JPH10251228A

JPH10251228A - ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体

Info

Publication number: JPH10251228A
Application number: JP9051901A
Authority: JP
Inventors: I Carruthes Nikolaus; アイ．カールサーズニコラス; A Araimo Sherril; エイ．アライモシェリル
Original assignee: Schering Plough Corp
Current assignee: Schering Plough Corp
Priority date: 1997-03-06
Filing date: 1997-03-06
Publication date: 1998-09-22

Abstract

(57)【要約】【課題】ニューロキニンレセプターのアンタゴニスト
として有用な新規化合物を提供すること。【解決手段】下式の化合物が提供される。ここでi、j
=１〜２、n=０〜３、n'=１〜３であり；AおよびA’は、
Hまたは一緒になって=O、=S、または=N-R₄であり(R₄はア
ルキルまたはアリール）；XはO、CO、C(R, R₁)、C＝C(R
₁, R₈)、NR₁、またはS(0)_e(e=0〜２)；R₂、R₃は、H、ハ
ロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、
カルボニル、アミン、スルホニル、カルボニルオキシな
どの種々の所定の基であり、ここでR₁は所定のアルキル
である。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ニューロキニンレ
セプターのアンタゴニストとして有用な化合物の属に関
する。詳細には、これらは、ニューロキニン-１レセプ
ター（NK₁）アンタゴニスト、ニューロキニン-２レセプ
ター（NK₂）アンタゴニスト、およびニューロキニン-３
レセプター（NK₃）アンタゴニストであり得る。

【０００２】

【従来の技術】ニューロキニンレセプターは、哺乳動物
の神経系および循環系ならびに末梢組織に見出され、そ
れゆえ、種々の生物学的プロセスに関与する。従って、
ニューロキニンレセプターアンタゴニストは、種々の哺
乳動物の疾患状態、例えば、喘息、咳、気管支痙攣、炎
症性疾患（関節炎など）、片頭痛、痛覚（nociceptio
n）、および種々の胃腸障害（クローン病など）の治療
または予防に有用であることが期待される。

【０００３】詳細には、NK₁レセプターは、微小血管漏
出および粘液分泌に関与していることが報告されてお
り、そしてNK₂レセプターは、平滑筋収縮に関連してい
る。このことから、NK₁およびNK₂レセプターアンタゴニ
ストは、喘息の処置および予防において特に有用であ
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、特に
喘息などの処置および予防において有用であり得る、ニ
ューロキニンレセプターのアンタゴニストとして有用な
新規化合物を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式の化
合物に関する。

【０００６】

【化１１】

【０００７】ここで、各iおよびjは、１および２からな
る群より独立して選択され；各ｎは、０、１、２および
３からなる群より独立して選択され；そして各ｎ’は、
１、２および３からなる群より独立して選択され；ここ
で、ＡおよびＡ’はＨであるか、またはＡおよびＡ’は
一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ；または＝N-R₄であり；Ｘは
Ｏ、CO、C(R, R₁)、C＝C(R₁, R₈)、NR₁、およびS(0)
_e（ここで、eは０、１、または２である）からなる群よ
り選択され；ＲはＨ、OR₈、CON(R₈)₂、CN、S(O)_eR₈、SO
_eN(R₈)₂、CO₂R₈、およびNR₄COR₈からなる群より選択さ
れ；R₁は、Ｈ、(C₁-C₆)-アルキル、(C₃-C₈)-シクロ-ア
ルキル、

【０００８】

【化１２】

【０００９】からなる群より選択され；R₂、R₃、R₅、R₆
およびR₇は、Ｈ、ハロゲン、(C₁-C₆)-アルキル、CF₃、C
₂F₅、OR₈、COR₈、CO₂R₈、CON(R₈, R₈)、N(R₈, R₈)、N(R
₈)COR₈、S(O)_eR₈、OC(O)R₄、OC(O)N(R₈, R₄)、NR₈CO
₂R₄、NR₈(CO)N(R₈, R₈)、R₁₅-フェニル、R₁₅-ベンジ
ル、NO₂、NR₈SO₂R₄、-S(O)₂N(R₈)₂からなる群より独立
して選択され、もしくはR₂およびR₃、またはR₅、R₆およ
びR₇のうちのいずれか２つが隣接した炭素上にある場
合、これらは-O-CH₂-O-基を形成し得；各R₄は、アルキ
ル、置換されたアルキル、置換されたアリール、および
置換されたベンジルからなる群より独立して選択され；
各R₈は、Ｈ，アルキル、置換されたアルキル、置換され
たアリール、および置換されたベンジルからなる群より
独立して選択され；各R₁₅は、Ｈ、ハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシからなる群より独立して選択さ
れ；そしてＵは、

【００１０】

【化１３】

【００１１】であり；ｎ”は、０、１、２および３から
なる群より独立して選択され；破線は、任意の炭素-炭
素結合であり；R₁₆は、Ｈ、(C₁-C₆)-アルキル、-S(O)₂R
₄、COR₈、CO₂R₄、CON(R₈)₂、R₁₅-フェニル、またはR₁₅-
ベンジルである。

【００１２】ここで「置換された」は、Ｈ、(C₁-C₆)ア
ルキル、OCF₃、CF₃、およびC₂F₅からなる群より選択さ
れる置換基により置換されることを意味する。

【００１３】iが１であり、そしてjが１である式Iの化
合物もまた、好ましい。

【００１４】ｎが１であり、ｎ”が０、１、または２で
あり、そしてｎ'が１である式Iの化合物もまた、好まし
い。

【００１５】ｎ、ｎ'、およびｎ”が全て１である式Iの
化合物もまた、好ましい。

【００１６】ｎおよびｎ'が両方とも１であり、そして
ｎ”が０である式Iの化合物もまた、好ましい。

【００１７】ｎおよびｎ'が両方とも１であり、そして
ｎ”が２である式Iの化合物もまた、好ましい。

【００１８】ＡおよびＡ'が両方ともＨである式Iの化合
物もまた、好ましい。

【００１９】ＡおよびＡ'が一緒になって＝Ｏである式I
の化合物もまた、好ましい。

【００２０】ＸがC(R, R₁)である式Iの化合物もまた、
好ましい。

【００２１】RがOR₈、CON(R₈)₂、CN、またはNR₈COR₈で
ある式Iの化合物もまた、好ましい。

【００２２】ＸがNR₁である式Iの化合物もまた、好まし
い。

【００２３】R₁が

【００２４】

【化１４】

【００２５】である式Iの化合物もまた、好ましい。

【００２６】ｎが０または１であり、そしてR₈がＨであ
る式Iの化合物もまた、好ましい。

【００２７】R₂、R₃、R₅、R₆およびR₇がＨ、ハロゲン、
C₁-C₆アルキル、CF₃、OR₈、COR₈、CO₂R₈、CONR₈,R₈、ま
たはNR₈,R₈である式Iの化合物もまた、好ましい。

【００２８】R₁₆がＨまたはアルキルである式Iの化合物
もまた、好ましい。

【００２９】各R₈が、Ｈ、C₁-C₆アルキル、またはR₁₅-
フェニルである式Iの化合物もまた、好ましい。

【００３０】R₈がＨまたは置換されたアルキルである式
Iの化合物もまた、好ましい。

【００３１】Ｕが、

【００３２】

【化１５】

【００３３】である式Iの化合物もまた、好ましい。

【００３４】本発明の典型的な化合物は以下の化合物、
ならびにその薬学的に受容可能な塩である：

【００３５】

【化１６】

【００３６】

【化１７】

【００３７】

【化１８】

【００３８】

【化１９】

【００３９】本発明はまた、ニューロキニン拮抗に有効
な量の式Iの化合物、および薬学的に受容可能なキャリ
ア物質を含有する組成物に関する。本発明はまた、治療
的に有効な量の式Iの化合物を、薬学的に受容可能なキ
ャリアと組み合わせて含有する薬学的組成物に関する。

【００４０】本発明はまた、ニューロキニン拮抗に有効
な量の式Iの化合物を、それが必要な哺乳動物に投与す
る工程を包含する、ニューロキニン拮抗作用を誘導する
ための方法に関する。本発明はまた、喘息およびアレル
ギーなどの慢性気道疾患；炎症性腸疾患、乾癬、変形性
関節症、および慢性関節リウマチなどの炎症性疾患；片
頭痛；うつ病、精神病、痴呆、およびアルツハイマー病
などの中枢神経系疾患；ダウン症候群；神経障害；多発
性硬化症；眼疾患；結膜炎；自己免疫疾患；移植片拒
絶；全身性エリテマトーデス；クローン病および潰瘍性
大腸炎などの胃腸障害；膀胱機能障害；狭心症などの循
環器疾患；レーノー病；咳および疼痛を処置するための
方法に関する。詳細には、本発明はまた、このような目
的のために抗喘息に有効な量の式Iの化合物を、このよ
うな処置が必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、
喘息を処置するための方法に関する。

【００４１】

【発明の実施の形態】本明細書中用いられる用語アルキ
ルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽
和炭化水素鎖を意味する。炭素原子の数は、指定され得
る。例えば、「C₁-C₆アルキル」は、１〜６個の炭素原
子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を示す。

【００４２】用語アルケニルは、２〜６個の炭素原子を
有する直鎖または分枝のアルケニルを意味する。炭素原
子の数は、指定され得る。例えば、「C₂-C₆アルケニ
ル」は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の
アルケニルを示す。

【００４３】本発明の式Iの化合物中には不斉中心が存
在する。従って、式Iの化合物は立体異性体を含む。全
てのこのような異性体の形態およびそれらの混合物は、
本発明の範囲内にある。他に示さない限り、本明細書中
に開示された調製法は全ての可能な構造異性体を含む生
成物の分布を生じ得る。しかし、生理学的応答は立体化
学構造によって変化し得ることが理解される。異性体は
分別結晶作用、シリカ、アルミナまたは逆相の担体を用
いた分取プレートクロマトグラフィーあるいはカラムク
ロマトグラフィー、あるいはHPLC（高速液体クロマトグ
ラフィー）などの従来の手段によって分離され得る。

【００４４】鏡像異性体は、適切な場合、光学的に純粋
な試薬を用いて誘導体または塩を形成し、次いで上記の
方法の１つにより分離することにより、分離され得る。
あるいは、鏡像異性体はキラル担体によるクロマトグラ
フィーにより分離され得る。

【００４５】式Iの化合物は、非溶媒和形態、ならびに
水和形態（例えば、半水和物（hemihydrate））を含む
溶媒和形態で存在し得る。一般的に、水、エタノールな
どのような薬学的に受容可能な溶媒による溶媒和形態
は、本発明の目的のためには、非溶媒和形態と等価であ
る。

【００４６】-CH₂NH₂などの塩基性基を有する式Iの化合
物は、薬学的に受容可能な塩を形成する。好ましい薬学
的に受容可能な塩は、ほぼ化学量論量の、HCl、HBr、H₂
SO₄またはH₃PO₄などの鉱酸、あるいは酢酸、プロピオン
酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン
酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、パラトルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマ
ル酸、コハク酸などの有機酸を、それぞれ本発明の適切
な化合物に添加することによって形成される無毒の酸付
加塩である。

【００４７】（一般的な調製方法）本発明の化合物は、
以下の一般的な方法のうちの１つにより調製され得る。
特に他に指示がない場合には、以下の構造式の変数は、
上記に定義した通りである。

【００４８】本発明の化合物は、スキーム１に示される
ように適切に置換されたベンズアルデヒドから、または
スキーム２に示されるように適切に置換されたフェニル
酢酸から、調製され得る。

【００４９】

【化２０】

【００５０】本発明の化合物の調製方法を、以下のスキ
ームおよび実施例において説明する。本発明の化合物
は、スキーム１に示されるように適切に置換されたベン
ズアルデヒドから、またはスキーム２に示されるように
適切に置換されたフェニル酢酸から、調製され得る。

【００５１】したがって、スキーム１に示されるよう
に、ベンズアルデヒドＡを、エチルアセトアセテートと
ともに塩基（例えば、ピペリジンのようなアミン塩基）
の存在下で、適切な溶媒（例えば、エタノールのような
アルコール）中で、J.Indian Chem.Soc.、1976、53、1122
に記載のように縮合して、ビスアセトアセテートＢを得
る。水性アルコール溶媒中の水酸化ナトリウムを用いた
強塩基条件下でのＢの加水分解により、二酸Ｃを得る。
次いで、適切な脱水剤（例えば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドまたはアセチルクロライド）を使用するＣの
脱水により、置換されたグルタル酸無水物Ｄを得る。無
水物ＤをアニリンまたはアリールアルキルアミンＥとと
もに適切な溶媒（例えば、ジクロロメタンのようなハロ
ゲン溶媒）中で、適切な塩基（例えば、トリエチルアミ
ンまたはN,N-ジメチルアミノピリジン（DMAP））存在下
で処理し、酸Ｆを得る。Ｆのカルボン酸基を、適切な還
元手順（例えば、対応するイミダゾリドまたは炭素混合
無水物（carbonic mixed anhydride）による）を使用す
る還元、ならびに水素化ホウ素ナトリウム水溶液との処
理により、アルコールＧを得る。次いで、アルコールＧ
を、例えば、塩基（例えばピリジン）の存在下でのスル
ホニルハライドとの処理により、対応するハライドまた
はスルホネートＨに変換させ得る。所望であれば、次い
で中間体Ｈが、ヘテロ環式アミンＩとともに、適切な溶
媒（例えば、N,N-ジメチルホルムアミド）中で、塩基
（例えば、炭酸カリウムまたはN,N-ジイソプロピルエチ
ルアミン）の存在下で縮合され得、Ｊを得る。別の実施
態様では、アルコールＧは、例えば、Tetrahedron,197
8,34,1651に記載のSwern手順により酸化され得、アルデ
ヒドＫを得る。次いで、アルデヒドＫは、ヘテロ環式ア
ミンＩとともに、還元的アミノ化反応にて、例えば、メ
タノール中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用し、
脱水剤（例えば、J.Amer.Chem.Soc.,1971,93,2897に記
載されたモレキュラーシーブと同様のモレキュラーシー
ブ）の存在下で縮合され得、Ｊを得る。Ｊのアミド官能
性は、例えば、テトラヒドロフラン中でボランジメチル
スルフィドを使用して還元され得、アミンＬを得る。

【００５２】

【化２１】

【００５３】

【化２２】

【００５４】別の合成であるスキーム２においては、フ
ェニル酢酸Ｍを、（例えば、Bioorganic Med.Chem.Lett
s.,1993,3,319に記載のように）アリル酸Ｎに変換し得
る。酸Ｎを、（例えば、Chem.Pharm.Bull.,1981,29,324
9に記載のように）Arndt-Eistert手順により酸Ｐに同族
体化（homologate）し得、そして酸Ｐを、アニリンまた
はアリールアルキルアミンＥとともに縮合してＯ（n=
1）を得る。酸Ｐの縮合は、対応する酸の塩化物を経て
達成され得、オキサリルクロライドおよび触媒のN,N-ジ
メチルホルムアミド（Ｅがアニリンまたはアリールアル
キルアミンである場合に使用され得る）との処理により
Ｐから調製され得、そしてＥがアニリンを表す場合には
好ましい方法である。別の手順では、Ｅがアリールアル
キルアミンである場合、Ｐとの縮合は、カルボジイミド
の使用により（例えば、ジクロロメタン中の1-エチル-3
-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの使用に
より）行われ得る。Ｏのアリル基は、例えば、メタノー
ル中のオゾンでの処理により、酸化的に開裂され得、ア
ルデヒドＫを得る。次いで、アルデヒドＫは、スキーム
１に示されるように、ヘテロ環式アミンＩとの還元的ア
ミノ化反応に使用され得、化合物Ｊを得る。

