria:	Bragg-Brentano
Estágio:	estágio de rotor

Condições da Medição
Modo de varredura:	contínuo
Faixa de varredura:	3 a 50° 2Θ
Tamanho da etapa:	0,01675°/etapa
Tempo de contagem:	29,85 s/etapa
Tempo de revolução do rotor:	1 s
Tipo de radiação:	CuKa
Comprimento da onda de radiação:	1,54056 A
Trajetória do feixe incidente
Fenda de divergência de programa:	15 mm
Fenda Soller:	0,04 rad
Máscara de feixe:	15 mm
Fenda antidifração:	1o
Faca de feixe:	+
Trajetória do feixe difratado
Proteção antidifração longa:	+
Fenda Soller:	0,04 rad
Filtro Ni:	+
Detector:	X'Celerator

c) Resultados

Os resultados obtidos nos estudos de conversão da slurry após 4 dias e 7 dias de armazenamento em etanol foram colhidos na Tabela A a seguir.

Tempo e Temperatura da slurry	Após 4 dias em etanol	Após 7 dias em etanol
4°C refrigerador	Mistura de Solvato +	Mistura de Solvato +
Forma I + Forma II	Forma I
40°C	Mistura da Forma I +	Mistura de Solvato +
Forma II (*)	Forma I
70°C	Forma I	Forma II

O padrão de XRD da forma solvatada é comparável ao padrão de XRD do hidrato.

Os resultados obtidos nos estudos de conversão da slurry após ⁴ dias e 7 dias de armazenamento em etanol/água (90/10% em v/v) estão colhidos na Tabela B a seguir.

Tempo e Temperatura da slurry	Após 4 dias em etanol/água (90/10% em v/v)	Após 7 dias em etanol/água (90/10% em v/v)
4°C refrigerador 40°C 70°C	Mistura de Hidrato + Forma I Mistura da Forma I + Forma II (*) Mistura de Hidrato + Forma I	Mistura de Hidrato + Forma I Mistura de Hidrato + Forma I Forma I + rastros de Hidrato

() O solvente presente na slurry foi completamente evaporado. Após quatro dias de armazenamento novamente 0,2 ml de solvente foi adicionado à mistura.

Os resultados obtidos nos estudos de conversão da slurry após 4 dias armazenamento em água estão colhidos na Tabela C a seguir.

Tempo e temperatura da slurry	Após 4 dias em água
4°C refrigerador	Hidrato
40°C	Hidrato
70°C	Hidrato

Estas amostras hidratadas (ex pastas em água) foram armaze10 nadas durante 3 dias com 0,1 ml de etanol em temperaturas diferentes, 40°C, 50°C e 70°C.

As amostras hidratadas armazenadas durante 3 dias a 40°C e 50°C permaneceram hidratadas.

A amostra hidratada armazenada durante 3 dias a 70°C foi com15 pletamente liquidificada (óleo).

Exemplo 7: Estabilidade da Forma I

3) Informação do composto

Fórmula gráfica:

Cloridrato (1:1)

Nome químico: cloridrato de N-hidróxi-2-[4-[[[(1-metil-1H-indol-3-ii)metii] amino]metil]-1-piperidinil]-5-pirimidinacarboxamida

Fórmula molecular: C21H26N6O2HCI

Peso molecular: 430,94

b) Estudo de adsorção/dessorção

A adsorção e dessorçâo de água a 25«C em condições diferentes de umidade relativa foram investigadas em 17 mg da Forma I.

A alteração de peso como uma função da umidade relativa foi registrada.

O resultado foi exibido na Figura 4.

Fração da Forma I adsorve até 0,6% de água em umidade relativa alta, não mostrou nenhum comportamento higroscópico e permaneceu cristalina durante o teste.

c) Solubilidade

Solubilidades aquosas da Forma I foram medidas em solventes com pH diferente. Um excesso do soluto foi equilibrado com o solvente a 20°C durante 24 horas. Após remover o composto nâo-dissolvrdo, a concentração na solução foi determinada usando espectrometna de UV.

As solubilidades foram listadas na Tabela D a seguir:

--- Solubilidade

Solvente (mg/ml de solução)

Forma I água

HCl a 0,01 N —

1,4 (pH 4,5)

1,4 (pH 2,0)

Solvente	Solubilidade (mg/ml de solução)
HCIa0,001N	1,5	(PH 2,9)
Tampão pH2 (ácido cítrico/NaOH/HCI)	0,95	(pH 2,0)
Tampão pH4 (ácido cítrico/HCI/NaOH)	1,2	(pH 3,9)
Tampão pH6 (ácido cítrico/NaOH)	1,5	(pH 6,0)
Tampão pH8 (ácido bórico/HCI/NaOH)	1,3	(pH 7,8)
Tampão pH10 (ácido bórico/KCI/NaOH)	1,3	(pH 9,8)

d) Estabilidade cristaloqráfica

A estabilidade da estrutura de cristal da Forma I foi estudada após armazenamento do composto em condições abertas durante um período de seis semanas em temperatura ambiente (TA) sob < 5%, 56% e 75% 5 de umidade relativa (RH), 50°C e 40°C/75%RH. As amostras são analisadas com termogravimetria (TGA), calorimetria diferencial de varredura (DSC), difração de pó de raios X (XRPD) e espectroscopia de infravermelho (IV).

