CN102167695A - 苯并咪唑羰基吡啶氨基丙酸乙酯半水合物及其用途 - Google Patents

苯并咪唑羰基吡啶氨基丙酸乙酯半水合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102167695A
CN102167695A CN2011100536316A CN201110053631A CN102167695A CN 102167695 A CN102167695 A CN 102167695A CN 2011100536316 A CN2011100536316 A CN 2011100536316A CN 201110053631 A CN201110053631 A CN 201110053631A CN 102167695 A CN102167695 A CN 102167695A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
amino
carbonyl
pyridine
benzoglyoxaline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011100536316A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102167695B (zh
Inventor
雷纳·索博塔
彼得·西格尔
罗尔夫·施密德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34202202&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102167695(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of CN102167695A publication Critical patent/CN102167695A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102167695B publication Critical patent/CN102167695B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及呈3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐半水合物晶体及其作为药物组合物的用途。

Description

苯并咪唑羰基吡啶氨基丙酸乙酯半水合物及其用途
本申请是中国发明申请(申请号：200480024952.1，申请日：2004年8月24日；发明名称：3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐及其作为药物的用途)的分案申请。
技术领域
本发明涉及呈3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐半水合物晶体及其作为药物组合物的用途。
背景技术
本发明主题是式A化合物的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐及其作为医药组合物的用途，
式A为：
Figure BDA0000049040670000011
从WO 98/37075中已知式A化合物的碱，其中公开了具有抑制凝血酶的效应及延长凝血酶作用时间的化合物，其名称为1-甲基-2-[N-[4-(N-n-己氧基羰基-脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺。式I化合物是下式(B)化合物的复合前药(Doppel-Prodrug)，
Figure BDA0000049040670000021
即，式A化合物(BIBR 1048 MS)首先在体内转化为实际有效的化合物(即式B化合物)。化学式A化合物的主要适应症范围是术后预防深静脉血栓形成及防止中风。
现有技术中所公开的双取代的双环杂环的上述药理学的有利特性是这些化合物作为药物有效用途的主要先决条件。然而，活性物质也必须满足其他要求以使其能够作为药物使用。这些参数在较大程度上是与该活性物质的物理化学特性相关联。
不受此处所列实例的限制，这些参数是在不同周围条件下起始物质活性的稳定性、该医药调配物制备过程中的稳定性及该医药制剂的最终组成的稳定性。因此，用于制备医药组合物的药物活性物质应该具有高稳定性，即使在不同环境条件下高稳定性也应该得到保障。这种情形对于防止使用其中除自身活性物质外还含有其(例如)分解产物的医药组合物而言是绝对必需的。在这种状况下，医药调配物中所发现的活性物质含量可能少于所指定的含量。
由于吸取水份导致重量增加，因此水分的吸收减少了药物活性物质的含量。具有易于吸收水分的医药组合物在储存时必须避免湿气，例如，通过添加合适的干燥剂或通过将药物储存在防止湿气的环境中。此外，若药物物质暴露于环境中而没有以任何方式防止湿气，则在制造期间湿气的吸取可减少药物活性物质的含量。因此，优选的药物活性物质应只具有轻微量的吸湿性。
由于活性物质的结晶变体形态对于制剂的可再生的活性物质含量较为重要，因此需要尽可能阐明以结晶形态存在的活性物质的多晶现象。若存在活性物质的不同多晶型变体形态，则必须确保该物质的结晶变体形态在随后的医药制备中不会改变。否则，这对于药物的可再生效能具有有害影响。由于这种背景，活性物质优选仅具有轻微的多晶型。
在卓越情况下根据调配物的选择或制造方法的选择尤其重要的另一标准是活性物质的可溶性。例如，若制备药物溶液(例如用于输注)，则活性物质在生理上可接受的溶剂中必需是充分的可溶性。对于经口服用的药物而言，活性物质的充分可溶性也是非常重要的。
本发明的主要任务是提供一种医药活性物质，其不仅具有高的药理学效率的特征且亦尽可能满足上述物理化学的要求。
