CN107873029A - 依鲁替尼与羧酸的共晶体 - Google Patents

依鲁替尼与羧酸的共晶体 Download PDF

Info

Publication number
CN107873029A
CN107873029A CN201680026809.9A CN201680026809A CN107873029A CN 107873029 A CN107873029 A CN 107873029A CN 201680026809 A CN201680026809 A CN 201680026809A CN 107873029 A CN107873029 A CN 107873029A
Authority
CN
China
Prior art keywords
shandong
buddhist nun
eutectic
acid
replaced
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680026809.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107873029B (zh
Inventor
W.阿尔布雷克特
J.盖尔
S.拉贝
D.佩雷斯帕拉西奥斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ratiopharm GmbH filed Critical Ratiopharm GmbH
Publication of CN107873029A publication Critical patent/CN107873029A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107873029B publication Critical patent/CN107873029B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C07C63/08—Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及依鲁替尼与羧酸的共晶体，包含其的药物组合物以及其制备方法。

Description

依鲁替尼与羧酸的共晶体
本发明涉及依鲁替尼(ibrutinib)的共晶体，其制备方法以及包含它的药物组合物。
依鲁替尼(1-[(3R)-3[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1酮)具有以下化学结构(I):
该药物活性成分从WO 2008/039218已知。依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。BTK是至少三个关键的B细胞促存活机制的关键调节因子，这些机制并发调节B细胞凋亡、细胞粘附和淋巴细胞迁移和归巢。通过抑制BTK，依鲁替尼将B细胞驱动至凋亡和/或破坏细胞迁移和附着于肿瘤保护性微环境。因此，依鲁替尼适用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。它在美国以Imbruvica的名义市售。
依鲁替尼的结晶多晶型物公开于WO 2013/184572。
包含依鲁替尼的药物制剂公开于WO 2014/004707A1。
依鲁替尼在水中的溶解度非常低，例如根据WO 2013/184572，依鲁替尼的形式A显示在约pH 8的水溶解度实测值仅为约0.013mg/ml。该溶解度非常依赖于pH。这导致活性成分的生物利用度的问题，首先是因为溶解度低，其次是其溶解度取决于患者胃中的pH值。特别的问题来自其中pH值改变的患者，例如，由于生理变异、疾病或前驱给药如PP抑制剂。依鲁替尼已被归类为BCS 2类药物，因此吸收和生物利用度主要由其在生理条件下的溶出决定。
WO 2013/184572进一步公开了6种不同结晶形式的依鲁替尼碱的制备。还提到了非结晶依鲁替尼的存在，但没有描述有关制备或性质的细节。三种结晶形式，即形式A、B和C形式是无水、非溶剂化形式，而形式D、E和F分别含有甲基异丁基酮、甲苯或甲醇。
