CN102503840B - 一种地佐辛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种地佐辛的制备方法，本发明的方法具有如下技术效果：1）以中间体“地佐辛-1”为原料制备中间体“地佐辛-2”时，所用到的氧化剂是一些廉价易得、后处理简单的过氧化酸、过氧化醇或双氧水。2）以中间体“地佐辛-2”为原料制备中间体“地佐辛-3”时，所用到的碱是一些廉价易得的碱。3）以中间体“地佐辛-6”为原料制备中间体“地佐辛-6b”时，用光学纯的手性有机酸与消旋的中间体“地佐辛-6”反应形成一对非对映体的盐，然后通过重结晶来分离这一对非对映体的盐，最后可得到的高光学纯度的“地佐辛-6”中间体。4）工艺操作简单高效，反应条件温和，所用到的试剂廉价易得，安全性强，适于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种地佐辛的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
地佐辛，学名为[5R-(5α，11α，13 S*)]-13-氨基-5，6，7，8，9，10，11，12-八氢-5-甲基-5，11-亚甲基苯并环癸烯-3-酚，属于一种典型的阿片生物碱类镇痛药，由瑞典Astra公司开发。该类药物通过激动阿片受体而发挥作用。地佐辛镇痛作用强于喷他佐辛，是κ受体激动剂，也是μ受体拮抗剂。地佐辛成瘾性小，适用于治疗手术后中等至剧烈疼痛、内脏绞痛及晚期癌症患者的疼痛。目前，地佐辛已经获得中国国家药品食品管理局的的批准上市，并在国内开始销售。由于地佐辛具有良好的耐受性和安全性，有望成为市场前景良好的阿片生物碱类镇痛药。目前相关的地佐辛合成工艺(US4001331)存在操作比较繁琐，所使用的一些原料价格比较昂贵，安全性不高，且在外消旋中间体的拆分过程中，手性化合物拆分效率不高等缺陷。
现有的地佐辛的合成路线如下：
在上述地佐辛合成路线中，以中间体“地佐辛-1”为原料制备中间体“地佐辛-2”，通常所用到的氧化剂是重金属氧化物或重金属盐，如：醋酸铅(Rao，RamanTetrahedron，1958，4，294-300)、四氧化锇(Selwood D.L.，Challand S.R.，Champness，J.N.，Gillam J.，et al.Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，3503-3510)。在使用醋酸铅或四氧化锇作氧化剂时会产生当量含重金属的废渣，此类废渣容易对环境造成较大的污染，且此类废渣的后处理难度大、处理成本高。以中间体“地佐辛-1”为原料制备中间体“地佐辛-2”，还常用间氯过氧化苯甲酸作氧化剂(Howell，Taylor，Journal of the Chemical Society，1958，1248-1251)。该氧化剂价格比较昂贵。
在上述地佐辛合成路线中，以中间体“地佐辛-2”为原料制备中间体“地佐辛-3”，通常所用到的碱是氢化钠(US4001331)。氢化钠是一种价格昂贵，化学性质非常活泼的碱，且容易与空气和溶剂中的水剧烈反应，所以对氢化钠的运输储存条件和反应体系要求比较苛刻。同时，通常氢化钠反应得比较剧烈，这就加大了生产过程中反应控制的难度。
在上述地佐辛合成路线中，以中间体“地佐辛-6”为原料制备中间体“地佐辛-6a”，该过程是将中间体“地佐辛-6”生成一对非对映体，然后根据非对映体溶解性不同来进行手性拆分的过程。US4001331是通过将中间体“地佐辛-6”的盐酸盐重结晶来实现手性化合物的分离。该方法存在拆分效率不理想，拆分效率不高的缺点。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种经过改良的地佐辛的制备方法。
本发明的地佐辛的制备方法，包括如下反应步骤：
1)以结构如式I所示的化合物7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘酮为起始原料，反应制备得到结构如式II所示的中间体“地佐辛-1”，反应式为：
2)用步骤1)中制得的中间体“地佐辛-1”反应制备得到结构如式III所示的中间体“地佐辛-2”，反应式如下：
3)用步骤2)中制得的中间体“地佐辛-2”反应制备得到结构如式IV所示的中间体“地佐辛-3”，反应式如下：
4)用步骤3)中制得的中间体“地佐辛-3”反应制备得到结构如式V所示的中间体“地佐辛-4”，反应式如下：
5)用步骤4)中制得的中间体“地佐辛-4”反应制备得到结构如式VI所示的中间体“地佐辛-5”，反应式如下：
6)用步骤5)中制得的中间体“地佐辛-5”反应制备得到结构如式VII所示的中间体“地佐辛-6”，反应式如下：
