ES2326654T3 - Metanosulfonato del ester etilico del acido 3-((2-((4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino)-metil)-1-metil-1h-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino)-propionico de la formula a y su uso como medicamento. - Google Patents
Metanosulfonato del ester etilico del acido 3-((2-((4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino)-metil)-1-metil-1h-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino)-propionico de la formula a y su uso como medicamento. Download PDFInfo
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Abstract
Metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2- {[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}- 1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico en forma cristalina, caracterizado por un punto de fusión de Tp.f. = 190 ñ 3ºC (forma I), (determinado por DSC; evaluación por pico máximo; tasa de calentamiento: 10ºC/min).
Description
Metanosulfonato del éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico
de la fórmula A y su uso como un medicamento.
Objeto del presente invento es el compuesto
metanosulfonato del éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonil-
amino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico de la
fórmula A, y su uso como medicamento.
amino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico de la
fórmula A, y su uso como medicamento.
La base del compuesto de la fórmula A ya se
conoce del documento WO 98/37075, en el cual se dan a conocer
compuestos con un efecto inhibidor de la trombina y prolongador del
tiempo de la trombina, bajo el nombre de
N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)-amida
del ácido
1-metil-2-[N-[4-(N-n-hexiloxicabonil-amidino)fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico.
En el caso de la fórmula A se trata de un profármaco doble del
compuesto
es decir que el compuesto de la
fórmula A (BIBR 1048 MS) sólo en el cuerpo se transforma en el
propio compuesto activo, a saber el compuesto de la fórmula B.
Campos de indicación principales del compuesto de la fórmula
química A es la profilaxis posoperativa de trombosis venosas
profundas y la profilaxis de los ataques de
apoplejía.
\vskip1.000000\baselineskip
Las valiosas propiedades farmacológicas citadas
anteriormente de los heterociclos bicíclicos disustituidos, dados a
conocer en el estado actual de la técnica, representan la premisa
fundamental para una utilización eficaz de los compuestos como
medicamentos. Sin embargo, un principio activo debe cumplir, además,
otras exigencias para poder ser empleado como medicamento. Estos
parámetros están relacionados en su mayor parte con la constitución
fisicoquímica del principio activo.
Sin limitación a ello, son ejemplos de estos
parámetros la estabilidad de eficacia de la sustancia de partida
bajo diferentes condiciones medioambientales, la estabilidad en el
transcurso de la preparación de la formulación farmacéutica, así
como la estabilidad en las composiciones finales del medicamento.
Por lo tanto, el principio activo medicamentoso utilizado para la
preparación de las composiciones medicamentosas debería presentar
una elevada estabilidad, la cual también tiene que estar
garantizada bajo diferentes condiciones medioambientales. Esto es
imprescindiblemente necesario para evitar que se puedan utilizar
composiciones medicamentosas, en las cuales junto al verdadero
principio activo estén contenidos, por ejemplo, productos de la
degradación del mismo. En un caso así, en las formulaciones
farmacéuticas el contenido en principio activo preestablecido
podría ser menor que el especificado.
La absorción de humedad reduce el contenido en
principio activo medicamentoso debido al aumento de peso provocado
por la absorción de agua. Los medicamentos que tienden a la
absorción de humedad tienen que ser protegidos contra la humedad
durante el almacenamiento, por ejemplo por adición de agentes
secantes adecuados o por almacenamiento del medicamento en un
ambiente protegido contra la humedad. Además, la absorción de
humedad puede reducir el contenido en principio activo
medicamentoso durante su preparación, si el medicamento se expone al
medio ambiente sin protección alguna frente a la humedad. Por lo
tanto, preferentemente, un principio activo medicamentoso sólo
debería ser higroscópico en escasa medida.
Puesto que la modificación cristalina de un
principio activo es importante para la reproducibilidad del
contenido en principio activo de una forma de administración,
existe la necesidad de aclarar lo mejor posible los polimorfismos
eventualmente existentes de un principio activo que se presenta en
forma cristalina. Siempre que se presenten diferentes
modificaciones polimorfas de un principio activo, se debería
garantizar que la modificación cristalina de la sustancia no se
modifica en el posterior preparado medicamentoso. De otro modo, esto
podría influir desfavorablemente sobre la eficacia reproducible del
medicamento. Ante este aspecto, son preferidos principios activos
que sólo se caractericen por un escaso polimorfismo.
