CN104418840A - 甲磺酸达比加群酯无水化合物 - Google Patents

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李轩
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及甲磺酸达比加群酯的药用新晶型。本发明得到的达比加群酯甲磺酸盐具有的优点：化学纯度99.9%，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.96%ee；稳定性好。

Description

甲磺酸达比加群酯无水化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及甲磺酸达比加群酯无水晶型及其制备方法，本发明还涉及使用这种化合物的组合物预防非瓣膜性房颤患者卒中和全身栓塞等疾病的应用。
背景技术
心房颤动简称房颤，是一种常见的心血管疾病，以不规则的心跳为主要特点。正常人的心跳在60～100次每分钟，而房颤时心房每分钟“颤动”350～600次，心房内肌纤维呈现一种快速而紊乱的颤动，从而丧失了有效的收缩能力。发生房颤时，患者会明显感到心脏不规则地跳动、胸闷、呼吸不畅。有实验表明，40岁以上人群房颤的发生率为2.3%，65岁以上人群约为5.9%，年龄每增加10岁，发病率增加约1.4倍，75岁以上的房颤患者约占房颤总数的一半，所以房颤在很大程度上是一种老年疾病，缺血性中风为其最大的并发症。
有报道显示房颤患者发生中风的危险性是同年龄组无房颤病人的5.6～7.1倍，而且第一年内中风的复发率为2.15%，以后每年为5%，每年的死亡率为5%，所以不管是瓣膜病性房颤还是非瓣膜病性房颤都是发生中风的重要独立危险因素，房颤所致中风具有早期性、隐蔽性、突然性，后果非常严重，因此加强房颤病人中风的预防具有很大的医学和社会效益。
甲磺酸达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研制开发的一种新型的凝血酶抑制剂，于2008年3月在欧盟批准上市，可以用于预防成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。
甲磺酸达比加群酯结构式，如式A：
（A）
化学名称：3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基）-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐
从WO 98/37075中已知式A化合物的碱，其中公开了具有抑制凝血酶的效应及延长凝血酶作用时间的化合物，其名称为1-甲基-2-[N-[4-(N-n-己氧基羰基-脒基）苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基）-酰胺。式A化合物是下式（B)化合物的复合前药（Doppel-Prodrug)，
勃林格殷格翰公司的甲磺酸达比加群酯晶型专利有三个，ZL200480024952、ZL200680019757和ZL201110053631。
上述甲磺酸达比加群酯方法产物提纯困难，达比加群酯制成其甲磺酸盐可以有效的减少杂质、纯化产物，但杂质仍较高，也有一定的吸湿增重。
本发明在大量实验的基础上得到的甲磺酸达比加群酯晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；室温放置稳定性好。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种甲磺酸达比加群酯新晶型。
本发明的另一个目的，公开了甲磺酸达比加群酯新晶型的制备方法。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种甲磺酸达比加群酯新晶型，该甲磺酸达比加群酯晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下。
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定熔点，测得的熔点为202.3℃-203.2℃。
本发明的另外一个目的，公开了甲磺酸达比加群酯新晶型的制备方法，通过下列步骤得到：
a) 在约53°C至58°C的温度下，将溶于乙酸乙酯中的甲磺酸溶液缓慢加至溶于四氢呋喃与乙酸乙酯的混合物中的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基）-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱溶液中，
b) 在该产物开始进行结晶时，视情况再加入乙酸乙酯进行稀释，
c) 于约53°C至58°C的温度下，再搅拌该混合物约60分钟，
d) 将其自然冷却至约26℃至33℃间，
e) 抽气过滤3-[ (2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基）-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐无水结晶的沉淀物，及
f) 在约45°C下于循环空气干燥柜中干燥4小时。
本发明的又一个目的，提供了包含甲磺酸达比加群酯晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的甲磺酸达比加群酯药物组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
本发明还提供了甲磺酸达比加群酯晶体在制备适用于非瓣膜性房颤患者防止中风的医药组合物中的用途。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 甲磺酸达比加群酯中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例 1
将14L四氢呋喃和14L乙酸乙酯加入反应釜，然后加入4.1kg达比加群酯，升温至55℃，溶清，过滤，滤液加入28.5L乙酸乙酯，保温在55℃，滴加626g甲磺酸和7.5L乙酸乙酯的混合液，加毕保温搅拌1小时，自然降温至室温，过滤，45℃鼓风干燥5小时，得4kg甲磺酸达比加群酯，收率范围82%-92%，化学纯度高达99.9%，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.9%ee以上。
仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa、40Kv、100mA；2θ扫描范围：0-50°。

Claims (5)

1.一种3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基）-苯氨基]-甲基} -1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐，其特征为： X-射线粉末衍射图谱包括下列特征峰：d =18.2671Å、12.1459Å、10.7938Å、9.5301Å、8.4227Å、7.7857Å、7.6539Å、7.4956Å、6.4062Å、6.2853Å、6.1907Å、6.1641Å、6.0827Å、5.9800Å、5.8988Å、4.8082Å、4.7576Å、4.7121Å、4.6852Å、3.6681Å、3.5391Å、3.4833Å、3.3829Å、3.2641Å、3.2371Å、2.2016Å、2.1731Å、3.1387Å、3.1243Å、3.0474Å、2.9812Å、2.9474Å、2.9248Å、2.8968Å、2.8582Å、2.8462Å，该晶型熔点Tm.p ..=201±3°C，其中该熔点是以DSC测定；以最大峰值评估；加热速率：10℃/分。
2.一种用于制备权利要求1的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基）-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐的方法，其特征为：
a) 在约53°C至58°C的温度下，将溶于乙酸乙酯中的甲磺酸溶液缓慢加至溶于四氢呋喃与乙酸乙酯的混合物中的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基）-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱溶液中，
b) 在该产物开始进行结晶时，视情况再加入乙酸乙酯进行稀释，
c) 于约53°C至58°C的温度下，再搅拌该混合物约60分钟，
d) 将其自然冷却至约26℃至33℃间，
e) 抽气过滤3-[ (2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基）-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐无水结晶的沉淀物，及
f) 在约45°C下于循环空气干燥柜中干燥4小时。
3.医药组合物，其含有权利要求1的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基）-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐，并视情况还含有一种或多种惰性载剂及/或稀释剂。
4.一种用于制备如权利要求3的医药组合物的方法，其特征为：以非化学方法将3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基）-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐加入到一种或多种惰性载剂及/或稀释剂中。
5.一种如权利要求1的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基）-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐在制备适用于非瓣膜性房颤患者防止中风的医药组合物中的用途。
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