CN107778291A - 一种甲磺酸达比加群酯晶型ⅱ的制备方法 - Google Patents

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王海
李赛雷
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明提供了一种甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的制备方法，包括将甲磺酸达比加群酯晶型I加入有机溶剂中，升温，搅拌溶解；加入乙酸乙酯，搅拌溶解；以及搅拌降温，静置析晶等步骤。本发明提供的方法具有操作简单，不需要加入晶种，析晶时间较短，收率和纯度高等点。

Description

一种甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的制备方法。
背景技术
甲磺酸达比加群酯是由德国BoehringerIngelheim公司研发的新型口服抗凝血药，属于非肽类凝血酶抑制剂。该药于2008年4月首次在德国和英国上市，商品名Pradaxa。甲磺酸达比加群酯的化学名称为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐，其结构式为：其结构式为：
甲磺酸达比加群酯是达比加群的前药，在体内酶的作用下转化为具有直接抗凝血活性的达比加群，后者结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。临床上主要用于治疗非瓣膜性心房颤动、静脉血栓栓塞。
甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ拥有更高的熔点和晶型稳定性。专利CN1845917公开了甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的制备方法。但是该方法需要加入晶型II的晶种才能转化；转化时间较长，需要在45-50℃拌悬浮液10小时以上才能基本转化；并且转化不完全，实验重现性不好，难以避免有部分晶型I残留。
因此，需要提供一种新的制备甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的方法用于甲磺酸达比加群酯的生产和研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单、高效的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的制备方法，通过方法得到的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ纯度更高，达到99.5％。
本发明提供的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的制备方法，包括如下步骤：
(1)将甲磺酸达比加群酯晶型I加入有机溶剂中，升温，搅拌溶解；
(2)加入乙酸乙酯，搅拌溶解；
(3)搅拌降温，静置析晶，即得，
其中步骤(1)的有机溶剂选自C1-C6醇类溶剂或丙酮中的一种或几种的组合。
根据本发明的实施方式之一，步骤(1)中甲磺酸达比加群酯晶型I的重量与有机溶剂的体积比为1:3～1:10。根据本发明的实施方式，重量/体积比最优选1:4。
根据本发明，步骤(1)中C1-C6醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇。
根据本发明的另一实施方式，步骤(1)中升温的温度范围为30～100℃。本发明优选的此升温范围为40℃～70℃。
根据本发明的再一实施方式，步骤(2)中加入乙酸乙酯的体积为甲磺酸达比加群酯晶型I重量的8～30倍。优选地，此比例范围为8～10倍。
根据本发明，步骤(3)中降温搅拌的温度范围为-20℃～20℃。优选地，降温至0℃～10℃。
本发明甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的制备方法，操作简单，不需要加入晶种，析晶时间较短，最终得到的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ收率80％以上，纯度达到99％以上。
甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的衍射图谱见图1。
本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的衍射图谱；
图2甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的DSC图谱。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能解释为对本发明的限制。
实施例一：CN1845917专利方法重现
将4g甲磺酸达比加群酯晶型I加入35ml丙酮中，加入少量晶型II晶种，在45-50℃拌悬浮液12小时，随后冷却至15℃过滤出晶体，以20ml丙酮洗涤且于45℃真空干燥得到甲磺酸达比加群酯晶型II，纯度98％。
实施例二：制备参数优选实验
(1)溶剂种类筛选：
取甲磺酸达比加群酯晶型I加入相应体积的有机溶剂中，升温至45℃搅拌溶解。1～3组直接降温至0℃静置3-4小时，析出白色固体。4～8组再另加入相应体积的乙酸乙酯，搅拌降温至0℃静置3-4小时，析出白色固体甲磺酸达比加群酯。通过DSC及X-ray检测晶型产品晶型。结果如下表所示：