7)用步骤6)中制得的中间体“地佐辛-6”反应制备得到结构如式VIII所示的中间体“地佐辛-6a”和结构如式IX所示的中间体“地佐辛-6b”，反应式如下：
8)用步骤7)中制得的中间体“地佐辛-6b”反应制备得到结构如式X所示的“地佐辛”，反应式如下：
所述的步骤2)中，反应式中的氧化剂选自过氧甲酸(HCOOOH)、过氧乙酸(CH3COOOH)、过氧丙酸(CH3CH2COOOH)、过氧正丁酸(CH3CH2CH2COOOH)、过氧苯甲酸(PhCOOOH)、过氧苯乙酸(PhCH2COOOH)、过氧乙醇(CH3CH2OOH)、过氧正丙醇(n-PrOOH)、过氧正丁醇(n-BuOOH)或双氧水(H2O2)；
所述的步骤3)中，反应式中的碱为通式ROM的化合物，式中的R选自氢(H)、甲基(CH3-)、乙基(C2H5-)、正丙基(n-Pro-)、异丙基(iso-Pro-)、正丁基(n-Bu-)、异丁基(iso-Bu-)或叔丁基(tert-Bu-)；式中的M选自钾元素(K)、钠元素(Na)或锂元素(Li)。
所述的步骤3)中，反应式中卤代物是通式为X′(CH2)5X″的1，5-二卤代正戊烷和通式为R1R2R3R4NX′″的四取代基的卤化铵的组合，式中的X′和X″选自氟元素(F)、氯元素(Cl)、溴元素(Br)或碘元素(I)；式中的R1、R2、R3和R4选自：甲基(CH3-)、乙基(C2H5-)、正丙基(n-Pro-)、异丙基(iso-Pro-)、正丁基(n-Bu-)、异丁基(iso-Pro-)、叔丁基(tert-Bu-)、苯基(Ph-)或者是苄基(Bn-)，其中R1、R2、R3和R4是相同的基团或者是不同的基团；式中的X′″选自氟元素(F)、氯元素(Cl)、溴元素(Br)或碘元素(I)；
所述的步骤7)中，反应式中的手性拆分剂为有机酸，所说的有机酸选自L-乳酸[(S)-2-羟基丙酸]和D-乳酸[(R)-2-羟基丙酸]的组合、L-苦杏仁酸[(S)-羟基苯乙酸]和D-苦杏仁酸[(R)-羟基苯乙酸]的组合、L-苹果酸[(S)-羟基丁二酸]和D-苹果酸[(R)-羟基丁二酸]的组合、L-酒石酸[(S，S)-二羟基丁二酸]和D-酒石酸[(R，R)-二羟基丁二酸]的组合或者是L-10-樟脑磺酸{(S)-7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-酮-1-甲磺酸}和D-10-樟脑磺酸{(R)-7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-酮-1-甲磺酸}的组合。
所述的步骤2)中，反应溶剂选自二氯甲烷(CH2Cl2)、三氯甲烷(CHCl3)、1，2-二氯乙烷(CH2ClCH2Cl)或1，1-二氯乙烷(CH2ClCH2Cl)。
所述的步骤3)中，反应溶剂选自苯(benzene)、甲苯(toluene)、二甲苯(xylene)、邻二甲苯(o-xyele)、间二甲苯(m-xylene)或对二甲苯(p-xylene)。
所述的步骤7)中，反应溶剂选自甲醇(CH3OH)、乙醇(CH3CH2OH)、正丙醇(n-PrOH)、异丙醇(iso-PrOH)、正丁醇(n-BuOH)、异丁醇(iso-BuOH)或叔丁醇(tert-BuOH)。
所述的步骤2)中，反应的温度为-20℃～100℃。
所述的步骤3)中，反应的温度为-20℃～100℃。
所述的步骤7)中，反应的温度为-20℃～50℃。
本发明的方法中具有如下技术效果：
1)以中间体“地佐辛-1”为原料制备中间体“地佐辛-2”时，所用到的氧化剂是一些廉价易得、后处理简单的过氧化酸、过氧化醇或双氧水。
2)以中间体“地佐辛-2”为原料制备中间体“地佐辛-3”时，所用到的碱是一些廉价易得的碱，如：碱金属的醇盐或碱金属的氢氧化物。在该反应过程中，用此类碱可以避免用氢化钠作碱时所存在的一些缺陷。
3)以中间体“地佐辛-6”为原料制备中间体“地佐辛-6b”时，用光学纯的手性有机酸与消旋的中间体“地佐辛-6”反应形成一对非对映体的盐，然后通过重结晶来分离这一对非对映体的盐，最后可得到的高光学纯度的“地佐辛-6”中间体。
4)工艺操作简单高效，反应条件温和，所用到的试剂廉价易得，安全性强，适于工业化大生产。
具体实施方式
现通过以下实施例进一步说明本发明，但并非限定本发明的范围。
实施例1制备地佐辛
本实施例的地佐辛的制备方法，包括以下步骤：
1)合成中间体“地佐辛-1”，原料配比：
| 原料名称 | 投料量 | 分子量 | 摩尔数 |
| 7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘酮 | 22.56kg | 176 | 130 |
