JP2001507673A

JP2001507673A - ニューロキニンアンタゴニストとしての置換アリールアルキルアミン

Info

Publication number: JP2001507673A
Application number: JP52039498A
Authority: JP
Inventors: エイ．レイチャード，グリゴリー; ジー．アスラニアン，ロバート
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1996-10-28
Filing date: 1996-10-28
Publication date: 2001-06-12
Also published as: HUP9903653A3; HUP9903653A2; DE69629846T2; CA2268866A1; WO1998018761A1; IL129430A0; EP0934271B1; CA2268866C; EP0934271A1; NZ334966A; ATE248818T1; DE69629846D1; ES2202481T3; KR20000052856A; AU7460796A

Abstract

(57)【要約】構造式(Ｉ)により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が開示されており、ここで：A¹は、-CH₂R⁶、-OR⁶、-N(R⁶)(R⁷)、-S(O)_eR¹³、-(C(R⁶)(R⁷))_1-6-OR⁶、−(C(R⁶)(R⁷))_1-6-N(R⁶)(R⁷)または-(C(R⁶)(R⁷))_1-6-S(O)_eR¹³であり、そしてA²は、Hであるか、またはA¹およびA²は、一緒になって、=O、=C(R⁶)(R⁷)、=NOR⁶または=Sである；Qは、フェニル、ナフチル、-SR⁶、-N(R⁶)(R⁷)、-OR⁶またはヘテロアリールである；Tは、H、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは架橋シクロアルキルである；ｂは、０、１または２である；ｂ₁は、１または２である；Xは、結合、-C(O)-、-O-、-NR⁶-、-S(O)_e-、-N(R⁶)C(O)-、-C(O)N(R⁶)-、-OC(O)NR⁶-、-OC(=S)NR⁶-、-N(R⁶)C(=S)O-、-C(=NOR⁶)-、-S(O)₂N(R⁶)-、-N(R⁶)S(O)₂-、-N(R⁶)C(O)O-または-OC(O)-である；R⁶、R⁷、R⁸、R^8aおよびR¹³は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、フェニルまたはベンジルである；またはR⁶およびR⁷は、それらが結合している窒素と一緒になって、環を形成する；R⁹およびR^9aは、独立して、R⁶または-OR⁶である；Zは、必要に応じて置換した(II)であり、ここで、ｇは、０〜３であり、そしてｈは、１〜４であるが、但し、ｈおよびｇの合計は、１〜７である；ここで、これらのアリール基、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基は、必要に応じて、置換されている。上記化合物、および上記化合物を含有する薬学的に受容可能な薬学的組成物を用いて、喘息、咳、気管支痙攣、炎症性疾患および胃腸障害を処置する方法が、開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】ニューロキニンアンタゴニストとしての置換アリールアルキルアミン発明の分野本発明は、タキキニンレセプターのアンタゴニストとして、特に神経ペプチド、ニューロキニン１レセプター(NK₁)および／またはニューロキニン２レセプター(NK₂)および／またはニューロキニン３(NK₃)レセプターのアンタゴニストとして有用な、置換アリールアルキルアミンの属に関する。ニューロキニンレセプターは、哺乳類の神経系および循環器系および末梢組織に存在し、ゆえに様々な生物学的プロセスに関係がある。したがってニューロキニンレセプターアンタゴニストは、様々な哺乳類の病状の処置または予防に有用であると思われる。たとえば喘息、咳、気管支痙攣、関節炎のような炎症、片頭痛およびてんかんのような中枢神経系の症状、痛覚、およびクローン病のような様々な胃腸疾患である。特に、NK₁レセプターは微小血管漏出および粘液分泌に関係しているとの報告がなされており、またNK₂レセプターは平滑筋収縮に関係しているため、NK₁およびNK₂レセプターアンタゴニストは喘息の処置および予防に特に有用である。 NK₁およびNK₂レセプターアンタゴニストはいくつか以前に公開されている。アリールアルキルアミンは1994年９月27日に発行された米国特許第5,350,852号に開示され、およびスピロ置換アザ環(azacycles)は1994年12月22日に公開されたW O94/29309号に発表された。発明の要旨本発明の化合物は、式Ｉにより表わされるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である：ここで： A¹は、-CH₂R⁶、-OR⁶、-N(R⁶)(R⁷)、-S(O)_eR¹³、-(C(R⁷)(R⁷))_1-6-OR⁶、-(C(R⁶ )(R⁷))_1-6-N(R⁶)(R⁷)または-(C(R⁶)(R⁷))_1-6-S(O)_eR¹³であり、そしてA²は、Hであるか、またはA¹およびA²は、一緒になって、=O、=C(R⁶)(R⁷)、=NOR⁶または=S である； Qは、R⁵-フェニル、R⁵-ナフチル、-SR⁶、-N(R⁶)(R⁷)、-OR⁶またはR⁵-ヘテロアリールである； Tは、H、R⁴-アリール、R⁴-ヘテロシクロアルキル、R⁴-ヘテロアリール、R⁴-シクロアルキルまたはR¹⁰-架橋シクロアルキルである；ｂは、０、１または２である；ｂ₁は、１または２である； Xは、結合、-C(O)-、-O-、-NR⁶-、-S(O)_e-、-N(R⁶)C(O)-、-C(O)N(R⁶)-、-OC( O)NR⁶-、-OC(=S)NR⁶-、-N(R⁶)C(=S)O-、-C(=NOR⁶)-、-S(O)₂N(R⁶)-、-N(R⁶)S(O)₂ -、-N(R⁶)C(O)O-または-OC(O)-である； R⁴およびR⁵は、独立して、H、ハロゲノ、-OR⁶、-OC(O)R⁶、-OC(O)N(R⁶)(R⁷)、 -N(R⁶)(R⁷)、C₁ _〜6アルキル、-CF₃、-C₂F₅、-COR⁶、-CO₂R⁶、-CON(R⁶)(R⁷)、-S( O)_eR¹³、-CN、-OCF₃、-NR⁶CO₂R¹⁶、-NR⁶COR⁷、-NR⁸CON(R⁶)(R⁷)、R¹⁵-フェニル、R¹⁵-ベンジル、NO₂、-N(R⁶)S(O)₂R¹³または-S(O)₂N(R⁶)(R⁷)からなる群から別個に選択した１個〜３個の置換基である；または隣接するR⁴置換基もしくは隣接するR⁵置換基は、-O-CH₂-O-基を形成し得る；そしてR⁴はまた、R¹⁵-ヘテロアリールであり得る； R⁶、R⁷、R⁸、R^8aおよびR¹³は、独立して、H、C₁ _〜6アルキル、C₂〜C₆ヒドロキシアルキル、C₁〜C₆アルコキシ-C₁〜C₆アルキル、R¹⁵-フェニルおよびR¹⁵-ベンジルからなる群から選択される；またはR⁶およびR⁷は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜６員環を形成し、ここで、０個、１個または２個の環メンバーは、-O-、-S-および-N(R¹⁹)-からなる群から選択される； R⁹およびR^9aは、独立して、R⁶および-OR⁶からなる群から選択されるが、但し、R⁹がOHのとき、Xは、結合、-C(O)-、-N(R⁶)C(O)-または-C(=NOR⁶)-である； R¹⁰は、独立して、HおよびC₁ _〜6アルキルからなる群から選択される； R¹⁵は、H、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、ハロゲノ、-CF₃、-C₂F₅、-COR¹⁰、-CO₂R¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-S(O)_eR¹⁰、-CN、-N(R¹⁰)C OR¹⁰、-N(R¹⁰)CON(R¹⁰)₂および-NO₂からなる群から別個に選択した１個〜３個の置換基である； R¹⁶は、C₁ _〜6アルキル、R¹⁵-フェニルまたはR¹⁵-ベンジルである； R¹⁹は、H、C₁〜C₆アルキル、-C(O)N(R¹⁰)₂、-CO₂R¹⁰、-(C(R⁸)(R⁹))_f-CO₂R¹⁰ または-(C(R⁸)(R⁹))_u-C(O)N(R¹⁰)₂である；ｆは、１〜６である；ｕは、０〜６である； Zは、である；ｆは、１〜６である；ｇおよびｊは、独立して、０〜３である；ｈおよびｋは、独立して、１〜４であるが、但し、ｈおよびｇの合計は、１〜７である； Jは、２個の水素原子、=O、=S、=NR⁹または=NOR⁶である； LおよびL¹は、独立して、H、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルケニル、-CH₂-シクロアルキル、R¹⁵-ベンジル、R¹⁵-ヘテロアリール、-C(O)R⁶、-(CH₂)_m-OR ⁶ 、-(CH₂)_m-N(R⁶)(R⁷)、-(CH₂)_m-C(O)-OR⁶および-(CH₂)_m-C(O)N(R⁶)(R⁷)からなる群から選択される；ｍは、０〜４であるが、但し、ｊが０のとき、ｍは、１〜４である； R²⁵は、H、C₁〜C₆アルキル、-CN、R¹⁵-フェニルまたはR¹⁵-ベンジルである； R²⁶およびR²⁷は、独立して、H、C₁〜C₆アルキル、R⁴-アリールおよびR⁴-ヘテロアリールからなる群から選択される；またはR²⁶は、H、C₁〜C₆アルキル、R⁴- アリールまたはR⁴-ヘテロアリールであり、そしてR²⁷は、-C(O)R⁶、-C(O)-N(R⁶) (R⁷)、-C(O)(R⁴-アリール)、-C(O)(R⁴-ヘテロアリール)、-SO₂R¹³または-SO₂-(R⁴ -アリール)である； R²⁸は、H、-(C(R⁶)(R¹⁹))_t-Gまたは-(C(R⁶)(R⁷))_v-G²である；ｔおよびｖは、０、１、２または３であるが、但し、ｊが０のとき、ｔは、１、２または３である； R²⁹は、H、C₁〜C₆アルキル、-C(R¹⁰)₂S(O)_eR⁶、R⁴-フェニルまたはR⁴-ヘテロアリールである； Gは、H、R⁴-アリール、R⁴-ヘテロ-シクロアルキル、R⁴-ヘテロアリール、R⁴- シクロアルキル、-OR⁶、-N(R⁶)(R⁷)、-COR⁶、-CO₂Ｒ⁶、-CON(R⁷)(R⁹)、-S(O)_eR¹ ³ 、-NR⁶CO₂R¹⁶、-NR⁶COR⁷、-NR⁸CON(R⁶)(R⁷)、-N(R⁶)S(O)₂R¹³、-S(O)₂N(R⁶)(R⁷ )、-OC(O)R⁶、-OC(O)N(R⁶)(R⁷)、-C(=NOR⁸)N(R⁶)(R⁷)、-C(=NR²⁵)N(R⁶)(R⁷)、-N (R⁸)C(=NR²⁵)N(R⁶)(R⁷)、-CN、-C(O)N(R⁶)OR⁷または-C(O)N(R⁹)-(R⁴-ヘテロアリール)であるが、但し、ｎが１でありｕが０のとき、またはR⁹が-OR⁶のとき、Gは、−OHまたは-N(R⁶)(R⁷)ではない；そして G²は、R⁴-アリール、R⁴-ヘテロシクロアルキル、R⁴-ヘテロアリール、R⁴-シクロアルキル、-COR⁶、-CO₂R¹⁶、-S(O)₂N(R⁶)(R⁷)または-CON(R⁶)(R⁷)である。 Xが-O-、-NR⁶-、-N(R⁶)C(O)-、-OC(O)NR⁶-または-N(R⁶)C(O)Oである式Ｉの化合物は、好ましい。Xが、-NR⁶-または-N(R⁶)C(O)-である式Ｉの化合物は、さらに好ましい。Xが、-NR⁶-または-N(R⁶)C(O)-のとき、ｂが０または１である化合物もまた、好ましい。ｂ₁が１である化合物もまた、好ましい。Tは、好ましくは、R⁴-アリールまたはR⁴-ヘテロアリールであり、R⁴-アリール、特に、R⁴-フェニルは、さらに好ましい。R^8aおよびR^9aが、独立して、水素、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルである化合物もまた、好ましく、水素は、さらに好ましい。R^8aおよびR^9aが、それぞれ、水素であり、Xが、-NR⁶-または-N(R⁶)C(O) -である化合物は、特に好ましい。Tは、R⁴-アリールであり、そしてR⁴は、C₁〜C₆ アルキル、ハロゲノ、-CF₃およびC₁〜C₆アルコキシから選択した２個の置換基である。TがR⁴-ヘテロアリールのとき、好ましい定義には、R⁴-ピリジニルが含まれる。 QがR⁵-フェニル、R⁵-ナフチルまたはR⁵-ヘテロアリールである化合物もまた、好ましい；Qの特に好ましい定義は、R⁵-フェニル(ここで、R⁵は、好ましくは、２個のハロゲノ置換基である)、およびベンゾチエニルである。 A¹が、-OR⁶、-N(R⁶)(R⁷)、-S(O)_eR¹³または-(C(R⁶)(R⁷))₁ _〜6-N(R⁶)(R⁷)であり、そしてA²がHである式Ｉの化合物は、好ましい；A¹およびA²が、一緒になって、=O、=C(R⁶)(R⁷)または=NOR⁶である化合物もまた、好ましい。 Zの好ましい定義には、があり、以下の基は、さらに好ましい：以下のZ基は、さらに好ましい：本発明はまた、喘息、咳、気管支痙攣、炎症性疾患（例えば、関節炎）、中枢神経系症状（例えば、片頭痛およびてんかん）、痛覚、および種々の胃腸疾患（例えば、クローン病）の処置における式Ｉの化合物の使用に関する。他の局面において、本発明は、式Ｉの化合物を薬学的に受容可能なキャリア中に含む、薬学的組成物に関する。本発明はまた、喘息、咳、気管支痙攣、炎症性疾患（例えば、関節炎）、片頭痛、痛覚、および種々の胃腸疾患（例えば、クローン病）の処置における上記薬学的組成物の使用に関する。発明の詳細な説明本明細書において使用されるように、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖のアルキル鎖である。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル鎖を意味し、そして同様に低級アルコキシは、１〜６個の炭素原子のアルコキシを意味する。「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニルまたはフルオレニルを意味する。「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード原子を意味する。「ヘテロシクロアルキル」は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルである。R⁴−ヘテロシクロアルキルは、置換可能な環炭素原子がR⁴置換基を有するこのような基を意味する。「ヘテロアリール」は、５員から10員の単芳香環またはベンゾ縮合芳香環であって、-O-、-S-および-N=からなる群から独立して選択される１個から４個のヘテロ原子を含むものを意味するが、ただしこの環は隣接酸素および/またはイオウ原子を含まない。単環ヘテロアリール基の例は、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルである。ベンゾ縮合ヘテロアリール基の例は、インドリル、キノリル、ベンゾチエニル(すなわち、チアナフテニル)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾフラザニルである。窒素含有ヘテロアリール基のN-オキシドもまた包含される。全ての位置異性体（例えば、1-ピリジル、2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジル）が意図される。R⁴-ヘテロアリールは、置換可能な環炭素原子がR⁴置換基を有するこのような基を意味する。 R⁶およびR⁷置換基が環を形成し、そしてさらなるヘテロ原子が存在する場合には、この環は、隣接酸素原子および/またはイオウ原子または３個の隣接ヘテロ原子を含まない。そのように形成した典型的な環には、モルホリニル、ピペラジニルおよびピペリジニルがある。上記の定義では、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹³およびR¹⁵のような可変部は、置換基の群から独立して選択されると言われているが、これは、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹³およびR¹⁵が独立して選択されるという意味だけでなく、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹³またはR¹⁵の可変部が１分子中に１回より多く現れる場合、これらの事象は独立して選択されることも意味する(例えば、R⁴が-OR⁶であり、ここで、R⁶がメチルである場合、Xは、-N(R⁶)-であり得、ここで、R⁶は、エチルとなる)。同様に、R⁴およびR⁵は置換基の群から独立して選択でき、そして１個より多いR⁴ およびR⁵が存在する場合、その置換基は独立して選択される；当業者は、置換基の大きさおよび性質が、存在し得る置換基の数に影響することを認識する。本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し得、従って、ジアステレオマー、エナンチオマーおよび回転異性体を包含する全ての異性体が、本発明の一部として意図される。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ混合物を包含する）の両方のｄ異性体およびｌ異性体を包含する。異性体は従来技術を用いて、光学的に純粋な出発物質または光学的に富化された出発物質を反応させることによって、または式Ｉの化合物の異性体を分離することによって、調製され得る。当業者は、式Ｉの化合物うちのいくつかは、１つの異性体が他の異性体よりも高い薬理学的活性を示すことを理解する。本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容し得る塩を形成し得る、少なくとも１つのアミノ基を有している。