ES2925355T3 - Forma cristalina y forma amorfa de clorhidrato análogo de dezocina - Google Patents

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ES2925355T3 ES18829100T ES18829100T ES2925355T3 ES 2925355 T3 ES2925355 T3 ES 2925355T3 ES 18829100 T ES18829100 T ES 18829100T ES 18829100 T ES18829100 T ES 18829100T ES 2925355 T3 ES2925355 T3 ES 2925355T3
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Yang Zhang
Wentao Wu
Zhixiang Li
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Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a una forma cristalina y una forma amorfa de clorhidrato análogo de dezocina y, en particular, a una forma cristalina de un compuesto representado por la fórmula (I) y una forma amorfa de un compuesto representado por la fórmula (II). Un espectro de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina comprende picos característicos en valores de 2θ de 13,1°±0,2°, 16,8±0,2° y 18,5±0,2°, y un espectro de difracción de rayos X en polvo de la forma amorfa se muestra en la Fig. . 1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Forma cristalina y forma amorfa de clorhidrato análogo de dezocina
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente china CN201710532702.8 depositada el 03 de julio de 2017.
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a una forma cristalina y una forma amorfa de clorhidrato análogo de dezocina, y más particularmente, a una forma cristalina de un compuesto representado por la fórmula (I) y una forma amorfa de un compuesto representado por la fórmula (II).
ANTECEDENTES
La dezocina, con un nombre químico de (-H5R-(5a,11a,13S*)]-13-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahidro-5-metil- 5,11-metanob enzociclodecen-3-ol, pertenece a un analgésico alcaloide opioide típico desarrollado por Swedish Astra Company. Este tipo de fármacos juega un papel al excitar un receptor de opioides. La dezocina tiene un efecto analgésico más fuerte que la pentazocina, es un agonista del receptor k y también es un antagonista del receptor p. La dezocina es menos adictiva y es adecuada para tratar el dolor moderado a severo después de una cirugía, el cólico visceral y el dolor en pacientes con cáncer avanzado. Debido a la excelente tolerancia y seguridad, se espera que la dezocina se convierta en un analgésico alcaloide opioide con una buena perspectiva de mercado.
La dezocina tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000002_0001
Diferentes formas sólidas de ingredientes activos farmacéuticos pueden tener diferentes propiedades. Los cambios de propiedad de diferentes formas sólidas pueden proporcionar formulaciones mejoradas, por ejemplo, facilidad de síntesis o manejo, y mejora de la estabilidad y el período de garantía. Los cambios de propiedad causados por diferentes formas sólidas también pueden mejorar una forma de dosificación final. Diferentes formas sólidas de ingredientes farmacéuticos activos también pueden generar formas policristalinas u otras formas cristalinas, proporcionando así más oportunidades para evaluar los cambios de propiedad de un ingrediente farmacéutico activo sólido. El documento WO2010/112942 describe un derivado de dezocina.
EFECTO TÉCNICO
La forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (I) y la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (II) según la presente invención tienen procedimientos de preparación simples, y son relativamente estables, menos influenciados por la luz y la humedad térmica, y son convenientes para la preparación.
RESUMEN
En un aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina de un compuesto representado por la fórmula (I),
Figure imgf000002_0002
donde un espectro de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina comprende picos característicos a valores 20 de 13,07°±0,2°, 16,84±0,2° y 18,51±0,2°.
En algunas soluciones de la presente invención, el espectro de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (I) comprende picos característicos a valores 20 de 13,07°±0,2 °, 15,30°±0,2°, 16,84 °±0,2°, 18,51°±0,2°, 21,44°±0,2°, 23,18°±0,2°, 24,04°±0,2° y 26,20°±0,2°.
En algunas soluciones de la presente invención, el espectro de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (I) se muestra en la Figura 4.
En algunas soluciones de la presente invención, el espectro de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (I) se muestra en la Figura 1. Tabla 1 Datos de difracción de XRPD de la forma cristalina del compuesto representado por la Fórmula (I)
Figure imgf000003_0002
En algunas soluciones de la presente invención, una curva de CBD de la forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (I) comprende dos picos endotérmicos a 73,71 °C±3 °C y 245,82 °C±3 °C.
En algunas soluciones de la presente invención, la curva de CBD de la forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (I) se muestra en la Figura 5.
En algunas soluciones de la presente invención, cuando una curva del AGT de la forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (I) está a 120,00 °C±3 °C, el peso se reduce en 5,812 %; y cuando la curva del AGT de la forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (I) está a 200,12 °C±3 °C, el peso se reduce en 6,5748 %. En algunas soluciones de la presente invención, la curva del AGT de la forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (I) se muestra en la Figura 6.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma amorfa de un compuesto representado por la fórmula (II),
Figure imgf000003_0001
donde un espectro de difracción de rayos X en polvo de la forma amorfa se muestra en la Fig. 1.
En algunas soluciones de la presente invención, una curva de CBDM de la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (II) experimenta una transición vítrea a 79,07 °C±3 °C.
En algunas soluciones de la presente invención, la curva de CBDM de la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (II) se muestra en la Fig. 2.
En algunas soluciones de la presente invención, cuando una curva del AGT del compuesto representado por la fórmula (II) está a 120,00 °C, el peso se reduce en 4,270 %; y cuando la curva del AGT del compuesto representado por la fórmula (II) está a 199,60 °C±3 °C, el peso se reduce en 5,1553 %.
En algunas soluciones de la presente invención, la curva del AGT del compuesto representado por la fórmula (II) se muestra en la Fig. 3.