为了研究结晶形式对物理化学性质的影响，制备和表征了依鲁替尼碱的一些结晶形式，即形式A、形式B、形式C以及非结晶依鲁替尼碱。与形式A相比，形式C和非结晶依鲁替尼均显示出显著更高的水溶性，但是在悬浮液中搅拌时，观察到转化为较不溶的形式A。
因此，由于所述的依鲁替尼碱的复杂多晶型现象和固体形式对溶出和溶解度的显著影响，新的药学上可用形式的依鲁替尼可用作替代的活性药物成分。
而且，非结晶形式可能非常难以纯化，因为诸如过滤或重结晶的简单过程通常不起作用。此外，当以非结晶形式加工成最终固体制剂时，非常难以保证活性物质的含量均匀性。因此，非结晶形式通常不优选用于制备片剂制剂。
现在令人惊奇地发现，依鲁替尼与携带一个或多个羧酸基团(carboxylategroup)的有机酸或羧酰胺(carboxylamide)形成稳定的共晶体。
因此，本发明涉及依鲁替尼与羧酸或与羧酰胺的共晶体。
合适的羧酸是例如苯甲酸、富马酸和琥珀酸以及在以下方法的描述中举例说明的那些酸。合适的羧酰胺是例如尿素或烟酰胺。
本发明还涉及一种制备依鲁替尼的共晶体的方法，包括以下步骤：a)使依鲁替尼与羧酸悬浮于合适的溶剂，优选有机溶剂中，b)加热所得悬浮液直到得到澄清溶液，任选保持温度一段时间和/或在搅拌下，以及c)随后将依鲁替尼溶液冷却至室温，同时固体开始析出或开始结晶。所得析出物或晶体可以最终分离。
在本发明的方法中，在步骤a)中可使用本领域技术人员已知的任何羧酸。优选地，可使用羧酸如谷氨酸、天冬氨酸、丙二酸、己二酸、烟酸、马来酸、3-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、对苯二甲酸、L-酒石酸、D-酒石酸、L-苹果酸、D-苹果酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、富马酸或柠檬酸。
在本发明的替代方法中，在步骤a)中可使用本领域技术人员已知的任何羧酰胺。优选地，可使用羧酰胺如尿素或烟酰胺。
在本发明的方法中，在步骤a)中可使用本领域技术人员已知的任何合适用于依鲁替尼的溶剂。优选地，可使用有机溶剂，更优选极性有机溶剂，如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)或甲醇。最优选地，将依鲁替尼溶于脂肪族C1–C6醇，如甲醇。
在另一方面，可使用有机溶剂如甲基叔丁基醚。
在本发明的方法中，在步骤a)中，羧酸与依鲁替尼的摩尔比通常等于或大于1，优选范围为1至2，更优选1至1.5，还更优选1至1.3，特别是1至1.2，例如约1。
本发明的方法出人意料地实现了制备依鲁替尼的共晶体，优选以良好的结晶质量，具有有利的处理性能如良好的流动性，尤其适用于药物组合物，其与依鲁替尼游离碱相比也具有改善的溶解性或等同的溶解性。
本发明的方法出人意料地实现了制备依鲁替尼的共晶体，优选以不经历物理特性的变化(例如不同固体形式)的单一稳定的固体形式。
固体形式可以在本文中通过选自两个或更多个不同数据组的数据来表征，例如，由具有一组具体峰的粉末XRD图表征；或由描绘衍射图的图中所示的粉末XRD图表征，或由"其组合(或"其多个组合"或"其任意组合")表征。这些表达方式，例如“其任何组合”是指本领域技术人员人可以使用所述特征分析数据的任何组合来表征晶型。例如，本领域技术人员可以使用一组三、四或五个粉末XRD特征峰来表征晶型，并用一个或多个在粉末X射线衍射图中观察到的另外的特征来补充该表征，该另外的特征例如额外的峰、特征性峰形状、峰强度、或甚至在粉末XRD图中的某些位置处不存在峰。或者，本领域技术人员在某些情况下使用一组三、四或五个粉末XRD特征峰来表征晶型，并使用另一个分析方法观察到的一个或多个另外的特征来补充该表征，例如使用固态IR光谱中的一个或多个特征峰，或被表征的晶型的DSC温谱图的特征。
除非另有说明，使用铜Kα1/Kα2辐射以波长(Cu Kα1和Cu Kα2的加权平均值)记录XRPD峰。此外，除非另有说明，XRPD峰被报告为°(度)2-θ值，其具有±0.2°2-θ的标准误差。
晶型可以在本文中被以特定图“所示的”图形数据来表征。这样的数据包括例如粉末X射线衍射图。本领域技术人员将理解，数据的这种图形表示可能进行小的变化，例如由于诸如仪器响应的变化和样品浓度和纯度的变化等因素而导致的峰相对强度和峰位置的变化很小，这是本领域技术人员众所周知的。然而，本领域技术人员将容易地将本文图中的图形数据与针对未知晶形生成的图形数据进行比较，并且确认两组图形数据是否表征相同的晶型或两种不同的晶型。