【００５５】

【化２３】

【００５６】

【実施例】本明細書中に開示される発明は、以下の実施
例により例示されるが、開示の範囲に限定して解釈され
るべきではない。当業者にとっては、本発明の範囲内
で、別の機構的経路および類似の構造が明らかである。

【００５７】実施例１ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,
4-ジフェニル-1-ピペリジンペンタミド工程Ａジエチル-3,4-ジクロロベンザル-ビス-アセト
アセテート 95％エタノール（120mL）中の3,4-ジクロロベンズアル
デヒド（100g）をエチルアセトアセテート（146mL）で
処理し、そして均一な溶液が得られるまで撹拌した。こ
の溶液をピペリジン（8mL）で処理し、そして18時間放
置した。粗生成物を95％エタノールから再結晶して、標
題化合物（230g）を得た。

【００５８】工程Ｂ 3-(3,4,-ジクロロフェニル）グル
タル酸エタノール（2L）中のジエチル-3,4-ジクロロベンザル-
ビス-アセトアセテート（155g）を、50％NaOH（2L）で
処理し、そして還流温度にて４時間加熱した。水（1L）
を反応混合物に加え、そして約1.5Lの溶媒を蒸留により
除去した。残存する溶液を氷（1kg）の上に注ぎ、そし
て十分なHClを加えてpHを１に調整した。得られた溶液
を、EtOAc（3x1.5L）で抽出し、そして合わせた抽出物
をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して100gの標題
化合物を得た。

【００５９】工程Ｃ 3-(3,4-ジクロロフェニル）グル
タル酸無水物 3-(3,4-ジクロロフェニル）グルタル酸（100g）を、ア
セチルクロライド（300mL）で処理し、そして得られた
混合物を５時間還流温度で加熱した。次いで、冷却した
反応混合物をトルエンと共沸させ、そして減圧下で濃縮
した。残渣をジエチルエーテル（250mL）でスラリー化
し、そして濾過して標題化合物（86g）を得た。

【００６０】工程Ｄ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(フェニル)
メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸０℃のCH₂Cl₂（20mL）中の3-(3,4-ジクロロフェニル）
グルタル酸無水物を、N-メチルアニリン（0.518g）、ト
リエチルアミン（0.489g）、およびDMAP（微量）で順に
処理した。混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで、室
温まで加温し、そして12時間撹拌した。反応混合物を1N
HCl（2x20mL）および水（20mL）で洗浄した。有機層を
MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物
（1.2g）を得た。

【００６１】工程Ｅ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシ
エチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンアミド EtOAc（25mL）中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(フェニル)メ
チルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸（0.9
8g）を、CDI（0.653g）およびDMAP（微量）で処理し
た。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、50℃
で２時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、そし
てH₂O（10mL）中のNaBH₄（0.668g）の溶液で処理し、室
温までゆっくり加温し、そして12時間撹拌した。次い
で、反応混合物をEt₂Oを用いて希釈し、そして1N HCl
（20mL）、飽和NaHCO₃（20mL）および水（20mL）で洗浄
した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下
で濃縮して標題化合物（0.908g）を得た。マススペクト
ル（CI）：352。

【００６２】工程Ｆ 3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスル
ホニルオキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプ
ロパンアミド CH₂Cl₂（25mL）中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエ
チル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンアミド
（0.9g）を-5℃から-10℃に冷却し、そしてEt₃N（0.332
g）、およびメタンスルホニルクロライド（0.365g）で
順に処理した。２時間後、反応混合物を水（3×20mL）
で洗浄し、そして有機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾
過し、そして濃縮して標題化合物（1.1g）を得た。

【００６３】工程Ｇ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒ
ドロキシ-N-メチル-N,4-ジフェニル-1-ピペリジンペン
タミド DMF（10mL）中の3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニル
オキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパン
アミド（1.1g）を、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジ
ン（1.14g）で処理し、そして混合物を60℃にて18時間
加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc（100mL）で希釈
し、そして水相を除去した。水層をEtOAc（2×100mL）
で抽出し、合わせた有機抽出物を水（100mL）で洗浄
し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して
オイルを得た。95:5（CH₂Cl₂:MeOH）を用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（0.4g）を
得た。融点67〜72℃、マススペクトル（FAB）：513（70
％）、511（100％)。

【００６４】工程Ｈ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチ
ル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンアミド CH₂Cl₂（80mL）中のオキサリルクロライド（7.74g）
を、-78℃のCH₂Cl₂（３０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（9.5g）
の溶液に、15分にわたって加えた。この混合物を15分間
撹拌し、そこに、3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチ
ル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンアミド（17.
15g）のCH₂Cl₂（50mL）溶液を20分間にわたって加え
た。混合物を30分間撹拌し、次いで、CH₂Cl₂（20mL）中
のEt₃N（14.76g）の溶液で処理し、そしてさらに30分
間、-78℃にて撹拌し、その後室温にて1.5時間撹拌し
た。反応混合物を水（100mL）で洗浄し、有機画分を分
離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し
てオイル（20g）を得た。5％〜15％EtOAc／Hexを用いる
シリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物
（15.2g）を得た。

【００６５】工程Ｉ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒ
ドロキシ-N-メチル-N,4-ジフェニル-1-ピペリジンペン
タミド MeOH（20mL）中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N
-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンアミド（0.43g）
を、モレキュラーシーブ3A（2.0g）、4-フェニル-4-ヒ
ドロキシピペリジン HCl（0.34g）、およびNaBH₃CN（0.
32g）で順に処理した。得られた混合物を室温にて18時
間撹拌した。反応混合物を、celite（登録商標）パッド
を通して濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、10
％NH₄OH溶液とCH₂Cl₂（25mL）との間で分配した。有機
層を分離し、そして水層をCH₂Cl₂（2×25mL）で抽出し
た。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして
減圧下で濃縮して粗製オイル（0.7g）を得た。1％〜2％
MeOH／CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで
溶出し、標題化合物（0.42g）を得た。マススペクトル
（CI）：524。

【００６６】実施例２ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[(メチル)フェニルア
ミノ]ペンチル]-4-フェニル-4-ピペリジノール THF（25mL）中のβ-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロ
キシ-N-メチル-N,4-ジフェニル-1-ピペリジンペンタミ
ド（0.22g）を、BH₃:DMS（0.212mL；10M）で処理し、18
時間還流温度で加熱した。次いで、冷却した反応混合物
をMeOH（2.0mL）で処理し、そして溶媒を減圧下でエバ
ポレートした。残渣をEtOH（20mL）に溶解し、炭酸カリ
ウム（##.#g）で処理し、そして３時間還流温度で加熱
した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてCH₂Cl₂（20
mL）と飽和NaHCO₃溶液（20mL）との間で分配した。有機
部分を分離し、そして水性部分をCH₂Cl₂（2×20mL）で
再抽出した。合わせた有機部分をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、そしてエバポレートして、標題化合物（0.20g）を
得た。マススペクトル（FAB）：515。

【００６７】実施例３ β-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-4-ヒドロキシ-Ｎ
-メチル-Ｎ,4-ジフェニル-1-ピペリジンペンタミド工程Ａジエチル-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）-
ビス-アセトアセテート 95％エタノール（30mL）中のピペロナール（25g）をエ
チルアセトアセテート（42.5mL）で処理し、そして均一
な溶液が得られるまで撹拌した。ピペリジン（2.3mL）
を加え、そして得られた溶液を18時間撹拌した。濾過に
より粗生成物を得、続いて95％エタノールから再結晶し
て、標題化合物（35g）を得た。

【００６８】工程Ｂ 3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イ
ル)グルタル酸エタノール（300mL）中のジエチル-3,4-メチレンジオキ
シベンザル-ビス-アセトアセテート（30g）を、50％NaO
H（300mL）で処理し、そして４時間還流温度で加熱し
た。約250mLの溶媒を蒸留により除去した。残存する溶
液を０℃まで冷却し、そして十分なHClを滴下して、pH
を１に調整した。得られた溶液を、EtOAc（3×500mL）
で抽出し、そして合わせた抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾
過し、そして減圧下で濃縮して標題化合物（19g）を白
色固体として得た。

【００６９】工程Ｃ 3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イ
ル）グルタル酸無水物 3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル）グルタル酸（3.2
g）を、アセチルクロライド（15mL）で処理し、そして
得られた混合物を５時間還流温度で加熱した。次いで、
冷却した反応混合物をトルエン（2×100mL）と共沸さ
せ、そして減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル
でスラリー化し、そして濾過して標題化合物（2.91g）
を得た。

【００７０】工程Ｄ β-[2-[(フェニル)メチルアミノ]
-2-オキソエチル]-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-プ
ロパン酸０℃のCH₂Cl₂（100mL）中の3-(1,3-ベンゾジオキソール
-5-イル）グルタル酸無水物（2.91g）を、N-メチルアニ
リン（1.68mL）、トリエチルアミン（2.16mL）およびDM
AP（150mg）で順に処理した。混合物を０℃にて２時間
撹拌し、次いで、室温まで加温し、そして12時間撹拌し
た。反応混合物をCH₂Cl₂（300mL）で希釈し、そして1N
HCl（1×150mL）および水（1×150mL）で洗浄した。有
機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化
合物（4.2g）を得た。

【００７１】工程Ｅ β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチ
ル-N-フェニル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-プロパ
ンアミド EtOAc（100mL）中のβ-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2
-オキソエチル]-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-プロ
パン酸（4.2g）を、CDI（2.51g）およびDMAP（146mg）
で処理した。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次い
で、50℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却
し、そしてH₂O（50mL）中のNaBH₄（2.34g）の溶液で処
理し、室温までゆっくり加温し、そして12時間撹拌し
た。反応混合物をEtOAc（200mL）で希釈し、そして1N H
Cl（1×150mL）、飽和NaHCO₃（1×150mL）および水（1
×150mL）で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、そして減圧下で濃縮して粗製化合物をオイルとして
得た。0％〜10％MeOH／CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロ
マトグラフィーで溶出し、標題化合物（2.36g）を得
た。マススペクトル（CI）：328。

【００７２】工程Ｆ β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N
-フェニル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-プロパンア
ミド CH₂Cl₂（10mL）中のβ-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル
-N-フェニル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-プロパン
アミド（500mg）の溶液を、PDC（570mg）およびモレキ
ュラーシーブ（4A、570mg）で処理し、そして室温で２
時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（100mL）ですすいだ
シリカゲルのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して
オイルを得た。50％〜75％のEtOAc／ヘキサンを用いる
シリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、所望の標題化
合物（374mg）を得た。

【００７３】工程Ｇ β-(1,3-ベンゾジオキソール-5-
イル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,4-ジフェニル-1-ピペ
リジンペンタミド MeOH／THF（1:1、10mL）中のβ-(2-オキソエチル)-N-メ
チル-N-フェニル-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-プロ
パンアミド（370mg）を、モレキュラーシーブ3A（480m
g）、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl（480m
g）、およびNaBH₃CN（72mg）で順に処理した。得られた
混合物を室温にて18時間撹拌した。反応混合物を水（10
mL）でクエンチし、そしてCH₂Cl₂（50mL）で希釈した。
有機層を分離し、そして水層をCH₂Cl₂（３×20mL）で抽
出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そ
して減圧下で濃縮して粗製オイルを得た。1％〜2％MeOH
／CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出
し、標題化合物（310mg）を得た。マススペクトル（C
I）：487。

【００７４】実施例４ β-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-
N,4-ジフェニル-1-ピペリジンペンタミド工程Ａジエチル-3,4-ジフルオロベンザル-ビス-アセ
トアセテート 95％エタノール（20mL）中の3,4-ジフルオロベンズアル
デヒド（5g）をエチルアセトアセテート（18mL）で処理
し、均一な溶液が得られるまで撹拌した。ピペリジン
（1mL）を加え、そして得られた溶液を18時間撹拌し
た。濾過して粗生成物を得、続いて95％エタノールから
再結晶して、標題化合物（11g）を得た。

【００７５】工程Ｂ 3-(3,4,-ジフルオロフェニル）グ
ルタル酸エタノール（150mL）中のジエチル-3,4-ジフルオロベン
ザル-ビス-アセトアセテート（11g）を、50％NaOH（150
mL）で処理し、そして４時間還流温度で加熱した。約10
0mLの溶媒を蒸留により除去した。残存する溶液を０℃
まで冷却し、そして十分なHClを滴下してpHを１に調整
した。得られた溶液を、EtOAc（3×300mL）で抽出し、
そして合わせた抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そし
て減圧下で濃縮して標題化合物（7.4g）を白色固体とし
て得た。

【００７６】工程Ｃ 3-(3,4-ジフルオロフェニル）グ
ルタル酸無水物 3-(3,4-ジフルオロフェニル）グルタル酸（7.4g）を、
アセチルクロライド（50mL）で処理し、そして得られた
混合物を５時間還流温度で加熱した。次いで、冷却した
反応混合物をトルエン（3×100mL）と共沸させ、そして
減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでスラリー
化し、そして濾過して標題化合物（6.5g）を得た。

【００７７】工程Ｄ 3,4-ジフルオロ-β-[2-[(フェニ
ル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸０℃のCH₂Cl₂（75mL）中の3-(3,4-ジフルオロフェニ
ル）グルタル酸無水物（3.61g）を、N-メチルアニリン
（2.16mL）、トリエチルアミン（2.78mL）、およびDMAP
（195mg）で順に処理した。混合物を０℃にて２時間撹
拌し、次いで、室温まで加温し、そして12時間撹拌し
た。反応混合物をCH₂Cl₂（300mL）で希釈し、そして1N
HCl（1×100mL）および水（1×100mL）で洗浄した。有
機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化
合物（4.3g）を得た。

【００７８】工程Ｅ 3,4-ジフルオロ-β-(2-ヒドロキ
シエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンアミ
ド EtOAc（100mL）中の3,4-ジフルオロ-β-[2-[(フェニル)
メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸
（4.3g）を、CDI（3.24g）およびDMAP（195mg）で処理
した。得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、50
℃にて２時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、
そしてH₂O（50mL）中のNaBH₄（3.02g）の溶液で処理
し、室温までゆっくり加温し、そして12時間撹拌した。
反応混合物をEtOAc（200mL）を用いて希釈し、そして1N
HCl（1×100mL）、飽和NaHCO₃（1×100mL）、および水
（1×100mL）で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾
過し、そして減圧下で濃縮して粗製化合物をオイルとし
て得た。０％〜10％MeOH／CH₂Cl₂を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーで溶出して、標題化合物（3.64g）を
得た。マススペクトル（CI）：320。

【００７９】工程Ｆ 3,4-ジフルオロ-β-(2-オキソエ
チル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパミド CH₂Cl₂（10mL）中のオキサリルクロライド（0.171mL）
を、-78℃のCH₂Cl₂中のDMSO（0.278mL）の溶液に、15分
にわたって加えた。この混合物を15分間撹拌した。そこ
に、3,4-ジフルオロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチ
ル-N-フェニルベンゼンプロパンアミド（500mg）のCH₂C
l₂溶液を20分間にわたって加えた。混合物を30分間撹拌
し、次いで、CH₂Cl₂中のEt₃N（0.655mL）の溶液で処理
し、そして-78℃にてさらに30分間、その後室温にて1.5
時間撹拌した。反応混合物を0.1NHCl（1×50mL）および
ブライン（1×50mL）で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイルを得た。5
％〜15％EtOAc／Hexを用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーで溶出し、標題化合物（388mg）を得た。