DEFINICIÓN Y DESCRIPCIÓN
A menos que se indique lo contrario, se pretende que los siguientes términos y frases utilizados en esta invención tengan los siguientes significados. Un término o frase específicos no se considerarán inciertos o poco claros en caso de no haber definiciones específicas, y se entenderán según los significados ordinarios. Se pretende que cualquier nombre de producto en esta invención se refiera al producto correspondiente del mismo o a los ingredientes activos del mismo.
Los compuestos intermedios de la presente invención se pueden preparar mediante una variedad de procedimientos de síntesis conocidos por los expertos en la materia, que incluyen las realizaciones específicas que se enumeran a continuación, las realizaciones formadas mediante combinación con otros procedimientos de síntesis química y reemplazos equivalentes conocidos por los expertos en la materia.
Las reacciones químicas de las realizaciones específicas de la presente invención se completan en disolventes adecuados, y los disolventes deben ser adecuados para los cambios químicos de la presente invención y los reactivos y materiales requeridos. Para obtener los compuestos de la presente invención, los expertos en la materia a veces necesitan modificar o seleccionar las etapas de síntesis o flujos de reacción basados en las realizaciones existentes. La presente invención se describirá en detalle a continuación con referencia a las realizaciones.
Todos los disolventes utilizados en la presente invención están disponibles comercialmente y pueden usarse sin purificación adicional.
Los disolventes utilizados en la presente invención están disponibles comercialmente.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en la presente invención:
DMF: N,N-dimetilformamida; Boc2O: Anhídrido Boc; EDCI: Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; y DMAP: 4-dimetilaminopiridina.
INSTRUMENTO Y PROCEDIMIENTO DE ANÁLISIS
1.1 Difractómetro de rayos X en polvo (XRPD)
Modelo de instrumento: Difractómetro de rayos X Bruker D8 Advance
Procedimiento de prueba: se utilizan aproximadamente de 10 mg a 20 mg de muestra para la detección de XRPD. Los parámetros específicos de XRPD son los siguientes:
tubo de luz: Cu, ka (A=1,54056A)
tensión del tubo de luz: 40 kV, corriente del tubo de luz: 40 mA
hendidura de divergencia: 0,60 mm
hendidura del detector: 10,50 mm
hendidura antidispersión: 7,10 mm
alcance de escaneo: 4 grados a 40 grados
tamaño del paso: 0,02 grados
longitud del paso: = 0,12 s
velocidad de rotación del disco de muestra: 15 rpm
1.2 Calorímetro de Barrido Diferencial (CBD)
Modelo de instrumento: Calorímetro de Barrido Diferencial TA Q2000
Procedimiento de prueba: una muestra (~ 1 mg) se coloca en un recipiente de aluminio del CBD para la prueba, y bajo la condición de 50 ml/min N2, la muestra se calienta desde una temperatura ambiente a 300 °C a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min.
1.3 Calorímetro de Barrido Diferencial Modulado (CBDM)
Modelo de instrumento: Calorímetro de Barrido Diferencial TA Q2000
Procedimiento de prueba: una muestra (~ 2 mg) se coloca en un recipiente de aluminio del CBD para la prueba, y bajo la condición de 50 ml/min N2 , la muestra se calienta de 0 °C a 200 °C a una velocidad de calentamiento de 2 °C/min, una amplitud de 1 °C y un período de 60 s.
1.4 Analizador Gravimétrico Térmico (AGT)
Modelo de instrumento: Analizador Gravimétrico Térmico TA Q5000
Procedimiento de prueba: se coloca una muestra (2 mg a 5 mg) en un recipiente de platino del AGT para la prueba, y bajo la condición de 25 ml/min de N2 , la muestra se calienta desde una temperatura ambiente hasta una pérdida de peso del 20 % a una velocidad de calentamiento de 10 °C/min.
1.5 Cromatógrafo de Líquidos de Alto Rendimiento (CLAR)
Modelo de instrumento: Cromatógrafo de líquido de alto rendimiento Agilent 1200
El procedimiento de análisis es el siguiente:
T l A Pr imi n D rmin i n r n ni m i n An li i r LAR
Figure imgf000005_0001
Ta l B Pr imi n D rmin i n r n i R l i n m i n An li i r LAR
Figure imgf000006_0002
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La Fig. 1 es un espectro XRPD de una forma amorfa de un compuesto representado por la fórmula (II).
La Fig. 2 es un espectro CBDM de la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (II).
La Fig. 3 es un espectro AGT de la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (II).
La Fig. 4 es un espectro XRPD de una forma cristalina de un compuesto representado por la fórmula (I).
La Fig. 5 es un espectro CBD de la forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (I).
La Fig. 6 es un espectro AGT de la forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (I).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención se describirá en detalle en lo sucesivo con referencia a las realizaciones, pero no pretende ser ninguna limitación desventajosa a la presente invención. La presente invención se ha descrito en detalle en esta invención y también se han descrito realizaciones específicas de la misma.