塩の形成に適した酸の例として、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および、当業者に周知の、他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩は、遊離塩基形態を、塩を形成するのに望ましい酸を十分量接触させることにより調製される。遊離塩基形態は、塩を、希炭酸水素ナトリウム水溶液のような、適切な希アルカリ性水溶液で処理することによって再生することができる。遊離塩基形態は、それぞれの塩形態とは極性溶媒中での溶解度といった、特定の物理学的特性は若干異なるものの、発明の目的上、それぞれの塩と遊離塩基形態とはそれ以外の点では等価である。本発明の化合物には酸性のものもある（それらはカルボキシル基を有している化合物である）。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容し得る塩を形成する。こうした塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀塩が挙げられる。アンモニア、アルキルアミン類、ヒドロキシアルキルアミン類、N-メチルグルカミンといった、薬学的に受容し得るアミンと形成した塩も含まれる。式Ｉの化合物は、当業者に周知の方法を用いて調製することができる。以下に種々の化合物を調製する典型的な手順を示す；当業者は他の手順も応用できること、および、その手順を適切に改良することにより、式Ｉの範囲内の他の化合物も調製可能であることがわかる。手順Ａ： Xが、-C(O)-、-O-、-S(O)_e-、-C(O)N(R⁶)-、-OC(O)NR⁶-、-OC(=S)NR⁶-、-C(=N OR⁶)-、-S(O)₂N(R⁶)-または-OC(O)-であり、Qが、R⁵フェニルであり、ｂ¹が、１または２であり、そして残りの可変部が、上で定義したものと同じである式Ｉの化合物は、以下に示す反応スキームによって調製できる。：工程１：工程１では、化合物１(ここで、R⁵は、上で定義したものと同じである)を、有機溶媒(例えば、CH₃CN，THFまたはDMF)中にて、０〜25℃の範囲の温度で、ハロゲン化剤(例えば、Ｉ₂またはN-ブロモスクシンイミド)で処理して、ハロラクトン２を得る。工程２：工程２では、化合物２を、アルコールR¹⁰OH(ここで、R¹⁰は、好ましくは、メチルである)に溶解する。塩基(例えば、CS₂CO₃またはNa₂CO₃)を添加し、この混合物を、０〜50℃の温度範囲で攪拌して、エポキシド３を得る。他方、１の低級アルキルエステルを、適切なエポキシ化剤(例えば、ジメチルジオキシランまたはm-CPBA)によりエポキシ化して、式３の化合物を得ることもできる。工程３：工程３では、エポキシド３のアルコール(例えば、CH₃OH、CH₃CH₂OH、またはさらに好ましくは、CF₃CH₂OH)溶液を、０〜90℃で、第二級アミンZ求核試薬(ここで、R⁴は、上で定義したものと同じである)で処理して、ラクトン４を得る：工程４： Xが-C(O)N(R⁶)-でありｂ₁が１である化合物については、ラクトン４を、アルコール(例えば、CH₃OH，CH₃CH₂OH、またはさらに好ましくは、CF₃CH₂OH)中にて、０〜90℃で、対応するジアルキルアミン-N(R⁶)C(R^9a)(R^8a)-T(dialkyamine-N(R⁶ )C(R^9a)(R^8a)-T)で処理して、アミド５を得る。式５の化合物は、適切な試薬(例えば、ピリジニウムジクロメート、Dess Martin試薬、Jones試薬、TPAP)を用いる酸化またはSwern酸化により、対応するケト化合物(ここで、A¹およびA²は、一緒になって、=Oである)に転換できる；このケト化合物を、ピリジン中にて、23 ℃〜80℃で、ヒドロキシアミンまたは適切なアルコキシルアミンで処理することにより、このケト化合物を、対応するオキシム(A¹およびA²は、一緒になって、= NOR⁶である)に転換する。従って、当業者に公知の標準ウィッティヒ化学反応により、各個のケト化合物から、対応するオレフィン(A¹およびA²が、一緒になって、=C(R⁶)(R⁷)である化合物)が調製できる。工程4a： Xが、-C(O)-、-O-、-S(O)_e-、-OC(O)NR⁶-、-OC(=S)NR⁶-、-C(=NOR⁶)-、-S(O)₂N( R⁶)-または-OC(O)-であり、そしてｂ１が２である化合物については、−78℃〜8 0℃の範囲の温度を用いて、ラクトン４を、適切な還元剤(例えば、Dibal-H、LAH 、LiBH₄またはNaBH₄)で処理して、対応するジオール4bを得る。反応性基の適切な保護を用いて、式4bの化合物は、適切な官能基交換またはその末端アルコール基の官能化により、Xが、-C(O)-、-O-、-S(O)_e-、-OC(O)NR⁶-、-OC(=S)NR⁶-、-C (=NOR⁶)-、-S(O)₂N(R⁶)-または-OC(O)-である化合物に転換できる。対応するケト化合物(A¹およびA²が、一緒になって、=Oである化合物)は、適切な試薬(例えば、ピリジニウムジクロメート、Dess Martin試薬、Jones試薬、TPAPまたはSwer n酸化)を用いた酸化により、調製し得る；対応するオキシム(A¹およびA²が、一緒になって、=NOR⁶である化合物)の合成は、このケト化合物を、ピリジン中にて、23℃〜80℃で、ヒドロキシルアミンまたは適切なアルコキシルアミンで処理することにより、行う。従って、当業者に公知の標準ウィッティヒ化学反応を用いることにより、各個のケト化合物から、対応するオレフィン(A¹およびA²が、一緒になって、=C(R⁶)(R⁷)である化合物)を調製できる。手順Ｂ： Xが、-NR⁶-、-NR⁶C(O)-、-N(R⁶)C(=S)O-、-N(R⁶)S(O)₂-、-N(R⁶)C(O)O-または -N(R⁶)C(O)N(R⁷)-であり、QがR⁵フェニルであり、ｂ₁が１であり、そして残りの可変部が上で定義したものと同じである式Ｉの化合物は、以下に示す反応スキームによって調製できる。：工程１：工程１では、酸１を、Curtius転位に典型的な条件(例えば、適切な溶媒(例えば、t-ブタノール)中でのジフェニルホスホリルアジドおよび適切な塩基(例えば、トリエチルアミン(Et₃N))での処理)にかける。還流状態までの加熱、冷却および適切な精製(例えば、再結晶またはシリカゲルクロマトグラフィー)の後、化合物６の対応するN-Boc保護アミンを単離する。当業者に公知の標準的な条件(例えば、酸(例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸)での処理)によるこのN-Boc基の脱保護により、化合物６を得る。工程２：工程２では、アミン６を、標準的な方法(例えば、アミン塩基存在下にて、不活性有機溶媒(例えば、CH₂Cl₂またはトルエン、好ましくはCH₂Cl₂)中で、−10〜50 ℃の温度で、式T-C(R^9a)(R^8a)COCl（ここで、Ｔ、R^8aおよびR^9aは上で定義したものと同じである）酸クロリドで処理すること)により、アシル化する。適切な塩基には、(CH₃)₃N、Et₃Nおよびピリジン、好ましくは、Et₃Nが挙げられる。他のアシル化剤(例えば、無水物)もまた、適切である。当業者に公知の他のカップリング法(例えば、EDCカップリング)もまた使用し得る。同様に、Xが、-N(R⁶)S( O)₂-、-N(R⁶)C(O)O-または-N(R⁶)C(O)N(R⁷)-である化合物の調製には、このアミンを、それぞれ、適切なハロゲン化スルホニル、クロロホルメートまたはイソシアネートで処理する。工程３：工程２では、化合物７を、不活性有機溶媒(例えば、THF、エーテル、DMSOまたは DMF、好ましくは、THF)中にて、塩基(例えば、NaHまたはLDA)で処理する。得られるアニオンを、アルキル化剤R⁶L(ここで、R⁶は、上で定義したものと同じであり、そしてLは、適切な脱離基(例えば、Cl、Br、I、トリフレートまたはメシレート)である)で処理して、式８の生成物を得る。これらの反応は、典型的には、０〜50℃で進行する。工程４：工程４では、化合物８を、不活性有機溶媒(例えば、アセトン)中にて、０〜30℃ の温度で、酸化剤(例えば、ジメチルジオキシラン)で処理することにより、エポキシド９に酸化する。他の適切な酸化剤(例えば、m-CPBA)は、CH₂Cl₂のような溶媒中にて、使用できる。これらの条件で酸化を受けやすい部分のR^9a、R^8aおよび Tには、適切な保護基が必要な場合がある。工程５：工程５では、エポキシド９のアルコール(例えば、CH₃OH、CH₃CH₂OH、またはさらに好ましくは、CF₃CH₂OH)溶液を、０〜90℃で、上で定義した第二級アミンZ求核試薬10で処理して、式11のアミノアルコールを得ることにより、式９のエポキシドを式11のアミンに転換する。式11の化合物は、手順Ａで上で記述したように、対応するケト(A¹およびA²が、一緒になって、=Oである化合物)に転換し、次いで、対応するオキシム(A¹およびA²が、一緒になって、=NOR⁶である化合物)に転換できる。従って、当業者に公知の標準ウィッティヒ化学反応を使用して、これらのケト化合物から、対応するオレフィン(A¹およびA²が、一緒になって、=C(R⁶)( R⁷)である化合物)を調製し得る。