| 溴甲烷 | 23.16kg | 95 | 250 |
| 镁屑 | 5.0kg | 24.3 | 208 |
| 无水乙醚 | 95.04L | ||
| 甲苯 | 142.78L | ||
| 对甲苯磺酸 | 112.8g | 199.22 | |
| 23％氯化铵水溶液 | 39.74kg | ||
| 20％碳酸钠 | 14.88kg |
反应步骤：在氮气气氛下，将镁屑(5kg，210mol)、无水乙醚(90L)加入到干燥的反应器中，外用冰水浴降温，边搅拌边缓慢滴加一溴甲烷(23.5kg，250mol)的乙醚(20L)溶液，保持乙醚微回流状态。滴完后，加热回流，反应1h，使镁条溶解完全。将起始原料7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘酮(22.6kg，130mol)的甲苯(60L)溶液，搅拌下缓慢滴入到上述格氏试剂中，保持温度28～32℃，滴毕后保持原来温度再继续反应1h。用冰盐浴冷却，向反应体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(40L)，滴毕后继续搅拌5～10min，分液，水相用甲苯(3×20L)萃取，合并有机相。将有机相转入反应器中，加入对甲苯磺酸(113g)，加热并不断搅拌，先蒸出含水乙醚，再架上分水装置，继续回流3h至无水分出。降温至30℃，加入20％碳酸钠溶液(15L)，搅拌20min。分液，有机相用水(2×30L)洗，合并水相，用甲苯萃取，合并有机相并减压蒸干溶剂，得棕红色油状物即中间体“地佐辛-1”(18.9kg，收率为84％)。
2)合成中间体“地佐辛-2”，原料配比：
| 原料名称 | 投料量 | 分子量 | 摩尔数 |
| 地佐辛-1 | 18.84kg | 174 | 110 |
| 过氧苯甲酸 | 17.96kg | 138 | 140 |
| 硫酸 | 23.28L | ||
| 氯仿 | 80L | ||
| 95％乙醇 | 80L | ||
| 10％NaOH | - | ||
| 15％NaOH | - |
反应步骤：将中间体“地佐辛-1”(18.84kg，110mol)溶于氯仿(25L)中，于0℃下，边搅拌边滴加过氧苯甲酸(17.96kg，132mol)的氯仿(15L)溶液。滴毕，于0～5℃下继续搅拌4h，TCL监控原料反应完后，将10％氢氧化钠溶液(30L)加入到反应器中，搅拌一会儿后静置分液，有机相用10％的NaOH溶液(2×10L)洗，合并水相并用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相，水洗(10L)一次，蒸干溶剂，得油状物。向该油状物中加入95％的乙醇(80L)、浓硫酸(25L)与水(25L)的混合液，搅拌回流6h。回收乙醇，将剩余物冷至室温后，分液，水相用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相并用15％氢氧化钠溶液洗至碱性，再用水洗1～3次至中性，先减压回收氯仿，然后逐渐升温，减压蒸馏得微黄色油状液体即中间体“地佐辛-2”(18.8kg，收率为90％)。
3)合成中间体“地佐辛-3”，原料配比：
| 原料名称 | 投料量 | 分子量 | 摩尔数 |
| 地佐辛-2 | 5.47kg | 190 | 28.79 |
| 1，5二溴戊烷 | 19.88kg | 230 | 86.4 |
| 四丁基溴化铵 | 0.92kg | 322.4 | 2.86 |
| 35％NaOH | 55.95kg | ||
| 甲苯 | 50L | ||
| 10％盐酸 | 1.92L | ||
| 10％氯化钠 | 82.2kg |
反应步骤：将中间体“地佐辛-2”(5.47kg，28.8mol)和1，5-二溴戊烷(20kg，87mol)溶于甲苯(30L)。避光条件下向上述溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.92kg，3mol)搅拌使其溶解。用冰盐浴冷却，将反应温度控制在-2～4℃，向其中滴加35％NaOH水溶液(55.95kg)。滴毕，撤冰盐浴换冰水浴，将反应器内温控制在0～10℃，反应2h。然后撤冰水浴，自然升温到室温，继续反应2h。向反应器内加入温水，将反应器内温控制在25～35℃，再继续反应2h。分液，水相用甲苯(2×10mL)萃取，合并有机相，有机相用10％盐酸洗至溶液pH＝1～2。加10％氯化钠溶液洗3～4次至溶液pH＝6，减压浓缩先回收甲苯，再回收二溴戊烷。再减压蒸馏得棕红色油状物，即为中间体“地佐辛-3”(8.1kg，收率为85％)。
4)合成中间体“地佐辛-4”，原料配比：