Preparación de las Realizaciones
Preparación del producto intermedio 1-3:
Figure imgf000006_0001
Se disolvieron un compuesto I-1 (100,0 g, 339,69 mmol) y un compuesto 1-2 (133,8 g, 509,54 mmol) en tolueno anhidro (1,0 L), y la solución de reacción se calentó hasta 120 °C y se agitó continuamente durante 16 h. Después de filtración térmica, el sólido filtrado se volvió a dispersar en 500 mL de tolueno, la mezcla se calentó hasta reflujo, se filtró térmicamente y se secó al vacío para obtener un compuesto 1-3, y el compuesto se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 88,98 a 8,97 (d, J=4,4Hz, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,32 a 8,27 (m, 2H), 8,19 a 8,15 (m, 1H), 7,99 a 7,98 (m, 1H), 7,88 a 7,82 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,75 a 5,66 (m, 1H), 5,47 a 5,42 (m, 1H), 5,20 a 5,16 (m, 2H), 5,05 a 5,02 (m, 1H), 4,62 a 4,60 (m, 1H), 4,08 a 4,05 (m, 1H), 3,75 a 3,65 (m, 1H), 3,52 a 3,46 (m, 1H), 3,43 a 3,40 (m, 1H), 2,76 (brs, 1H), 2,34 a 2,26 (m, 2H), 2,12 (brs, 1H), 1,95 a 1,90 (m, 1H), 1,49 a 1,44 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z:521,1 [M+1]+.
Realización 1: Síntesis del compuesto 1
Figure imgf000007_0001
Etapa 1: Preparación del compuesto 1-2
Se añadió un compuesto 1-1 (5,0 kg, 24,58 mol) en diclorometano anhidro (31,0 L), a continuación se añadió anhídrido succínico (2,7 kg, 27,18 mol) y tricloruro de aluminio (6,7 kg, 50,32 mol) a la vez, y la solución de reacción se agitó continuamente de 20 °C a 25 °C durante 20 h. La solución de reacción se vertió lentamente en 60 L de agua helada para agitar y apagar, a continuación se añadió 1 L de ácido clorhídrico concentrado para agitar continuamente la mezcla durante 5 min y se generó una gran cantidad de sólidos blancos. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con 5 L de agua y se secó al vacío para obtener un compuesto 1-2.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 88,19 a 8,16 (m, 1H), 6,69 a 6,66 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,30 a 3,26 (m, 2H), 2,82 a 2,79 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 304,9 [M+1]+.
Etapa 2: Preparación del compuesto 1-3
Se añadió el compuesto 1-2 (7,5 kg, 24,61 mol) en ácido trifluoroacético (8,9 kg, 78,52 mol, 5,81 L) a 20 °C, se añadió lentamente trietil silano (8,8 kg, 76,06 mol) en lotes y la solución de reacción se calentó a 95 °C y se agitó continuamente durante 16 h. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadieron 10 L de éter de petróleo y se precipitó una gran cantidad de sólidos rosados. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con 10 L de éter de petróleo y se secó al vacío para obtener un compuesto 1-3.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 87,43 a 7,41 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,86 a 6,83 (d, J=11,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,65 a 2,61 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,34 a 2,30 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,91 a 1,83 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 290,8 [M+1]+ . Etapa 3: Preparación del compuesto 1-4
El compuesto 1-3 (1,1 kg, 3,92 mol) se disolvió en metanol (4,5 L) en una atmósfera de argón, a continuación se agregó carbono de paladio húmedo (80,0 g, 10 %) en una solución obtenida, se realizó un reemplazo de hidrógeno tres veces y a continuación la solución de reacción se agitó continuamente en un hervidor a alta presión a 50 °C durante 48 h bajo 2,5 Mpa. La solución de reacción se enfrió y a continuación se extrajo lentamente; se añadieron 500 mL de ácido clorhídrico concentrado para agitar hasta que fuera homogéneo, a continuación la mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con 2 L de metanol. La solución del filtro combinada se ajustó con una solución de hidróxido de sodio al 50 % a un pH de 10 a 11. Se retiró un solvente orgánico a presión reducida, a continuación la mezcla se extrajo dos veces con 4 L de acetato de etilo, y una fase orgánica combinada se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un compuesto bruto 1-4, y el compuesto se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 87.10 a 7.05 (m, 1H), 6.65 a 6.28 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.67 a 2.63 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.40 a 2.36 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.97 a 1.89 (m, 2H).
Etapa 4: Preparación del compuesto 1-5
El compuesto 1-4 (596,0 g, 2,81 mol) se disolvió en diclorometano anhidro (2,0 L) a 15 °C, se añadieron 2 mL de DMF anhidro, se añadió lentamente cloruro de oxalilo (427,8 g, 3,37 mol, 295,01 mL) gota a gota y la solución de reacción se agitó continuamente a la temperatura durante 0,5 h. Se retiró un solvente orgánico de la solución de reacción a presión reducida, se añadieron 200 mL de diclorometano anhidro en un producto bruto, se retiró un solvente orgánico a presión reducida y se utilizó directamente un compuesto del producto bruto 1-5 para la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 5: Preparación del compuesto 1-6
El producto bruto 1-5 (202,0 g, 875,75 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (4,0 L) a 25 °C, se añadió tricloruro de aluminio anhidro en polvo (105,1 g, 788,17 mmol) de inmediato y la solución de reacción se agitó continuamente a 20 °C durante 7 min. La solución de reacción se vertió en 1 L de agua helada, se agitó, a continuación se separó la solución, se extrajo una fase acuosa una vez con 1 L de diclorometano, se combinó una fase orgánica, se retiró un solvente orgánico a presión reducida y se separó y purificó un producto bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1 (v:v)) para obtener un compuesto 1-6.
1H RMN (400 MHz, CDCb ): 87,37 a 7,36 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,85 a 6,82 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,90 a 2,87 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,68 a 2,65 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,17 a 2,11 (m, 2H).