手順Ｃ：工程１： Xが、結合、-C(O)-、-O-、-NR⁶-、-S(O)_e-、-N(R⁶)C(O)-、-C(O)N(R⁶)-、-OC(O) NR⁶-、-OC(=S)NR⁶-、-N(R⁶)C(=S)O-、-C(=NOR⁶)-、-S(O)₂N(R⁶)-、-N(R⁶)S(O)₂- 、-N(R₆)C(O)O-または-OC(O)-であり、そしてｂ₁が１である化合物については、ニトロオレフィン12を、適切な溶媒(好ましくは、THF)中、−78℃〜０℃の温度範囲で、銅塩(好ましくは、CuCN)およびビニルマグネシウムブロミドの混合物に添加して、後処理(workup)および適切な精製後、ニトロ生成物13を得る。この生成物は、第一級アミン６に還元され得るか、またはそのニトロ基は、標準Nef反応を介して、対応するカルボン酸に変換され、次いで、当業者に公知の官能基変換を用いて、第一級アルコールに変換されてもよい。このような化合物は、適切な官能基交換またはその末端アルコール基の官能化により、Xが、-C(O)-、-O-、 -S(O)_e-、-OC(O)NR⁶-、-OC(=S)NR⁶-、-C(=NOR⁶)-、-S(O)₂N(R⁶)-または-OC(O)- である化合物に転換できる。対応するケト化合物(すなわち、A¹およびA²が、一緒になって、=Oである化合物)は、適切な試薬(例えば、ピリジニウムジクロメート、Dess Martin試薬、Jones試薬、TPAPまたはSwern酸化)を用いた酸化により、調製し得る；対応するオキシム(すなわち、A¹およびA²が、一緒になって、=NOR⁶ である化合物)の合成は、このケト化合物を、ピリジン中にて、23℃〜80℃で、ヒドロキシルアミンまたは適切なアルコキシルアミンで処理することにより、行う。従って、当業者に公知の標準ウィッティヒ化学反応を用いることにより、各個のケト化合物から、対応するオレフィン(A¹およびA²が、一緒になって、=C(R⁶ )(R⁷)である化合物)を調製し得る。上記プロセスに関与しない反応基は、反応後に標準的な方法で除去され得る通常の保護基で、反応の間、保護され得る。以下の表１は、一部の典型的な保護基を示す：式Ｉの化合物はNK₁および/またはNK₂および/またはNK₃レセプターのアンタゴニストであることが見出されており、したがってこれらのレセプターの活性によって引き起こされまたは悪化する症状の処置に有用である。本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアからなる薬学的組成物にも関連している。本発明の化合物はカプセル剤、錠剤、散剤、薬包、懸濁液、または溶液のような通常の経口投与形態で、あるいは再構成用の溶液、懸濁液、または散剤のような注入可能な投与形態により投与され得る。薬学的組成物は周知の薬学的処方技術を用いて通常の賦形剤および添加剤により調製され得る。薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤には無毒性で化学的に適用可能な充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、潤滑剤、香味剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などが含まれる。喘息、咳、気管支痙攣、炎症性疾患、偏頭痛、痛覚および胃腸不良の処置のための式Ｉの化合物の１日あたりの投与量は１日あたり約0.1mg/体重kgから約20mg /体重kgであり、望ましくは約0.5mg/kgから約15mg/kgである。したがって平均的な体重70kgに対する投与量の範囲は１日あたり薬剤約１mgから約1500mg、より望ましくは約50mgから約200mg、さらにより望ましくは１日あたり約50mgから約500 mg/kgを１回または２〜４回に分けて投与する。しかし厳密な投与量は臨床医が決定し、そして投与化合物の効力、患者の年齢、体重、症状および応答に依存する。以下に出発物質および式Ｉの化合物の調製例を示す。実施例１N-[2-(3,4- ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)ブチル]-N-メチルベンズアミド工程１： 3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-プロペン酸(propeneoic acid)(100ｇ、 461mmol)の乾燥DMF(500mL)溶液を０℃まで冷却し、そしてCs₂CO₃(100ｇ、307mmo l、0.66当量)で処理する。得られた灰白色のスラリーを15分間攪拌し、次いで、注射器によって、CH₃I(33mL、530mmol、1.15当量)を添加する。１時間後、追加のDMF(250mL)を添加し、このスラリーを14時間攪拌し、そしてEtOAc(1.5L)と半飽和NaHCO₃水溶液(500mL)の間で分配する。その有機層を分離し、その水層をEtO Ac(１L、500mL)で２回抽出する。合わせた有機層を、半飽和NaHCO₃水溶液(500mL )および水(５×500mL)で洗浄し、次いで、乾燥し(Na₂SO₄)、そして濃縮して、3- (3,4-ジクロロフェニル)-2-プロペン酸メチル105.4ｇ(456mmol、99％)を淡褐色の針状物として得る。工程２：工程１の生成物(15ｇ、65mmol)の乾燥THF(250mL)溶液を、大きな室温水浴で冷却状態に保ちつつ、30分間にわたって、Dibal-H(140mL、140mmol、2.15 当量)で処理する。得られた溶液を23℃で30分間攪拌し、Et₂O(500mL)に注ぎ、水 (５mL)、15％ NaOH(５mL)および水(15mL)で処理する。５分間攪拌し、この混合物をEt₂O(200mL)で希釈し、そして15％ NaOH(15mL)で処理する。MgSO₄を添加すると、無色の沈殿物が生じる。粗いガラスフリットで濾過することにより、そのアルミニウム塩を除去する。その固形物をEt₂O(１L)で洗浄し、そしてこの濾液を真空中で濃縮することにより、3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-プロペン-1オール13.2ｇ(65mmol、99％)を灰白色の固形物として得る。工程３：工程２の生成物(13.2ｇ、65mmol)のCH₂Cl₂(250mL)溶液を、０℃で、ピリジン(7.89mL、97.5mmol、1.5当量)およびジメチルアミノピリジン(397mg、3 .25、0.05当量)で処理し、続いて、CH₃COCl(6.48mL、74.75mmol、1.15当量)で処理する。この混合物を23℃まで暖め、１M HCl(100mL)に注ぎ、そして得られた有機層を、再度、１M HCl(100mL)で洗浄し、続いて、水(５×100mL；pH＝6.5〜7) で洗浄する。その有機層を乾燥し(Na₂SO₄)、そして濃縮して、3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-プロペン-1オールアセテート15.4ｇ(62.9mmol、97％)を無色のオイルとして得る。工程４：工程３の生成物(15ｇ、61mmol、トルエン(１×50mL)との共沸蒸留により乾燥した)の乾燥THF(250mL)溶液を、−78℃で、クロロトリエチルシラン(20 .2mL、120mmol、2.0当量)で処理し、すぐ続いて、50分間にわたって、添加漏斗によって、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(183mL、91.5mmol、トルエン中の0.5Mを1.5当量)を添加する。この混合物を23℃まで暖め、そして３時間にわたって、還流状態まで加熱する。その溶液を一晩にわたって徐々に冷却し、次いで、飽和NH₄Cl(150mL)でクエンチする。得られた混合物を３時間にわたって激しく攪拌し、１M HCl(150mL)で処理し、次いで、Et₂O(500mL)で抽出する。その水層をEt₂O(400mL)で抽出し、合わせた有機層を５％ NaOH(300mL)で洗浄し、そして５％ NaOH(８×150mL)で抽出する。合わせた水層を５℃まで冷却し、温度を５〜10℃で維持して、濃HCl(約175mL)でpH１まで注意深く酸性化する。この水層をCH₂Cl₂(２×800mL)で抽出し、乾燥し(Na₂SO₄)、そして濃縮して、淡い黄色のオイルとして、3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ペンテン酸13.4ｇ(54.5mmol、89 ％)を得る。工程５：工程４の生成物(13.75ｇ、56mmol、トルエン(100mL)で共沸蒸留することにより、乾燥した)の新たに蒸留した乾燥t-ブタノール(250mL)溶液を、新たに蒸留したEt₃N(9.34mL、70mmol、1.25当量)で処理し、続いて、ジフェニルホスホリルアジド(15.1mL、70mmol、1.25当量)で処理した。得られた溶液を、24時間にわたって、還流状態まで加熱し、冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた生成物をトルエン(100mL)で処理し、濃縮し(２×)、ヘキサン：EtOAc(１：１)に溶解し、そしてヘキサン：EtOAc(１：１)(１L)で溶出するシリカゲル(４×10cm) のパッドで濾過する。