CN104447691A - 一种稳定的达比加群酯甲磺酸盐化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及达比加群酯甲磺酸盐的水合物及其制备方法，本发明得到的达比加群酯甲磺酸盐的水合物，含有一个结晶水，具有的优点：纯度高；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及达比加群酯甲磺酸盐水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物用于降低非瓣膜性心房颤动患者中风和全身栓塞风险的应用。
背景技术
达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
甲磺酸达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研制开发的一种新型的凝血酶抑制剂，于2008年3月在欧盟批准上市，可以用于预防成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。
甲磺酸达比加群酯结构式：
化学名称：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基] 氨基] 甲基]-1-甲基-1H- 苯并咪唑-5-基] 羰基]( 吡啶-2-基) 氨基] 丙酸乙酯-甲磺酸盐，
分子式：C34H41N7O5.CH4O3S
分子量：723.84
该药物是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，针对急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗这一急需满足的临床需求。
直接凝血酶抑制剂通过特异性阻滞凝血酶（游离型和结合型）活性而发挥强大抗凝疗效，凝血酶是血栓形成过程中的具有核心作用的酶。与作用于不同凝血因子的维生素K拮抗剂不同，达比加群酯可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。
勃林格殷格翰公司的甲磺酸达比加群酯晶型专利有三个，ZL200480024952、ZL200680019757和ZL201110053631。
上述甲磺酸达比加群酯的生产方法杂质较高，也有一定的吸湿增重。
本发明在大量实验的基础上得到的达比加群酯甲磺酸盐的一水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种稳定的达比加群酯甲磺酸盐的一水合物。
本发明的另一个目的，公开了达比加群酯甲磺酸盐的水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含达比加群酯甲磺酸盐水合物的药物组合物。
本发明还公开了达比加群酯甲磺酸盐的水合物在制备治疗预防非瓣膜性房颤患者卒中和全身栓塞等药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种稳定的达比加群酯甲磺酸盐的一水合物（式Ⅰ所示），
（I）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经多个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在2.31%—2.53%(重量百分比)之间。达比加群酯甲磺酸盐的一水合物中水的理论含量为2.42%，可以认定发明化合物含有一个结晶水。
其中6个批次的测定结果如下：
该甲磺酸达比加群酯水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下，
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为110.4℃-111.8℃。
本发明的另外一个目的，公开了甲磺酸达比加群酯水合物晶体的制备方法，通过将甲磺酸滴加到溶解在有机溶剂和水的混合物中的达比加群酯反应，搅拌至反应完全，冷却，过滤，洗涤，干燥得到。
具体包括下列步骤：将达比加群酯溶解在由丙酮，乙酸乙酯和二异丙基醚组成的混合物中，添加水，然后向其中滴加甲磺酸，反应混合物搅拌2-3小时，冷却至10-15℃，过滤得到晶体，将晶体用乙酸异丙酯和异丙基醚进行洗涤，再进行过滤干燥得到。
上述步骤中所述的丙酮，乙酸乙酯和二异丙基醚组成的混合溶液，其中三者的体积比为丙酮-乙酸乙酯-二异丙基醚=5-6:8-9:4-6。
大量的实验证明：混合液的选取和配比、静置的温度和时间对得到本发明甲磺酸达比加群酯水合物晶体至关重要。
本发明的又一个目的，提供了包含达比加群酯甲磺酸盐水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的达比加群酯甲磺酸盐水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。
本发明还提供了达比加群酯甲磺酸盐水合物在制备治疗非瓣膜性房颤患者减低中风和全身栓塞的药物中的应用。
稳定性试验
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明水合物晶体中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 达比加群酯甲磺酸盐中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，甲磺酸达比加群酯吸湿增重，对湿不稳定性。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
将20g的达比加群酯溶解在由50ml丙酮，80ml的乙酸乙酯和50ml二异丙基醚组成的混合物中，添加2ml的水，然后向其中滴加6.5g的甲磺酸，反应混合物搅拌2.5小时，冷却至12℃，过滤，将过滤后得到的晶体用40ml的乙酸异丙酯和40ml的异丙基醚进行洗涤，在室温下过滤干燥，得到25.7g的甲磺酸达比加群酯晶体，含量为99.86%，单一杂质小于0.08%。经卡尔费休法测定，含有2.43%(重量百分比)的水分。
对该晶体进行X-射线衍射测定，仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50°，结果如下，
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
Claims (6)
1.式Ⅰ所示达比加群酯甲磺酸盐的水合物，
（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述水合物含有重量百分比2.31%—2.53%的水分；
所述达比加群酯甲磺酸盐的水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，晶面间距(d值)和相对强度（I/I0），
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述达比加群酯甲磺酸盐水合物晶体的制备方法，通过将甲磺酸滴加到溶解在有机溶剂和水的混合物中的达比加群酯反应，搅拌至反应完全，冷却，过滤，洗涤，干燥得到。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：将达比加群酯溶解在由丙酮，乙酸乙酯和二异丙基醚组成的混合物中，添加水，然后向其中滴加甲磺酸，反应混合物搅拌2-3小时，冷却至10-15℃，过滤得到晶体，将晶体用乙酸异丙酯和异丙基醚进行洗涤，再进行过滤干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的达比加群酯甲磺酸盐水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的达比加群酯甲磺酸盐水合物的组合物。
5.权利要求4所述的达比加群酯甲磺酸盐水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述达比加群酯甲磺酸盐水合物在制备治疗非瓣膜性房颤患者减低中风和全身栓塞的药物中的应用。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107778291A (zh) * | 2016-08-31 | 2018-03-09 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯晶型ⅱ的制备方法 |
| CN113929661A (zh) * | 2020-06-29 | 2022-01-14 | 石药集团恩必普药业有限公司 | 一种达比加群酯中间体及其制备方法 |
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| C04 | Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
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