Etapa 6: Preparación del compuesto 1-7
El compuesto 1-6 (1,0 kg, 5,15 mol) se disolvió en tolueno anhidro (4,0 L) bajo la protección de nitrógeno, se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M, 2,1 L, 5,15 mol) gota a gota bajo la condición de baño de agua helada, se mantuvo una temperatura interna que no excedió los 10 °C durante el procedimiento de adición gota a gota, y a continuación la solución de reacción se calentó lentamente a 25 °C y se agitó continuamente durante 16 h. La solución de reacción se vertió en 4 L de solución de cloruro de amonio saturado, se separó un líquido, se extrajo una fase acuosa dos veces con 5 L de acetato de etilo, se lavó una fase orgánica combinada una vez con 3 L de solución salina saturada, se retiró un solvente orgánico a presión reducida para obtener un compuesto 1-7 y el compuesto se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCb ): 86,98 a 6,97 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,56 a 6,53 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,70 a 2,67 (m, 2H), 1,99 a 1,80 (m, 4H), 1,56 (s, 3H).
Etapa 7: Preparación del compuesto 1-8
El producto bruto 1-7 (1,8 kg, 8,75 mol) se disolvió en acetonitrilo (1,0 L) a 25 °C, se añadió ácido clorhídrico 6 N (2,5 L) y la solución de reacción se agitó continuamente durante 16 h. Se añadieron 4 L de acetato de etilo, se separó un líquido, se extrajo una fase acuosa por tres veces con 5 L de acetato de etilo, se lavó una fase orgánica combinada con 3 L de solución salina saturada, se retiró un disolvente orgánico a presión reducida para obtener un producto bruto 1-8 y el compuesto se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 56.63 a 6.62(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.51 a 6.48 (m, 1H), 5.93 a 5.90 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.73 a 2.69 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.25 a 2.22 (m, 2H), 2.04 a 2.03 (d, J= 3.2Hz, 3H).
Etapa 8: Preparación del compuesto 1-9
El compuesto 1-8 (493,0 g, 2,56 mol) se disolvió en un solvente mixto de acetona (2,0 L) y agua (2,0 L) a 25 °C, se agregó bicarbonato de sodio (861,8 g, 10,26 mol), a continuación se agregó lentamente peroximonosulfato de potasio (1,0 kg, 1,67 mol) en lotes, se controló una temperatura interna que no excediera los 30 °C durante el procedimiento de adición y la solución de reacción se agitó continuamente a la temperatura durante 1,5 h. Se agregaron lentamente 2 L de solución de sulfito de sodio saturado en la solución de reacción, una prueba mediante papel de yoduro de potasio y almidón no mostró ningún cambio de color a azul, la mezcla se colocó inmóvil, se extrajo un sobrenadante, el sólido se lavó con 1,5 L de diclorometano por tres veces, el sobrenadante y la solución de limpieza de diclorometano se combinaron, se separó un líquido, se extrajo una fase acuosa con 6 L de diclorometano, se lavó una fase orgánica combinada con 6 L de solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro, la solución se filtró y se concentró a presión reducida, las pruebas con papel de yoduro de potasio y almidón no mostraron ningún cambio de color a azul en el procedimiento de concentración, se obtuvo un producto bruto 1-9 y el compuesto se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 9: Preparación del compuesto 1-10
El compuesto bruto 1-9 (450,0 g, 2,16 mol) se disolvió en diclorometano anhidro (3,0 L) a 0 °C, una solución de diclorometano anhidro (100 mL) de un complejo de trifluoruro de boro (30,7 g, 216,00 mmol, 26,67 mL) se agregó lentamente por goteo en una solución obtenida y una solución de reacción se agitó continuamente durante 30 min. La solución de reacción se vertió lentamente en 1,5 L de solución de carbonato de sodio saturado, se separó una fase orgánica, se extrajo una fase acuosa dos veces con 1,5 L de diclorometano, se lavó una fase orgánica combinada con 2 L de solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró la solución, se retiró un solvente orgánico a presión reducida y se separó y purificó un producto bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo =15:1 (v:v)) para obtener un compuesto 1-10.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 56,59 a 6,52 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,49 a 3,47 (m, 1H), 3,14 a 3,10 (m, 1H), 2,99 a 2,85 (m, 1H), 2,58 a 2,48 (m, 2H), 1,46 a 1,44 (d, J=7,6 Hz, 3H).
Etapa 10: Preparación del compuesto 1-11
El compuesto 1-10 (448,0 g, 2,15 mol) y 1,5-dibromopentano (1,5 kg, 6,45 mol) se disolvieron en un solvente mixto de tolueno (30,0 L) y diclorometano (3,0 L), a continuación se agregó el compuesto 1-3 (119,8 g, 215,00 mmol), se agregó solución de hidróxido de potasio al 50 % (3,0 L) de forma lenta y gota a gota en una atmósfera de nitrógeno, y una solución de reacción se calentó hasta 15 °C y se agitó continuamente durante 20 h. Se agregaron 6 L de solución salina saturada, se separó un líquido, se extrajo una fase acuosa con 6 L de acetato de etilo, se retiró un solvente orgánico de una fase orgánica combinada a presión reducida y se separó y purificó un producto bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo =20:1 (v:v) para obtener un compuesto 1-11.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 56.63 a 6.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.56 a 6.53 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.34 a 3.30 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.14 a 3.10 (m, 1H), 2.95 a 2.85 (m, 1H), 2.65 a 2.57 (m, 2H), 2.23 a 2.08 (m, 1H), 1.77 a 1.73 (m, 2H), 1.70 a 1.58 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.34 a 1.30 (m, 2H), 0.97 a 0.94 (m, 2H).