【００８０】工程Ｇ β-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-
ヒドロキシ-N-メチル-N,4-ジフェニル-1-ピペリジンペ
ンタミド MeOH／THF（1:1、15mL）中の3,4-ジフルオロ-β-(2-オ
キソエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパミド
（520mg）を、モレキュラーシーブ3A（700mg）、4-フェ
ニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl（700mg）、およびNa
BH₃CN（103mg）で順に処理した。得られた混合物を室温
にて18時間撹拌した。反応混合物を水（20mL）でクエン
チし、そしてCH₂Cl₂（50mL）で希釈した。有機層を分離
し、そして水層をCH₂Cl₂（3×50mL）で抽出した。合わ
せた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
濃縮して粗製オイルを得た。1％〜2％MeOH／CH₂Cl₂を用
いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合
物（570mg）を得た。マススペクトル（FAB）：479.249
8。

【００８１】実施例５ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N,4-ジフェ
ニル-1-ピペリジンペンタミド工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[(2-フェニルアミノ)-2-オキ
ソエチル]-ベンゼンプロパン酸０℃のCH₂Cl₂（100mL）中の3-(3,4-ジクロロフェニル）
グルタル酸無水物（5g、実施例１、工程Ｃ）を、アニリ
ン（2.19mL）、トリエチルアミン（3.3mL）、およびDMA
P（236mg）で順に処理した。混合物を０℃にて２時間撹
拌し、次いで、室温まで加温し、そして12時間撹拌し
た。反応混合物をCH₂Cl₂（300mL）で希釈し、そして1N
HCl（1×150mL）および水（1×150mL）で洗浄した。有
機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化
合物（5.4g）を得た。

【００８２】工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシ
エチル)-N-フェニルベンゼンプロパミド EtOAc（100mL）中の3,4-ジクロロ-β-[(2-フェニルアミ
ノ)-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸（4.5g）を、C
DI（2.6g）およびDMAP（156mg）で処理した。得られた
溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、50℃にて２時間加
熱した。反応混合物を-10℃まで冷却し、そしてH₂O（50
mL）中のNaBH₄（2.42g）の溶液で処理し、室温までゆっ
くり加温し、そして12時間撹拌した。反応混合物をEtOA
c（200mL）を用いて希釈し、そして1N HCl（1×150m
L）、飽和NaHCO₃（1×150mL）、および水（1×150mL）
で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして
減圧下で濃縮して粗製化合物をオイルとして得た。０％
〜10％MeOH／CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーで溶出して、標題化合物（2g）を得た。マススペク
トル（CI）：338。

【００８３】工程Ｃ 3,4-ジフルオロ-β-(2-メタンス
ルホニルオキシエチル)-N-フェニルベンゼンプロパミド CH₂Cl₂中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-
フェニルベンゼンプロパミド（340mg）を-5℃から-10℃
まで冷却し、そしてEt₃N（0.278mL）およびメタンスル
ホニルクロライド（0.097mL）で順に処理した。１時間
後、反応混合物をCH₂Cl₂（75mL）で希釈し、そして飽和
NaHCO₃（1×50mL）で洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄
で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して標題化合物
（480mg）を得た。

【００８４】工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒ
ドロキシ-N,4-ジフェニル-1-ピペリジンペンタミド DMF（5mL）中の3,4-ジフルオロ-β-(2-メタンスルホニ
ルオキシエチル)-N-フェニルベンゼンプロパンアミド
（480mg）を、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン（17
7mg）で処理し、そして混合物を室温にて18時間撹拌し
た。反応混合物をEtOAc（50mL）で希釈し、そして水相
を除去した。水層をEtOAcで抽出し、そして合わせた有
機抽出物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そし
て減圧下で濃縮してオイルを得た。95:5（CH₂Cl₂：MeO
H）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、
標題化合物（246mg）を得た。マススペクトル（CI）：4
97。

【００８５】実施例６ N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-
ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-クロロフェニル)アミ
ノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸０℃のCH₂Cl₂（75mL）中の3-(3,4-ジクロロフェニル）
グルタル酸無水物を、4-クロロアニリン（2.25g）、ト
リエチルアミン（1.79g）、およびDMAP（微量）で順に
処理した。混合物を０℃にて２時間撹拌し、次いで、室
温まで加温し、そして12時間撹拌した。反応混合物を1N
HCl（3×50mL）および水（50mL）で洗浄した。有機層
をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物
（4.9g）を得た。

【００８６】工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシ
エチル)-N-(4-クロロフェニル)ベンゼンプロパンアミド EtOAc（75mL）中の3,4-ジクロロ-β-[2-(4-クロロフェ
ニル)アミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸（4.
0g）を、CDI（2.52g）およびDMAP（微量）で処理した。
得られた溶液を室温で15分間撹拌し、次いで、50℃にて
２時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、そして
H₂O（40mL）中のNaBH₄（2.59g）の溶液で処理し、室温
までゆっくり加温し、そして12時間撹拌した。次いで、
反応混合物をEt₂Oで希釈し、そして1N HCl（100mL）、
飽和NaHCO₃（100mL）、および水（100mL）で洗浄した。
有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮
して、標題化合物（3.81g）を得た。

【００８７】工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスル
ホニルオキシエチル)-N-(4-クロロフェニル)ベンゼンプ
ロパンアミド CH₂Cl₂（60mL）中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエ
チル)-N-(4-クロロフェニル)ベンゼンプロパンアミド
（3.5g）を-5℃から-10℃まで冷却し、そしてEt₃N（1.1
9g）、およびメタンスルホニルクロライド（1.35g）で
順に処理した。２時間後、反応混合物を水（3×50mL）
で洗浄し、そして有機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾
過し、そして減圧下で濃縮して標題化合物（3.8g）を得
た。

【００８８】工程Ｄ N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-
ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリ
ジンペンタミド DMF（50mL）中の3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニル
オキシエチル)-N-フェニルベンゼンプロパンアミド（3.
8g）を、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン（3.74g）
で処理し、そして混合物を60℃にて18時間加熱した。冷
却した反応混合物をEtOAc（100mL）および水（100mL）
で希釈し、そして水相を除去した。水層をEtOAc（2×10
0mL）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を水（100m
L）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
濃縮してオイルを得た。5％MeOH：CH₂Cl₂を用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物（1.2
g）を得た。マススペクトル（FAB）：386。

【００８９】実施例７ 1-[5-(4-クロロフェニル)アミノ]-3-(3,4-ジクロロフェ
ニル)ペンチル]-4-フェニル-4-ピペリジノール実施例２の手順に従い、N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4
-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペ
リジン-ペンタミドから標題化合物を調製した。マスス
ペクトル（FAB）：517。

【００９０】実施例８ 4-ヒドロキシ-N-メチル-N,β,4-トリフェニル-1-ピペリ
ジンペンタンアミド工程Ａ 3-フェニルグルタル酸無水物 CH₂Cl₂(800mL)中の3-フェニルグルタル酸(100g)をCH₂Cl
₂(400mL)中のジシクロヘキシルカルボジイミド(104g)で
30分かけて処理した。得られた混合物を、48時間、周囲
温度で撹拌した。次いで、この反応混合物をヘキサン(8
00mL)で希釈し、そして濾過した。濾液を減圧下で濃縮
し、そしてこの残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化
して、表題化合物(53g)を得た。

【００９１】工程Ｂ β-[2-[(フェニル)メチルアミノ]
-2-オキソエチル］ベンゼンプロパン酸０℃のCH₂Cl₂(100mL)中の3-フェニルグルタル酸無水物
(8.0g)を、N-メチルアニリン(5.63g)、トリエチルアミ
ン(5.32g)およびDMAP(1.0g)で順に処理した。この混合
物を、０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温し、そ
して12時間撹拌した。この反応混合物を1N HCl(２×50m
L)および水(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥
し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(11.5g)を得
た。

【００９２】工程Ｃ β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチ
ル-N-フェニルベンゼンプロパンアミド EtOAc(225mL)中のβ-[2-[(フェニル)メチルアミノ]-2-
オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(11.5g)を、CDI(11.6
8g)およびDMAP(1.0g)で処理した。得られた溶液を、15
分間室温で撹拌し、次いで50℃で２時間加熱した。この
反応混合物を、０℃まで冷却し、そしてNaBH₄(9.74g)の
H₂O(150mL)溶液で処理し、ゆっくりと室温まで加温し、
12時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、Et₂Oで希
釈し、そして1N HCl(100mL)、飽和NaHCO₃(100mL)および
水(100mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮して、表題化合物(10.4g)を得た。

【００９３】工程Ｄ β-(2-メタンスルホニルオキシエ
チル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンアミド CH₂Cl₂(100mL)中のβ-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-
N-フェニルベンゼンプロパンアミド(5.0g)を、-５℃〜-
10℃まで冷却し、Et₃N(2.23g)、およびメタンスルホニ
ルクロライド(2.53g)で順に処理した。２時間後、この
反応混合物を水(３×50mL)で洗浄し、そして有機層を分
離し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表
題化合物(6.4g)を得た。

【００９４】工程Ｅ 4-ヒドロキシ-N-メチル-N,β,4-
トリフェニル-1-ピペリジンペンタンアミド DMF(10mL)中のβ-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N
-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンアミド(2.0g)を、
4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン(1.44g)で処理し、
そしてこの混合物を60℃で18時間加熱した。冷却した反
応混合物をEtOAc(100mL)および水(100mL)で希釈し、水
相を取り除いた。この水層をEtOAc(２×100mL)で抽出
し、合わせた有機抽出液を、水(100mL)で洗浄し、MgSO₄
で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オイルを得た。
シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(0.8
g)を得た。マススペクトル(FAB):443。

【００９５】実施例９ 1-[5-[(フェニル)メチルアミ
ノ]-3-フェニルペンチル]-4-フェニル-4-ピペリジノー
ル表題化合物を、実施例２の手順に従って4-ヒドロキシ-N
-メチル-N,β,4-トリフェニル-1-ピペリジンペンタンア
ミドから調製した。マススペクトル(CI):429。

【００９６】実施例１０ N-(4-クロロフェニル)-4-ヒ
ドロキシ-N-メチル-β,4-ジフェニル-1-ピペリジンペン
タンアミド工程Ａ β-[2-[(4-クロロフェニル)メチルアミノ]-2-
オキソエチル]ベンゼンプロパン酸０℃のCH₂Cl₂(25mL)中の3-フェニルグルタル酸無水物
(2.0g)を、4-クロロ-N-メチルアニリン(1.86g)、トリエ
チルアミン(1.33g)およびDMAP(微量)で順に処理した。
混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温し、
12時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(２×50mL)および
水(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、濃縮して、表題化合物(2.7g)を得た。

【００９７】工程Ｂ N-(4-クロロフェニル)-β-(2-ヒ
ドロキシエチル)-N-メチルベンゼンプロパンアミド EtOAc(25mL)中のβ-[2-[(4-クロロフェニル)メチルアミ
ノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(1.3g)を、CDI
(0.957g)およびDMAP(微量)で処理した。得られた溶液を
室温で15分間撹拌し、次いで50℃で２時間加熱した。反
応混合物を０℃まで冷却し、そしてNaBH₄(0.983g)のH₂O
(15mL)溶液で処理し、室温までゆっくりと加温し、12時
間撹拌した。次いで反応混合物を、Et₂Oで希釈し、1N H
Cl(20mL)、飽和NaHCO₃(20mL)、および水(20mL)で洗浄し
た。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
て、表題化合物(1.25g)を得た。

【００９８】工程Ｃ N-(4-クロロフェニル)-β-(2-メ
タンスルホニルオキシエチル)-N-メチルベンゼンプロパ
ンアミド CH₂Cl₂(25mL)中のN-(4-クロロフェニル)-β-(2-ヒドロ
キシエチル)-N-メチルベンゼンプロパンアミド(1.25g)
を、-５℃〜-10℃まで冷却し、そして、Et₃N(0.497g)お
よびメタンスルホニルクロライド(0.563g)で順に処理し
た。２時間後、反応混合物を水(３×25mL)、飽和NaHCO₃
(20mL)で洗浄し、有機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾
過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(1.44g)を得た。

【００９９】工程Ｄ N-(4-クロロフェニル)-4-ヒドロ
キシ-N-メチル-β,4-ジフェニル-1-ピペリジンペンタン
アミド DMF(10mL)中のN-(4-クロロフェニル)-β-(2-メタンスル
ホニルオキシエチル)-N-メチルベンゼンプロパンアミド
(1.44g)を、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン(1.61
g)で処理し、そして混合物を80℃で２時間加熱した。こ
の冷却した反応混合物をEtOAc(50mL)および水(50mL)で
希釈し、そしてこの水相を取り除いた。この水層をEtOA
c(２×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を水(50mL)
で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し
て、オイルを得た。10％MeOH:CH₂Cl₂で溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(0.7g)を得
た。マススペクトル(FAB):477。

【０１００】実施例１１ 1-[5-[(4-クロロフェニル)メチルアミノ]-3-フェニルペ
ンチル]-4-フェニル-4-ピペリジノール表題化合物を、実施例２の手順に従ってN-(4-クロロフ
ェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-β,4-ジフェニル-1-ピ
ペリジンペンタンアミドから調製した。マススペクトル
(FAB):463.3。

【０１０１】実施例１２ 4-(アセチルアミノ)-N-メチル-N,β,4-トリフェニル-1-
ピペリジンペンタンアミド表題化合物を、実施例８の工程Ｅと類似の手順におい
て、4-アセチルアミノ-4-フェニルピペリジン塩酸塩を
用いて、（実施例８の工程Ｄからの）β-(2-メタンスル
ホニルオキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプ
ロパンアミドから調製した。マススペクトル(FAB):484.
4。

【０１０２】実施例１３ 4-(アセチルアミノ)-N-(4-クロロフェニル)-N-メチル-
β,4-ジフェニル-1-ピペリジンペンタンアミド表題化合物を、実施例１０の工程Ｄと同様の手順におい
て、4-アセチルアミノ-4-フェニルピペリジン塩酸塩を
用いて、(実施例１０の工程Ｃからの）N-(4-クロロフェ
ニル)-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル
-ベンゼンプロパンアミドから調製した。マススペクト
ル(FAB):518.3。

【０１０３】実施例１４ N-メチル-N,β-ジフェニル-4-(フェニルメチル)-1-ピペ
リジンペンタンアミド表題化合物を、実施例８の工程Ｅと同様の手順を用い
て、(実施例８の工程Ｄからの）β-(2-メタンスルホニ
ルオキシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパ
ンアミドから調製した。マススペクトル(FAB):441.1。

【０１０４】実施例１５ N-(4-クロロフェニル)-N-メチル-b-フェニル-4-(フェニ
ルメチル)-1-ピペリジンペンタミド表題化合物を、実施例１０の工程Ｄと同様の手順におい
て、4-ベンジルピペリジンを用いて、(実施例１０の工
程Ｃからの）N-(4-クロロフェニル)-β-(2-メタンスル
ホニルオキシエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミ
ドから調製した。マススペクトル(FAB):475.2。

【０１０５】実施例１６ N-メチル-N,β-ジフェニル-4-(フェニルメチル)-1-ピペ
ラジンペンタンアミド表題化合物を、実施例８の工程Ｅと同様の手順におい
て、N-フェニルメチルピペリジンを用いて、(実施例８
の工程Ｄからの）β-(2-メタンスルホニルオキシエチ
ル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンアミドから
調製した。マススペクトル(FAB):442.1。