| 原料名称 | 预定投料量 | 分子量 | 摩尔数 |
| 地佐辛-3 | 10.94kg | 339.5 | 32.23 |
| NaH | 2.88kg | ||
| DMF | 53.74L | ||
| 乙酸乙酯 | 56.04L | ||
| 5％氯化钠 | 57.6×4kg | ||
| 10％盐酸 | 5.76L |
反应步骤：向干燥的反应器内，依次加入干的DMF(36.08L)、氢化钠(2.88kg)，冷水浴冷却，将反应器内温度控制在25～30℃，滴加中间体“地佐辛-3”(10.94kg，40mol)的DMF(17.66L)溶液，缓慢升温至90～100℃，搅拌反应5h。减压浓缩回收DMF(温度83±2℃，真空≥0.09Mpa)至无液体滴出。加入乙酸乙酯(42.22L)及冷水(50L)，充分溶解后分液。水相再加入乙酸乙酯(13.82L)萃取。合并有机相并用10％盐酸洗至pH＝1～2，分出水相。有机相用5％氯化钠溶液洗3～4次至pH＝6，减压浓缩回收乙酸乙酯(真空0.09MPa，外温90℃)得棕红色油状物，即为中间体“地佐辛-4”(9.19kg，收率为89％)。
5)合成中间体“地佐辛-5”，原料配比：
| 原料名称 | 预定投料量 | 分子量 | 摩尔数 |
| 地佐辛-4 | 10.94kg | 258 | 42.41 |
| 盐酸羟胺 | 28.02kg | 69.5 | 403.2 |
| 吡啶 | 73.32L | ||
| 乙酸乙酯 | 69.12L |
| 异丙醇 | 粗品量的18～20倍 | ||
| 10％盐酸 | 15.36L |
反应步骤：向反应器中依次加入中间体“地佐辛-4”(10.94kg，50mol)、盐酸羟胺(28.02kg，41mol)和吡啶(73.32L)，加热至40～50℃反应5h，再回流反应24h。减压浓缩回收吡啶(温度87±2℃，真空≥0.09Mpa)至无液体滴出，得粘状的固体。加入水(5.26L/kg)和乙酸乙酯(5.76L/kg)，搅拌，静置分层20min以上后分液。将有机相浓缩到15L，剩余物冷却至10℃以下静置12h。抽滤，用冷乙酸乙酯(0～5℃，3.84L)洗涤，抽干。用10％盐酸(15.36L)搅拌洗涤，抽干。用水(3.84L)搅拌洗涤，抽干。再用冷乙酸乙酯(0～5℃，7.68L)搅拌洗涤，抽干。干燥得类白色粗品。粗品中加18～20倍的异丙醇，加热使其完全溶解，加入活性炭(0.5kg)煮沸10min，热滤，冷至10℃以下静置12h。抽滤，异丙醇淋洗(5L)，干燥得中间体“地佐辛-5”(11.60kg，收率为85％)。
6)合成中间体“地佐辛-6”盐酸盐，原料配比：
| 原料名称 | 预定投料量 | 分子量 | 摩尔数 |
| 地佐辛-5 | 4.9kg | 273 | 17.95 |
| 95％乙醇 | 88.2L | ||
| 氨水 | 9.8L | ||
| 氢氧化钠 | 63.7kg | ||
| 铝镍合金 | 11.76kg | ||
| 盐酸 | 1.84L |
反应步骤：将氢氧化钠(63.7kg)溶于水(117.6kg)中，搅拌下分次加入铝镍合金(11.76kg)，加毕，搅拌10min后，在沸水浴中搅拌30min，过滤，滤饼先用水洗(4×50L)，再用95％乙醇(24.5L)洗，将所得固体转入高压反应釜中。将中间体“地佐辛-5”(4.9kg，18mol)、95％乙醇(24.5L)和氨水(9.8L)加入高压反应釜中，用氢气置换三次，通入高纯氢。于40～50℃，加压至25～30atm，搅拌反应20h。吸氢完毕，过滤，蒸干滤液。将所得到固体中加入95％乙醇(29.2L)，滴加浓盐酸(1.84L)，加热回流30min。于冰浴中冷却，过滤，干燥得白色结晶得中间体“地佐辛-6”盐酸盐(3.9kg，收率为72％)。
7)合成中间体“地佐辛-6b”，原料配比：
| 原料名称 | 预定投料量 | 分子量 | 摩尔数 |
| 地佐辛-6盐酸盐 | 3.84kg | 295.5 | 13 |
| 氨水 | 2.56L左右 | 35 | |
| (+)L-酒石酸 | 1.94kg | 150 | 12.94 |
| (-)D-酒石酸 | 1.44kg | 150 | 9.74 |
| 甲醇 | 289.92L | ||
| 乙酸乙酯 | 64L |
反应步骤：
1.游离在反应釜中加入地佐辛-6(3.84kg)、水(19.2kg)、乙酸乙酯(19.2L)。搅拌，滴加氨水至pH＝9。搅拌15min，pH不变。将反应液转至分液漏斗中，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取(5.12L/次提取两次，2.56L/次提取一次)，合并有机层，用水洗(5.12kg/次)2次。回收乙酸乙酯得游离碱。