Otro criterio, el cual, según la elección de la
formulación o según la elección del procedimiento de preparación de
la formulación, es circunstancialmente de notable importancia, es la
solubilidad del principio activo. Si, por ejemplo, se ponen a
disposición soluciones medicamentosas (por ejemplo para infusiones),
entonces es imprescindible una suficiente solubilidad del principio
activo en disolventes fisiológicamente tolerables. También para
medicamentos de administración por vía oral es de gran importancia
una suficiente solubilidad del principio activo.
El presente invento se fundamenta en la misión
de poner a disposición un principio activo medicamentoso, el cual
no sólo se caracterice por una elevada eficacia farmacológica, sino
que, además, cumpla lo mejor posible las exigencias fisicoquímicas
anteriormente mencionadas.
La misión anteriormente citada se soluciona por
la sal metanosulfonato del éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-
propiónico (forma II) de la fórmula A.
propiónico (forma II) de la fórmula A.
A saber, sorprendentemente se encontró que la
modificación cristalina II de esta sal preparada según el
procedimiento descrito en los Ejemplos 1 a 3, se puede realizar en
cada caso de manera selectiva y uniforme.
Para la administración del medicamento es
necesario que el principio activo en él contenido se presente en
una modificación cristalina uniforme para que esté garantizada una
biodisponibilidad fiable.
El metanosulfonato conforme al invento se
caracteriza en todas sus tres modificaciones cristalinas por una
buena cristalinidad y una escasa tendencia a volverse amorfo al
molerlo y prensarlo. Además, en las tres modificaciones cristalinas
no es higroscópico y es excelentemente soluble en medios acuosos de
carácter ácido, fisiológicamente tolerables.
Las formas cristalinas del metanosulfonato del
compuesto éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico
conforme al invento se caracterizan por un punto de fusión de
T_{p.f.} = 180 \pm 3ºC (forma I), T_{p.f.} = 190 \pm 3ºC
(forma II) y, respectivamente, T_{p.f.} = 120 \pm 5ºC
(semihidrato) (determinado por DSC = Differential Scanning
Calorimetry (calorimetría diferencial de barrido); evaluación por
pico máximo; tasa de calentamiento: 10ºC/min)). Los valores
expuestos se obtuvieron mediante un DSC 821^{e} de la razón social
Mettler Toledo.
Por lo tanto, un primer objeto del presente
invento es la forma (II) polimorfa de la sal metanosulfonato del
éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico,
ante mencionada, preferentemente en forma cristalina,
caracterizadas por los puntos de fusión T_{p.f.} = 180 \pm 3ºC,
T_{p.f.} = 190 \pm 3ºC y, respectivamente, T_{p.f.} = 120
\pm 5ºC (determinados por DSC; evaluación por pico máximo; tasa
de calentamiento: 10ºC/min). Preferida es la forma polimorfa I con
un punto de fusión T_{p.f.} = 180 \pm 3ºC.
Otro objeto del invento son los procedimientos
para la preparación selectiva de la forma polimorfa (II), así como
de la modificación obtenible según este procedimiento.