【０１０６】実施例１７ N-(4-クロロフェニル)-N-メチル-β-フェニル-4-(フェ
ニルメチル)-1-ピペラジンペンタンアミド表題化合物を、実施例１０の工程Ｄと同様の手順におい
て、N-フェニルメチルピペラジンを用いて、(実施例１
０の工程Ｃからの）N-(4-クロロフェニル)-β-(2-メタ
ンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-ベンゼンプロパ
ンアミドから調製した。マススペクトル(FAB):476.3。

【０１０７】実施例１８ β-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-
メチル-N-フェニル-2-イソキノリンペンタミド MeOH(35mL)中の(実施例１の工程Ｈからの）3,4-ジクロ
ロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼン
プロパンアミド(0.53g)を、モレキュラーシーブ３Ａ(5.
5g)、イソキノリンHCl(0.33g)およびNaBH₃CN(0.4g)で順
に処理した。得られた混合物を室温で20時間撹拌した。
反応混合物を、セライト(商標)のパッドで濾過し、減圧
下で濃縮した。残渣を、10％NH₄OH溶液とCH₂Cl₂(25mL)
との間で分配した。有機層を分離し、そして水層をCH₂C
l₂(２×25mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗オイル(0.7g)を得
た。２％MeOH/CH₂Cl₂で溶出するシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより、表題化合物(0.27g)を得た。マススペ
クトル(FAB):467。

【０１０８】実施例１９ 3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メ
チル-N-フェニル-2-イソキノリンペンタナミン表題化合物を、実施例２の手順に従って、β-(3,4-ジク
ロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メチル-N-フェ
ニル-2-イソキノリンペンタミドから調製した。マスス
ペクトル(FAB):453。

【０１０９】実施例２０ β-(3,4-ジクロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-
N-メチル-4-オキソ-N-フェニル-スピロ[2H-1-ベンゾピ
ラン-2,4',-ピペリジン]-1'-ペンタミド表題化合物を、実施例１８と同様の手順において、3,4-
ジヒドロ-6-メトキシ-4-オキソ-スピロ[2H-1-ベンゾピ
ラン-2,4'-ピペリジン]HClを用いて、（実施例１の工程
Ｈからの）3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチ
ル-N-フェニルベンゼンプロパンアミドから調製した。
マススペクトル(FAB):581。

【０１１０】実施例２１ 1'-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(メチルフェニルアミ
ノ)ペンチル]-3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-スピロ[2H-1-
ベンゾピラン-2,4',-ピペリド]-4-オール表題化合物を、実施例２の手順に従って、β-(3,4-ジク
ロロフェニル)-3,4-ジヒドロ-6-メトキシ-N-メチル-4-
オキソ-N-フェニル-スピロ[2H-1-ベンゾピラン-2,4',-
ピペリジン]-1'ペンタミドから調製した。マススペクト
ル(FAB):569。

【０１１１】実施例２２ β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-オキソ-N-フェ
ニル-1-ピペリジンペンタミド表題化合物を、（実施例１の工程Ｈからの）3,4-ジクロ
ロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼン
プロパミドから調製した。マススペクトル(FAB):433.14
57。

【０１１２】実施例２３ β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-N-フェニル-4-
(フェニルメチル)-1-ピペリジンペンタミド表題化合物を、実施例１８と同様の手順を用いて、（実
施例１の工程Ｈからの）3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエ
チル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンアミドか
ら調製した。マススペクトル(FAB):509。

【０１１３】実施例２４ N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-
ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタ
ンアミド工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-クロロフェニル)メチ
ルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸０℃でCH₂Cl₂(150mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グ
ルタル酸無水物(10.0g)を、4-クロロ-N-メチルアニリン
(6.8g)、トリエチルアミン(4.87g)およびDMAP(0.5g)で
順に処理した。混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いで
室温まで加温し、12時間撹拌した。この反応混合物を、
1N HCl(３×100mL)および水(100mL)で洗浄した。有機層
をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(14.9
g)を得た。

【０１１４】工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシ
エチル)-N-(4-クロロフェニル)-N-メチルベンゼンプロ
パンアミド EtOAc(270mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-クロロフェ
ニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン
酸(14.9g)を、CDI(9.1g)およびDMAP(微量)で処理した。
得られた溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで50℃で２
時間加熱した。この反応混合物を、０℃まで冷却し、そ
してNaBH₄(9.32g)のH₂O(140mL)溶液で処理し、ゆっくり
と室温まで加温し、12時間撹拌した。次いで、この反応
混合物をEt₂Oで希釈し、そして1N HCl(３×100mL)、飽
和NaHCO₃(250mL)および水(250mL)で洗浄した。有機相を
MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合
物(12.64g)を得た。

【０１１５】工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスル
ホニルオキシエチル)-N-(4-クロロフェニル)-N-メチル
ベンゼンプロパンアミド CH₂Cl₂(40mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチ
ル)-N-(4-クロロフェニル)-N-メチルベンゼンプロパン
アミド(2.1g)を、-５℃〜-10℃まで冷却し、Et₃N(0.69
g)、およびメタンスルホニルクロライド(0.78g)で順に
処理した。２時間後、この反応混合物を水(３×50mL)で
洗浄し、そして有機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮して、表題化合物(2.3g)を得た。

【０１１６】工程Ｄ N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-
ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル
-1-ピペリジンペンタンアミド DMF(10mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオ
キシエチル)-N-メチル-N-フェニルベンゼンプロパンア
ミド(1.6g)を、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン(0.
61g)およびK₂CO₃(0.476g)で処理した。この混合物を周
囲温度で撹拌し、次いでEtOAc(100mL)で希釈し、そして
H₂O(２×100mL)で洗浄した。有機抽出液をMgSO₄で乾燥
し、濾過し、減圧下で濃縮して、オイルを得た。95:5(C
H₂Cl₂:MeOH)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー
により、表題化合物(0.56g)を得た。マススペクトル(FA
B):545.3。

【０１１７】実施例２５ 1-[5[(4-クロロフェニル)(メチル)アミノ]-3-[3,4-ジク
ロロフェニル]-ペンチル]-4-フェニル-4-ピペリジノー
ル表題化合物を、実施例２の手順に従って、N-(4-クロロ
フェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N
-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタンアミドから
調製した。マススペクトル(FAB):531.1。

【０１１８】実施例２６ N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-
メチル-4-オキソ-1-ピペリジンペンタンアミド工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-(2-ブロモエチル)-N-メチル-
N-(4-クロロフェニル)ベンゼンプロパンアミド THF(50mL)中の(実施例２７の工程Ｃからの)3,4-ジクロ
ロ-β-(2-メタンスルホニルオキシエチル)-N-メチル-N-
(4-クロロフェニル)ベンゼンプロパンアミド(6.3g)を、
炭酸リチウム(2.0g)および臭化リチウム(2.34g)で処理
した。混合物を、還流温度で２時間加熱した。冷却した
反応混合物をCH₂Cl₂(100mL)で希釈し、そしてH₂O(２×1
00mL)で洗浄した。有機抽出液をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮して、表題化合物(5.6g)を黄色オイル
として得た。

【０１１９】工程Ｂ N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-
ジクロロフェニル)-N-メチル-4-オキソ-1-ピペリジンペ
ンタンアミド DMF(60mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-ブロモエチル)-N-メ
チル-N-(4-クロロフェニル)ベンゼンプロパンアミド(4.
6g)を、4-ピペリドン塩酸塩一水和物(3.94g)およびK₂CO
₃(5.3g)で処理した。混合物を、周囲温度で120時間激し
く撹拌した。この反応混合物をH₂O(100mL)に注ぎ、EtOA
c(２×100mL)で抽出した。有機抽出液をMgSO₄で乾燥
し、濾過し、減圧下で濃縮して、オイルを得た。95:5(C
H₂Cl₂:MeOH)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー
により、表題化合物(2.25g)を得た。マススペクトル(FA
B):467.1。

【０１２０】実施例２７ N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-
メチル-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジンペンタンアミ
ド工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-クロロフェニル)メチ
ルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸０℃でCH₂Cl₂(100mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グ
ルタル酸無水物(5.0g)を、4-クロロ-N-メチルアニリン
(2.92mL)、トリエチルアミン(3.36mL)およびDMAP(0.24
g)で順に処理した。混合物を、０℃で２時間撹拌し、次
いで室温まで加温し、12時間撹拌した。この反応混合物
を、1N HCl(２×100mL)および水(２×100mL)で洗浄し
た。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題
化合物(6.63g)を得た。

【０１２１】工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシ
エチル)-N-メチル-N-(4-クロロフェニル)-ベンゼンプロ
パンアミド EtOAc(75mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-クロロフェニ
ル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸
(4.0g)を、CDI(2.43g)およびDMAP(0.122g)で処理した。
得られた溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで50℃で１
時間加熱した。この反応混合物を、０℃まで冷却し、そ
してNaBH₄(2.45g)のH₂O(50mL)溶液で処理し、ゆっくり
と室温まで加温し、12時間撹拌した。次いで、この反応
混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、そしてH₂O(100mL)、1N
HCl(100mL)、および飽和NaHCO₃(100mL)で洗浄した。有
機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表
題化合物(3.69g)を得た。

【０１２２】工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスル
ホニルオキシエチル)-N-メチル-N-(4-クロロフェニル)
ベンゼンプロパンアミド CH₂Cl₂(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチ
ル)-N-メチル-N-(4-クロロフェニル)-ベンゼンプロパン
アミド(3.6g)を、-５℃〜-10℃まで冷却し、Et₃N(1.62m
L)、およびメタンスルホニルクロライド(0.9mL)で順に
処理した。２時間後、この反応混合物を水(100mL)、ブ
ライン(100mL)で洗浄し、そして有機層を分離し、MgSO₄
で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(4.3
g)を得た。

【０１２３】工程Ｄ N-(4-クロロフェニル)-β-(3,4-
ジクロロフェニル)-N-メチル-4-(フェニルメチル)-1-ピ
ペリジンペンタンアミド DMF(10mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオ
キシエチル)-N-メチル-N-(4-クロロフェニル)ベンゼン
プロパンアミド(1.6g)を、4-フェニル-4-ヒドロキシピ
ペリジン(1.14g)およびK₂CO₃(0.476g)で処理した。この
混合物を60℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物
を、EtOAc(100mL)で希釈し、そしてH₂O(２×100mL)で洗
浄した。有機抽出液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮して、オイルを得た。95:5(CH₂Cl₂:MeOH)で溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物
(0.56g)を得た。M.p.67〜72°、マススペクトル(CI):54
3。

【０１２４】実施例２８ N-(4-クロロフェニル)-γ-(3,4-ジクロロフェニル)-N-
メチル-4-(フェニルメチル)-1-ピペリジンペンタナミン表題化合物を、実施例２の手順を用いて、N-(4-クロロ
フェニル)-β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-4-(フ
ェニルメチル)-1-ピペリジンペンタンアミドから調製し
た。マススペクトル(CI):529。

【０１２５】実施例２９ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N-
(4-メトキシフェニル)-4-フェニル-1-ピペリジンペンタ
ンアミド工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-メトキシフェニル)メ
チルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸０℃でCH₂Cl₂(100mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グ
ルタル酸無水物(5.0g)を、4-メトキシ-N-メチルアニリ
ン(3.3g)、トリエチルアミン(3.36mL)およびDMAP(0.24
g)で順に処理した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次い
で室温まで加温し、12時間撹拌した。この反応混合物
を、1N HCl(100mL)および水(２×100mL)で洗浄した。有
機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物
(7.3g)を得た。

【０１２６】工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシ
エチル)-N-メチル-N-(4-メトキシフェニル)-ベンゼンプ
ロパンアミド EtOAc(125mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(4-メトキシフ
ェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパ
ン酸(7.2g)を、CDI(4.4g)およびDMAP(0.22g)で処理し
た。得られた溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで50℃
で１時間加熱した。この反応混合物を、０℃まで冷却
し、そしてNaBH₄(4.46g)のH₂O(75mL)溶液で処理し、ゆ
っくりと室温まで加温し、12時間撹拌した。次いで、こ
の反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、そしてH₂O(100m
L)、1N HCl(100mL)、およびH₂O(100mL)で洗浄した。有
機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オ
イルを得た。60〜100％EtOAc/ヘキサンで溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(5.43g)
を得た。

【０１２７】工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスル
ホニルオキシエチル)-N-メチル-N-(4-メトキシフェニ
ル)ベンゼンプロパンアミド CH₂Cl₂(50mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチ
ル)-N-メチル-N-(4-メトキシフェニル)-ベンゼンプロパ
ンアミド(2.0g)を、-５℃〜-10℃まで冷却し、Et₃N(0.9
11mL)、およびメタンスルホニルクロライド(0.64mL)で
順に処理した。２時間後、この反応混合物を水(100m
L)、ブライン(100mL)で洗浄し、そして有機層を分離
し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題
化合物(2.56g)を得た。

【０１２８】工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-ヒ
ドロキシ-N-メチル-N-(4-メトキシフェニル)-4-フェニ
ル-1-ピペリジンペンタンアミド DMF(20mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-メタンスルホニルオ
キシエチル)-N-メチル-N-(4-メトキシフェニル)ベンゼ
ンプロパンアミド(4.2g)を、4-フェニル-4-ヒドロキシ
ピペリジン(1.53g)およびK₂CO₃(1.19g)で処理した。こ
の混合物を60℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物
を、EtOAc(200mL)で希釈し、そしてH₂O(３×150mL)で洗
浄した。有機抽出液をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮して、オイルを得た。90:10(CH₂Cl₂:MeOH)で溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物
(0.58g)を得た。マススペクトル(CI):541。

【０１２９】実施例３０ N-[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)フェニル]-β-(3,4-
ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル
-1-ピペリジンペンタミド工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(3,5-ビス-トリフルオロ
メチルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]-ベンゼンプ
ロパン酸０℃でCH₂Cl₂(300mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グ
ルタル酸無水物(10g、実施例１の工程Ｃ)を、3,5-ビス-
(トリフルオロメチル)アニリン(7.5mL)、トリエチルア
ミン(6.7mL)およびDMAP(470mg)で順に処理した。混合物
を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで加温し、12時間
撹拌した。この反応混合物を、CH₂Cl₂(500mL)で希釈
し、1N HCl(１×200mL)および水(１×200mL)で洗浄し
た。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題
化合物(18g)を得た。

【０１３０】工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(3,5-ビス-
トリフルオロメチルフェニル)メチルアミノ]-2-オキソ
エチル]-ベンゼンプロパン酸水素化ナトリウム(2.16g、95％)を、THF(100mL)に懸濁
し、０℃まで冷却した。THF(100mL)中の3,4-ジクロロ-
β-[2-[(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル)メチル
アミノ]-2-オキソエチル]-ベンゼンプロパン酸(18g)を
滴下した。添加後、混合物を室温まで加温し、12時間撹
拌した。次いで、混合物を１時間加熱還流した。この混
合物を、室温まで冷却し、そしてヨウ化メチル(2.6mL)
を滴下した。得られた混合物を、24時間加熱還流した。
０℃まで冷却し、H₂O(100mL)で注意深くクエンチした。
EtOAc(３×200mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄
で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得
た。０〜50％MeOH/CH₂Cl₂で溶出するシリカゲルクロマ
トグラフィーにより、表題化合物(8.5g)を得た。