发明概述
本发明第一方面涉及一种呈晶形的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐，其特征为：熔点Tm.p..＝180±3℃(形态I)，其中该熔点是以DSC测定；以最大峰值评估；加热速率：10℃/分。
本发明第二方面涉及一种呈晶形的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐，其特征为：熔点Tm.p..＝190±3℃(形态II)，其中该熔点是以DSC测定；以最大峰值评估；加热速率：10℃/分。
本发明第三方面涉及一种呈晶形的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐，其特征为：熔点Tm.p..＝120±5℃(半水合物)，其中该熔点是以DSC测定；以最大峰值评估；加热速率：10℃/分。
本发明第四方面涉及医药组合物，其含有上述第一方面至第三方面任一项的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐盐，并视情况还含有一种或多种惰性载剂及/或稀释剂。
本发明第五方面涉及一种如上述第一方面至第三方面任一项的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐的用途，其用于制备适用于术后预防深静脉血栓的形成及防止中风的医药组合物。
本发明第六方面涉及一种用于制备第四方面的医药组合物的方法，其特征为：以非化学方法将第一方面至第三方面中任一项的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐盐加入一种或多种惰性载剂及/或稀释剂中。
本发明第七方面涉及一种用于制备BIBR 1048 MS多晶型I的方法，其特征为：
a)在约30℃至36℃的温度下，将溶于丙酮的稍不足量的甲磺酸溶液缓慢加至溶于丙酮中的BIBR 1048碱的溶液中，
b)在约26℃至33℃的温度下，搅拌该混合物约1小时，
c)冷却该混合物至约17℃至23℃间，且于该温度下再搅拌40至80分钟，
d)抽气过滤BIBR 1048 MS形态I的沉淀晶体，及
e)将这样制得的产物在最高为50℃的温度下真空干燥至少4小时。
本发明第八方面涉及一种用于制备BIBR 1048 MS多晶型II的方法，其特征为：
a)在约40℃至46℃的温度下，将溶于丙酮中的稍不足量的甲磺酸溶液缓慢加至溶于丙酮中的BIBR 1048碱的溶液中，
b)该混合物视情况接种BIBR 1048多晶型II晶体，
c)随后在约40℃至46℃的温度下，搅拌该混合物约1小时，
d)冷却至约17℃至23℃间，且于该温度下再搅拌40至80分钟，
e)抽气过滤BIBR 1048 MS形态II的沉淀晶体，及
f)将这样制得的产物于最高为50℃的温度下真空干燥至少4小时。
本发明第九方面涉及一种用于制备BIBR 1048 MS多晶型II的方法，其特征为：
a)搅拌下在45℃至50℃间加热溶于丙酮中的BIBR 1048 MS多晶型I的悬浮液约4小时，
b)视情况i)接种BIBR 1048多晶型II晶体，或
ii)接种BIBR 1048多晶型II晶体，且另外添加少量BIBR1048碱，
c)随后冷却至大约15℃，
d)抽气过滤BIBR 1048 MS形态II的沉淀晶体，及
e)将这样制得的产物在最高为50℃的温度下真空干燥至少4小时。
本发明第十方面涉及一种用于制备BIBR 1048 MS多晶型II的方法，其特征为：
a)将BIBR 1048 MS多晶型I溶于丙酮中，及
b)视情况i)接种少量BIBR 1048 MS多晶型II，或
ii)接种BIBR 1048多晶型II晶体，且另外添加少量BIBR1048碱，
c)搅拌下在40℃至46℃间加热按此制得的混合物至少1小时，
d)随后冷却至约17℃至23℃间，且于该温度下再搅拌40至80分钟，
e)分离出BIBR 1048 MS形态II的沉淀晶体，及
f)将这样制得的产物在最高为50℃的温度下真空干燥至少4小时。
本发明第十一方面涉及一种用于制备BIBR 1048 MS半水合物的方法，其特征为：
a)在约35℃至40℃的温度下，将溶于乙酸乙酯中的一个当量的甲磺酸溶液缓慢加至溶于(体积比约为2∶5)的90％乙醇水溶液与乙酸乙酯的混合物中的BIBR 1048碱溶液中，
b)在该产物开始进行结晶时，视情况再加入乙酸乙酯进行稀释，
c)于约35℃至40℃的温度下，再搅拌该混合物约30分钟，
d)随后于周围温度下再搅拌30分钟，
e)抽气过滤BIBR 1048 MS半水合物的沉淀物，及
f)在约40℃下于循环空气干燥柜中干燥。
本发明第十二方面涉及一种按第七方面的方法获得的BIBR 1048 MS多晶型I。
本发明第十三方面涉及一种按第八、九或十方面中的任一项的方法获得的BIBR 1048 MS多晶型II。
本发明第十四方面涉及一种按第十一方面的方法获得的BIBR 1048MS半水合物。
发明详述
式A的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐可解决上述问题。
已惊奇地发现：该盐的结晶变体形态I可通过实施例1中描述的方法制备，而该盐的结晶变体形态II可通过实施例2至4所描述的方法制备，其中在各情况下的制备均具有选择性及均一性。
此外，在如实施例5中所描述的某些合成条件下，可获得一种水合物形态，其水含量推断为一种半水合物。
对于药物的用途而言，其中所含有的活性物质必需为均一的结晶变体形态以确保可靠的生物可利用性。
根据本发明的甲磺酸盐在所有三种结晶变体形态中其特征为：在研磨及压缩期间均具有良好结晶度及低的非晶体化。此外，其在所有三种结晶变体形态中均具有非吸湿性且极易溶解于生理上可接受的酸性水介质中。