その濾液を濃縮して、粗1,1-ジメチルエチル-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ブテニル]カーバメート20.7ｇを得る。工程６：工程５の生成物(純度約88％のもの5.32ｇ、14.8mmol)のCH₂C₁₂(100mL )溶液を、トリフルオロ酢酸(10mL)で処理し、そして23℃で２時間攪拌する。この混合物をヘブタン(50mL)で処理し、そして真空中で濃縮する。得られた粗生成物をヘキサン：EtOAc(１：１)に溶解し、そしてヘキサン：EtOAc(１：１)を充填したシリカゲルのパッド(４×10cm)に入れる。この充填物を同じ溶媒(１L)で洗浄し、次いで、CH₂Cl₂：CH₃OH(アンモニアで飽和)(９：１)(1.5L)で所望生成物を溶出する。この生成物を合わせて洗浄し、そして濃縮して、さらに精製することなく、次の工程で使用する粗アミン3.9ｇを得る。工程７：工程６の生成物(14.8mmol)のCH₂Cl₂(100mL)溶液を０℃まで冷却し、そしてEt₃N(3.5mL、25.2mmol、1.5当量)および塩化ベンゾイル(2.1mL、17.6mmol 、1.05当量)で処理する。10分後、この混合物をCH₂Cl₂で150mLまで希釈し、そして10％クエン酸水溶液(50mL)、水(50mL)および飽和NaHCO₃水溶液(50mL)で洗浄し、次いで乾燥し(Na₂SO₄)、そして濃縮する。得られた粗灰白色固形物をヘキサン (40mL)で粉砕して、無色の固形物として、N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ブテニル]ベンズアミド3.29ｇ(10mmol、３工程にわたって68％)を得る。工程８： NaH(鉱油中で68％のもの312mg、7.81mmol，10.25当量)のヘキサン懸濁液を、乾燥ペンタン(２×100mL)で洗浄し、乾燥THF(30mL)に懸濁し、そして23 ℃で、工程７の生成物(2.0ｇ、6.25mmol)で処理する。得られた黄色の懸濁液を、23℃で20分間攪拌し、次いで、CH₃I(777μl、12.5mmol、2.0当量)を添加する。１時間後、この混合物を、ヘキサン:EtOAc(１：１)(500mL)を充填したシリカゲルのパッドに注ぎ、その濾液を濃縮して、淡黄色の液体として、N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ブテニル］-N-メチルベンズアミド2.1ｇ(6.25mmol、＞99％) を得る。工程９：工程８の生成物(2.1ｇ、6.25mmol)の乾燥CH₂Cl₂(50mL)溶液を、新たに調製したジメチルジオキシランのアセトン溶液(アセトン中で約0.08Mのもの10 0mL)で処理する。この溶液を20時間攪拌し、真空中で濃縮し、トルエン(２×75m L)と共沸させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(カラム；４×16cm；溶離液：ヘキサン:EtOAc(１：１))により精製して、無色のオイルとして、異性体Ａ:(トランス)-N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキシラニルエチル]-N-メチルベンズアミド854mg(2.44mmol、39％)；および無色の固形物として、異性体Ｂ:( シス)-N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-オキシラニルエチル]-N-メチルベンズアミド1.04ｇ(2.98mmol、48％)を得る(全収率87％)。工程10 ：工程９の異性体Ａ(201mg、0.574mmol)の2,2,2-トリフルオロエタノール(３ml)溶液を、4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン(508mg、2.87mmol、５当量)で処理する。得られた淡黄色の溶液を23℃で24時間攪拌し、真空中で濃縮し、トルエン(２×５ml)で共沸させ、そして濃縮する。得られた粗固形物を、シリカゲルクロマトグラフィー(カラム；2.5×18cm；溶離液：グラジエントCH ₂ Cl₂：CH₃OH(アンモニアで飽和)(97：３)〜(95：５))により精製して、無色の泡状物として、表題化合物302.8mg(0.574mmol、＞99％)を得る。実施例２〜４の化合物は、実施例１に記述の方法と類似の方法により調製する。実施例３〜４については、出発物質は、3-(4-メトキシフェニル)-4-ペンテン酸であり、これは、実施例１の工程２〜４に記述の方法と類似の様式で、オクチル-3-(4-メトキシ)-2-プロペノペートから調製される。実施例２(図示した原子の空間的配置は、相対的である)。実施例３実施例４実施例５工程１： CuCN(3.3ｇ、36.6mmol、1.1当量)の乾燥THF懸濁液を、アルゴン下にて、−78℃まで冷却し、そして30分間にわたって、ビニルマグネシウムブロマイド(THF中の１M溶液73.8mL、78mmol、2.2当量)で滴下処理する。この混合物を０℃まで暖める。０℃で10分間攪拌した後、その溶液を−20℃まで冷却し、 10分間攪拌し、次いで、トランス-β-ニトロスチレン(５ｇ、33.5mmol)の乾燥TH F(15mL)溶液を添加する。この懸濁液を１時間攪拌し、次いで、0.1M HCl/酢酸(6 00mL)の１：２混合物に注ぐ。得られた水相をCH₂Cl₂(400mL)で抽出し、その有機層を水(２×300mL)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、そして濃縮して、粗生成物７ｇを得る。シリカゲルクロマトグラフィー(７×16cm、溶離液：ヘキサン/CH₂Cl₂( ３：１)(１L)から(２：１)への勾配)により精製して、淡黄色の液体として、所望生成物2.5ｇ(14.1mmol、42％)を得る。工程２：アルミニウム細片(５ｇ)を、1.5分間にわたって、２％ HgCl₂水溶液( 60mL)と共に振とうする。その水層をデカントし、その箔をエタノール(２×50mL )で洗浄し、続いて、エーテル(２×50mL)で洗浄し、そしてエーテル(50mL)/THF( 30mL)に懸濁させる。工程１の生成物(2.5ｇ)を、THF(20mL)の溶液として添加する。水(５mL)およびCH₃OH(５mL)を添加し、そしてこの懸濁液を23℃で48時間攪拌する。得られた懸濁液をセライトのケーキ(10×3.5cm)で濾過し、CH₃OHですすぐ。その濾液を濃縮して、淡黄色のオイルとして、2-(3,4-ジクロロフェニル)-3 -ブテニルアミン2.1ｇ(14.1mol、＞95％)を得る。工程３：実施例１の工程７〜10に記述の手順と類似の手順で、工程２の生成物を使用して、表題化合物(シス異性体)を得る。実施例６実施例５で記述の方法により調製したトランス異性体を単離する。出発物質として4-クロロ-トランス-β-ニトロスチレンを用いて、実施例５で記述の様式と類似の様式で、実施例７および８(ジアステレオマー)を調製する。実施例７実施例８出発物質として4-メチル-トランス-β-ニトロスチレンを用いて、実施例５で記述の手順と類似の手順で、実施例９および10を調製した。実施例９実施例10 実施例11 出発物質として1,1-ジメチルエチル-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ブテニル] カーバメートを用いて、実施例１の工程９〜10に記述の方法を行って、表題化合物を得る。実施例12 実施例１の工程８に記述の様式と類似の様式で実施例11の生成物を処理して、表題化合物を得る。実施例13、14および15は、実施例１の工程８の手順と類似の手順を用いて、それぞれ、実施例１、２および２から調製する。実施例13 実施例14 実施例15 実施例16 アセトン中の実施例１の生成物をJones試薬で処理し、そして０℃で１時間攪拌する。この生成物をCH₂Cl₂で抽出し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。MS:m/e525(FAB、M+H⁺)。実施例17および18は、オキシムエーテルのレギオ異性体（regio isomer）であるが、ピリジン中の実施例16の生成物を、60℃で、30分間にわたって、O-メトキシルアミンHClと共に加熱することにより、調製する。このピリジンを真空中で除去した後、その粗生成物をシリカゲルカラムで精製する。実施例17 実施例18 実施例19、20、21および22は、ハロゲン化アルキルとして3,5-(ビストリフルオロメチル)ベンジルブロマイドを使用したこと以外は、実施例１、工程８に記述の手順と類似の手順を用いて、それぞれ、実施例１、２、５および６から調製する。実施例19 実施例20 実施例21 実施例22 実施例23および24は、乾燥THF中のアミドを、30分間にわたって、23℃で、LiA lH₄と共に攪拌し、Et₂O、水およびNaOHの間で分配し、そのアルミニウム塩を濾過により除去し、そしてシリカゲルの充填物で濾過することにより、それぞれ、実施例１および２から調製する。