【０１３１】工程Ｃ N-(3,5-ビス-トリフルオロメチル
フェニル)-3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-
メチル-ベンゼンプロパンアミド EtOAc(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(3,5-ビス-トリ
フルオロメチルフェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチ
ル]-ベンゼンプロパン酸(7.8g)を、CDI(3.16g)およびDM
AP(190mg)で処理した。得られた溶液を、室温で15分間
撹拌し、次いで50℃で２時間加熱した。この反応混合物
を、０℃まで冷却し、そしてNaBH₄(2.95g)のH₂O(50mL)
溶液で処理し、ゆっくりと室温まで加温し、12時間撹拌
した。この反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、そして
1N HCl(１×200mL)、飽和NaHCO₃(１×200mL)および水
(１×200mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮して、粗化合物をオイルとして得た。
０〜10％MeOH/CH₂Cl₂で溶出するシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより、表題化合物(６g)を得た。マススペク
トル(CI):488。

【０１３２】工程Ｄ N-(3,5-ビス-トリフルオロメチル
フェニル)-3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メチ
ル-ベンゼンプロパミド CH₂Cl₂(20mL)中のN-(3,5-ビス-トリフルオロメチルフェ
ニル)-3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチ
ル-ベンゼンプロパンアミド(1.3g)とモレキュラーシー
ブ(4A、624mg)との混合物を、TPAP(47mg)および4-メチ
ルモルホリン-N-オキシド(624mg)で処理し、そして室温
で２時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(100mL)でリン
スしたシリカゲルのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して
オイルを得た。50〜75％EtOAc/ヘキサンで溶出するシリ
カゲルクロマトグラフィーにより、所望の表題化合物(8
10mg)を得た。

【０１３３】工程Ｅ N-[3,5-ビス-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキ
シ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド MeOH/THF(1:1,20mL)中のN-(3,5-ビス-トリフルオロメチ
ルフェニル)-3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-メ
チル-ベンゼンプロパミド(810mg)を、モレキュラーシー
ブ3A(534mg)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジンHCl
(534mg)およびNaBH₃CN(104mg)で順に処理した。得られ
た混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を水
(20mL)でクエンチし、そしてCH₂Cl₂(50mL)で希釈した。
有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(３×50mL)で抽出した。
合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮して、粗オイルを得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂で溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物
(700mg)を得た。マススペクトル(FAB):647.1663。

【０１３４】実施例３１ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-(2-メトキ
シフェニル)-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタ
ミド工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-メトキシフェニル)ア
ミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸０℃でCH₂Cl₂(150mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グ
ルタル酸無水物(10g、実施例１の工程Ｃ)を、o-アニシ
ジン(６mL)、トリエチルアミン(6.7mL)およびDMAP(440m
g)で順に処理した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次い
で室温まで加温し、12時間撹拌した。この反応混合物
を、CH₂Cl₂(500mL)で希釈し、1N HCl(１×200mL)および
水(１×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾
過し、濃縮して、表題化合物(14g)を得た。

【０１３５】工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-メトキ
シフェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]-ベンゼン
プロパン酸水素化ナトリウム(1.94g、95％)を、THF(100mL)に懸濁
し、０℃まで冷却した。THF(150mL)中の3,4-ジクロロ-
β-[2-[(2-メトキシフェニル)アミノ]-2-オキソエチル]
-ベンゼンプロパン酸(14g)を滴下した。添加後、混合物
を室温まで加温し、12時間撹拌した。次いで、混合物を
１時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、そ
してヨウ化メチル(2.40mL)を滴下した。得られた混合物
を、24時間加熱還流した。０℃まで冷却し、H₂O(100mL)
で注意深くクエンチした。EtOAc(３×200mL)で抽出し
た。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下
で濃縮して、粗生成物を得た。０〜50％MeOH/CH₂Cl₂で
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化
合物(10g)を得た。

【０１３６】工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシ
エチル)-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチルベンゼンプ
ロパンアミド EtOAc(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-メトキシフ
ェニル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]-ベンゼンプロ
パン酸(7.8g)を、CDI(3.16g)およびDMAP(190mg)で処理
した。得られた溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで50
℃で２時間加熱した。この反応混合物を０℃まで冷却
し、そしてNaBH₄(2.95g)のH₂O(50mL)溶液で処理し、ゆ
っくりと室温まで加温し、12時間撹拌した。この反応混
合物を、EtOAc(300mL)で希釈し、そして1N HCl(１×200
mL)、飽和NaHCO₃(１×200mL)および水(１×200mL)で洗
浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮して、粗化合物をオイルとして得た。０〜10％MeOH/C
H₂Cl₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、表題化合物(８g)を得た。マススペクトル(CI):38
2。

【０１３７】工程Ｄ 3,4-ジクロロ-β-N-(2-メトキシ
フェニル)-N-メチル-(2-オキソエチル)-ベンゼンプロパ
ミドオキサリルクロライド(1.14mL)のCH₂Cl₂(50mL)溶液を、
-78℃まで冷却し、これにDMSO(1.85mL)を15分以上かけ
て滴下した。この混合物を15分間撹拌した。これに3,4-
ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-(2-メトキシフェ
ニル)-N-メチルベンゼンプロパンアミド(1.0g)のCH₂Cl₂
(10mL)溶液を20分かけて滴下した。混合物を30分間撹拌
し、次いでEt₃N(7.3mL)で処理して、さらに-78℃で30分
間、続いて室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水で
クエンチし、CH₂Cl₂(100mL)で希釈した。有機画分を分
離し、1N HCl(１×50mL)、飽和NaHCO₃(１×50mL)および
ブライン(１×50mL)で順に洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾
過し、減圧下で濃縮して、オイルを得た。５〜15％EtOA
c/Hexで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、表題化合物(950mg)を得た。

【０１３８】工程Ｅ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒ
ドロキシ-N-(2-メトキシフェニル)-N-メチル-4-フェニ
ル-1-ピペリジンペンタミド MeOH/THF(1:1,20mL)中の3,4-ジクロロ-β-N-(2-メトキ
シフェニル)-N-メチル-(2-オキソエチル)-ベンゼンプロ
パミド(950mg)を、モレキュラーシーブ3A(800mg)、4-フ
ェニル-4-ヒドロキシピペリジンHCl(800mg)およびNaBH₃
CN(156mg)で順に処理した。得られた混合物を室温で18
時間撹拌した。この反応混合物を水(20mL)でクエンチ
し、そしてCH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分離し、
水層をCH₂Cl₂(３×50mL)で抽出した。合わせた有機層
を、MgSO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗オ
イルを得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂で溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより、表題化合物(720mg)を得
た。マススペクトル(CI):541。

【０１３９】実施例３２ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェ
ニル-1-ピペリジニル)-1-オキソペンチル]-1,2,3,4-テ
トラヒドロキノリン工程Ａ β-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-δ-オキソ-キノリンペンタン酸 CH₂Cl₂(300mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル
酸無水物(10g、実施例１、工程Ｃ)を、０℃で、1,2,3,4
-テトラヒドロキノリン(5.6mL)、トリエチルアミン(6.3
mL)およびDMAP(472mg)で順に処理した。この混合物を０
℃で２時間攪拌し、次いで室温まで加温し、12時間攪拌
した。反応混合物をCH₂Cl₂(500mL)で希釈し、1N HCl(1
×200mL)および水(1×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO
₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物(14.3g)
を得た。

【０１４０】工程Ｂ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-
ヒドロキシ-1-オキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ
キノリン EtOAc(300mL)中のβ-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-
テトラヒドロ-δ-オキソ-キノリンペンタン酸(14.3g)
を、CDI(7.42g)およびDMAP(450mg)で処理した。得られ
た溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で２時間加熱
した。反応混合物を０℃まで冷却し、H₂O(100mL)中のNa
BH₄(5.5g)溶液で処理し、室温まで徐々に加温し、そし
て12時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈
し、1N HCl(1×200mL)、飽和NaHCO₃(1×200mL)および水
(1×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、そして減圧下で濃縮してオイルとして粗製化合物を
得た。０〜10％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーで溶出し、標題化合物(11.5g)を得た。マ
ススペクトル(CI)：378。

【０１４１】工程Ｃ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,
5-ジオキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン CH₂Cl₂(30mL)中の塩化オキサリル(1.15mL)溶液を-78℃
まで冷却し、次いでDMSO(1.87mL)を15分かけて滴下し
た。混合物を15分間攪拌した。次いで1-[3-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソペンチル]-1,2,3,4
-テトラヒドロキノリン(1.0g)のCH₂Cl₂(30mL)溶液を、2
0分かけて加えた。混合物を30分間攪拌し、次いでEt₃N
(7.4mL)で処理し、-78℃で30分間、続いて室温で1.5時
間さらに攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH₂C
l₂(100mL)で希釈した。有機画分を分離し、1N HCl(1×5
0mL)、飽和NaHCO₃(1×50mL)およびブライン(1×50mL)で
順に洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
濃縮してオイルを得た。５〜15％EtOAc/Hexを用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(900
mg)を得た。

【０１４２】工程Ｅ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-
(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1-オキソ
ペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン MeOH/THF(1:1、20mL)中の1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)
-1,5-ジオキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン(900mg)を、モレキュラーシーブ3A(767mg)、4-フェニ
ル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(767mg)およびNaBH₃CN
(150mg)で順に処理した。得られた混合物を室温で18時
間攪拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、CH₂C
l₂(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(3
×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、
濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製のオイルを得た。
１〜２％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーで溶出し、標題化合物(750mg)を得た。マススペ
クトル(FAB)：537.2081。

【０１４３】実施例３３ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-
フェニル-N-(フェニルメチル)-1-ピペリジンペンタミド工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(フェニルメチル)メチル
アミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸 CH₂Cl₂(100mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル
酸無水物(5.0g)を、０℃で、N-メチル-N-(フェニルメチ
ル)アミン(3.0mL)、トリエチルアミン(3.36mL)およびDM
AP(0.26)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間攪
拌し、次いで室温まで加温し、12時間攪拌した。反応混
合物を1N HCl(100mL)および水(2×100mL)で洗浄した。
有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題
化合物(6.9g)を得た。

【０１４４】工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシ
エチル)-N-メチル-N-(フェニルメチル)ベンゼンプロパ
ンアミド EtOAc(150mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(フェニルメチ
ル)メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸
(6.9g)を、CDI(4.4g)およびDMAP(0.22g)で処理した。得
られた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で１時間
加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、H₂O(75mL)中
のNaBH₄(4.46g)溶液で処理し、室温まで徐々に加温し、
そして12時間攪拌した。次いで反応混合物をEtOAc(250m
L)で希釈し、1N HCl(250mL)、水(250mL)で洗浄し、MgSO
₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して標題化合
物(6.29g)を得た。

【０１４５】工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチ
ル)-N-メチル-N-(フェニルメチル)ベンゼンプロパンア
ミド CH₂Cl₂(10mL)中の塩化オキサリル(1.11mL)溶液を、CH₂C
l₂(75mL)中のDMSO(1.8mL)溶液(-78℃)に15分かけて加え
た。混合物を15分間攪拌し、次いで3,4-ジクロロ-β-(2
-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(フェニルメチル)ベン
ゼンプロパンアミド(3.72g)のCH₂Cl₂(20mL)溶液を滴下
した。混合物を30分間攪拌し、次いでCH₂Cl₂(10mL)中の
Et₃N(4.24mL)溶液で処理し、-78℃でさらに30分間攪拌
し、一晩かけて室温まで加温した。反応混合物を水(100
mL)で洗浄し、有機画分を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過
し、そして減圧下で濃縮してオイル(4.3g)を得た。1:1/
EtOAc:Hexを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶
出し、標題化合物(3.09g)を得た。

【０１４６】工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒ
ドロキシ-N-メチル-4-フェニル-N-(フェニルメチル)-1-
ピペリジンペンタミド MeOH(10mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-
メチル-N-(フェニルメチル)ベンゼンプロパンアミド(1.
21g)を、モレキュラーシーブ3A(0.5g)、4-フェニル-4-
ヒドロキシピペリジン HCl(0.92g)およびNaBH₃CN(0.88
g)で順に処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌
した。反応混合物を飽和NaHCO₃溶液(10mL)で処理し、減
圧下で濃縮した。残渣をH₂O(50mL)とCH₂Cl₂(100mL)とで
分配した。有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、
そして減圧下で濃縮して標題化合物(0.77g)を得た。マ
ススペクトル(CI)：525。

【０１４７】実施例３４ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[メチル(フェニルメチ
ル)アミノ]ペンチル]-4-フェニル-4-ピペリジノール実施例２の手順に従って、β-(3,4-ジクロロフェニル)-
4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-N-(フェニルメチ
ル)-1-ピペリジンペンタミドから標題化合物を調製し
た。マススペクトル(FAB)：511.4。

【０１４８】実施例３５ 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェ
ニル-1-ピペリジニル)-1-オキソペンチル]-1,2,3,4-テ
トラヒドロイソキノリン工程Ａ β-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-δ-オキソ-イソキノリンペンタン酸 CH₂Cl₂(300mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル
酸無水物(10g、実施例１、工程Ｃ)を、０℃で、1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリン(6.0mL)、トリエチルアミン
(6.7mL)およびDMAP(472mg)で順に処理した。この混合物
を０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで加温し、12時間
攪拌した。反応混合物をCH₂Cl₂(500mL)で希釈し、1N HC
l(1×200mL)および水(1×200mL)で洗浄した。有機層をM
gSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題化合物(14
g)を得た。

【０１４９】工程Ｂ 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-
ヒドロキシ-1-オキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン EtOAc(300mL)中のβ-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-
テトラヒドロ-δ-オキソ-イソキノリンペンタン酸(14g)
を、CDI(7.25g)およびDMAP(440mg)で処理した。得られ
た溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で２時間加熱
した。反応混合物を０℃まで冷却し、H₂O(150mL)中のNa
BH₄(6.7g)溶液で処理し、室温まで徐々に加温し、そし
て12時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈
し、1N HCl(1×200mL)、飽和NaHCO₃(1×200mL)および水
(1×200mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、そして減圧下で濃縮してオイルとして粗製化合物を
得た。０〜10％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーで溶出し、標題化合物(12.4g)を得た。マ
ススペクトル(CI)：378。

【０１５０】工程Ｃ 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,
5-ジオキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン CH₂Cl₂(20mL)中の塩化オキサリル(0.460mL)溶液を-78℃
まで冷却し、次いでDMSO(0.749mL)を15分かけて滴下し
た。混合物を15分間攪拌した。次いで2-[3-(3,4-ジクロ
ロフェニル)-5-ヒドロキシ-1-オキソペンチル]-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリン(1.0g)のCH₂Cl₂(10mL)溶液
を、20分かけて加えた。混合物を30分間攪拌し、次いで
Et₃N(3mL)で処理し、-78℃で30分間、続いて室温で1.5
時間さらに攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH
₂Cl₂(100mL)で希釈した。有機画分を分離し、1N HCl(1
×50mL)、飽和NaHCO₃(1×50mL)およびブライン(1×50m
L)で順に洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧
下で濃縮してオイルを得た。５〜15％EtOAc/Hexを用い
るシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物
(800mg)を得た。

【０１５１】工程Ｄ 2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-
(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1-オキソ
ペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン MeOH/THF(1:1、20mL)中の2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)
-1,5-ジオキソペンチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキ
ノリン(800mg)を、モレキュラーシーブ3A(900mg)、4-フ
ェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(900mg)およびNaBH
₃CN(130mg)で順に処理した。得られた混合物を室温で18
時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、CH
₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂
(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製のオイルを得
た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマト
グラフィーで溶出し、標題化合物(810mg)を得た。マス
スペクトル(FAB)：537.2075。