Un valor ee del compuesto fue 58,7 %, donde el RRT fue 1,782 y 1,954 respectivamente.
Etapa 11: Preparación del compuesto 1-12
El compuesto 1-11 (1,1 kg, 3,05 mol) se disolvió en sulfóxido de dimetilo (7,0 L) a 0 °C, se agregó lentamente tercbutóxido de sodio (351,8 g, 3,66 mol) en lotes, se mantuvo una temperatura interna que no excedió los 30 °C y se agitó continuamente una solución de reacción durante 30 min. La solución de reacción se vertió lentamente en 6 L de agua helada, se agregaron 6 L de acetato de etilo, se separó un líquido, se extrajo una fase acuosa con 20 L de acetato de etilo, se lavó una fase orgánica combinada con 20 L de solución salina saturada, se retiró un solvente orgánico a presión reducida y se separó y purificó un producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo =20:1 (v:v)) para obtener un compuesto 1-12.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 56,54 a 6,53 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,47 a 6,43 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,02 a 2,98 (m, 1H), 2,86 a 2,80 (m, 1H), 2,70 a 2,68 (m, 1H), 2,35 a 2,25 (m, 1H), 1,81 a 1,78 (m, 1H), 1,71 a 1,68 (m, 2H), 1,52 a 1,47 (m, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,26 a 1,23 (m, 2H).
Etapa 12: Preparación del compuesto 1-13
El compuesto 1-12 (882,0 g, 3,19 mol) se disolvió en etanol (3,0 L), a continuación se agregaron piridina (2,5 kg, 31,92 mol, 2,58 L) y clorhidrato de hidroxilamina (2,2 kg, 31,92 mol) en una solución obtenida y la solución de reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó continuamente durante 24 h. La solución de reacción se vertió en 6 L de acetato de etilo, se agregaron 4 L de agua, se separó un líquido, se extrajo una fase de agua dos veces con 4 L de acetato de etilo, se lavó una fase orgánica combinada con 4 L de ácido clorhídrico (4N), se lavó con 4 L de solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro, se retiró un solvente orgánico a presión reducida para obtener un producto bruto 1-13 y el compuesto se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 86.57 a 6.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.44 a 6.39 (m, 1H), 3.74 a 3.66 (m, 4H), 2.88 a 2.84 (m, 1H), 2.78 a 2.76 (m, 1H), 2.21 a 2.20 (m, 1H), 2.08 a 2.03 (m, 1H), 1.56 a 1.48 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.45 a 1.40 (m, 2H).
Etapa 13: Preparación del compuesto 1-14
Se disolvió el compuesto 1-13 (404,0 g, 1,39 mol) en metanol (7,0 L), se añadió agua de amoníaco (130,3 g, 929,02 mmol, 143,13 mL), se añadió níquel Raney (377,8 g, 2,20 mol) en una atmósfera de argón, se realizó un reemplazo de hidrógeno tres veces y la solución de reacción se agitó continuamente en un hervidor a alta presión con hidrógeno 3 Mpa de 80 °C a 85 °C durante 72 h. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró bajo una atmósfera de argón, la torta del filtro se lavó con 1 L de metanol, se retiró un solvente orgánico a presión reducida para obtener un producto bruto 1-14 y el compuesto se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, CDCla ): 86.57 a 6.56 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.44 a 6.39 (m, 1H), 3.74 a 3.66 (m, 4H), 2.88 a 2.84 (m, 1H), 2.78 a 2.76 (m, 1H), 2.21 a 2.20 (m, 1H), 2.08 a 2.03 (m, 1H), 1.56 a 1.48 (m, 6H), 1.46 (s, 3H), 1.45 a 1.40 (m, 2H).
Etapa 14: Preparación del compuesto 1-15
El compuesto 1-14 (756,0 g, 2,73 mol) se disolvió en una solución mezclada de acetato de etilo (750 mL) y metanol (2,3 L), a continuación se añadió ácido D-tartárico (250,0 g, 1,67 mol) en la solución mezclada, la solución de reacción se calentó de 80 °C a 85 °C y se agitó continuamente durante 1 h, se generó un sólido blanco, se añadió agua (750 mL) y la solución de reacción se agitó continuamente de 80 °C a 85 °C durante 2 h, se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se colocó inmóvil durante 24 h. La solución de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con 1 L de acetato de etilo y se secó al vacío para obtener tartrato del compuesto 1-15.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 86,67 a 6,66 (m, 1H), 6,63 a 6,60 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,68 a 3,65 (m, 1H), 2,93 a 2,90 (m, 2H), 2,56 a 2,54 (m, 1H), 1,97 a 1,85 (m, 2H), 1,78 a 1,70 (m, 2H), 1,61 a 1,57 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,21 a 1,18 (m, 1H), 0,90 a 0,84 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 278,1 [M+1]+ .
Un valor ee del compuesto fue 99,1 %, donde el RRT fue 2,726 y 3,205 respectivamente.
Etapa 15: Preparación del compuesto 1-16
Se añadió el compuesto 1-15 (162,0 g, 378,98 mmol) en una solución de ácido bromhídrico al 40 % (710 mL) y la solución de reacción se calentó a 120 °C y se agitó continuamente durante 72 h. La solución de reacción se enfrió y se filtró, y una torta del filtro se lavó con 1,5 L de agua y se secó al vacío para obtener bromhidrato del compuesto1-16.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 86,67 a 6,66 (d, J=0,8 Hz, 1H), 6,47 a 6,4 3 (m, 1H), 3,69 a 3,67 (m, 1H), 2,93 a 2,90 (m, 2H), 2,57 a 2,55 (m, 1H), 1,98 a 1,92 (m, 2H), 1,79 a 1,59 (m, 5H), 1,48 (s, 3H), 1,24 a 1,21 (m, 1H), 0,92 a 0,89 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 264,0 [M+1]+ .