根据本发明的化合物3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的甲磺酸盐的结晶形态其特征为：其熔点Tm.p..＝180±3℃(形态I)、Tm.p..＝190±3℃(形态II)或Tm.p..＝120±5℃(半水合物)(以DSC＝差示扫描热量测定法来测定；使用最大峰值评估；加热速率：10℃/分钟)。所示的数值是使用Firma Mettler Toledo所制造的DSC 821e测定。
因此，本发明的第一方面是关于优选呈结晶形态的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐的三种上述多晶型形态，其特征为：溶点Tm.p..＝180±3℃(形态I)、Tm.p..＝190±3℃或Tm.p..＝120±5℃(由DSC测定；使用最大峰值评估；加热速率：10℃/分钟)。具有熔点Tm.p..＝180±3℃的多晶型I较佳。
本发明也关于选择性制备三种多晶型形态的方法，以及关于通过这种方法所获得的变体形态。
根据本发明，BIBR 1048 MS多晶型I可通过以下步骤获得：
a)于约30℃至36℃的温度下，将溶于丙酮的稍不足量(例如0.98当量)的甲磺酸溶液缓慢加至溶于丙酮中的BIBR 1048碱的溶液中，
b)于约26℃至33℃的温度下，搅拌该混合物约1小时，
c)将其冷却至约17℃至23℃间，且于该温度下再搅拌40至80分钟，
d)抽气过滤BIBR 1048 MS形态I的沉淀晶体，及
e)将这样制得的产物于最高为50℃的温度下真空干燥至少4小时。
根据本发明，BIBR 1048 MS多晶型II可按下列步骤获得：
a)在约40℃至46℃的温度下，将溶于丙酮中的稍不足量(例如0.98当量)的甲磺酸溶液缓慢加至溶于丙酮中的BIBR 1048碱的溶液中，
b)视情况接种BIBR 1048多晶型II晶体，
c)在约40℃至46℃的温度下，搅拌该混合物约1小时
d)将其冷却至大约17℃至23℃间，且于此温度下再搅拌40至80分钟，
e)抽气过滤BIBR 1048 MS形态II的沉淀晶体，及
f)将这样制得的产物于最高为50℃的温度下真空干燥至少4小时。
或者以下列步骤获得：
a)搅拌下在45℃至50℃间加热溶于丙酮中的BIBR 1048 MS多晶型I悬浮液约4小时，
b)视情况i)接种BIBR 1048多晶型II晶体，或
ii)接种BIBR 1048多晶型II晶体，且另外添加少量BIBR1048碱，
c)随后冷却至大约15℃，
d)抽气过滤BIBR 1048 MS形态II的沉淀晶体，及
e)将这样制得的产物在最高为50℃的温度下真空干燥至少4小时。
或者按下列步骤获得：
a)将BIBR 1048 MS多晶型I溶于丙酮中，及
b)视情况i)接种少量BIBR 1048 MS多晶型II，或
ii)接种BIBR 1048多晶型II晶体，且另外添加少量BIBR1048碱，
c)搅拌下将这样制得的混合物在40℃至46℃间加热至少1小时，
d)随后冷却至约17℃至23℃间，且于此温度下再搅拌40至80分钟，
e)分离出BIBR 1048 MS形态II的沉淀晶体，及
f)将这样制得的产物在最高为50℃的温度下真空干燥至少4小时。
根据本发明，BIBR 1048 MS半水合物可通过以下步骤获得：
a)在约35℃至40℃的温度下，将一当量的甲磺酸在乙酸乙酯中的溶液缓慢加入至BIBR 1048碱于体积比约为2∶5的90％水性乙醇与乙酸乙酯的混合物中的溶液中，
b)视情况在产物开始进行结晶时再加入乙酸乙酯以进行稀释，
c)于约35℃至40℃的温度下再搅拌约30分钟，
d)随后于周围温度下再搅拌30分钟，
e)吸滤BIBR 1048 Ms半水合物的沉淀物，及
f)在40℃下于循环空气干燥箱中干燥。
根据本发明的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐的结晶形态用X射线粉末衍射进行更详细的研究。所获得的衍射图如图1中所示。
下列表1至3列出该分析中所获得的数据：
表1：3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐(形态I)的X射线粉末反射及强度(经标准化)
Figure BDA0000049040670000081
Figure BDA0000049040670000091
表2：3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐(形态II)的X射线粉末反射及强度(经标准化)
Figure BDA0000049040670000092
Figure BDA0000049040670000101
表3：3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐(半水合物)的X射线粉末反射及强度(经标准化)
Figure BDA0000049040670000102
Figure BDA0000049040670000111
Figure BDA0000049040670000121
在上述表1至3中，数值“2θ[°]”是以度数表示的衍射角，且数值
Figure BDA0000049040670000122
是以
Figure BDA0000049040670000123
表示晶格平面间的特定间距。
在本发明的范围中，X射线粉末衍射图是使用配备有位置敏感检测仪(OED)及一个作为X射线源的Cu阳极(CuKα1辐射，
Figure BDA0000049040670000124
40kV，40mA)的Bruker D8进阶衍射仪进行摄取。
根据本发明化合物3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐的水合物在标准条件下是以半水合物形态呈现，在约120℃下与此形态熔融的同时水会从半水合物中逸出。
图2展示三种形态的热分析。
实验部分
实施例1
3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐形态I(BIBR 1048 MS多晶型I)