Os resultados dos testes estão relatados na tabela E a seguir.

Produto	Condição	TGA	XRD	IV	DSC	App
Forma I		< 100°C	< 200°C			Exotérmica Max. (°C)
.HCI	0 dia	0,4	0,9	Crist., Ref	Crist., Ref	216,8	Begecinza
	RT/<5% RH	0,8	0,5	-Ref	-Ref	216,7	Begecinza
	RT/56% RH	0,5	0,4	-Ref	-Ref	216,9	Begecinza
	RT/75% RH	0,9	0,4	-Ref	-Ref	217,0	Begecinza
	50°C	0,5	0,3	-Ref	-Ref	216,9	Begecinza
	40°C/75 %RH	1,0	0,3	-Ref	-Ref	216,9	Begecinza

~Ref: idêntico com referência

Crist.: cristalino.

Forma I fundiu-se com decomposição, portanto nenhum calor de fusão foi relatado.

Forma I é cristalograficamente estável. Nenhuma alteração é observada após armazenamento sob as condições diferentes. Os espectros de IV, padrões de XRD e as curvas de DSC permanecem os mesmos antes 5 e após o armazenamento.

θ) Estabilidade química

Forma I foi armazenada em condições abertas diferentes durante períodos de 1, 4 e 8 semanas. Estas condições são 40°C/75% RH, 50°C, RT/<5%RH, RT/56%RH, RT/75%RH e 0,3da luz de ICH. Os compostos fo10 ram analisados após armazenamento por HPLC e através de inspeção visual.

Os resultados dos testes foram relatados na tabela F a seguir.

Produto	Condição	HPLC Soma de impurezas	Aparência
1 semana	4 semanas	8 semanas	1 semana	4 semanas	8 semanas
Forma I	Referência	3,14	-	-	begecinza	-	-
Sal de HCI	0,3 da luz de ICH	4,58	-	-	begecinza	-	-
	40°C/75% RH	3,31	3,13	3,59	begecinza	begecinza	begecinza
	50°C	3,19	3,20	3,16	begecinza	begecinza	begecinza
	RT/<5% RH	-	3,42	3,16	-	begecinza	begecinza
	RT/56% RH	-	3,27	3,15	-	begecinza	begecinza
	RT/75% RH	-	3,43	3,39	-	begecinza	begecinza

Forma I mostrou uma sensibilidade à luz, como a soma de impurezas aumentada após o armazenamento em condições de 0,3da luz de I15 CH.

Exemplo 8: Estabilidade da Forma II

a) Informação do composto

Fórmula gráfica:

o

Cloridrato (1:1)

Nome químico: cloridrato de /V-hidróxi-2-[4-[[[(1-metil-1H-indol-3-il)metil] amino]metil]-1-piperidinil]-5-pirimidinacarboxamida Fórmula molecular: C21H26N6O2.HCI

Peso molecular: 430,94

b) Estudo de adsorção/dessorcão

A adsorção e dessorção de água foram investigadas a 25°C em condições diferentes de umidade relativa em cerca de 24 mg da Forma II.

A alteração de peso como uma função de umidade relativa foi registrada.

O resultado foi exibido na Figura 9.

Durante a etapa de secagem inicial uma perda de peso de 1,67% é registrada para a Forma II. O produto seco obtido foi higroscópico.

Adsorveu até 9,6% de água em umidade relativa alta.

O produto foi seco completamente durante o ciclo de dessorção e permaneceu cristalino durante o teste.

^c) Estabilidade cristaloaráfica

A estabilidade da estrutura de cristal da Forma II foi estudada após armazenamento do composto em condições abertas durante um período de seis semanas em temperatura ambiente (TA) sob < 5%, 56% e 75% de umidade relativa (RH), 50°C e 40°C/75%RH. As amostras foram analisadas com termogravimetria (TGA), calorimetria diferencial de varredura (DSC), difração de pó de raios X (XRPD) e espectroscopia de infravermelho (IV).

Os resultados dos testes estão relatados na tabela G a seguir.