Un valor ee del compuesto fue 99,5 %, donde el RRT fue 3,228 y 3,966 respectivamente.
Etapa 16: Preparación del compuesto 1-17
Se disolvió el compuesto 1-16 (170,1 g, 494,05 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1200 mL), se añadió trietil-amina (104,0 mL, 750,3 mmol), se añadió lentamente gota a gota (Boc)2O (108,2 g, 495,81 mmol) y la solución de reacción se agitó continuamente a 30 °C durante 16 h. La solución de reacción se vertió en 2 L de agua y se extrajo con 800 mL de acetato de etilo, se separó un líquido y se extrajo una fase acuosa dos veces con 800 mL de acetato de etilo. Se lavó una fase orgánica combinada con 1 L de solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro, y se retiró un solvente orgánico a presión reducida. Un producto bruto se calentó y se dispersó en 1200 mL de solvente mixto de n-heptano y acetato de etilo (5:1 (v:v)), la mezcla se colocó inmóvil durante la noche y se filtró, y una torta del filtro se secó al vacío para obtener un compuesto 1-17.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 86,52 a 6,51 (d, J=1,2 Hz, 1H), 6,39 a 6,34 (m, 1H), 4,04 a 4,00 (m, 1H), 2,89 a 2,76 (m, 2H), 2,30 a 2,29 (m, 1H), 1,83 a 1,71 (m, 4H), 1,58 a 1,51 (m, 12H), 1,28 a 1,26 (m, 4H), 0,96 a 0,90 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 308,0 [M a 56+1]+.
Etapa 17: Preparación del compuesto 1-18
Se añadió el compuesto 1-17 (155,1 g, 426,72 mmol) en diclorometano anhidro (2,0 L), DMAP (26,1 g, 213,36 mmol), ácido decanedioico (43,2 g, 213,36 mmol) y EDCI (106,3 g, 554,73 mmol) en secuencia y la solución de reacción se agitó continuamente a 30 °C durante 16 h. La solución de reacción se vertió en 2 L de agua, se separó un líquido y se extrajo una fase acuosa dos veces con 850 mL de diclorometano. Se lavó una fase orgánica combinada con 1,5 L de solución salina saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro, se retiró un solvente orgánico a presión reducida y se separó un producto bruto y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo =10:1-3:1 (v:v)) para obtener un compuesto 1-18.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 86,76 (s, 2H), 6,71 a 6,69 (m, 2H), 4,96 a 4,93 (d, J=10,4 Hz, 2H), 4,13 a 4,09 (m, 2H), 2,96 a 2,85 (m, 4H), 2,58 a 2,54 (t, J=7,6 Hz, 1H), 2,42 (brs, 2H), 1,79 a 1,51 (m, 31H), 1,49 a 1,28 (m, 21H), 0,96 a 0,90 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 893,6 [M+1]+.
Etapa 18: Preparación del compuesto 1
Se disolvió el compuesto 1-18 (120,0 g, 134,39 mmol) en acetato de etilo (410 mL), se añadió inmediatamente una solución de acetato de etilo de cloruro de hidrógeno 4 M (500 mL) y la solución de reacción se agitó continuamente a temperatura ambiente durante 2 h hasta que no se generó gas. La solución de reacción se filtró bajo una atmósfera de nitrógeno y la torta del filtro se lavó con 300 mL de acetato de etilo y se secó al vacío para obtener clorhidrato del compuesto 1.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 86,83 (s, 2H), 6,73 a 6,71 (m, 2H), 4,03 a 4,00 (m, 2H), 2,93 a 2,89 (m, 4H), 2,52 a 2,49 (m, 6H), 1,90 a 1,86 (m, 4H), 1,69 a 1,63 (m, 8H), 1,52 a 1,49 (m, 6H), 1,41 (s, 6H), 1,40 a 1,33 (m, 8H), 1,18 a 1,12 (m, 2H), 0,79 a 0,72 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 693,5 [M+1]+.
Los procedimientos de análisis quiral para el compuesto 1-11 y el compuesto 1-15 se muestran en la Tabla C a continuación:
T l Pr imi n n li i ir l r l m 1-11 l m 1-1
Figure imgf000011_0001
Un procedimiento de análisis quiral para el compuesto 1-16 se muestra en la Tabla D a continuación:
T l D Pr imi n n li i ir l r l m 1-1
Figure imgf000012_0001
continuación
Figure imgf000012_0002
Realización 2: Preparación de la muestra en forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (II)
Se añadió una cantidad adecuada de materia prima del compuesto 1 en un mortero de ágata y se molió durante 60 min para obtener la muestra.
Un resultado de detección de XRPD se muestra en la Fig. 1, y los resultados de detección de CBDM y AGT se muestran en las Figuras 2 y 3. Realización 3: Preparación de muestra de forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (I)
Se añadieron 200 mg de materia prima del compuesto 1 en 2,0 mL de solvente mixto acetonitrilo-agua (90:10, v:v).
La mezcla se agitó magnéticamente a 37 °C durante 2 días, y después de la centrifugación, se colocó una muestra sólida residual en un horno de secado al vacío (35 °C) y se secó durante 3 días. Un resultado de detección de XRPD se muestra en la Fig. 4 y la Tabla 1, y los resultados de detección de CBD y AGT se muestran en las Figuras 5 y 6.