将52.6公斤3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱(其优选的已预先通过由乙酸乙酯重结晶而纯化)置于已惰性化的电动搅拌装置中，且随后加入293公斤丙酮。搅拌下加热该装置的内含物至40至46℃间。形成澄清溶液后，经透镜过滤器(lens filter)过滤该装置的内含物至第二个电动搅拌装置中并随后冷却至30至36℃间。将33公斤预先冷却至0至5℃间的丙酮、7.9公斤99.5％的甲磺酸及另外9公斤用于漂洗的丙酮相继置放于该第二装置的悬挂容器中。于26至36℃的温度下在15至40分钟内，将悬挂容器的内含物以分配计量加入至3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱的溶液中。随后，将该混合物在26至33℃的温度下搅拌40至60分钟。随后将其冷却至17至23℃间且再搅拌40至80分钟。晶体悬浮物经过滤干燥器过滤且以总量为270升的丙酮洗涤。于最大50℃的温度下在真空下干燥产物至少4小时。
产量：54.5-59.4公斤；基于3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱的理论产量为90-98％。
实施例2
由BIBR 1048 MS多晶型I转化的BIBR 1048 MS多晶型II
将4克BIBR 1048 MS多晶型I及35毫升丙酮置放于具有搅拌器及回流冷凝器的玻璃烧瓶中。搅拌下，加热该悬浮液至45至50℃间并在此温度下保持该悬浮液4小时。随后将其冷却至15℃并经平底(Büchner)漏斗吸滤出晶体，以20ml丙酮洗涤且于45℃下在真空中干燥。
注意：该合成也可通过以BIBR 1048 MS多晶型II接种而进行。若转化速度较慢，则除以BIBR 1048 MS多晶型II接种外，可通过加入少量BIBR1048碱(例如按照工业规模而言，在约90公斤BIBR 1048 MS多晶型I中加入约50克BIBR 1048碱)而使其加速。
实施例3
3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐形态II(BIBR 1048 MS多晶型II)
将52.6公斤3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱(优选的是，已预先通过由乙酸乙酯重结晶而纯化)置放于已惰性化的电搅拌装置中并随后加入293公斤丙酮。在搅拌下加热该装置的内含物至40至46℃间。形成澄清溶液后，经透镜过滤器过滤该装置的内含物至第二电搅拌装置中。33公斤预先冷却至0至5℃间的丙酮、7.9公斤99.5％的甲磺酸及另外9公斤用于漂洗的丙相继置放于该第二装置的悬挂容器中。于40至46℃的温度下在15至40分钟内，将悬挂容器的内含物以分配计量加入至3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱的溶液中且以10克BIBR 1048 MS多晶型II(例如，其根据实施例2制备)进行接种。随后，该混合物于40至46℃的温度下搅拌40至60分钟。随后将其冷却至17至23℃间且再搅拌40至80分钟。晶体悬浮物经过滤干燥器过滤且以总量为270升丙酮洗涤。在最大50℃的温度下在真空下干燥该产物至少4小时。
产量：54.5-59.4公斤；为基于3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱的理论产量的90-98％。
注意：该合成也可不以BIBR 1048 MS多晶型II接种而进行。然而，优选使用接种的方法。
实施例4
由BIBR 1048 MS多晶型I转化的BIBR 1048 MS多晶型II
将30.7公斤BIBR 1048 MS多晶型I置于已惰性化的电动搅拌装置中且随后加入199公斤丙酮。将装置的内含物以10克BIBR 1048 MS多晶型II(例如其根据实施例2制备)来接种，在搅拌下加热至40至46℃间，并将其保持在此温度下至少1小时。随后冷却该混合物至17至23℃间且再搅拌40至80分钟。
晶体悬浮物通过使用屏蔽型离心机(stulpzentrifuge)分离出且以总量为45公斤的丙酮洗涤。于最大50℃的温度下，在真空干燥箱中干燥该产物至少4小时。
产量：27.7-30.1公斤；理论产量的90-98％。
注意：该合成也可不用BIBR 1048 MS多晶型II接种进行。然而，优选使用接种的方法。若转化速度较慢，则除了用BIBR 1048 MS多晶型II接种外，可加入少量BIBR 1048碱(例如，在约90公斤BIBR 1048 MS多晶型I中加入约50克BIBR 1048碱)。
实施例5
3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐-半水合物
在35至40℃下，将1.53克(15.93毫摩尔)甲磺酸在15毫升乙酸乙酯中的溶液在搅拌下逐滴加入至10.0克(15.93毫摩尔)3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-碱(如WO 98/37075中所描述的进行制备)在16.5毫升的90％水性乙醇及40毫升乙酸乙酯中的溶液。数分钟后，该产物开始进行结晶且以30毫升乙酸乙酯稀释。在35至40℃下将其另外搅拌30分钟且于周围温度下再搅拌30分钟，随后吸滤出沉淀物，以约20毫升乙酸乙酯洗涤且于40℃下在循环空气干燥柜中干燥。
产量：理论产量的99％。
附图说明
图1展示3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐的三种晶形的X射线粉末衍射图。
图2展示3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐的三种晶形的热分析及熔点测量(DSC)。