2.拆分在50L三口瓶中加入(+)L-酒石酸1.94kg和32.0L甲醇。搅拌全溶后，缓慢加入地佐辛-6甲醇液(甲醇32.0L)，再用甲醇12.8L洗瓶并入。搅拌片刻，加入(+)(+)晶种少量，放置2天。过滤，得到(+)IX酒石酸盐粗品。加76.8L(粗品的48倍)甲醇精制，全溶后蒸出约54.34L甲醇，室温放置2h过滤，得精品，[α]25 D≥+36°(C＝1，DMF)。精制母液与拆分母液浓缩至干，得白色固体物地佐辛-6a酒石酸盐{1.8kg，收率37％，[α]25 D≥+36°(C＝1，DMF)}。
3.二次游离在三口瓶中，加入拆分母液蒸干物，加水(19.2kg)和乙酸乙酯(19.2L)。搅拌，滴加氨水至pH＝9，搅拌15min，pH不变。将反应液转至分液漏斗中，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取(5.12L/次提取两次，2.56L/次提取一次)，合并有机层，用水洗(5.12kg/次)2次。回收乙酸乙酯得游离碱。
4.二次拆分在三口瓶中，加入1.44kg(-)D-酒石酸和12.8L甲醇。搅拌全溶后，缓慢加入游离碱的甲醇液(甲醇12.8L)，甲醇(5.12L)洗瓶并入，放置一天。过滤，得粗品，[α]25 D≥-31°(C＝1，DMF)。加甲醇105.6L精制(粗品的48倍)，全溶后蒸出甲醇约74.2L，室温放置析晶2h以上。过滤，55～65℃干燥至干燥失重≤0.5％，得白色结晶地佐辛-6b酒石酸盐{1.68g，收率为34％，[α]25 D≥-36°(C＝1，DMF)}。
8)合成“地佐辛”，原料配比：
| 原料名称 | 预定投料量 | 分子量 | 摩尔数 |
| 地佐辛-X | 1.68kg | 409 | 4.11 |
| 氨水 | 0.80L | 35 | |
| 48％氢溴酸 | 14.78L | 81 | |
| 药用炭 | 73.2g |
反应步骤：将(-)-D-“地佐辛-6b”酒石酸盐与48％氢溴酸混合，在氮气下回流搅拌2h。减压蒸除氢溴酸，加纯化水，加热全溶后加活性炭，回流30min。过滤，用0.68L纯化水洗炭，抽干，滤液于4℃放置4h以上，析出结晶，过滤得地佐辛氢溴酸盐。将地佐辛氢溴酸盐置反应瓶中，加入53.76L纯化水，搅拌全溶。滴入氨水至pH＝9，析出白色结晶，搅拌15min，pH不变。过滤，滤饼用纯化水洗至pH7～8，抽干。于55～65℃干燥至干燥失重≤0.5％，得地佐辛粗品。
精制“地佐辛”，原料配比：
| 原料名称 | 预定投料量 | 分子量 |
| 地佐辛-粗品 | 0.83kg | 245.4 |
| 醇-水混合液 | 20.75L | |
| 药用炭 | - |
反应步骤：将粗品(1～2批粗品经检验合格后合并精制)，加醇-水混合液(无水乙醇∶纯化水＝1∶1，V∶V)25L/kg，加热搅拌至全溶，加药用炭，回流20min。趁热过滤，用少许溶剂洗炭，滤液于4℃放置析晶12h以上，过滤，55～65℃干燥至干燥失重≤0.5％，得白色结晶即为地佐辛{[5R-(5α，11α，13S*)]-13-氨基-5，6，7，8，9，10，11，12-八氢-5-甲基-5，11-亚甲基苯并环癸烯-3-酚}(0.5kg，收率为77％)。
实施例2制备地佐辛
按照实施例1中的方法首先合成中间体“地佐辛-1”，然后按照以下反应步骤用中间体“地佐辛-1”制备中间体“地佐辛-2”。
将中间体“地佐辛-1”(18.84kg，110mol)溶于氯仿(25L)中，于0℃下，边搅拌边滴加过氧苯乙酸(20kg，132mol)的氯仿(15L)溶液。滴毕，于0～5℃下继续搅拌4h，TCL监控原料反应完后，将10％氢氧化钠溶液(30L)加入到反应器中，搅拌一会儿后静置分液，有机相用10％的NaOH溶液(2×10L)洗，合并水相并用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相，水洗(10L)一次，蒸干溶剂，得油状物。向该油状物中加入95％的乙醇(80L)、浓硫酸(25L)与水(25L)的混合液，搅拌回流6h。回收乙醇，将剩余物冷至室温后，分液，水相用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相并用15％氢氧化钠溶液洗至碱性，再用水洗1～3次至中性，先减压回收氯仿，然后逐渐升温，减压蒸馏得微黄色油状液体即中间体“地佐辛-2”(18.8kg，收率为90％)。
按照实施例1中的方法合成中间体“地佐辛-3”、“地佐辛-4”、“地佐辛-5”、“地佐辛-6”、“地佐辛-6a”和最终产物地佐辛。
实施例3制备地佐辛
按照实施例1中的方法首先合成中间体“地佐辛-1”，然后按照以下反应步骤用中间体“地佐辛-1”制备中间体“地佐辛-2”。