Se obtiene BIBR 1048 polimorfo I
- a)
- mezclando lentamente una solución de la base de BIBR 1048 en acetona a una temperatura de aproximadamente 30ºC hasta 36ºC con una solución de metanosulfonato, en ligero defecto, en acetona (por ejemplo 0,98 equivalentes),
- b)
- agitando posteriormente durante aproximadamente 1 hora a una temperatura de aproximadamente 26ºC a 33ºC,
- c)
- enfriando a aproximadamente 17ºC hasta 23ºC y prosiguiendo la agitación durante 40 a 80 minutos a esta temperatura,
- d)
- filtrando con succión los cristales de BIBR 1048 MS forma I, precipitados, y
- e)
- secando al vacío el producto, así obtenido, al menos durante 4 horas a un máximo de 50ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Conforme al invento se obtiene BIBR 1048
polimorfo II,
- a)
- mezclando lentamente una solución de la base de BIBR 1048 en acetona a una temperatura de aproximadamente 40ºC hasta 46ºC con una solución de metanosulfonato, en ligero defecto, en acetona (por ejemplo 0,98 equivalentes),
- b)
- inoculando eventualmente con cristales de BIBR 1048 polimorfo II,
- c)
- agitando posteriormente durante aproximadamente 1 hora a una temperatura de casi 40ºC hasta 46ºC,
- d)
- enfriando a aproximadamente 17ºC hasta 23ºC, y prosiguiendo la agitación durante 40 a 80 minutos a esta temperatura,
- e)
- filtrando con succión los cristales de BIBR 1048 MS forma II, precipitados, y
- f)
- secando al vacío el producto, así obtenido, al menos durante 4 horas a un máximo de 50ºC;
o
- a)
- calentando una suspensión de BIBR 1048 MS polimorfo I en acetona, bajo agitación, durante aproximadamente 4 horas a 45ºC hasta 50ºC,
- b)
- eventualmente i) inoculando con cristales de BIBR 1048 polimorfo II, o
- \quad
- ii) inoculando con cristales de BIBR 1048 polimorfo II y
- \quad
- añadiendo, además, una pequeña cantidad de la base de BIBR 1048,
- c)
- enfriando después a aproximadamente 15ºC,
- d)
- filtrando con succión los cristales de BIBR 1048 MS de forma II, precipitados, y
- e)
- secando al vacío el producto, así obtenido, al menos durante 4 horas a un máximo de 50ºC;
o
- a)
- disponiendo previamente BIBR 1048 polimorfo I en acetona, y
- b)
- eventualmente i) inoculando con una pequeña cantidad de BIBR 1048 polimorfo II, o
- \quad
- ii) inoculando con cristales de BIBR 1048 polimorfo II y
- \quad
- añadiendo, además, una pequeña cantidad de la base de BIBR 1048,
- c)
- calentando bajo agitación la mezcla, así obtenida, al menos durante una hora a 40ºC hasta 46ºC,
- d)
- enfriando después a aproximadamente 17ºC hasta 23ºC y prosiguiendo la agitación durante 40 a 80 minutos a esta temperatura,
- e)
- separando los cristales de BIBR 1048 MS forma II precipitados, y
- f)
- secando al vacío el producto, así obtenido, al menos durante 4 horas a un máximo de 50ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
La forma cristalina conforme al invento del
metano-sulfonato del éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbo-
nilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico se
examinó con más detalle por difracción de polvo por rayos X. Los diagramas obtenidos se han representado en la Figura 1.
nilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico se
examinó con más detalle por difracción de polvo por rayos X. Los diagramas obtenidos se han representado en la Figura 1.
\newpage
La siguientes Tablas 1 a 3 exponen los datos
obtenidos en este análisis:
\vskip1.000000\baselineskip
En las Tablas 1 a 3 anteriores se encuentra el
valor
"2 \Theta [º]" para el ángulo de
difracción en grados, y el valor "d_{hkl} [\ring{A}]" para
las distancias en \ring{A} determinadas entre los niveles
reticulares.
En el marco del presente invento, los diagramas
de polvo por rayos X fueron tomados mediante un difractómetro
Bruker D8 Advanced, equipado con un detector con sensibilidad local
(OED) y un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación
CuK_{\alpha}, \lambda = 1,54056 \ring{A}, 40 kV, 40 mA).
El hidrato del compuesto
metano-sulfonato del éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico
se encuentra, bajo condiciones normales, en forma del semihidrato,
del cual a una temperatura de aproximadamente 120ºC se evade agua,
paralelamente a la fusión de esta forma.
La Fig. 2 reproduce el termoanálisis de las tres
formas.
Ejemplo de
Referencia
En un aparato inerte con mecanismo agitador se
disponen previamente 52,6 kg de la base del éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico
(la cual preferentemente se purificó previamente por
recristalización en éster etílico del ácido acético) y, a
continuación, se incorporaron por aspiración 293 kg de acetona. El
contenido del aparato se calentó bajo agitación a 40 hasta 46ºC.
Después de que se haya formado una solución transparente, el
contenido del aparato se filtra a través de un filtro lenticular a
un segundo aparato con mecanismo agitador y, a continuación, se
enfría a 30 hasta 36ºC. Al recipiente en suspensión del segundo
aparato se incorporan por aspiración sucesivamente 33 kg de acetona
enfriada previamente a 0 hasta 5ºC, 7,9 kg de ácido metanosulfónico
al 99,5% y, para el lavado posterior, otros 9 kg de acetona. En el
espacio de 15 a 40 minutos el contenido del recipiente en suspensión
se añade dosificado, a 26 hasta 36ºC, a la solución de la base del
éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico.