Claims (5)

1.一种呈晶形的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐，其特征为：熔点Tm.p..＝120±5℃(半水合物)，其中该熔点是以DSC测定；以最大峰值评估；加热速率：10℃/分。
2.医药组合物，其含有权利要求1的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐半水合物，并视情况还含有一种或多种惰性载剂及/或稀释剂。
3.一种用于制备如权利要求2的医药组合物的方法，其特征为：以非化学方法将权利要求1至3中任一项的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐加入到一种或多种惰性载剂及/或稀释剂中。
4.一种用于制备权利要求1的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐半水合物的方法，其特征为：
a)在约35℃至40℃的温度下，将溶于乙酸乙酯中的一个当量的甲磺酸溶液缓慢加至溶于(体积比约为2∶5)的90％乙醇水溶液与乙酸乙酯的混合物中的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯碱溶液中，
b)在该产物开始进行结晶时，视情况再加入乙酸乙酯进行稀释，
c)于约35℃至40℃的温度下，再搅拌该混合物约30分钟，
d)随后于周围温度下再搅拌30分钟，
e)抽气过滤3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐半水合物的沉淀物，及
f)在约40℃下于循环空气干燥柜中干燥。
5.一种如权利要求1的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐半水合物在制备适用于术后预防深静脉血栓的形成及防止中风的医药组合物中的用途。
CN2011100536316A 2003-08-29 2004-08-24 苯并咪唑羰基吡啶氨基丙酸乙酯半水合物及其用途 Expired - Lifetime CN102167695B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10339862A DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2003-08-29 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10339862.7 2003-08-29

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800249521A Division CN1845917B (zh) 2003-08-29 2004-08-24 3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐及其作为药物的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102167695A true CN102167695A (zh) 2011-08-31
CN102167695B CN102167695B (zh) 2013-06-19

Family

ID=34202202

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800249521A Expired - Lifetime CN1845917B (zh) 2003-08-29 2004-08-24 3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐及其作为药物的用途
CN2011100536316A Expired - Lifetime CN102167695B (zh) 2003-08-29 2004-08-24 苯并咪唑羰基吡啶氨基丙酸乙酯半水合物及其用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800249521A Expired - Lifetime CN1845917B (zh) 2003-08-29 2004-08-24 3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐及其作为药物的用途

Country Status (36)