Caracterización de las Realizaciones
Realización 1: Prueba de Estabilidad Sólida
1. Prueba de estabilidad sólida de la forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (I)
De acuerdo con los Principios Rectores para Experimentos de Estabilidad de Fármacos y Preparados Crudos (Reglas Generales 9001 de la Farmacopea China (Versión 2015) Volumen IV), se investigó una estabilidad de un compuesto colocado en condiciones de alta temperatura (60 °C, abierto), alta humedad (RT/92,5 % HR, abierto) e iluminación (5000lx, cerrado) durante 5 días y 10 días.
Se colocó una cantidad adecuada de una muestra de forma cristalina de un compuesto representado por la fórmula (I) en el fondo de un frasco de muestra de vidrio y se extendió en una capa delgada. La muestra colocada en condiciones de alta temperatura y alta humedad se selló con papel de aluminio, y se perforaron pequeños orificios en el papel de aluminio para asegurar que la muestra pudiera entrar en contacto con el aire ambiente. La muestra colocada bajo la condición de iluminación (5000lx) se selló con una tapa de frasco y se selló adicionalmente con una película de sellado, la muestra se selló y se colocó a temperatura ambiente, y se realizó una detección de XRPD el 5o día y el 10o día. Los resultados de la detección se compararon con un resultado de detección inicial de 0 días, todas las formas cristalinas de las muestras de resultados no cambiaron y los resultados de la prueba se presentan en la Tabla 2 a continuación.
T l 2 Pr ili li l f rm ri lin l m r r n r l f rm l I
Figure imgf000013_0001
continuación
Figure imgf000013_0002
El resultado mostró que la forma cristalina del compuesto era estable en condiciones de alta temperatura, alta humedad e iluminación sin ningún cambio.
2. Prueba de estabilidad sólida de la forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (II)
Estabilidad de la muestra en forma amorfa en condiciones de alta temperatura, alta humedad (40 °C/HR 75,0 %, cerrada) y aceleración.
Se colocaron aproximadamente 1,4 g de muestra en una bolsa de LDPE de doble capa, cada capa de la bolsa de LDPE se sujetó y selló respectivamente, a continuación la bolsa de LDPE y un desecante medicinal se colocaron en una bolsa de papel de aluminio y se sellaron por calentamiento, en condiciones de alta temperatura y alta humedad, se tomó una muestra el 30o día para su detección y se comparó un resultado de detección con un resultado de detección inicial el día 0o. Los resultados de la prueba se muestran en la Tabla 3.
Figure imgf000013_0003
El resultado mostró que la forma sólida amorfa del compuesto era relativamente estable en las condiciones de alta temperatura, alta humedad y sellado, y la impureza total no aumentó significativamente.
3. Experimento de solubilidad de la muestra en forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (II)
Se detectó una solubilidad en equilibrio de una muestra de forma amorfa en pH 1,0/2,0 (solución de ácido clorhídrico), pH 3,8/4,5/5,5 (solución tampón de acetato), pH 6,0/6,8/7,4 (solución tampón de fosfato) y agua (preparada según los Principios Rectores Técnicos para la Prueba de Velocidad de Disolución de Preparaciones Sólidas Orales Ordinarias de la Farmacopea China).
Se agregaron 5 mL de diferentes medios (soluciones tampón de pH 1,0, pH 2,0, pH 3,8, pH 4,5, pH 5,5, pH 6,0, pH 6,8 y pH 7,4 y agua pura) respectivamente en nueve frascos de vidrio de 8 mL, y se agregó una cantidad adecuada de muestra de forma amorfa respectivamente para hacer que la mezcla fuera una suspensión. Se añadieron barras de agitación magnética a la muestra anterior, que se colocaron en un agitador magnético para agitación (a una temperatura de 37 °C).
La muestra se centrifugó después de 24 h y se extrajo un sobrenadante de una muestra superior para determinar una concentración de la misma mediante CLAR y un valor de pH de la misma (resultados mostrados en la Tabla 4).
Tabla 4 Resultado de solubilidad de la muestra de forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (II) en diferentes medios de pH
Figure imgf000014_0001
El resultado mostró que el sólido en forma amorfa del compuesto era fácilmente soluble en una solución de ácido clorhídrico, una solución tampón de acetato y agua, y era ligeramente soluble o insoluble en una solución tampón de fosfato.
4. Prueba de higroscopicidad de la muestra en forma amorfa del compuesto representado por la fórmula (II)
Se detectó una higroscopicidad de una muestra en forma amorfa. (La higroscopicidad del compuesto se determinó según el procedimiento en las Reglas Generales de la Farmacopea China (Versión 2015) Volumen IV).
Se pesaron tres frascos de pesaje de vidrio seco con tapones, cuyos resultados se registraron como ith 1, ith 2 y mu 3. Se extendió una cantidad adecuada de muestra de fármaco bruta en los frascos de pesaje pesados (la muestra tiene un espesor de alrededor de 1 mm), a continuación se pesó con precisión y se registró como m2 1, m22 y m23. Los frascos de pesaje se abrieron y se colocaron junto con tapas de frascos en un secador con solución de cloruro de amonio saturado en una parte inferior, el secador se cubrió y a continuación el secador se colocó en un termostato a 25 °C durante 24 h. Después de colocarse durante 24 h, los frascos de pesaje se cubrieron y a continuación se retiraron para un pesaje preciso, cuyos resultados se registraron como m3 1, m32 y m33. Se calculó el aumento de peso por higroscopicidad, y la fórmula de cálculo fue la siguiente: porcentaje de aumento de peso- edad=100 %x(m3-m2)/(m2- ith ). Un resultado de higroscopicidad se presentó en la Tabla 5.