実施例23 実施例24 実施例25および26は、実施例23および24で用いた手順と類似の手順を用いて、還元剤としてボラン-ジメチルスルフィドを使用して、それぞれ、実施例19および20から調製する。実施例25 実施例26 本発明の用量形態のいくつかを以下の処方に例示する。各例における用語「活性化合物」は、式Ｉの化合物を参照のこと。実施例Ａ錠剤番号成分 mg/ 錠剤 mg/ 錠剤１活性化合物 100 500 ２ラクトースUSP 122 113 ３コーンスターチ(食用) 30 40 （精製水中の10％ペーストとして）４コーンスターチ(食用) 45 40 ５ステアリン酸マグネシウム 3 7 計 300 700製造方法項目（item）１と項目２とを10−15分間適切な混合器で混ぜる。項目３を加えて混合物を粒状にする。もし必要ならば、粗いふるい（たとえば、1/4”,0.63cm ）に通し湿った粒子を粉砕する。湿った粒子を乾かす。必要ならば乾いた粒子をふるいにかけ、項目４と混合し、10−15分間混ぜる。項目５を加えて１−３分間混ぜる。混合物を適切な製錠器で適切なサイズと重さに圧縮する。実施例Ｂカプセル番号成分 mg/ 錠剤 mg/ 錠剤１活性化合物 100 500 ２ラクトースUSP 106 123 ３コーンスターチ(食用) 40 70 ４ステアリン酸マグネシウムNF 4 7 計 250 700製造方法項目１、２および３を適切なブレンダーで10−15分間混ぜる。項目４を加え、１−３分間混ぜる。適切なカプセル製造器で適切な２つの固いゼラチンカプセルに混合物を詰める。実施例Ｃ注射用滅菌粉末成分 mg/バイアル mg/バイアル活性滅菌粉末 100 500 再形成（reconstruction）のため注射用滅菌水または注射用静菌水に加える。式Ｉの化合物のインビトロおよびインビボの活性を、以下の手順によって決定し得る。NK₁ 活性を同定するためのインビトロ手順テスト化合物を、単離したモルモット精管上のNK₁アゴニストサブスタンスＰ（Substance P）の活性を阻害する能力によって評価する。雄のHartleyモルモット(230−350g)から精管を新しく切って取り出し、37℃に温めたKreb's Henselel t溶液を含む25ml組織浴に懸濁し、95%O₂および5%CO₂を絶えず通気する。組織を0 .5gに調整し、30分間平衡にさせる。精管に、60秒おきに最大収縮の80%収縮を組織に引き起こす強度で電界刺激(Grass S48 Stimulator)を与える。すべての応答をGrass力変位変換器(FT03)およびHarvard電子記録器により同長的に記録する。サブスタンスＰはモルモット精管の電界刺激が引き起こす収縮を増強する。対応のない（unpaired）研究の中で、すべての組織（コントロールまたは薬物処理したもの）は、サブスタンスＰの濃度累積を受ける(1×10^-10M−7×10^-7M)。片対数（single-log）濃度のテスト化合物を単離組織に与え、サブスタンスＰの濃度応答曲線が生じる前の30分間に平衡にさせる。少なくとも５つの単離組織を薬物アッセイごとに各コントロールおよび個々の薬物濃度のために使う。サブスタンスＰの阻害はその濃度応答曲線の右へのシフトによって示される。これらのシフトは、アゴニストが選択応答を引き出すために使われる量の２倍を必要とするインヒビターのモル濃度の負の対数として定義されているpA₂値を決定するために使われる。この値はアンタゴニストの効能を相対的に決定するものである。単離したハムスター気管のNK₂アッセイ NK₂モノレセプターアッセイを提供している一般的方法論とハムスター気管のニューロキニンアゴニストへの応答の特徴づけは、C.A．MaggiらのEur．J.Pharm acol．166(1989)435およびJ.L．EllisらのJ．Pharm．Exp．Ther．267(1993)95の文献中に見いだされる。連続的な等尺性の張力のモニタリングをGraphtec Linearcorder Model WR3310 に組み込んだBuxco Electronics preamplifiersへつないだGrass FT−03力変位変換器で成し遂げる。 100〜200gの供給重量（fed weight）の雄のCharles River LAK:LVG(SYR)ハムスターは、頭を打って気絶させ、角膜反射の喪失を確認し、そして胸壁を切開し心臓を取り出して屠殺する。頚部気管セグメントを室温のKrebs緩衝液（pH7.4、 95％O₂−5％CO₂ガスを供給）に移し、粘着している組織を洗い落とす。このセグメントを２本の３−４ミリの長さのリングセグメントに切る。気管リングをステンレス製のフックおよび6-0シルクを用いて変換器からつるし、器官浴をおおう1 5．0mlの水の中に固定する。浴に37℃に保ったpH7.4のKrebs緩衝液を満たし、 95%O₂−5%CO₂ガスを絶えず供給する。気管リングを1．0gの初期張力下に置き、9 0分間の平衡期間をかけて20分間隙サイクルで１μM NKAでチャレンジし、洗浄および回収を４回行う。30分間の溶媒によるビヒクルの前処理に続いて、NKA上昇用量の累積添加（３nMから最終濃度１μMまで５分間隔で添加）を行う。最終のN KA応答に続いて、15分間の洗浄および回収期間がある。テスト化合物またはそのビヒクルによる30分間の前処理に続いて、NKA上昇用量の累積添加（３nMから必要であれば最終濃度10μMまで上げ、５分間隔で添加）を行う。最終のNKA応答に続いて、各組織で最大限の圧力応答を得るための１mMカルバコールチャレンジを行う。 NKAへの組織応答はベースラインを越えて正にペンが振れて記録され、標準重量との比較によりグラム張力に変換される。応答は最大限組織圧力のａ％として標準に戻される。ED₅₀値はコントロールと薬物処理のNKA用量反応の比較からNKA を計算する。１μMのスクリーニング濃度において、アゴニスト用量比≧２（すなわちpA₂≧＝６．０）という結果となるテスト化合物は効力があるとみなす。さらに用量反応データは、みかけのpA₂の推定値を計算し得るために効力がある。pA₂はFurchgottにより記載されるK_iの評価法(ここで、pA₂=−LogK_i，R.F．Fur chgott，Pharm．Rev．7［1995］183)によって、またはデータが充分であればShi ld Plot分析(O．Arunlakshana & H.O．Shild，Br．J．Pharmacol．14［1959］48 )のいずれかにより計算する。モルモットでの物質Ｐ誘導の気道微小血管の漏出へのNK₁アンタゴニストの効果研究を、体重が400g−650gの範囲である雄のHartleyモルモットで行う。その動物に、適宜にエサおよび水を与える。ジアルウレタン(dialurethane)（0.1g/m lジアリルバルビツール酸、0.4g/mlエチルウレアおよび0.4g/mlウレタンを含む）の腹腔内注射により動物に麻酔をかける。気管に喉頭直下よりカニューレを挿入し、Harvardげっ歯類人工呼吸器(V_T=4ml,f=45呼吸/min)で動物に人工呼吸をする。頚静脈には薬物注射のためのカニューレを挿入する。エバンスブルー染色法(Danko,Gら，Pharmacol ．Commun.,1,203−209，1992)を用いて気道微小血管の漏出(AML)を測定する。エバンスブルー(30mg/kg)を静脈内注入し、続いて１分後にサブスタンスＰ(10μg/kg)を静脈内注入する。5分後胸郭を切開し（opended）、先端の丸い13ゲージの針を大動脈に通す。右心房を切開し、その大動脈カテーテルを通して100ml食塩水をフラッシュし血液を除去する。肺と気管をひとまとめにして取りだし、気管と気管支は濾紙で水分を吸い取って乾かし、重さを量る。ストッパーを備えたチューブ内の2mlホルムアミド中、37℃で18時間インキュベートすることによりエバンスブルーを抽出する。染料のホルムアミド抽出物の吸光度を620nmで測定する。染料の量は、ホルムアミド中のエバンスブルー0.5−10μg/mlの範囲での標準曲線から補間法により計算する。染料の濃度は湿った組織重量１mg当たりngの染料として表す。テスト化合物をシクロデキストラン溶媒に懸濁し、サブスタンスＰの5分前に静脈内注入した。インビボでのNK₂活性の測定適宜にエサと水を与えた雄のHartleyモルモット（400−500gm）に、0.9ml/kg のジアルウレタン（0.1g/mlジアリルバルビツール酸、0.4g/mlエチルウレアおよび0.4g/mlウレタンを含む）を腹腔内注入して麻酔をかける。麻酔のサージカルプレーンの導入後、人工呼吸、食道圧の測定および薬物投与を容易にするため気管、食道および頚静脈カニューレをそれぞれ埋め込む。モルモットを全身プレチスモグラフィの中に置き、カテーテルをプレチスモグラフィの壁の出口ポートにつなぐ。気流は差動型圧力変換器(Validyne，Northri dge CA，model MP45−１，range±2cmH₂O)を使って測定する。プレチスモグラフィの壁の中の１インチの穴を覆うワイヤーメッシュスクリーンを通して圧を測定する。気流シグナルは体積に比例したシグナルへ電気的に集積される。