Country Link
US (2) US20050234104A1 (zh)
EP (2) EP2060569B1 (zh)
JP (2) JP5348842B2 (zh)
KR (1) KR101331039B1 (zh)
CN (2) CN1845917B (zh)
AR (2) AR045520A1 (zh)
AT (2) ATE529420T1 (zh)
AU (2) AU2004274139B2 (zh)
BR (1) BRPI0413849A (zh)
CA (2) CA2537054C (zh)
CO (1) CO5660265A2 (zh)
CY (2) CY1109299T1 (zh)
DE (2) DE10339862A1 (zh)
DK (2) DK2060569T3 (zh)
EA (1) EA009736B1 (zh)
EC (2) ECSP066399A (zh)
ES (2) ES2375896T3 (zh)
HK (2) HK1096682A1 (zh)
HR (2) HRP20090311T1 (zh)
IL (1) IL173885A (zh)
ME (1) ME00340B (zh)
MX (1) MXPA06001959A (zh)
MY (2) MY145696A (zh)
NO (2) NO334115B1 (zh)
NZ (2) NZ545984A (zh)
PE (1) PE20050348A1 (zh)
PL (2) PL1660482T3 (zh)
PT (2) PT2060569E (zh)
RS (2) RS53370B (zh)
SG (1) SG145734A1 (zh)
SI (2) SI1660482T1 (zh)
TW (2) TWI375674B (zh)
UA (1) UA85686C2 (zh)
UY (2) UY28493A1 (zh)
WO (1) WO2005028468A1 (zh)
ZA (1) ZA200600518B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103864756A (zh) * 2012-12-11 2014-06-18 四川海思科制药有限公司 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途
CN104169270A (zh) * 2012-02-23 2014-11-26 埃斯特维化学股份有限公司 达比加群酯甲磺酸盐的固体形式以及它们的制备方法
WO2015131829A1 (zh) * 2014-03-04 2015-09-11 浙江海正药业股份有限公司 达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
WO2015149638A1 (zh) * 2014-04-04 2015-10-08 江苏天士力帝益药业有限公司 达比加群酯甲磺酸盐晶型、其制备方法以及药物组合物
CN107778291A (zh) * 2016-08-31 2018-03-09 亚宝药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯晶型ⅱ的制备方法

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US20050070537A1 (en) * 2002-10-10 2005-03-31 Chris Rundfeldt Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
DE102006054005A1 (de) * 2006-11-16 2008-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
CN101980697A (zh) * 2008-03-28 2011-02-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备口服给药的达比加群制剂的方法
NZ589746A (en) 2008-07-14 2012-10-26 Boehringer Ingelheim Int Method for manufacturing medicinal compounds containing dabigatran
EP2328581A1 (en) * 2008-08-19 2011-06-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
CN103356614A (zh) 2008-11-11 2013-10-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 使用达比加群酯或其盐治疗或预防血栓形成且与常规华法林疗法相比具有改良安全性的方法
WO2010130757A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
HUP1000069A2 (en) * 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
SI2542224T1 (sl) * 2010-03-01 2014-10-30 Ratiopharm Gmbh Oralni farmacevtski sestavek, ki vsebuje dabigatran eteksilat
JP2013521318A (ja) 2010-03-08 2013-06-10 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー ダビガトランエテキシラートを含有する医薬組成物
PT2588090T (pt) 2010-07-01 2017-06-26 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Formas de dosagem oral farmacêuticas compreendendo dabigatrano etexilato e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
ES2550771T3 (es) 2010-09-27 2015-11-12 Ratiopharm Gmbh Sal de bismesilato etexilato de dabigatrán, formas en estado sólido y proceso para la preparación de las mismas
EP2649060B1 (en) * 2010-12-06 2017-04-05 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
HUP1100244A2 (hu) 2011-05-11 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra
WO2012162492A1 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compressed core comprising organic acids for a pharmaceutical composition
MX2014007331A (es) 2011-12-22 2014-09-01 Boehringer Ingelheim Int Sistema de multiunidades de granulos de liberacion inmediata.
WO2013111163A2 (en) 2012-01-20 2013-08-01 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
JP2015504903A (ja) 2012-01-24 2015-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の経口投与用ダビガトラン製剤
ES2895918T3 (es) 2012-02-21 2022-02-23 Towa Pharmaceutical Europe S L Composiciones farmacéuticas orales de dabigatrán etexilato
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
US9273030B2 (en) 2012-04-02 2016-03-01 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
EP2872499A1 (en) * 2012-07-16 2015-05-20 Interquim, S.A. Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates
US9150542B2 (en) 2012-08-31 2015-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form I of methanesulfonate salt of dabigatran etexilate
CN103664882A (zh) * 2012-09-20 2014-03-26 天津药物研究院 结晶变体形态的达比加群酯及其制备方法和用途
EP2835370A1 (en) 2013-08-08 2015-02-11 Medichem, S.A. New crystals of dabigatran etexilate mesylate
CN104418840A (zh) * 2013-09-05 2015-03-18 天津汉瑞药业有限公司 甲磺酸达比加群酯无水化合物
WO2015128875A2 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof
US9820988B2 (en) 2014-03-24 2017-11-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of epileptic disorders in feline animals
CN105461686A (zh) * 2014-08-25 2016-04-06 江苏豪森药业股份有限公司 制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的方法
CN104825422B (zh) * 2014-09-29 2017-12-12 普济生物科技（台州）有限公司 含达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物及其制备方法
EP4205743A1 (en) 2014-12-31 2023-07-05 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical composition and preparation method therefor
CN104725360A (zh) * 2015-04-09 2015-06-24 重庆东得医药科技有限公司 一种甲磺酸达比加群酯ⅰ晶型的制备方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
WO2020092139A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Huahai Us Inc. Novel dipeptide compounds and uses thereof
JP2020193184A (ja) * 2019-05-30 2020-12-03 ダイト株式会社 ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態ｉの製造方法
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
CN114380793B (zh) * 2020-10-20 2024-02-23 北京澳合药物研究院有限公司 一种甲磺酸达比加群酯晶型i的制备方法及其应用
US11446286B1 (en) * 2022-02-28 2022-09-20 King Faisal University Treatment of fungal infections using dabigatran etexilate