Produto	Condição	TGA	XRD	IV	DSC	App
< 100°C	170°C			Extra (°C)	Máx. (°C)
Sal de HCI	0 dia	3,3	0,4	Crist., Ref	Crist., Ref	71,5 (78J/g)	± 198	branco
	RT/<5%	1,9	0,4			75,1 (68J/g)
	RH	-Ref	-Ref	± 198	branco
	RT/56%	5,2	0,3			87,1 (144J/g)		ligeira-
	RH	*Ref	*Ref	±198	mente
								rosa
	RT/75%	4,9	0,3			85,2 (153J/g)		ligeira-
	RH	*Ref	*Ref	±198	mente
								rosa
	50°C	2,1	0,2	-Ref	-Ref	74,6 (66J/g)	± 198	branco
	40°C/75	6,0	0,2			83,9 (151 J/g)
---	% RH	#Ref	*Ref	± 198 __	rosa

~Ref: idêntico com referência Crist.: cristalino.

Forma II fundiu-se com decomposição, portanto nenhum calor de fusão foi relatado. O sinal endotérmico extra na curva de DSC foi devido 5 à evaporação do solvente.

Forma II não é cristalograficamente estável. As alterações são observadas após armazenamento sob as condições úmidas diferentes. Os espectros de IV e padrões de XRD foram diferentes do material de partida após armazenamento sob condição de RT/56%RH, RT/75%RH e 40°C/ 10 75%RH.

As alterações após armazenamento sob condição de RT/56%RH, RT/75%RH e 40°C/75%RH foram devido à absorção de água,

d) Estabilidade química

Forma II foi armazenada em condições abertas diferentes duran15 te períodos de 1, 4 e 8 semanas. Estas condições foram 40°C/75% RH, 50°C, RT/<5%RH, RT/56%RH, RT/75%RH e 0,3da luz de ICH. Os compostos foram analisados após armazenamento por HPLC e através de inspeção visual.

Os resultados dos testes estão relatados na tabela H a seguir.

Produto	Condição	HPLC Soma de impurezas	Aparência
1 semana	4 sema- nas	8 sema- nas	1 semana	4 semanas	8 sema- nas
Forma II	Referência	5,04	-	-	branco		-
Sal de HCI	0,3da luz de ICH	7,42	-	-	laranjamarrom	-	-
	40°C/75% RH	4,96	4,99	4,90	ligeiramente	rosa	rosa
					rosa
	50°C	4,96	5,00	4,90	branco	branco	ligeiramente
							rosa
	RT/<5% RH	-	5,10	4,98	-	branco	branco
	RT/56% RH	-	5,05	4,94	-	ligeiramente	ligeiramente
						rosa	rosa
	RT/75% RH	-	5,03	4,97	-	ligeiramente	ligeiramente
	—					rosa	rosa

O estudo de estabilidade química do R425754 resultou nas observações a seguir:

R425754 mostrou uma sensibilidade à luz, conforme a soma de impurezas aumenta após o armazenamento em condições de 0,3da ICH luz.

Também uma descoloração de branco para ou laranja-marrom é observada após o armazenamento em 0,3da luz de ICH e de branco para rosa após armazenamento em condições úmidas de RT/56%RH, RT/75%RH e 40°C/75%RH e temperatura elevada de 50°C.

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (XI)

   (XI) um sal de adição ou forma estereoquimicamente isomérica dos

   5 mesmos.
2. 2. Processo para preparar o composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um intermediário da fórmula (IX) com um intermediário da fórmula (X) na presença de um solvente

   (XT) em que o solvente é um solvente hidrocarboneto polar ou apoiar, prótico ou não prótico.
3. 3. Processo para preparar o composto da fórmula (XVIII), caracterizado pelo fato de que compreende

   15 a) reagir um intermediário da fórmula (VIII) com o intermediário da fórmula (XI) na presença de um solvente, o

   b) reagir o intermediário da fórmula (I) com o intermediário da fórmula (II) em um solvente seguido pela redução e formação de sal dando o intermediário da fórmula (XIII),

   Petição 870190113990, de 07/11/2019, pág. 5/16

   O

   c) converter o intermediário da fórmula (XIII) pela neutralização de base, hidrólise básica e acidificação com ácido clorídrico no intermediário da fórmula (XVII) e

   fumarato (XIII)

   d) reagir o intermediário da fórmula (XVII) com

   O-(tetra-hidro-2Hpiran-2-il)-hidroxilamina, na presença de um reagente de acoplamento apropriado

   O

   .HCl (XVIII) em que o solvente é um solvente hidrocarboneto polar ou apolar, prótico ou não prótico.
4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a quantidade de água no intermediário (XVII) é entre 15 e 25% em v/v.
5. 5. Uso do composto com fórmula (XI), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser no processo como definido na reivindicação 3 ou 4.