A continuación se sigue agitando durante 40 hasta 60 minutos a 26
hasta 33ºC. Después, se enfría a 17 hasta 23ºC y se sigue agitando
durante 40 a 80 minutos más. La suspensión cristalina se separa por
filtración sobre una secadora de filtro y se lava ulteriormente con
un total de 270 l de acetona. El producto se seca al vacío a un
máximo de 50ºC, al menos durante 4 horas.
Rendimiento: 54,5-59,4 kg;
90-98% del valor teórico referido a la base del
éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-
propiónico.
propiónico.
En un matraz de vidrio con agitador y
refrigerante de reflujo se disponen previamente 4 g de BIBR 1048 MS
polimorfo I y 35 ml de acetona. La suspensión se calienta bajo
agitación a 45 hasta 50ºC y se mantiene durante 4 horas a esta
temperatura. A continuación se enfría a 15ºC y el cristalizado se
filtra con succión a través de un embudo de Büchner, se lava
ulteriormente con 20 ml de acetona y se seca al vacío a 45ºC.
Advertencia: la síntesis también se puede llevar
a cabo por inoculación con BIBR 1048 MS polimorfo II. En el caso de
una baja velocidad de transformación, ésta se puede acelerar
adicionalmente para la inoculación con BIBR 1048 MS polimorfo II
por adición de una pequeña cantidad de base de BIBR 1048 (por
ejemplo, a escala técnica, aproximadamente 50 g de base de BIBR
1048 para aproximadamente 90 kg de BIBR 1048 MS polimorfo I).
\vskip1.000000\baselineskip
En un aparato inerte con mecanismo agitador se
disponen previamente 52,6 kg de base del éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico
(la cual de preferencia se purificó previamente por
recristalización en éster etílico de ácido acético) y, a
continuación, se incorporaron por absorción 293 kg de acetona. El
contenido del aparato se calentó bajo agitación a 40 hasta 46ºC.
Después de que se haya formado una solución transparente, el
contenido del aparato se filtra a través de un filtro lenticular a
un segundo aparato con mecanismo agitador. Al recipiente en
suspensión del segundo aparato se incorporan por aspiración
sucesivamente 33 kg de acetona enfriada previamente a 0 hasta 5ºC,
7,9 kg de ácido metanosulfónico al 99,5% y, para el lavado
posterior, otros 9 kg de acetona. En el espacio de 15 a 40 minutos
el contenido del recipiente en suspensión se añade dosificado, a 40
hasta 46ºC, a la solución de la base del éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico
y se inocula con 10 g de BIBR 1048 MS polimorfo II (preparado, por
ejemplo, conforme al Ejemplo 2). A continuación se sigue agitando
durante 40 hasta 60 minutos a 40 hasta 46ºC. Después, se enfría a 17
hasta 23ºC y se sigue agitando durante 40 a 80 minutos más. La
suspensión cristalina se separa por filtración sobre una secadora
de filtro y se lava ulteriormente con un total de 270 l de acetona.
El producto se seca al vacío a un máximo de 50ºC, al menos durante
4 horas.
Rendimiento: 54,5-59,4 kg;
90-98% del valor teórico referido a la base del
éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-
propiónico.
propiónico.
Advertencia: la síntesis también se puede llevar
a cabo sin inoculación con BIBR 1048 MS polimorfo II. Sin embargo,
es preferido el procedimiento con inoculación.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aparato inerte con mecanismo agitador se
disponen previamente 30,7 kg de BIBR 1048 MS polimorfo I y, a
continuación, se incorporan por aspiración 199 kg de acetona. El
contenido del aparato se inocula con 10 g de BIBR 1048 polimorfo II
(preparado, por ejemplo, conforme al Ejemplo 2), se calienta bajo
agitación a 40 hasta 46ºC y, al menos durante 1 hora, se mantiene a
esta temperatura. Después, se enfría a 17 hasta 23ºC y se sigue
agitando al menos durante 40 a 80 minutos más.
La suspensión cristalina se separa mediante una
centrífuga de inversión y se lava ulteriormente con un total de 45
kg de acetona. El producto se seca en la estufa de secado de vacío a
un máximo de 50ºC, al menos durante 4 horas.