肺圧は差動型圧力変換器(Validyne，Northridge CA，model MP45−1，range±20cmH₂O)を使用して気管と食道の差圧として測定する。量、気流および肺圧シグナル(trans pulmpnary pressure signals)を肺分析コンピユーター(Buxco Electronics,Shar on,CT,model6)を用いてモニターし、肺の抵抗(R_L)と肺の動的コンプライアンス( C_Dyn)を導出するために使用する。 NKA による気管支収縮 NKAの静注(iv)用量の増加は各投与間のベースラインの肺機構を回復するために半対数(0.01−3μg/kg)間隔で投与される。気管支収縮のピークはアゴニストの各投与の後30秒以内に起きる。用量反応はC_Dynがベースラインから80−90%減少された時に止まる。NKAへの１回の用量反応は各動物で行う。テスト化合物をシクロデキストランビヒクルに懸濁し、NKA用量反応開始5分前に静脈内注入する。各動物につき、NKAへの用量反応曲線を、アゴニスト用量対数に対してR_Lのパーセント増加またはC_Dynのパーセント減少をプロットすることにより描く。ベースライン値からR_Lを100％まで増加(R_L100)またはC_Dynを40％まで減少(C_Dyn40)させるNKA用量は、用量反応曲線の対数線形補間法（log-linearlnterpolation）によって得られる。ニューロキニンレセプター結合アッセイヒトニューロキニン２レセプター(NK2)のヒトニューロキニン１(NKl)をコードする領域を用いてトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、10％仔ウシ胎児血清、0．1mM非必須（non-essential）アミノ酸、2mMグルタミン、100unit/mlペニシリンおよびストレプトマイシン、および培地1mlあたり0 .8mgのG418を添加し、5％CO₂を含む湿った空気中で37℃に保ったDulbecco最小必須培地で増殖させる。細胞を5mM EDTAを含む滅菌リン酸緩衝化生理食塩水でT−175フラスコから分離する。細胞は遠心法で採集し、そしてRPMI培地で40℃にて５分間洗浄する。そのペレットを1μMホスホルアミド（phosphoramidon）および4μg/mlキモスタチンを含むTris−HCl(pH7.4)に、30×10⁶cells/mlの密度で再懸濁する。次いで懸濁液をBrinkman Polytron(設定５)中で30−45秒間ホモジネートする。そのホモジネートを4℃、800×gで5分間遠心分離し、壊れていない細胞と核を収集する。その上清(supernatant)をSorvall RC5で19000rpm(44、00×g)、4℃にて30分間遠心分離する。ペレットを再洗浄し、アリコートを蛋白質定量(BCA)のために取り出し、再洗浄する。得られたペレットを−80℃で保存する。レセプター結合をアッセイするために、[³H]−サブスタンスＰ(9−Sar,11-Met [02])(特異的活性41Ci/mmol)(Dupont−NEN)(NK−1アッセイのために0.8nM) または[³H]−ニューロキニンＡ(特異的活性114Ci/mmole)(Zenca)(NK−2アッセイのために1.0nM)50μlを、緩衝液(1mM MnCl₂および0.2%ウシ血清アルブミンを含む50mM Tris−HCl(pH7.4))と、DMSOまたは試験化合物のいずれかとが入ったチューブに加える。結合はヒトNK−1またはNK−2レセプターを含む膜(10−20μg)の1 00μl溶液を加えて、最終量200μlとして開始する。室温に40分放置後、0.3％ポリエチレンイミンにあらかじめ浸しておいたWhatman GF/Cフィルターにすばやく濾過して反応を止める。フィルターを50mM Tris−HCl(pH7.4)３mlで２回洗浄する。フィルターにReady−Safe液体シンチレーションカクテル６mlを加え、LKB12 19 RackBetaカウンターで液体シンチレーション分光法により測定する。非特異的結合はCP−99994(NK−1)１μMまたはSR−48968(NK−2)1pM(両方ともSchering- Plough Reserch Instituteの化学部門で合成された)のいずれかを加えることにより決定する。IC₅₀値は競合結合曲線から決定し、そしてK_i値は、実験的に決定された値（NK−1レセプターについては0.8nM、およびNK−2レセプターについては2.4nM）を用いてChengおよびPrusoffによって決定する。％阻害は最大特異結合パーセント(MSB)と100％の間の差である。MSBパーセントは次の等式により定義される。ここで、”dpm”は１分あたりの崩壊である。 NK₁、NK₂および／またはNK₃アンタゴニスト活性を示す式Ｉの化合物は程度が変化することが理解される。ある化合物は強いNK₁アンタゴニスト活性を示すが、NK₂およびNK₃アンタゴニスト活性はより弱い。別の化合物は強いNK₂アンタゴニスト活性を示すが、NK₁およびNK₃アンタゴニスト活性はより弱い。おおよそ等しい効能を有する化合物が好まれるが、臨床的に適切である場合、NK₁/NK₂/NK₃ アンタゴニスト活性が等しくない化合物を用いることもまた本発明の範囲内である。上記試験方法を用いて、本発明の化合物は、一定範囲の活性を示す。1μM用量でのパーセント阻害は、NK₁の約１％から約81％阻害および/またはNK₂の約１％から約96％阻害の範囲である。約50％より高いNK₁の阻害および約１％〜約96％のNK₂の阻害を示す化合物が好ましい。また、約１％〜約81％のNK₁の阻害および約50％より高いNK₂の阻害を示す化合物が好ましい。また、約50％より高いNK₁の阻害および約50％より高いNK₂の阻害を示す化合物が好ましい。これらの化合物のうち、約75％より高いNK₁の阻害および約75％より高いNK₂の阻害を示す化合物は、さらに好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の構造式により表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：ここで： A¹は、-CH₂R⁶、-OR⁶、-N(R⁶)(R⁷)、-S(O)_eR¹³、-(C(R⁶)(R⁷))_1-6-OR⁶、-(C(R⁶ )(R⁷))_1-6-N(R⁶)(R⁷)または-(C(R⁶)(R⁷))_1-6-S(O)_eR¹³であり、そしてA₂は、Hであるか、またはA¹およびA²は、一緒になって、=O、=C(R⁶)(R⁷)、=NOR⁶または=S である； Qは、R⁵-フェニル、R⁵-ナフチル、-SR⁶、-N(R⁶)(R⁷)、-OR⁶またはR⁵-ヘテロアリールである； Tは、H、R⁴-アリール、R⁴-ヘテロシクロアルキル、R⁴-ヘテロアリール、R⁴-シクロアルキルまたはR¹⁰-架橋シクロアルキルである；ｂは、０、１または２である；ｂ₁は、１または２である； Xは、結合、-C(O)-、-O-、-NR⁶-、-S(O)_e-、-N(R⁶)C(O)-、-C(O)N(R⁶)-、-OC( O)NR⁶-、-OC(=S)NR⁶-、-N(R⁶)C(=S)O-、-C(=NOR⁶)-、-S(O)₂N(R⁶)-、-N(R⁶)S(O)₂ −、-N(R⁶)C(O)O−または-OC(O)-である； R⁴およびR⁵は、独立して、H、ハロゲノ、-OR⁶、-OC(O)R⁶、-OC(O)N(R⁶)(R⁷)、 -N(R⁶)(R⁷)、C₁ _〜6アルキル、-CF₃、-C₂F₅、-COR⁶、-CO²R⁶、-CON(R⁶)(R⁷)、-S( O)_eR¹³、-CN、-OCF₃、-NR⁶CO₂R¹⁶、-NR⁶COR⁷、-NR⁸CON(R⁶)(R⁷)、R¹⁵-フェニル、R¹⁵-ベンジル、NO₂、-N(R⁶)S(O)₂R¹³または-S(O)₂N(R⁶)(R⁷)からなる群から別個に選択した１個〜３個の置換基である；または隣接するR⁴置換基または隣接するR⁵置換基は、-O-CH₂-O-基を形成できる；そしてR⁴はまた、R¹⁵-ヘテロアリールであり得る； R⁶、R⁷、R⁸、R^8aおよびR¹³は、独立して、H、C₁ _〜6アルキル、C₂〜C₆ヒドロキシアルキル、C₁〜C₆アルコキシ-C₁〜C₆アルキル、R¹⁵-フェニルおよびR¹⁵-ベンジルからなる群から選択される；またはR⁶およびR⁷は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜６員環を形成し、ここで、０個、１個または２個の環メンバーは、-O-、-S-および-N(R¹⁹)-からなる群から選択される； R⁹およびR^9aは、独立して、R⁶および-OR⁶からなる群から選択されるが、但し、R⁹がOHのとき、Xは、結合、-C(O)-、-N(R⁶)C(O)-または-C(=NOR⁶)-である； R¹⁰は、独立して、HおよびＣ₁ _〜6アルキルからなる群から選択される； R¹⁵は、H、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルコキシ、C₁〜C₆アルキルチオ、ハロゲノ、-CF₃、-C₂F₅、-COR¹⁰、-CO₂R¹⁰、-C(O)N(R¹⁰)₂、-S(O)_eR¹⁰、-CN、-N(R¹⁰)C