将中间体“地佐辛-1”(18.84kg，110mol)溶于氯仿(25L)中，于0℃下，边搅拌边滴加过氧乙酸(10kg，132mol)的氯仿(15L)溶液。滴毕，于0～5℃下继续搅拌4h，TCL监控原料反应完后，将10％氢氧化钠溶液(30L)加入到反应器中，搅拌一会儿后静置分液，有机相用10％的NaOH溶液(2×10L)洗，合并水相并用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相，水洗(10L)一次，蒸干溶剂，得油状物。向该油状物中加入95％的乙醇(80L)、浓硫酸(25L)与水(25L)的混合液，搅拌回流6h。回收乙醇，将剩余物冷至室温后，分液，水相用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相并用15％氢氧化钠溶液洗至碱性，再用水洗1～3次至中性，先减压回收氯仿，然后逐渐升温，减压蒸馏得微黄色油状液体即中间体“地佐辛-2”(18.8kg，收率为90％)。
按照实施例1中的方法合成中间体“地佐辛-3”、“地佐辛-4”、“地佐辛-5”、“地佐辛-6”、“地佐辛-6a”和最终产物地佐辛
实施例4制备地佐辛
按照实施例1中的方法首先合成中间体“地佐辛-1”，然后按照以下反应步骤用中间体“地佐辛-1”制备中间体“地佐辛-2”。
将中间体“地佐辛-1”(18.84kg，110mol)溶于氯仿(25L)中，于0℃下，边搅拌边滴加过氧正丁醇(11.9kg，132mol)的氯仿(15L)溶液。滴毕，于0～5℃下继续搅拌4h，TCL监控原料反应完后，将10％氢氧化钠溶液(30L)加入到反应器中，搅拌一会儿后静置分液，有机相用10％的NaOH溶液(2×10L)洗，合并水相并用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相，水洗(10L)一次，蒸干溶剂，得油状物。向该油状物中加入95％的乙醇(80L)、浓硫酸(25L)与水(25L)的混合液，搅拌回流6h。回收乙醇，将剩余物冷至室温后，分液，水相用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相并用15％氢氧化钠溶液洗至碱性，再用水洗1～3次至中性，先减压回收氯仿，然后逐渐升温，减压蒸馏得微黄色油状液体即中间体“地佐辛-2”(18.8kg，收率为90％)。
按照实施例1中的方法合成中间体“地佐辛-3”、“地佐辛-4”、“地佐辛-5”、“地佐辛-6”、“地佐辛-6a”和最终产物地佐辛。
实施例5制备地佐辛
按照实施例1中的方法首先合成中间体“地佐辛-1”。然后按照以下反应步骤用中间体“地佐辛-1”制备中间体“地佐辛-2”。
将中间体“地佐辛-1”(18.84kg，110mol)溶于氯仿(25L)中，于0℃下，边搅拌边滴加30％的双氧水(15kg，132mol)的氯仿(15L)溶液。滴毕，于0～5℃下继续搅拌4h，TCL监控原料反应完后，将10％氢氧化钠溶液(30L)加入到反应器中，搅拌一会儿后静置分液，有机相用10％的NaOH溶液(2×10L)洗，合并水相并用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相，水洗(10L)一次，蒸干溶剂，得油状物。向该油状物中加入95％的乙醇(80L)、浓硫酸(25L)与水(25L)的混合液，搅拌回流6h。回收乙醇，将剩余物冷至室温后，分液，水相用氯仿(2×10L)萃取，合并有机相并用15％氢氧化钠溶液洗至碱性，再用水洗1～3次至中性，先减压回收氯仿，然后逐渐升温，减压蒸馏得微黄色油状液体即中间体“地佐辛-2”(18.8kg，收率为90％)。
按照实施例1中的方法合成中间体“地佐辛-3”、“地佐辛-4”、“地佐辛-5”、“地佐辛-6”、“地佐辛-6a”和最终产物地佐辛。
实施例6制备地佐辛
按照实施例1中的方法首先合成中间体“地佐辛-1”和中间体“地佐辛-2”，然后按照以下反应步骤用中间体“地佐辛-2”制备中间体“地佐辛-3”。
将中间体“地佐辛-2”(5.47kg，28.8mol)和1，5-二溴戊烷(20kg，87mol)溶于甲苯(30L)。避光条件下向上述溶液中加入四丁基氟化铵(TBAF)(0.78kg，3mol)搅拌使其溶解。用冰盐浴冷却，将反应温度控制在-2～4℃，向其中滴加35％NaOH水溶液(55.95kg)。滴毕，撤冰盐浴换冰水浴，将反应器内温控制在0～10℃，反应2h。然后撤冰水浴，自然升温到室温，继续反应2h。向反应器内加入温水，将反应器内温控制在25～35℃，再继续反应2h。分液，水相用甲苯(2×10mL)萃取，合并有机相，有机相用10％盐酸洗至溶液pH＝1～2。加10％氯化钠溶液洗3～4次至溶液pH＝6，减压浓缩先回收甲苯，再回收二溴戊烷。再减压蒸馏得棕红色油状物，即为中间体“地佐辛-3”(8.1kg，收率为85％)。