【０１５２】実施例３６ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(3-メト
キシフェニル)メチル]-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリ
ジンペンタミド工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3-メトキシフェニル)
メチル]メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパ
ン酸 CH₂Cl₂(100mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル
酸無水物(6.7g)を、０℃で、N-メチル-N-[(3-メトキシ
フェニル)メチル]アミン(4.7g)、トリエチルアミン(3.2
7g)およびDMAP(0.32)で順に処理した。この混合物を０
℃で２時間攪拌し、次いで室温まで加温し、20時間攪拌
した。反応混合物を1N HCl(75mL)および水(2×75mL)で
洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃
縮して標題化合物(10.5g)を得た。

【０１５３】工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシ
エチル)-N-メチル-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]ベ
ンゼンプロパンアミド EtOAc(150mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3-メトキシフ
ェニル)メチル]メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼ
ンプロパン酸(10.5g)を、CDI(6.22g)およびDMAP(0.3g)
で処理した。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次い
で50℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却
し、H₂O(75mL)中のNaBH₄(6.3g)溶液で処理し、室温まで
徐々に加温し、そして12時間攪拌した。次いで反応混合
物をEtOAc(250mL)で希釈し、1N HCl(250mL)、水(250mL)
で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃
縮して粗製のオイル(13g)を得た。５％MeOH/CH₂Cl₂を用
いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合
物(9.35g)を得た。

【０１５４】工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチ
ル)-N-メチル-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]ベンゼ
ンプロパンアミド CH₂Cl₂(100mL)中の塩化オキサリル(3.23g)溶液を、CH₂C
l₂(20mL)中のDMSO(4.14g)の溶液(-78℃)に15分かけて加
えた。この混合物を15分間攪拌し、次いで3,4-ジクロロ
-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-[(3-メトキシフェニル)メ
チル]ベンゼンプロパンアミド(8.4g)のCH₂Cl₂(30mL)溶
液を滴下した。混合物を30分間攪拌し、次いでCH₂Cl₂(3
0mL)中のEt₃N(6.43g)溶液で処理し、-78℃でさらに30分
間攪拌し、室温まで加温した。反応混合物を水(100mL)
で洗浄し、有機画分を分離し、MgSO₄で乾燥し、濾過
し、そして減圧下で濃縮してオイル(11g)を得た。10％E
tOAc/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで
溶出し、標題化合物(7.75g)を得た。

【０１５５】工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒ
ドロキシ-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-メチル-4
-フェニル-1-ピペリジンペンタミド MeOH(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-
メチル-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]ベンゼンプロ
パンアミド(1.23g)を、モレキュラーシーブ3A(4g)、4-
フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(0.87g)およびNa
BH₃CN(0.83g)で順に処理した。得られた混合物を室温で
18時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃溶液(10mL)で
処理し、減圧下で濃縮した。残渣をH₂O(50mL)とCH₂Cl
₂(100mL)とで分配した。有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイル(1.8g)を得
た。５％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーで溶出し、標題化合物(0.77g)を得た。マススペ
クトル(FAB)：555。

【０１５６】実施例３７ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[[3(メトキシフェニ
ル)メチル]メチルアミノ]ペンチル]-4-フェニル-4-ピペ
リジノール実施例２の手順に従って、β-(3,4-ジクロロフェニル)-
4-ヒドロキシ-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]-N-メチ
ル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミドから標題化合物
を調製した。マススペクトル(FAB)：541。

【０１５７】実施例３８ N-[[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-
β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-
フェニル-1-ピペリジンペンタミド工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[[3,5-ビス-(トリフルオ
ロメチル)フェニルメチル]メチルアミノ]-2-オキソエチ
ル]ベンゼンプロパン酸 CH₂Cl₂(50mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸
無水物(3.1g、実施例１、工程Ｃ)を、０℃で、3,5-ビス
-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(3.4g)、トリエ
チルアミン(1.83mL)およびDMAP(150mg)で順に処理し
た。この混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで
加温し、12時間攪拌した。反応混合物をCH₂Cl₂(200mL)
で希釈し、1N HCl(1×100mL)および水(1×100mL)で洗浄
した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮し
て標題化合物(6.1g)を得た。

【０１５８】工程Ｂ N-[[3,5-ビス-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]メチル]-3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシ
エチル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミド EtOAc(75mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[[3,5-ビス-(トリ
フルオロメチル)フェニルメチル]メチルアミノ]-2-オキ
ソエチル]-ベンゼンプロパン酸(6.1g)を、CDI(2.43g)お
よびDMAP(150mg)で処理した。得られた溶液を室温で15
分間攪拌し、次いで50℃で２時間加熱した。反応混合物
を０℃まで冷却し、H₂O(30mL)中のNaBH₄(1.8g)溶液で処
理し、室温まで徐々に加温し、そして12時間攪拌した。
反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、1N HCl(1×100m
L)、飽和NaHCO₃(1×100mL)および水(1×100mL)で洗浄し
た。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
濃縮してオイルとして粗製化合物を得た。０〜10％MeOH
/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出
し、標題化合物(5.7g)を得た。マススペクトル(FAB)：5
02.0791。

【０１５９】工程Ｃ N-[3,5-ビス-(トリフルオロメチ
ル)フェニルメチル]-3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチ
ル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミド CH₂Cl₂(20mL)中のN-[[3,5-ビス-(トリフルオロメチル)
フェニル]メチル]-3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチ
ル)-N-メチル-ベンゼンプロパンアミド(1.0g)とモレキ
ュラーシーブ(4A、460mg)との混合物を、TPAP(36mg)お
よび4-メチルモルホリン-N-オキシド(460mg)で処理し、
室温で２時間攪拌した。反応混合物を、シリカゲルのパ
ッドで濾過し、EtOAc(100mL)ですすぎ、そして減圧下で
濃縮してオイルを得た。50〜75％EtOAc／ヘキサンを用
いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、所望の標
題化合物(615mg)を得た。

【０１６０】工程Ｄ N-[[3,5-ビス-(トリフルオロメチ
ル)フェニル]メチル]-β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒ
ドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミ
ド MeOH/THF(1:1、15mL)中のN-(3,5-ビス-トリフルオロメ
チルフェニル)-3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-
メチル-ベンゼンプロパンアミド(615mg)を、モレキュラ
ーシーブ3A(525mg)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジ
ン HCl(525mg)およびNaBH₃CN(104mg)で順に処理した。
得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を
水(20mL)でクエンチし、CH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機
層を分離し、水層をCH₂Cl₂(3×50mL)で抽出した。合わ
せた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
濃縮して粗製のオイルを得た。１〜２％MeOH/CH₂Cl₂を
用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化
合物(500mg)を得た。マススペクトル(FAB)：661.1811。

【０１６１】実施例３９ β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(3,5-ジメトキシフェニ
ル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペ
リジンペンタミド工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3,5-ジメトキシフェニ
ル)メチル]メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプ
ロパン酸 CH₂Cl₂(60mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸
無水物(6.45g)を、０℃で、N-メチル-N-[(3,5-ジメトキ
シフェニル)メチル]アミン(5.4g)、トリエチルアミン
(3.14g)およびDMAP(0.3g)で順に処理した。この混合物
を０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで加温し、20時間
攪拌した。反応混合物を1N HCl(100mL)および水(2×100
mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そし
て濃縮して標題化合物(11.0g)を得た。

【０１６２】工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシ
エチル)-N-メチル-N-[(3,5-ジメトキシフェニル)メチ
ル]ベンゼンプロパンアミド EtOAc(150mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3,5-ジメトキ
シフェニル)メチル]メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベ
ンゼンプロパン酸(11.0g)を、CDI(6.08g)およびDMAP(0.
3g)で処理した。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、
次いで50℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷
却し、H₂O(50mL)中のNaBH₄(6.2g)溶液で処理し、室温ま
で徐々に加温し、そして12時間攪拌した。次いで反応混
合物をEtOAc(250mL)で希釈し、1N HCl(250mL)、水(250m
L)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
濃縮して粗製のオイル(13g)を得た。2.5％MeOH/CH₂Cl₂
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題
化合物(9.1g)を得た。

【０１６３】工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチ
ル)-N-メチル-N-[(3,5-ジメトキシフェニル)メチル]ベ
ンゼンプロパンアミド CH₂Cl₂(125mL)中の塩化オキサリル(3.2g)溶液を-78℃ま
で冷却し、CH₂Cl₂(20mL)中のDMSO(4.12g)の溶液で15分
かけて処理した。この混合物を15分間攪拌し、次いで3,
4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-[(3,5-ジメト
キシフェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド(9.0g)の
CH₂Cl₂(30mL)溶液を滴下した。混合物を30分間攪拌し、
次いでCH₂Cl₂(25mL)中のEt₃N(6.4g)溶液で処理し、-78
℃でさらに30分間攪拌し、次いで室温まで加温した。反
応混合物を水(125mL)で洗浄し、有機画分を分離し、MgS
O₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイル(1
2g)を得た。10％EtOAc/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロ
マトグラフィーで溶出し、標題化合物(8.2g)を得た。

【０１６４】工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-
[(3,5-ジメトキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メ
チル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド MeOH(75mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-
メチル-N-[(3,5-ジメトキシフェニル)メチル]ベンゼン
プロパンアミド(1.5g)を、モレキュラーシーブ3A(5g)、
4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(0.98g)および
NaBH₃CN(0.94g)で順に処理した。得られた混合物を室温
で18時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃溶液(10mL)
で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をH₂O(50mL)とCH₂Cl
₂(100mL)とで分配した。有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイル(2.1g)を得
た。５％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーで溶出し、標題化合物(1.2g)を得た。マススペク
トル(FAB)：585。

【０１６５】実施例４０ β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[(3-フルオロ-4-メトキ
シフェニル)メチル]-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-フェニ
ル-1-ピペリジンペンタミド工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3-フルオロ-4-メトキ
シフェニル)メチル]メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベ
ンゼンプロパン酸 CH₂Cl₂(150mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル
酸無水物(4.15g)を、０℃で、N-メチル-N-[(3-フルオロ
-4-メトキシフェニル)メチル]アミン(3.25g)、トリエチ
ルアミン(2.0g)およびDMAP(0.2g)で順に処理した。この
混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで加温し、
20時間攪拌した。反応混合物を1N HCl(75mL)および水(2
×75mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、
そして濃縮して標題化合物(7.3g)を得た。

【０１６６】工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシ
エチル)-N-メチル-N-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニ
ル)メチル]ベンゼンプロパンアミド EtOAc(150mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[[(3-フルオロ-4
-メトキシフェニル)メチル]メチルアミノ]-2-オキソエ
チル]ベンゼンプロパン酸(7.3g)を、CDI(4.15g)および
N,N-ジメチルアミノピリジン(0.21g)で処理した。得ら
れた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で１時間加
熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、H₂O(70mL)中のN
aBH₄(4.2g)溶液で処理し、室温まで徐々に加温し、そし
て12時間攪拌した。次いで反応混合物をEtOAc(250mL)で
希釈し、1N HCl(250mL)、水(250mL)で洗浄し、MgSO₄で
乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製のオイル
(12g)を得た。2.5％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(6.35g)を得
た。

【０１６７】工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチ
ル)-N-メチル-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]ベンゼ
ンプロパンアミド CH₂Cl₂(100mL)中の塩化オキサリル(1.44g)を-78℃まで
冷却し、CH₂Cl₂(20mL)中のDMSO(1.84g)溶液で15分かけ
て処理した。この混合物を15分間攪拌し、次いで3,4-ジ
クロロ-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-[(3-フルオロ-4-メ
トキシフェニル)メチル]ベンゼンプロパンアミド(3.9g)
のCH₂Cl₂(30mL)溶液を滴下した。混合物を30分間攪拌
し、次いでCH₂Cl₂(20mL)中のEt₃N(2.85g)溶液で処理
し、-78℃でさらに30分間攪拌し、室温まで加温した。
反応混合物を水(100mL)で洗浄し、有機画分を分離し、M
gSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイル
(5.0g)を得た。10％EtOAc/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(3.6g)を得た。

【０１６８】工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-N-
[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]-4-ヒドロキ
シ-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリジンペンタミド MeOH(50mL)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチル)-N-
メチル-N-[(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メチル]ベ
ンゼンプロパンアミド(1.05g)を、モレキュラーシーブ3
A(3g)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(0.71
g)およびNaBH₃CN(0.67g)で順に処理した。得られた混合
物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃溶
液(10mL)で処理し、減圧下で濃縮した。残渣をH₂O(50m
L)とCH₂Cl₂(100mL)とで分配した。有機層を分離し、MgS
O₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮してオイル
(1.2g)を得た。５％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(0.92g)を得
た。マススペクトル(FAB)：573。

【０１６９】実施例４１ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(4-ヒドロキシ-4-フェ
ニル-1-ピペリジニル)-1-オキソペンチル]-1H-インドー
ル工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[[2-[1-(インドーリニル)]]-
2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸 CH₂Cl₂(150mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル
酸無水物(10g、実施例１、工程Ｃ)を、０℃で、インド
ール(5.6g)、トリエチルアミン(6.7mL)およびDMAP(440m
g)で順に処理した。この混合物を０℃で２時間攪拌し、
次いで室温まで加温し、12時間攪拌した。反応混合物を
CH₂Cl₂(200mL)で希釈し、1N HCl(1×100mL)および水(1
×100mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、そして濃縮して標題化合物(14g)を得た。

【０１７０】工程Ｂ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-
ヒドロキシ-1-オキソペンチル]-1H-インドール EtOAc(300mL)中の3,4-ジクロロ-β-[[2-[1-(インドーリ
ニル)]]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(14g)を、
CDI(12.5g)およびDMAP(470mg)で処理した。得られた溶
液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で２時間加熱し
た。反応混合物を０℃まで冷却し、H₂O(100mL)中のNaBH
₄(7.3g)溶液で処理し、室温まで徐々に加温し、そして1
2時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、1
N HCl(1×200mL)、飽和NaHCO₃(1×200mL)および水(1×2
00mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そ
して減圧下で濃縮してオイルとして粗製化合物を得た。
０〜10％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーで溶出し、標題化合物(5.5g)を得た。

【０１７１】工程Ｃ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-1,
5-ジオキソペンチル]-1H-インドール CH₂Cl₂(40mL)中の1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-ヒド
ロキシ-1-オキソペンチル]-1H-インドール(4.25g)とモ
レキュラーシーブ(4A、2.75g)との混合物を、TPAP(50m
g)および4-メチルモルホリン-N-オキシド(2.75mg)で処
理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル
のパッドで濾過し、EtOAc(100mL)ですすぎ、そして減圧
下で濃縮してオイルを得た。50〜75％EtOAc／ヘキサン
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、所望
の標題化合物(930mg)を得た。

【０１７２】工程Ｄ 1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-5-
(4-ヒドロキシ-4-フェニル-1-ピペリジニル)-1-オキソ
ペンチル]-1H-インドール MeOH/THF(1:1、30mL)中の1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)
-1,5-ジオキソペンチル]-1H-インドール(740mg)を、モ
レキュラーシーブ3A(880mg)、4-フェニル-4-ヒドロキシ
ピペリジン HCl(880mg)およびNaBH₃CN(130mg)で順に処
理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応
混合物を水(20mL)でクエンチし、CH₂Cl₂(50mL)で希釈し
た。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(3×50mL)で抽出し
た。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして
減圧下で濃縮して粗製のオイルを得た。１〜２％MeOH/C
H₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出
し、標題化合物(600mg)を得た。マススペクトル(CI)：5
21。