Figure imgf000014_0002
Conclusión experimental: según el resultado de la prueba de higroscopicidad, el aumento promedio de peso de la higroscopicidad de la muestra en forma amorfa fue del 5,24 %, que fue inferior al 15 % pero no inferior al 2 %, y el compuesto tuvo higroscopicidad.
Experimento de metabolismo del fármaco
Propósito experimental:
A través del experimento de metabolismo del fármaco en un ratón, el metabolismo del compuesto en el ratón se evalúa tomando Cmax, t1 /2 , AUC, MRT y relación B/P in vivo como índices.
1. Estudio farmacocinético del compuesto original A y el profármaco B del mismo (las estructuras específicas se representaron por las fórmulas A y B) inyectado por vía intramuscular en ratón
Se mezcló un compuesto de prueba con una cantidad adecuada de aceite de sésamo, y la mezcla se agitó en vórtice y se procesó por ultrasonido para obtener una suspensión uniforme de 25 mmol/mL. Se seleccionó un ratón SD de 6 semanas a 9 semanas de edad (Shanghai SLAC Laboratory Animal Co., Ltd) y se inyectó por vía intramuscular con una suspensión del compuesto de prueba a una dosis de 20 mmol/kg o 40 mmol/kg. Se recogió sangre entera de un determinado periodo de tiempo y se añadió y centrifugó un precipitante (acetonitrilo, metanol y estándar interno para el análisis). Se analizó una solución sobrenadante para una concentración de fármaco mediante un procedimiento LC-MS/MS (si el fármaco de prueba era el profármaco, las concentraciones del profármaco y el fármaco original hidrolizado se analizaron simultáneamente), y los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante el software Phoenix WinNonlin (Pharsight Company de los Estados Unidos).
Figure imgf000015_0001
Tabla 6 Resultado del Experimento Farmacocinético de la Inyección Intramuscular del Profármaco de Diéster de Carboxilato del Com uesto A
Figure imgf000015_0002
Nota: la dosis de todos los compuestos fue de 20 mmol/kg. Cada 20 mmol del profármaco de diéster de carboxilato podría hidrolizarse teóricamente para producir 40 mmol de componentes activos de un compuesto 21.
ND=no determinado (no se pudieron determinar los parámetros porque no se pudo definir completamente una fase final eliminada)
El compuesto A fue álcali libre del compuesto 1-16 antes de la formación de sal.
El compuesto B es álcali libre del compuesto representado por la fórmula (II) antes de la formación de sal.
El resultado del experimento farmacocinético de la inyección intramuscular demuestra que una suspensión de aceite de sésamo del profármaco de diéster de carboxilato del compuesto A se libera lentamente in vivo después de la inyección intramuscular y se hidroliza rápidamente en el compuesto del fármaco original A, lo que puede prolongar significativamente un tiempo de retención del compuesto del fármaco original A en el ratón y reducir Cmáx, logrando así el propósito de prolongar un tiempo de acción del fármaco y mejorar la seguridad.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una forma cristalina de un compuesto representado por la fórmula (I),
Figure imgf000016_0001
donde un espectro de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina comprende picos característicos a valores 20 de 13,07°±0,2°, 16,84±0,2° y 18,51±0,2°.
2. La forma cristalina según la reivindicación 1, donde el espectro de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina comprende picos característicos a valores 20 de 13,07°±0,2 °, 15,30°±0,2°, 16,84°±0,2°, 18,51°±0,2°, 21,44°±0,2°, 23,18°±0,2°, 24,04°±0,2° y 26,20°±0,2 °.
3. La forma cristalina según la reivindicación 2, donde el espectro de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina se muestra en la figura 4.
4. La forma cristalina según la reivindicación 1, donde una curva del CBD de la forma cristalina comprende dos picos endotérmicos a 73,71 °C± 3 °C y 245,82 °C±3 °C.
5. La forma cristalina según la reivindicación 4, donde la curva del CBD de la forma cristalina se muestra en la Fig. 5.
6. La forma cristalina según la reivindicación 1, donde a 120,00 °C±3 °C de una curva del AGT de la forma cristalina, el peso se reduce en 5,812 %; y a 200,12 °C±3 °C de la curva del AGT de la forma cristalina, el peso se reduce en 6,5748 %.
7. La forma cristalina según la reivindicación 6, donde la curva del AGT de la forma cristalina se muestra en la Fig. 6.
8. Una forma amorfa de un compuesto representado por la fórmula (II),
Figure imgf000016_0002
donde un espectro de difracción de rayos X en polvo de la forma amorfa se muestra en la Fig. 1.
9. La forma amorfa según la reivindicación 8, donde una curva del CBDM de la forma amorfa experimenta transición vitrea a 79,07 °C±3 °C.
10. La forma amorfa según la reivindicación 9, donde la curva del CBDM de la forma amorfa se muestra en la Fig. 2.
11. La forma amorfa según la reivindicación 8, donde a 120,00 °C de una curva del AGT de la forma amorfa, el peso se reduce en 4,270 %; y a 199,60 °C±3 °C de la curva del AGT de la forma amorfa, el peso se reduce en 5,1553 %.
12. La forma amorfa según la reivindicación 11, donde la curva del AGT de la forma amorfa se muestra en la Fig. 3.
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