按照实施例1中的方法合成中间体“地佐辛-4”、“地佐辛-5”、“地佐辛-6”、“地佐辛-6a”和最终产物地佐辛。
实施例7制备地佐辛
按照实施例1中的方法首先合成中间体“地佐辛-1”和中间体“地佐辛-2”，然后按照以下反应步骤用中间体“地佐辛-2”制备中间体“地佐辛-3”。
中间体“地佐辛-2”(5.47kg，28.8mol)和1，5-二溴戊烷(20kg，87mol)溶于甲苯(30L)。避光条件下向上述溶液中加入四丁基氯化铵(TBAC)(0.83kg，3mol)搅拌使其溶解。用冰盐浴冷却，将反应温度控制在-2～4℃，向其中滴加35％NaOH水溶液(55.95kg)。滴毕，撤冰盐浴换冰水浴，将反应器内温控制在0～10℃，反应2h。然后撤冰水浴，自然升温到室温，继续反应2h。向反应器内加入温水，将反应器内温控制在25～35℃，再继续反应2h。分液，水相用甲苯(2×10mL)萃取，合并有机相，有机相用10％盐酸洗至溶液pH＝1～2。加10％氯化钠溶液洗3～4次至溶液pH＝6，减压浓缩先回收甲苯，再回收二溴戊烷。再减压蒸馏得棕红色油状物，即为中间体“地佐辛-3”(8.1kg，收率为85％)。
按照实施例1中的方法合成中间体“地佐辛-4”、“地佐辛-5”、“地佐辛-6”、“地佐辛-6a”和最终产物地佐辛。
实施例8制备地佐辛
按照实施例1中的方法首先合成中间体“地佐辛-1”、“地佐辛-2”、“地佐辛-3”、“地佐辛-4”、“地佐辛-5”和“地佐辛-6”盐酸盐，然后按照以下反应步骤拆分拆分中间体“地佐辛-6”：
1.游离“地佐辛-6”盐酸盐在反应釜中加入地佐辛-6盐酸盐(3.84kg)、水(19.2kg)、乙酸乙酯(19.2L)。搅拌，滴加氨水至pH＝9。搅拌15min，pH不变。将反应液转至分液漏斗中，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取(5.12L/次提取两次，2.56L/次提取一次)，合并有机层，用水洗(5.12kg/次)2次。回收乙酸乙酯得游离碱。
2.拆分在50L三口瓶中加入(+)-L-10-樟脑磺酸(3.0kg，13mol)和32.0L甲醇。搅拌全溶后，缓慢加入地佐辛-6甲醇液(甲醇32.0L)，再用甲醇12.8L洗瓶并入。搅拌片刻，加入(+)(+)晶种少量，放置2天。过滤，得到(+)地佐辛-6樟脑磺酸盐粗品。加76.8L(粗品的48倍)甲醇精制，全溶后蒸出约54.34L甲醇，室温放置2h过滤，得精品。精制母液与拆分母液浓缩至干，得白色固体物地佐辛-6a樟脑磺酸盐(1.8kg，收率37％)。
3.二次游离在三口瓶中，加入拆分母液蒸干物，加水(19.2kg)和乙酸乙酯(19.2L)。搅拌，滴加氨水至pH＝9，搅拌15min，pH不变。将反应液转至分液漏斗中，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取(5.12L/次提取两次，2.56L/次提取一次)，合并有机层，用水洗(5.12kg/次)2次。回收乙酸乙酯得游离碱。
4.二次拆分在三口瓶中，加入1.44kg(-)D-樟脑磺酸和12.8L甲醇。搅拌全溶后，缓慢加入游离碱的甲醇液(甲醇12.8L)，甲醇(5.12L)洗瓶并入，放置一天。过滤，得粗品。加甲醇105.6L精制(粗品的48倍)，全溶后蒸出甲醇约74.2L，室温放置析晶2h以上。过滤，55～65℃干燥至干燥失重≤0.5％，得白色结晶地佐辛-6b樟脑磺酸盐(1.68g，收率为34％)。
按照实施例1中的方法合成最终产物地佐辛。
实施例9制备地佐辛
按照实施例1中的方法首先合成中间体“地佐辛-1”、“地佐辛-2”、“地佐辛-3”、“地佐辛-4”、“地佐辛-5”和“地佐辛-6”盐酸盐，然后按照以下反应步骤拆分中间体“地佐辛-6”：
1.游离“地佐辛-6”盐酸盐在反应釜中加入地佐辛-6盐酸盐(3.84kg)、水(19.2kg)、乙酸乙酯(19.2L)。搅拌，滴加氨水至pH＝9。搅拌15min，pH不变。将反应液转至分液漏斗中，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取(5.12L/次提取两次，2.56L/次提取一次)，合并有机层，用水洗(5.12kg/次)2次。回收乙酸乙酯得游离碱。
2.拆分在50L三口瓶中加入(+)-L-苹果酸(1.8kg，13mol)和32.0L甲醇。搅拌全溶后，缓慢加入地佐辛-6甲醇液(甲醇32.0L)，再用甲醇12.8L洗瓶并入。搅拌片刻，加入(+)(+)晶种少量，放置2天。过滤，得到(+)地佐辛-6苹果酸盐粗品。加76.8L(粗品的48倍)甲醇精制，全溶后蒸出约54.34L甲醇，室温放置2h过滤，得精品。精制母液与拆分母液浓缩至干，得白色固体物地佐辛-6a苹果酸盐(1.8kg，收率37％)。