【０１７３】実施例４２ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(2-メト
キシフェニル)メチル]-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリ
ジンペンタミド工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[[(2-メトキシフェニル)
メチル]メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパ
ン酸 CH₂Cl₂(80mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸
無水物(5.9g)を、０℃で、N-メチル-N-[(2-メトキシフ
ェニル)メチル]アミン(3.8g)、トリエチルアミン(3.5m
L)およびDMAP(278mg)で順に処理した。この混合物を０
℃で２時間攪拌し、次いで室温まで加温し、20時間攪拌
した。反応混合物を1N HCl(1×100mL)およびブライン(1
×100mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過
し、そして濃縮して標題化合物(9.3g)を得た。

【０１７４】工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシ
エチル)-N-メチル-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]ベ
ンゼンプロパンアミド EtOAc(100mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[[(2-メトキシフ
ェニル)メチル]メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼ
ンプロパン酸(9.3g)を、CDI(4.62g)およびDMAP(345mg)
で処理した。得られた溶液を室温で15分間攪拌し、次い
で50℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却
し、H₂O(50mL)中のNaBH₄(3.45g)溶液で処理し、室温ま
で徐々に加温し、そして12時間攪拌した。次いで反応混
合物をEtOAc(250mL)で希釈し、1N HCl(1×100mL)、水(1
×100mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減
圧下で濃縮して粗製のオイル(13g)を得た。５％MeOH/CH
₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、
標題化合物(8.7g)を得た。マススペクトル(FAB):396.11
24。

【０１７５】工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチ
ル)-N-メチル-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]ベンゼ
ンプロパンアミド CH₂Cl₂(30mL)中の塩化オキサリル(1.43mL)溶液を-78℃
まで冷却し、次いでDMSO(2.32mL)を15分かけて滴下し
た。混合物を15分間攪拌した。次いで3,4-ジクロロ-β-
(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-[(2-メトキシフェニ
ル)メチル]ベンゼンプロパンアミド(1.3g)のCH₂Cl₂(20m
L)溶液を20分かけて加えた。混合物を30分間攪拌し、次
いでEt₃N(9.2mL)で処理し、-78℃で30分間、続いて室温
で1.5時間さらに攪拌した。反応混合物を水でクエンチ
し、CH₂Cl₂(100mL)で希釈した。有機画分を分離し、1N
HCl(1×50mL)、飽和NaHCO₃(1×50mL)およびブライン(1
×50mL)で順に洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして
減圧下で濃縮してオイルを得た。50〜100％EtOAc/Hexを
用いるシリカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化
合物(950mg)を得た。

【０１７６】工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒ
ドロキシ-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]-N-メチル-4
-フェニル-1-ピペリジンペンタミド MeOH/THF(30mL、1:1)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエ
チル)-N-メチル-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]ベン
ゼンプロパンアミド(950mg)を、モレキュラーシーブ3A
(770mg)、4-フェニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(770
mg)およびNaBH₃CN(150mg)で順に処理した。得られた混
合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で
クエンチし、CH₂Cl₂(50mL)で希釈した。有機層を分離
し、水層をCH₂Cl₂(3×50mL)で抽出した。合わせた有機
層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して
粗製のオイルを得た。５％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(720mg)
を得た。マススペクトル(FAB)：555.2181。

【０１７７】実施例４３ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-
フェニル-N-(2-フェニルエチル)-1-ピペリジンペンタミ
ド工程Ａ 3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-フェニルエチル)メチ
ルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸 CH₂Cl₂(50mL)中の3-(3,4-ジクロロフェニル)グルタル酸
無水物(3.4g)を、０℃で、N-メチルフェネチルアミン
(2.4mL)、トリエチルアミン(2.3mL)およびDMAP(162mg)
で順に処理した。この混合物を０℃で２時間攪拌し、次
いで室温まで加温し、20時間攪拌した。反応混合物を1N
HCl(1×100mL)およびブライン(1×100mL)で洗浄した。
有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して標題
化合物(4.6g)を得た。

【０１７８】工程Ｂ 3,4-ジクロロ-β-(2-ヒドロキシ
エチル)-N-メチル-N-(2-フェネチル)ベンゼンプロパン
アミド EtOAc(75mL)中の3,4-ジクロロ-β-[2-[(2-フェネチル)
メチルアミノ]-2-オキソエチル]ベンゼンプロパン酸(4.
6g)を、CDI(2.6g)およびDMAP(162mg)で処理した。得ら
れた溶液を室温で15分間攪拌し、次いで50℃で１時間加
熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、H₂O(30mL)中のN
aBH₄(2.5g)溶液で処理し、室温まで徐々に加温し、そし
て12時間攪拌した。次いで反応混合物をEtOAc(250mL)で
希釈し、1N HCl(1×100mL)、水(1×100mL)で洗浄し、Mg
SO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製の
オイル(5g)を得た。2.5％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(3.5g)を得
た。マススペクトル(FAB)：380.1177。

【０１７９】工程Ｃ 3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエチ
ル)-N-メチル-N-(2-フェネチル)ベンゼンプロパンアミ
ド CH₂Cl₂(25mL)中の塩化オキサリル(1.25mL)溶液を-78℃
まで冷却し、次いでDMSO(2.03mL)を15分かけて滴下し
た。この混合物を15分間攪拌した。次いで3,4-ジクロロ
-β-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N-(2-フェネチル)
ベンゼンプロパンアミド(1.1g)のCH₂Cl₂(25mL)溶液を20
分かけて加えた。混合物を30分間攪拌し、次いでEt₃N
(9.2mL)で処理し、-78℃で30分間、続いて室温で1.5時
間さらに攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、CH₂C
l₂(100mL)で希釈した。有機画分を分離し、1N HCl(1×5
0mL)、飽和NaHCO₃(1×50mL)およびブライン(1×50mL)で
順に洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で
濃縮してオイルを得た。50〜100％EtOAc/Hexを用いるシ
リカゲルクロマトグラフィーで溶出し、標題化合物(900
mg)を得た。

【０１８０】工程Ｄ β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒ
ドロキシ-N-(2-フェネチル)-N-メチル-4-フェニル-1-ピ
ペリジンペンタミド MeOH/THF(30mL、1:1)中の3,4-ジクロロ-β-(2-オキソエ
チル)-N-メチル-N-(2-フェネチル)ベンゼンプロパンア
ミド(900mg)を、モレキュラーシーブ3A(800mg)、4-フェ
ニル-4-ヒドロキシピペリジン HCl(760mg)およびNaBH₃C
N(150mg)で順に処理した。得られた混合物を室温で18時
間攪拌した。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、CH₂C
l₂(50mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をCH₂Cl₂(3
×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO₄で乾燥し、
濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製のオイルを得た。
１〜２％MeOH/CH₂Cl₂を用いるシリカゲルクロマトグラ
フィーで溶出し、標題化合物(680mg)を得た。マススペ
クトル(FAB)：539.2222。

【０１８１】式(I)の化合物のインビトロおよびインビ
ボでの活性は、以下の手順により決定され得る。

【０１８２】（NK₁活性を同定するためのインビトロに
おける手順）被験化合物を、単離したモルモット精管に
おいて、NK₁アゴニストであるサブスタンスＰの活性を
阻害する能力について評価する。新鮮な切断した精管を
雄性ハートレー系モルモット（230〜350g）から取り出
し、そして37℃に加温したKreb's Henseleit溶液を含有
する25mlの組織槽中で吊り下げ、そして95％O₂および５
％CO₂で常に曝気する。組織を0.5gに調整し、そして30
分間、平衡化させる。精管を、組織の最大能力の80％収
縮を生じる強度で、電場刺激（Grass S48 Stimulator）
に60秒毎に曝露する。全ての応答は、Grass力変位トラ
ンスデューサー（FT03）およびHarvard電子レコーダー
により、等尺的に記録する。サブスタンスＰはモルモッ
ト精管の電場刺激誘導性収縮を阻害する。対になってい
ない研究では、全ての組織（コントロールまたは薬物処
理）を、累積濃度のサブスタンスＰ（１×10^-10M〜７×
10^-7M）に曝露する。単一の対数濃度の被験化合物を、
別々の組織に与え、そしてサブスタンスＰ濃度応答曲線
を作製する前に30分間平衡化させる。各薬物アッセイに
ついて、各コントロールおよび個々の薬物濃度に対して
少なくとも５つの別個の組織を用いる。

【０１８３】サブスタンスＰの阻害は、濃度応答曲線の
右方向へのシフトにより証明される。これらのシフトを
用いて、pA₂値を決定する。pA₂値は、選択された応答を
誘導するために、２倍のアゴニストの使用が必要な阻害
剤のモル濃度の対数の負の値として定義される。この値
は、アンタゴニストの相対的な有効性を決定するために
用いられる。

【０１８４】（単離したハムスター気管のNK₂アッセ
イ）NK₂モノレセプターアッセイを提供するような、ニ
ューロキニンアゴニストに対するハムスター気管応答の
一般的な方法論および特徴付けは、C.A. Maggiら、Eur.
J. Pharmacol. 166 (1989) 435およびJ. L. Ellisら、
J. Pharm. Exp. Ther. 267 (1993) 95に見出される。

【０１８５】連続的な等尺性の張力のモニタリングを、
Graphtec Linearcorder Model WR 3310に組み込んだBux
co Electronicsのプレアンプリファイアーに接続したGr
assFT-03力変位トランスデューサーを用いて達成する。

【０１８６】雄性チャールズリバーLAK:LVG(SYR)ハムス
ター（給餌時体重（fed weight）100〜200g）を、頭部
を激しく強打することにより気絶させ、角膜反射の喪失
を確実にする。このハムスターを開胸により屠殺し、そ
して心臓を切除する。頸部気管のセグメントを室温のKr
ebs緩衝液（pH7.4）に取り出し、95％O₂-５％CO₂ガスで
曝気し、そして付着している組織を取り除く。セグメン
トを２つの３〜４mm長さのリング状セグメントに切断す
る。気管リングをトランスデューサーから吊り下げ、そ
してステンレススチールフックおよび６-０絹糸を用い
て15.0mlの水で被覆した器官槽中にしっかり固定する。
槽をKrebs緩衝液（pH7.4）で満たし、37℃で維持し、そ
して95％O₂-５％CO₂ガスで連続的に曝気する。気管リン
グを1.0gの初期張力下に配置し、そして４回の１μM NK
Aチャレンジでの90分の平衡期間、20分間隔での洗浄、
回復サイクルを与える。30分のビヒクル前処理の後、増
加用量のNKAの累積添加（３nM〜1μM最終濃度、添加の
間５分間隔）を行う。最終のNKA応答の後、15分の洗
浄、および回復期間を与える。被験化合物またはビヒク
ルでの30分間の前処理の後、増加用量のNKAの累積添加
（３nM〜必要ならば10μM最終濃度、添加の間５分間
隔）を行う。最終のNKA応答の後、１mMカルバコールの
チャレンジを行い、各組織の最大張力応答を得る。

【０１８７】NKAに対する組織の応答は、ベースライン
を越える正方向のペンの変位として記録され、そして標
準重量との比較によりグラム張力に変換される。応答
は、最大の組織張力の％として標準化される。コントロ
ールおよび処理したNKA用量応答から、NKAに対するED₅₀
を計算し、そして比較する。１μMのスクリーニング濃
度でアゴニスト用量比２以上を生じる（すなわち、pA
_2≧=6.0）被験化合物が活性体（active）と考えられ
る。見かけのpA₂推定値が計算できるように、活性体に
ついてさらなる用量応答データを得る。データが十分な
場合は、pA₂は、Furchgott（ここで、pA₂＝-Log K_iであ
る、R.F. Furchgott, Pharm. Rev. 7[1995]183）によっ
て記載されたようなK_iの推定によって、またはShildプ
ロット分析（O.ArunlakshanaおよびH.O. Shild, Br. J.
Phrmacol. 14[1959]48）のいずれかによって計算され
る。

【０１８８】（モルモットにおけるサブスタンスＰ誘導
性気道微小血管漏出に対するNK₁アンタゴニストの効
果）体重400〜650gの雄性ハートレー系モルモットにお
いて研究を行う。動物に飼料および水を自由に摂取させ
る。動物をジアルウレタン（0.1 g/mlジアリルバルビツ
ル酸、0.4 g/mlエチル尿素および0.4 g/mlウレタンを含
有する）の腹腔内注入により麻酔する。喉頭の直ぐ下で
気管にカニューレ挿入し、そして動物をHarvardローデ
ントレスピレーターで換気する（V_T=４ml、f=45呼吸/
分）。頸静脈に薬物の注入のためにカニューレ挿入す
る。

【０１８９】気道微小血管漏出（AML）を測定するため
に、エバンスブルー色素技術（Danko, G.ら、Pharmaco
l. Commun., 1, 203-209, 1992）を用いる。エバンスブ
ルー（30 mg/kg）を静脈内注入し、１分後、サブスタン
スＰ（10μg/kg）の静脈内注入を行う。５分後、開胸
し、そして先を鈍くした13ゲージの針を大動脈中に通
す。右心房内に切り込みをいれ、そして大動脈カテーテ
ルを通じて100 mlの生理食塩水を流すことにより血液を
放出させる。肺および気管をひとまとめにして取り出
し、次いで気管および気管支を濾紙で水分を吸い取って
乾かし、そして計量する。ストッパーを付けたチューブ
内の２mlホルムアミド中で、37℃で18時間、組織をイン
キュベートすることによりエバンスブルーを抽出する。
色素のホルムアミド抽出物の吸光度を620 nmで測定す
る。色素の量を、ホルムアミド中0.5〜10μg/mlの範囲
のエバンスブルーの標準曲線から補間法により計算す
る。色素濃度を組織の湿重量１mg当たりの色素ngとして
表す。被験化合物は、シクロデキストランビヒクル中に
懸濁させ、そしてサブスタンスＰ注入５分前に静脈内注
入した。

【０１９０】（インビボにおけるNK₂活性の測定）飼料
および水を自由に摂取させた雄性ハートレー系モルモッ
ト（400〜500g）を、0.9 ml/kgジアルウレタン（0.1 g/
mlジアリルバルビツル酸、0.4 g/mlエチル尿素および0.
4 g/mlウレタンを含有する）の腹腔内注入により麻酔す
る。麻酔の外科的水準（surgical plane）の誘導の後、
気管、食道および頸部静脈のカニューレを差し込み、そ
れぞれ機械的呼吸、食道圧の測定および薬物投与を容易
にする。

【０１９１】モルモットを全身プレチスモグラフ内に配
置し、そしてプレチスモグラフ壁の排出口にカテーテル
を連結する。気流を差圧トランスデューサー（Validyn
e, Northridge CA, モデルMP45-1, 範囲±２cmH₂O）を
用いて測定する。この装置は、プレチスモグラフ壁内の
１インチの穴を覆う針金のメッシュスクリーンを横切る
圧力を測定する。気流のシグナルは、体積に比例したシ
グナルに電気的に積分される。肺内外圧差は、差圧トラ
ンスデューサー（Validyne, Northridge CA, モデルMP4
5-1, 範囲±20 cmH₂O ）を用いて気管と食道との間の圧
力の差として測定する。体積、気流および肺内外圧差シ
グナルを肺解析コンピューター（BuxcoElectronics, Sh
aron, CT, モデル６）を用いてモニターし、そして肺抵
抗（R_L）および動肺コンプライアンス（C_Dyn）の導出の
ために用いる。