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) * 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
US4427468A (en) * 1976-01-16 1984-01-24 Her Majesty The Queen In Right Of Canada Curable propellant binding systems with bonding agent combination
DE3000979A1 (de) * 1980-01-12 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3124090A1 (de) * 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
JPS58134033A (ja) 1982-02-02 1983-08-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
SG42869A1 (en) * 1992-08-05 1997-10-17 Faulding F H & Co Ltd Pelletised pharmaceutical composition
JPH06340619A (ja) 1993-05-03 1994-12-13 Bristol Myers Squibb Co グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
US6414008B1 (en) * 1997-04-29 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
DE19752843C2 (de) 1997-11-28 2003-01-09 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol
DE10133786A1 (de) 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
DE10245624A1 (de) * 2002-09-30 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
PT1870100E (pt) * 2002-03-07 2012-04-17 Boehringer Ingelheim Int Metanossulfonato de 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-iminometil)- fenilamino]-metil}-1-metil-1h-benzimidazol-5-carbonil)- piridin-2-il-amino]-propionato de etilo
DE10209982A1 (de) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe
DE10235639A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
RU2005136383A (ru) * 2003-04-24 2007-06-10 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Применение дипиридамола или мопидамола для лечения и предупреждения тромбоэмболических заболеваний и нарушений, вызываемыхизбыточным образованием и/или повышенным уровнем экспрессии тромбиновых рецепторов
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
US20050107438A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoiminomethyl) phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester or a salt therefore
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104169270A (zh) * 2012-02-23 2014-11-26 埃斯特维化学股份有限公司 达比加群酯甲磺酸盐的固体形式以及它们的制备方法
CN103864756A (zh) * 2012-12-11 2014-06-18 四川海思科制药有限公司 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途
CN103864756B (zh) * 2012-12-11 2018-06-15 四川海思科制药有限公司 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途
WO2015131829A1 (zh) * 2014-03-04 2015-09-11 浙江海正药业股份有限公司 达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
US9718802B2 (en) 2014-03-04 2017-08-01 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form of dabigatran etexilate mesylate and preparation method and use thereof
WO2015149638A1 (zh) * 2014-04-04 2015-10-08 江苏天士力帝益药业有限公司 达比加群酯甲磺酸盐晶型、其制备方法以及药物组合物
CN107778291A (zh) * 2016-08-31 2018-03-09 亚宝药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯晶型ⅱ的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20120028T1 (hr) 2012-01-31
UY32342A (es) 2011-07-29
BRPI0413849A (pt) 2006-10-24
EP1660482A1 (de) 2006-05-31
PE20050348A1 (es) 2005-06-15
AU2010201457A1 (en) 2010-05-06
HK1157760A1 (en) 2012-07-06
US20050234104A1 (en) 2005-10-20
EP1660482B1 (de) 2009-04-29
EP2060569A1 (de) 2009-05-20
UY28493A1 (es) 2005-03-31
ECSP066399A (es) 2006-09-18
EA200600381A1 (ru) 2006-08-25
EP2060569B1 (de) 2011-10-19
MY145696A (en) 2012-03-30
JP5566332B2 (ja) 2014-08-06
DE10339862A1 (de) 2005-03-24
MXPA06001959A (es) 2006-05-17
CY1112222T1 (el) 2015-12-09
CN102167695B (zh) 2013-06-19
SG145734A1 (en) 2008-09-29
MY145632A (en) 2012-03-15
KR101331039B1 (ko) 2013-11-20
ZA200600518B (en) 2006-12-27
US7932273B2 (en) 2011-04-26
SI2060569T1 (sl) 2012-01-31
KR20070031830A (ko) 2007-03-20