表1溶剂筛选试验结果
综合以上数据，甲磺酸达比加群酯晶型I如果采用单一的醇类或丙酮溶剂溶解，不能得到晶型Ⅱ。而如果先将晶型I加入甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和丙酮等有机溶剂中溶解，再在加入乙酸乙酯降温结晶可以得到甲磺酸达比加群酯晶型II。
(2)溶剂比例筛选：
取甲磺酸达比加群酯晶型I加入相应体积的乙醇中，升温至45℃搅拌溶解。再加入相应10倍体积的乙酸乙酯，搅拌降温至0℃静置3-4小时，析出白色固体甲磺酸达比加群酯。通过DSC及X-ray检测晶型产品晶型。结果如下表所示：
表2溶剂比例筛选试验结果
序号 乙醇体积 晶型 收率
1 2倍体积 晶型II，有约5％晶型I 80％
2 3倍体积 晶型II 90％
3 4倍体积 晶型II 80％
4 5倍体积 晶型II 60％
5 8倍体积 晶型II 20％
综合以上数据，甲磺酸达比加群酯晶型I加入3-8倍体积的乙醇中溶解，再加入10倍体积的乙酸乙酯析晶均可以得到较高纯度的晶型II。
实施例三：甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的制备
取甲磺酸达比加群酯晶型I 5g加入乙醇20ml升温至43℃搅拌溶解，加入乙酸乙酯40ml，搅拌降温至0℃静置3-4小时，析出白色固体4g。
通过DSC及X-ray发现为甲磺酸达比加群酯晶型II，纯度达到99.5％。
实施例四：甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的制备
取甲磺酸达比加群酯晶型I 5g加入甲醇15ml升温至40℃搅拌溶解，加入乙酸乙酯50ml，搅拌降温至10℃静置3-4小时，析出白色固体3.5g。
通过DSC及X-ray发现为甲磺酸达比加群酯晶型II，纯度达到99％。
实施例五：甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的制备
取甲磺酸达比加群酯晶型I 5g加入异丙醇25ml升温至70℃搅拌溶解，加入乙酸乙酯100ml，搅拌降温至5℃静置3-4小时，析出白色固体4g。
通过DSC及X-ray发现为甲磺酸达比加群酯晶型II，纯度达到99％。
实施例六：甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的制备
取甲磺酸达比加群酯晶型I 5g加入丁醇40ml升温至100℃搅拌溶解，加入乙酸乙酯150ml，搅拌降温至20℃静置8-10小时，析出白色固体3g。
通过DSC及X-ray发现为甲磺酸达比加群酯晶型II，纯度达到99.5％。
实施例七：甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的制备
取甲磺酸达比加群酯晶型I 5g加入丙酮50ml升温至50℃搅拌溶解，加入乙酸乙酯100ml，搅拌降温至-20℃静置3-4小时，析出白色固体4.5g。
通过DSC及X-ray发现为甲磺酸达比加群酯晶型II，纯度达到98.5％。
实施例八：甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的制备
取甲磺酸达比加群酯晶型I 5g加入甲醇和乙醇混合溶液(1:1)20ml升温至45℃搅拌溶解，加入乙酸乙酯50ml，搅拌降温至-5℃静置3-4小时，析出白色固体3.5g。
通过DSC及X-ray发现为甲磺酸达比加群酯晶型II，纯度达到99％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种甲磺酸达比加群酯晶型Ⅱ的制备方法，包括如下步骤：
(1)将甲磺酸达比加群酯晶型I加入有机溶剂中，升温，搅拌溶解；
(2)加入乙酸乙酯，搅拌溶解；
(3)搅拌降温，静置析晶，即得，
其中步骤(1)的有机溶剂选自C1-C6醇类溶剂或丙酮中的一种或几种的组合。
2.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤(1)中甲磺酸达比加群酯晶型I的重量与有机溶剂的体积比为1:3～1:10。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中甲磺酸达比加群酯晶型I的重量与有机溶剂的体积比优选为1:4。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中C1-C6醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇。
5.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤(1)中升温的温度范围为30～100℃。
6.如权利要求5所述的制备方法，其中步骤(1)中升温的温度范围优选40℃～70℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤(2)中加入乙酸乙酯的体积为甲磺酸达比加群酯晶型I重量的8～30倍。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中步骤(2)中加入乙酸乙酯的体积优选为甲磺酸达比加群酯晶型I重量的8～10倍。
9.如权利要求1所述的制备方法，其中步骤(3)中降温的温度范围为-20℃～20℃。
10.如权利要求9所述的制备方法，其中步骤(3)中降温的温度范围优选为0℃～10℃。
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