Rendimiento: 27,7-30,1 kg;
90-98% del valor teórico.
Advertencia: la síntesis también se puede llevar
a cabo sin inoculación con BIBR 1048 MS polimorfo II. Sin embargo,
es preferido el procedimiento con inoculación. En el caso de una
baja velocidad de transformación se puede añadir adicionalmente
para la inoculación con BIBR 1048 MS polimorfo II una pequeña
cantidad de base de BIBR 1048 (por ejemplo, a escala técnica,
aproximadamente 50 g de base de BIBR 1048 para aproximadamente 90
kg de BIBR 1048 MS polimorfo I).
La Figura 1 muestra los difractogramas de polvo
por rayos X de las tres formas cristalinas del metanosulfonato del
éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico.
La Figura 2 muestra el termoanálisis y la
determinación del punto de fusión (DSC) de las tres formas
cristalinas del metanosulfonato del éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico.
Claims (7)
1. Metanosulfonato del éster etílico del ácido
3-[(2-
{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico
en forma cristalina, caracterizado por un punto de fusión de
T_{p.f.} = 190 \pm 3ºC (forma I), (determinado por DSC;
evaluación por pico máximo; tasa de calentamiento: 10ºC/min).
2. Medicamento que contiene la sal
metanosulfonato del éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico
conforme a la reivindicación 1, eventualmente junto a una o varias
sustancias de soporte y/o diluyentes inertes.
3. Uso del metanosulfonato del éster etílico del
ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico
conforme a la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento, el cual es adecuado para la profilaxis posoperativa de
trombosis venosas profundas y para la profilaxis de ataques de
apoplejía.
4. Procedimiento para la preparación de un
medicamento conforme a la reivindicación 2, caracterizado
porque por vía no química la sal metanosulfonato del éster etílico
del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenil-amino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico
conforme a la reivindicación 1 se incorpora en una o varias
sustancias de soporte y/o diluyentes inertes.
5. Procedimiento para la preparación de
metanosulfonato del éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonila-
mino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico polimorfo II según la reivindicación 1, caracterizado porque
mino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico polimorfo II según la reivindicación 1, caracterizado porque
- a)
- una solución de metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico en acetona a una temperatura de aproximadamente 40ºC hasta 46ºC se mezcla lentamente con una solución de metanosulfonato, en ligero defecto, en acetona,
- b)
- se agita posteriormente durante aproximadamente 1 hora a una temperatura de aproximadamente 40ºC hasta 46ºC,
- c)
- se enfría a aproximadamente 17ºC hasta 23ºC y se prosigue la agitación durante 40 a 80 minutos a esta temperatura,
- d)
- los cristales precipitados de metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico forma II se filtran con succión, y
- e)
- el producto, así obtenido, se seca al vacío al menos durante 4 horas a un máximo de 50ºC.
6. Procedimiento para la preparación de
metanosulfonato del éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonila-
mino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico polimorfo II según la reivindicación 1, caracterizado porque
mino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico polimorfo II según la reivindicación 1, caracterizado porque
- a)
- una suspensión de metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico polimorfo I en acetona se calienta bajo agitación durante aproximadamente 4 horas a una temperatura de 45ºC hasta 50ºC,
- b)
- se enfría después a aproximadamente 15ºC,
- c)
- los cristales precipitados de metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico forma II se filtran con succión, y
- d)
- el producto, así obtenido, se seca al vacío al menos durante 4 horas a un máximo de 50ºC.
7. Procedimiento para la preparación de
metanosulfonato del éster etílico del ácido
3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonila-
mino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico polimorfo II según la reivindicación 1, caracterizado porque
mino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico polimorfo II según la reivindicación 1, caracterizado porque
- a)
- se dispone metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico polimorfo I en acetona, y
- b)
- la mezcla, así obtenida, se calienta bajo agitación al menos durante una hora a 40ºC hasta 46ºC,
- c)
- después se enfría a aproximadamente 17 hasta 23ºC y se prosigue la agitación durante 40 a 80 minutos más a esta temperatura,
- d)
- los cristales precipitados de metanosulfonato del éster etílico del ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico forma II se separan, y
- e)
- el producto, así obtenido, se seca al vacío al menos durante 4 horas a un máximo de 50ºC.
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