JP2007504106A (ja) 2007-03-01
PL1660482T3 (pl) 2009-08-31
HRP20090311T1 (en) 2009-07-31
CN1845917A (zh) 2006-10-11
NO20130778L (no) 2006-03-28
CY1109299T1 (el) 2014-07-02
IL173885A0 (en) 2006-07-05
AU2010201457B2 (en) 2012-05-10
AR073225A2 (es) 2010-10-20
PT1660482E (pt) 2009-06-04
TWI375674B (en) 2012-11-01
CO5660265A2 (es) 2006-07-31
AR045520A1 (es) 2005-11-02
US20080119523A1 (en) 2008-05-22
NO20061420L (no) 2006-03-28
CA2749579C (en) 2013-04-16
CA2537054C (en) 2011-12-06
JP5348842B2 (ja) 2013-11-20
ECSP11006399A (es) 2011-12-30
WO2005028468A1 (de) 2005-03-31
SI1660482T1 (sl) 2009-10-31
IL173885A (en) 2015-04-30
ATE430145T1 (de) 2009-05-15
DE502004009431D1 (en) 2009-06-10
RS20060136A (en) 2008-06-05
CA2537054A1 (en) 2005-03-31
ME00340B (me) 2011-05-10
CN1845917B (zh) 2011-05-11
DK1660482T3 (da) 2009-08-24
DK2060569T3 (da) 2012-01-23
TW201202217A (en) 2012-01-16
NO334115B1 (no) 2013-12-16
PT2060569E (pt) 2011-12-29
JP2011178803A (ja) 2011-09-15
HK1096682A1 (zh) 2007-06-08
EA009736B1 (ru) 2008-02-28
PL2060569T3 (pl) 2012-03-30
UA85686C2 (ru) 2009-02-25
AU2004274139B2 (en) 2010-05-13
AU2004274139A1 (en) 2005-03-31
MEP50608A (en) 2011-02-10
ES2326654T3 (es) 2009-10-16
TWI418553B (zh) 2013-12-11
CA2749579A1 (en) 2005-03-31
NZ578586A (en) 2011-01-28
TW200512206A (en) 2005-04-01
ES2375896T3 (es) 2012-03-07
RS53370B (en) 2014-10-31
ATE529420T1 (de) 2011-11-15
NZ545984A (en) 2009-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1845917B (zh) 3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐及其作为药物的用途
RU2483065C2 (ru) Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино) бензамида
EP2970123B1 (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
EP1962600B1 (en) Metronidazole cocrystals
EP3190102B1 (en) CRYSTAL OF (S)-1-(2-HYDROXYETHYL)-4-METHYL-N- [4-(METHYLSULFONYL)PHENYL]-5-[2-(TRIFLUOROMETHYL)& xA;PHENYL]- 1H-PYRROLE-3-CARBOXAMIDE
CN107873029A (zh) 依鲁替尼与羧酸的共晶体
JP6982097B2 (ja) ３−フェニル−４−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール−５−オル塩酸塩の新規結晶形固体化合物
JP2010521477A (ja) イマチニブメシレート
CN102977011A (zh) 制备吡啶胺及其新型多晶形物的方法
JP5570520B2 (ja) 非水和性結晶形を調製する方法
CN103864690B (zh) 伊伐布雷定盐酸盐的s晶型、其制备方法和药物组合物
TW202330496A (zh) 用於製備大麻素受體調節劑之結晶形式及方法
EP3159336B1 (en) Crystal of allisartan isoproxil, preparation method therefor and pharmaceutical composition containing same
EP2771312B1 (en) Agomelatine-urea complex and crystalline forms thereof
KR20170143141A (ko) 바레니클린 유리염기의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도
KR20070063589A (ko) 결정질 술페이트 염으로서의1-[2-(4-벤질-4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에틸]-3-(2-메틸-퀴놀린-4-일)-유레아
CN1958564A (zh) 高纯度肼基碳酸甲酯的合成新工艺
CN104558034A (zh) 磷酸特地唑胺二钠盐的新晶型及其制备方法
CN104130197A (zh) 2,4,6-三氨基-5-氰基嘧啶的化学合成方法
JP2012516327A (ja) カルボキシ含有ピラゾールアミド化合物を製造するための新規な方法
CN116041323A (zh) Sigma-1受体激动剂的酸式盐、其晶型及其制备方法和应用
RU2444516C2 (ru) Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений
KR20130041381A (ko) ３－［（２－｛［４－（헥실옥시카보닐아미노－이미노－메틸）－페닐아미노］－메틸｝ －１－메틸－１ｈ－벤즈이미다졸－５－카보닐）－피리딘－２－일－아미노］－프로피온산 에틸에스테르－메탄설포네이트 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1157760

Country of ref document: HK

C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: In Germany

Applicant after: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH

Address before: In Germany

Applicant before: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: BOEHRINGER INGELHEIM INT TO: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL CO., LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1157760

Country of ref document: HK

CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20130619