3.二次游离在三口瓶中，加入拆分母液蒸干物，加水(19.2kg)和乙酸乙酯(19.2L)。搅拌，滴加氨水至pH＝9，搅拌15min，pH不变。将反应液转至分液漏斗中，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取(5.12L/次提取两次，2.56L/次提取一次)，合并有机层，用水洗(5.12kg/次)2次。回收乙酸乙酯得游离碱。
4.二次拆分在三口瓶中，加入1.44kg(-)D-苹果酸和12.8L甲醇。搅拌全溶后，缓慢加入游离碱的甲醇液(甲醇12.8L)，甲醇(5.12L)洗瓶并入，放置一天。过滤，得粗品。加甲醇105.6L精制(粗品的48倍)，全溶后蒸出甲醇约74.2L，室温放置析晶2h以上。过滤，55～65℃干燥至干燥失重≤0.5％，得白色结晶地佐辛-6b苹果酸盐(1.68g，收率为34％)。
按照实施例1中的方法合成最终产物地佐辛。
Claims (4)
1.一种地佐辛的制备方法，包括如下反应步骤：
1）以结构如式I所示的化合物7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘酮为起始原料，反应制备得到结构如式Ⅱ所示的中间体“地佐辛-1”，反应式为：
2）用步骤1）中制得的中间体“地佐辛-1”反应制备得到结构如式Ⅲ所示的中间体“地佐辛-2”，反应式如下：
3）用步骤2）中制得的中间体“地佐辛-2”反应制备得到结构如式Ⅳ所示的中间体“地佐辛-3”，反应式如下：
4）用步骤3）中制得的中间体“地佐辛-3”反应制备得到结构如式Ⅴ所示的中间体“地佐辛-4”，反应式如下：
5）用步骤4）中制得的中间体“地佐辛-4”反应制备得到结构如式Ⅵ所示的中间体“地佐辛-5”，反应式如下：
6）用步骤5）中制得的中间体“地佐辛-5”反应制备得到结构如式Ⅶ所示的中间体“地佐辛-6”，反应式如下：
7）用步骤6）中制得的中间体“地佐辛-6”反应制备得到结构如式Ⅷ所示的中间体“地佐辛-6a”和结构如式Ⅸ所示的中间体“地佐辛-6b”，反应式如下：
8）用步骤7）中制得的中间体“地佐辛-6b”反应制备得到结构如式Ⅹ所示的“地佐辛”，反应式如下：
其特征在于，
所述的步骤2）中，反应式中的氧化剂选自过氧甲酸、过氧乙酸、过氧丙酸、过氧正丁酸、过氧苯甲酸、过氧苯乙酸、过氧乙醇、过氧正丙醇、过氧正丁醇或双氧水；
所述的步骤3）中，反应式中的碱为通式ROM的化合物，式中的R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；式中的M选自钾、钠或锂；
所述的步骤3）中，反应式中卤代物是通式为X'(CH2)5X"的1,5-二卤代正戊烷和通式为R1R2R3R4NX'"的四取代基的卤化铵的组合，式中的X'和X''选自氟、氯、溴或碘；式中的R1、R2、R3和R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基或者是苄基，其中R1、R2、R3和R4是相同的基团或者是不同的基团；式中的X'"选自氟、氯、溴或碘；
所述的步骤7）中，反应式中的手性拆分剂为有机酸，所说的有机酸选自L-乳酸和D-乳酸的组合、L-苦杏仁酸和D-苦杏仁酸的组合、L-苹果酸和D-苹果酸的组合、L-酒石酸和D-酒石酸的组合或者是L-10-樟脑磺酸和D-10-樟脑磺酸的组合；
所述的步骤2）中，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或1,1-二氯乙烷；
所述的步骤3）中，反应溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯；
所述的步骤7）中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
2.根据权利要求1所述的地佐辛的制备方法，其特征在于，所述的步骤2）中，反应的温度为-20℃～100℃。
3.根据权利要求1所述的地佐辛的制备方法，其特征在于，所述的步骤3）中，反应的温度为-20℃～100℃。
4.根据权利要求1所述的地佐辛的制备方法，其特征在于，所述的步骤7）中，反应的温度为-20℃～50℃。
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Citations (1)
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