【０１９２】（NKAによる気管支収縮）静脈内注入用量
のNKAを増加させて、半対数（half log）（0.01〜３μg
/kg）間隔で投与し、各用量間で肺力学をベースライン
に回復させる。気管支収縮のピークは各用量のアゴニス
トの後30秒内に生じる。用量応答を、C_Dynがベースライ
ンから80〜90％に減少した時に停止する。NKAに対する
１つの用量応答を各動物について行う。被験化合物を、
シクロデキストランビヒクル中に懸濁し、そしてNKA用
量応答の開始５分前に静脈内注入する。

【０１９３】各動物に対して、対数用量のアゴニストに
対するR_Lの増加またはC_Dynの減少の割合をプロットする
ことにより、NKAの用量応答曲線を描く。ベースライン
の値から100％までR_Lを上昇させるか（R_L100）、または
40％までC_Dynを減少させる（C_Dyn40）NKAの用量を、用
量応答曲線の対数直線補間法により得る。

【０１９４】（ニューロキニンレセプター結合アッセ
イ）ヒトニューロキニン２（NK₂）レセプターのヒトニ
ューロキニン１（NK₁）に対するコード領域を用いてト
ランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（CH
O）細胞を、10％ウシ胎児血清、0.1 mM非必須アミノ
酸、２mMグルタミン、100単位/mlのペニシリンおよびス
トレプトマイシン、および１ml当たり0.8 mgのG418を補
充したDulbeccoの最小必須培地で、37℃で、５％CO₂を
含有する加湿した雰囲気中で増殖させる。

【０１９５】細胞をリン酸緩衝生理食塩水中に５mM EDT
Aを含有する無菌溶液を用いてT-175フラスコから引き離
す。細胞を遠心分離によって回収し、そして40℃で５分
間、RPMI培地中で洗浄する。ペレットを１μMホスホラ
ミドンおよび４μg/mlキモスタチンを含有するTris-HCl
（pH7.4）中に30×10⁶細胞/mlの細胞密度で再懸濁す
る。次いで、懸濁物をBrinkman Polytron（目盛り５）
中で30〜45秒間ホモゲナイズする。ホモゲネートを４℃
で５分間、800×ｇで遠心分離し、壊れていない細胞お
よび核を収集する。上清を、Sorvall RC5Cで、４℃で30
分間、19,000 rpm（44,00×ｇ）で遠心分離する。ペレ
ットを再懸濁し、アリコートをタンパク質測定（BCA）
のために取り去り、そして再度洗浄する。得られたペレ
ットを-80℃に保存する。

【０１９６】レセプター結合をアッセイするため、50μ
lの[³H]-サブスタンスＰ（9-Sar, 11-Met[02]）（比活
性41 Ci/mmol）（Dupont-NEN）（NK-1アッセイに対して
0.8 nM）または[³H]-ニューロキニンＡ（比活性114 Ci/
mmol）（Zenca）（NK-2アッセイに対して1.0 nM）を、
緩衝液（１mM MnCl₂および0.2％ウシ血清アルブミンを
含有する50 mM Tris-HCl(pH7.4)）、ならびにDMSOまた
は被験化合物のいずれかを含むチューブに添加する。結
合を、ヒトNK-1またはNK-2レセプターを含有する100μl
の膜（10〜20μg）の添加（最終容量200μl）により開
始する。室温での40分の後、0.3％ポリエチレンイミン
に予め浸したWhatman GF/Cフィルター上で迅速に濾過す
ることにより、反応を停止する。フィルターを３mlの50
mM Tris-HCl（pH7.4）で２回洗浄する。フィルターに
６mlのReady-Safe液体シンチレーションカクテルを加
え、そしてLKB 1219 RackBetaカウンターで液体シンチ
レーション分光測定法により定量する。非特異的結合
を、１μMのCP-99994（NK₁）または１μMのSR-48968（N
K₂）（両者はSchering-Plough Research Instituteの化
学部門により合成された）のいずれかの添加により、決
定する。競合結合曲線からIC₅₀値を決定し、そして実験
的に決定した値（NK₁レセプターに対して0.8 nM、NK₂レ
セプターに対して2.4 nM）を用いて、ChengおよびPruso
ffに従い、K_i値を決定する。

【０１９７】上記の試験手順を用いて、式Iの代表的な
化合物について以下のデータを得た。

【０１９８】本発明の全ての化合物について、NK₁結合
は１μMの濃度で約７〜97％阻害の範囲にある。本発明
の全ての化合物について、NK₂結合は１μMの濃度で約０
〜90％阻害の範囲にある。本発明の特定の化合物につい
て、NK₂結合は１μMの濃度で０％と低いが、この化合物
はより高濃度でNK₂結合阻害活性を有し得ることが、理
解されるべきである。

【０１９９】上記のニューロキニンレセプター結合アッ
セイにおける本発明の代表的な化合物の活性は以下の通
りである： β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-N,
4-ジフェニル-1-ピペリジンペンタミド結合；NK₁ K_i=150 nM; NK₂ K_i=5.2 nM β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-
フェニル-N-(フェニルメチル)-1-ピペリジンペンタミド結合；ＮＫ_１Ｋ_ｉ＝６．８ｎＭ；ＮＫ_２Ｋ_ｉ＝
１０８ｎＭ β−（３，４−ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(3
-メトキシフェニル)メチル]-N-メチル-4-フェニル-1-ピ
ペリジンペンタミド結合；NK₁ K_i=12 nM; NK₂ K_i=215 nM β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-[(2-メト
キシフェニル)メチル]-N-メチル-4-フェニル-1-ピペリ
ジンペンタミド結合；NK₁ K_i=7.5 nM; NK₂ K_i=33 nM β-(3,4-ジクロロフェニル)-4-ヒドロキシ-N-メチル-4-
フェニル-N-(2-フェニルエチル)-1-ピペリジンペンタミ
ド結合；NK₁ K_i=70 nM; NK₂ K_i=46 nM。

【０２００】化合物のK_iは、化合物がNK₁またはNK₂のい
ずれかに対して50％の阻害を生じる濃度である。50％よ
りも高いNK₁の阻害を有する本発明の化合物に対して
は、NK₁に対するK_i'を決定した。このような化合物のNK
₁に対するK_i'は、約6.8 nM〜約215 nMの範囲内に入っ
た。

【０２０１】50％よりも高いNK₂の阻害を有する本発明
の化合物に対しては、NK₂に対するK_i'を決定した。この
ような化合物のNK₂に対するK_i'は、約5.2 nM〜約215 nM
の範囲内に入った。

【０２０２】式Iの化合物が、NK₁およびNK₂アンタゴニ
スト活性を異なる程度に示すことが認識される。すなわ
ち、特定の化合物は強力なNK₁アンタゴニスト活性を有
するが、NK₂アンタゴニスト活性はより弱い。他の化合
物は強力なNK₂アンタゴニスト活性を有するが、NK₁アン
タゴニスト活性はより弱い。ほぼ等しい能力を有する化
合物が好ましいが、臨床的に適当であれば、等しいNK₁/
NK₂アンタゴニスト活性を有さない化合物の使用もま
た、本発明の範囲の中にある。

【０２０３】式Iの化合物はNK₁およびNK₂レセプターの
両方のアンタゴニストであることが見出されており、そ
れゆえ、NK₁およびNK₂レセプターの活性により発生する
か、または悪化する疾患状態を処置するために有用であ
る。

【０２０４】本発明はまた、式Iの化合物および薬学的
に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関す
る。本発明の化合物はカプセル、錠剤、散剤、カシェ
剤、懸濁剤または水剤のような従来の経口剤形で、ある
いは、水剤、懸濁剤、または再構成のための散剤のよう
な注入可能な剤形で投与され得る。薬学的組成物は従来
の賦形剤および添加剤を用いて周知の処方技術により調
製され得る。薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤
は、無毒かつ化学的に適合性の充填剤、結合剤、崩壊
剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑剤、矯味剤、増粘
剤、着色剤、乳化剤などを含む。

【０２０５】喘息、咳、気管支痙攣、炎症性疾患、片頭
痛、痛覚、および胃腸疾患を処置するための式Iの化合
物の日毎の用量は、１日当たり約0.1mg〜約20mg/kg体重
であり、好ましくは約0.5mg〜約15mg/kgであり、より好
ましくは0.5mg〜約5mg/kgである。従って、70 kgの平均
体重に対して、用量範囲は１日当たり薬物約１mg〜約15
00 mgであり、好ましくは約50 mg〜約100 mgであり、単
回用量または２〜４回の分割用量で投与される。しか
し、厳密な用量は担当の臨床医によって決定され、そし
て投与される化合物の潜在能力、ならびに患者の年齢、
体重、疾患状態、および応答に依存する。

【０２０６】

【発明の効果】本発明によれば、ニューロキニンレセプ
ターのアンタゴニストとして有用な新規化合物が提供さ
れる。

【０２０７】本発明は、式（I）の化合物に関する。こ
こで、Ｘ、i、ｊ、ｎ、ｎ'、Ａ、Ａ'、R₂、R₃、および
Ｕは、本明細書中に記載の通りである。本発明の化合物
は、NK₁またはNK₂またはNK₃レセプターアンタゴニスト
であり、そしてそれ自体、喘息などの疾患の処置に有用
である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/445 ＡＡＮＡ６１Ｋ 31/445 ＡＡＮＡＢＡＡＢＡＡＢＢＡＢＢＡＢＣＡＢＣＡＢＥＡＢＥＡＢＦＡＢＦＡＢＧＡＢＧＡＢＬＡＢＬＡＢＮＡＢＮＡＣＢＡＣＢＡＣＪＡＣＪＡＣＶＡＣＶＡＤＳＡＤＳ 31/47 31/47 31/495 ＡＢＲ 31/495 ＡＢＲＣ０７Ｄ 211/52 Ｃ０７Ｄ 211/52 211/58 211/58 211/74 211/74 295/14 295/14 Ａ 401/06 ２０９ 401/06 ２０９２１１２１１ 405/06 ２１１ 405/06 ２１１ (71)出願人 596129215 2000 ＧａｌｌｏｐｉｎｇＨｉｌｌＲｏａｄ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ 07033−0530，Ｕ. Ｓ．Ａ (72)発明者シェリルエイ．アライモアメリカ合衆国ニュージャージー 08873，ソマーセット，オニヅカコート 218

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の式の化合物であって、【化１】ここで、各iおよびjが、１および２からなる群より独立
して選択され；各ｎが、０、１、２および３からなる群
より独立して選択され；そして各ｎ’が、１、２および
３からなる群より独立して選択され；ここで、Ａおよび
Ａ’はＨであるか、またはＡおよびＡ’は一緒になって
＝Ｏ、＝Ｓ；または＝N-R₄であり；ＸがＯ、CO、C(R, R
₁)、C＝C(R₁, R₈)、NR₁、およびS(0)_e（ここで、eは
０、１、または２である）からなる群より選択され；Ｒ
がＨ、OR₈、CON(R₈)₂、CN、S(O)_eR₈、SO_eN(R₈)₂、CO
₂R₈、およびNR₄COR₈からなる群より選択され；R₁が、
Ｈ、(C₁-C₆)-アルキル、(C₃-C₈)-シクロ-アルキル、【化２】からなる群より選択され；R₂、R₃、R₅、R₆およびR₇は、
Ｈ、ハロゲン、(C₁-C₆)-アルキル、CF₃、C₂F₅、OR₈、CO
R₈、CO₂R₈、CON(R₈, R₈)、N(R₈, R₈)、N(R₈)COR₈、S(O)
_eR₈、OC(O)R₄、OC(O)N(R₈, R₄)、NR₈CO₂R₄、NR₈(CO)N(R
₈, R₈)、R₁₅-フェニル、R₁₅-ベンジル、NO₂、NR₈SO
₂R₄、-S(O)₂N(R₈)₂からなる群より独立して選択され、
もしくはR₂およびR₃、またはR₅、R₆およびR₇のうちのい
ずれか２つが隣接した炭素上にある場合、これらは-O-C
H₂-O-基を形成し得；各R₄が、アルキル、置換されたア
ルキル、置換されたアリール、および置換されたベンジ
ルからなる群より独立して選択され；各R₈が、Ｈ，アル
キル、置換されたアルキル、置換されたアリール、およ
び置換されたベンジルからなる群より独立して選択さ
れ；各R₁₅が、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシからなる群より独立して選択され；そしてＵが、【化３】であり；ｎ”が、０、１、２および３からなる群より独
立して選択され；破線は、任意の炭素-炭素結合であ
り；R₁₆が、Ｈ、(C₁-C₆)-アルキル、-S(O)₂R₄、COR₈、C
O₂R₄であり、ここでR₄は、Ｈ、CON(R₈)₂、R₁₅-フェニ
ル、およびR₁₅-ベンジルのいずれでもなく；ここで「置
換された」は、Ｈ、(C₁-C₆)アルキル、OCF₃、CF₃、およ
びC₂F₅からなる群より選択される置換基により置換され
ることを意味する、化合物。
【請求項２】iが１であり、そしてjが１である、請求項
１に記載の化合物。
【請求項３】ｎが１であり、ｎ”が０、１、または２で
あり、そしてｎ'が１である、請求項１に記載の化合
物。
【請求項４】ｎ、ｎ'、およびｎ”が全て１である、請
求項１に記載の化合物。
【請求項５】ｎおよびｎ'が両方とも１であり、そして
ｎ”が０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】ｎおよびｎ'が両方とも１であり、そして
ｎ”が２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】ＡおよびＡ'が両方ともＨである、請求項
１に記載の化合物。
【請求項８】ＡおよびＡ'が一緒になって＝Ｏである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】ＸがC(R, R₁)である、請求項１に記載の化
合物。
【請求項１０】RがOR₈、CON(R₈)₂、CN、またはNR₄COR₄
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】ＸがNR₁である、請求項１に記載の化合
物。
【請求項１２】R₁が【化４】である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】ｎが０または１であり、そしてR₈がＨで
ある、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】R₂、R₃、R₅、R₆およびR₇がＨ、ハロゲ
ン、C₁-C₆アルキル、CF₃、OR₈、COR₈、CO₂R₈、CONR₈,
R₈、またはNR₈,R₈である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】R₁₆がＨまたはアルキルである、請求項
１０に記載の化合物。
【請求項１６】各R₈が、Ｈ、C₁-C₆アルキル、およびR₁₅
-フェニルからなる群より選択される、請求項１０に記
載の化合物。
【請求項１７】R₈がＨまたは置換されたアルキルであ
る、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】Ｕが、【化５】である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】【化６】【化７】【化８】【化９】【化１０】からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】ニューロキニン拮抗に有効な量の請求項
１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア
物質を含有する、組成物。
【請求項２１】ニューロキニン拮抗作用を誘導するため
の方法であって、ニューロキニン拮抗に有効な量の請求
項１に記載の化合物を、それが必要な哺乳動物に投与す
る工程を包含する、方法。
【請求項２２】喘息およびアレルギーなどの慢性気道疾
患；炎症性腸疾患、乾癬、変形性関節症、および慢性関
節リウマチなどの炎症性疾患；片頭痛；うつ病、精神
病、痴呆、およびアルツハイマー病などの中枢神経系疾
患；ダウン症候群；神経障害；多発性硬化症；眼疾患；
結膜炎；自己免疫疾患；移植片拒絶；全身性エリテマト
ーデス；クローン病および潰瘍性大腸炎などの胃腸障
害；膀胱機能障害；狭心症などの循環器疾患；レーノー
病；咳および疼痛を処置するための方法であって、ニュ
ーロキニン拮抗に有効な量の請求項１に記載の化合物
を、それが必要な哺乳動物に投与する工程を包含する、
方法。