OR¹⁰、-N(R¹⁰)CON(R¹⁰)₂および-NO₂からなる群から別個に選択した１個〜３個の置換基である； R¹⁶は、C₁ _〜6アルキル、R¹⁵-フェニルまたはR¹⁵-ベンジルである； R¹⁹は、H、C₁〜C₆アルキル、-C(O)N(R¹⁰)₂、-CO₂R¹⁰、-(C(R⁸)(R⁹))_f-CO₂R¹⁰ または-(C(R⁸)(R⁹))_u-C(O)N(R¹⁰)₂である；ｆは、１〜６である；ｕは、０〜６である； Zは、である；ｆは、１〜６である；ｇおよびｊは、独立して、０〜３である；ｈおよびｋは、独立して、１〜４であるが、但し、ｈおよびｇの合計は、１〜７である； Jは、２個の水素原子、=O、=S、=NR⁹または=NOR⁶である； LおよびL¹は、独立して、H、C₁〜C₆アルキル、C₁〜C₆アルケニル、-CH₂-シクロアルキル、R¹⁵-ベンジル、R¹⁵-ヘテロアリール、-C(O)R⁶、-(CH₂)_m-OR⁶、-(CH₂ )_m-N(R⁶)(R⁷)、-(CH₂)_m-C(O)-OR⁶および-(CH₂)_m-C(O)N(R⁶)(R⁷)からなる群から選択される；ｍは、０〜４であるが、但し、ｊが０のとき、ｍは、１〜４である； R²⁵は、H、C₁〜C₆アルキル、-CN、R¹⁵-フェニルまたはR¹⁵-ベンジルである； R²⁶およびR²⁷は、独立して、H、C₁〜C₆アルキル、R⁴-アリールおよびR⁴-ヘテロアリールからなる群から選択される；またはR²⁶は、H、C₁〜C₆アルキル、R⁴- アリールまたはR⁴-ヘテロアリールであり、そしてR²⁷は、-C(O)R⁶、-C(O)-N(R⁶) (R⁷)、-C(O)(R⁴-アリール)、-C(O)(R⁴-ヘテロアリール)、-SO₂R¹³または-SO₂-(R⁴ -アリール)である； R²⁸は、H、-(C(R⁶)(R¹⁹))_t-Gまたは-(C(R⁶)(R⁷))_v-G²である；ｔおよびｖは、０、１、２または３であるが、但し、ｊが０のとき、ｔは、１、２または３である； R²⁹は、H、C₁〜C₆アルキル、-C(R¹⁰)₂S(O)_eR⁶、R⁴-フェニルまたはR⁴-ヘテロアリールである； Gは、H、R⁴-アリール、R⁴-ヘテロ-シクロアルキル、R⁴-ヘテロアリール、R⁴- シクロアルキル、-OR⁶、-N(R⁶)(R⁷)、-COR⁶、-CO₂R⁶、-CON(R⁷)(R⁹)、-S(O)_eR¹³ 、-NR⁶CO₂R¹⁶、-NR⁶COR⁷、-NR⁸CON(R⁶)(R⁷)、-N(R⁶)S(O)₂R¹³、-S(O)₂N(R⁶)(R⁷) 、-OC(O)R⁶、-OC(O)N(R⁶)(R⁷)、-C(=NOR⁸)N(R⁶)(R⁷)、-C(=NR²⁵)N(R⁶)(R⁷)、-N( R⁸)C(=NR²⁵)N(R⁶)(R⁷)、-CN、-C(O)N(R⁶)OR⁷または-C(O)N(R⁹)-(R⁴−ヘテロアリール)であるが、但し、ｎが１でありｕが０のとき、またはR⁹が-OR⁶のとき、Gは、−OHまたは-N(R⁶)(R⁷)ではない； G²は、R⁴-アリール、R⁴-ヘテロシクロアルキル、R⁴-ヘテロアリール、R⁴-シクロアルキル、-COR⁶、-CO₂R¹⁶、-S(O)₂N(R⁶)(R⁷)または-CON(R⁶)(R⁷)である。２．Xが、-O-、-NR⁶-、-N(R⁶)C(O)-、-OC(O)NR⁶-または-N(R⁶)C(O)O-である、請求項１に記載の化合物。３．A¹が、-OR⁶、-N(R⁶)(R⁷)、-S(O)_eR¹³または-(C(R⁶)(R⁷))₁ _〜6-N(R⁶)(R⁷) であり、そしてA²がHであるか、またはA¹およびA²が、一緒になって、=O、=C(R⁶ )(R⁷)または=NOR⁶である、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。４．Tが、R⁴-アリールまたはR⁴-ヘテロアリールであり、Qが、R⁵-フェニル、R⁵ -ナフチルまたはR⁵-ヘテロアリールであり、そしてZが、以下からなる群から選択される、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の化合物：５．ｂが０または１であり、ｂ１が１であり、Xが、-NR⁶-または-N(R⁶)C(O)- であり、R^8aおよびR^9aが、独立して、水素、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され、Tが、C₁〜C₆アルキル、ハロゲノ、-CF₃およびC₁〜C₆アルコキシからなる群から選択した２個の置換基で置換したフェニルであり、そしてQが、ハロゲノ、ナフチルまたはベンゾチエニルで二置換したフェニルである、請求項１、２、３または４のいずれか一項に記載の化合物。６．以下である、請求項１に記載の化合物： N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1- ピペリジニル)ブチル]-N-メチルベンズアミド； N-[3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-2-(4-メトキシフェニル)ブチル]-N-メチルベンズアミド； N-[3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-2-フェニルブチル]-N-メチルベンズアミド； N-[2-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)ブチル]-N-メチルベンズアミド； N-[3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-2-(4-メチルフェニル)ブチル]-N-メチルベンズアミド； 1,1-ジメチルエチル-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)ブチル]カーバメート； 1,1-ジメチルエチル-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-3-メトキシブチル]カーバメート； N-[2-(4-クロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-3- メトキシブチル]-N-メチルベンズアミド； N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(4-メトキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-3 -メトキシブチル]-N-メチルベンズアミド； N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル) -3-オキソブチル]-N-メチルベンズアミド； N-[2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル) -3-(メトキシイミノ)ブチル]-N-メチルベンズアミド；あるいは N-[3-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]-2-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)ブチル-N-メチルベンズアミド； N-[3-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]-4-(4-ヒドロキシ- 4-フェニル-1-ピペリジニル)-2-フェニルブチル]-N-メチルベンズアミド； α-[1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[メチル(フェニルメチル)アミノ]エチル]- 4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジンエタノール；または 1-[2-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]-3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-[メチル(フェニルメチル)アミノ]ブチル]-4-フェニル-4-ピペリジノール。７．薬学的に受容可能なキャリア中に、請求項１、２、３、４、５または６のいずれかに記載の化合物の有効量を含有する、薬学的組成物。８．請求項７に記載の組成物を調製する方法であって、該方法は、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリアと混合する工程を包含する。９．喘息、咳、気管支痙攣、中枢神経系疾患、炎症性疾患および胃腸障害の処置用の医薬を調製するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。１０．喘息、咳、気管支痙攣、中枢神経系疾患、炎症性疾患および胃腸障害を処置する方法であって、該方法は、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の有効量を、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。