在一个优选实施方案中，本发明涉及依鲁替尼和苯甲酸的共晶体(依鲁替尼:苯甲酸)。依鲁替尼:苯甲酸的特征为显示以下信号的1H-NMR谱(*＝苯甲酸的信号):1.57(宽单峰，1H)；1.84-1.97(m，1H)；2.12(宽单峰，1H)；2.25(qd，J＝11.93，4.11Hz，1H)；2.86-3.09(m，1H)；3.11-3.26(m，1H)；3.30(宽单峰，1H)；3.53-3.77(m，1H)；4.06(d，J＝13.29Hz，1H)；4.19(宽单峰，1H)；4.54(d，J＝11.34Hz，1H)；4.70(宽单峰，1H)；5.57(d，J＝9.78Hz，1H)；5.69(d，J＝10.17Hz，1H)；6.00-6.21(m，1H)；6.51-6.77(m，1H)；6.77-7.02(m，1H)；7.09-7.19(m，5H)；7.39-7.51(m，4H(2H*))；7.54-7.73(m，3H(1H*))；7.91-7.96(m，2H)*；8.24(s，1H)；12.93(宽单峰，1H*)。依鲁替尼苯甲酸的1H-NMR谱示于图1。
在本发明一个实施方案中依鲁替尼:苯甲酸的特征为以下XRPD衍射峰：9.1、12.1、13.7、13.9和23.0或15.1、18.2、21.2、23.0和27.9或15.1、18.3、21.2、23.0和27.9°2-θ±0.2°2-θ。
在本发明一个优选实施方案中依鲁替尼:苯甲酸的进一步特征为以下XRPD衍射峰：16.1、16.2、19.1、20.1和21.2或9.1、12.1、22.1、23.9和30.3或9.1、12.1、22.1、23.9和30.2°2-θ±0.2°2-θ。
在本发明另一优选实施方案中依鲁替尼:苯甲酸的特征为以下XRPD衍射峰：9.1、12.1、13.7、13.9和23.0°2-θ±0.2°2-θ，且进一步特征为在以下一处或多处的峰：15.1、16.1、16.2、17.3、18.2、19.1、19.5、20.1、21.2、22.1、23.9、24.4、25.8、27.9、28.6、29.1和30.3°2-θ±0.2°2-θ。
依鲁替尼:苯甲酸的XRPD衍射图示于图2和图3。
在另一优选实施方案中，本发明涉及依鲁替尼和富马酸的共晶体(依鲁替尼:富马酸)。依鲁替尼:富马酸的特征为显示以下信号的1H-NMR谱(*＝富马酸的信号)：1.57(宽单峰，1H)；1.75-2.01(m，1H)；2.11(宽单峰，1H)；2.18-2.46(m，1H)；2.65(s，1H)；3.01(d，J＝9.78Hz，1H)；3.20(宽单峰，1H)；3.68(宽单峰，1H)；4.06(d，J＝12.12Hz，1H)；4.19(宽单峰，1H)；4.52(宽单峰，1H)；4.69(宽单峰，1H)；5.57(d，J＝10.17Hz，1H)；5.69(d，J＝11.34Hz，1H)；5.99-6.19(m，1H)；6.52-6.63(m，1H*)；6.64-6.77(m，1H)；6.78-6.98(m，1H)；7.09-7.19(m，4H)；7.31-7.53(m，2H)；7.64(d，J＝7.82Hz，2H)；8.24(s，1H)；13.10(宽单峰，1H*)。依鲁替尼:富马酸的1H-NMR谱示于图6。
在本发明一个实施方案中，依鲁替尼:富马酸的特征为以下XRPD衍射峰：9.9、17.4、18.7、20.5和21.7或17.4、18.2、20.5、21.7和23.9°2-θ±0.2°2-θ。
在本发明一个优选实施方案中，依鲁替尼:富马酸的进一步特征为以下XRPD衍射峰：6.5、13.0、18.2、22.4和23.9或6.5、9.9、25.7、28.1和29.3°2-θ±0.2°2-θ。
在本发明另一优选实施方案中，依鲁替尼:富马酸的特征为以下XRPD衍射峰：9.9、17.4、18.7、20.5和21.7°2-θ±0.2°2-θ且进一步特征为在以下一处或多处的峰：6.5、10.1、10.5、10.8、11.9、12.6、12.8、13.0、14.7、15.2、18.2、19.8、21.0、22.4、25.7、26.8、28.1和29.3°2-θ±0.2°2-θ。
依鲁替尼:富马酸的XRPD衍射图示于图7。
在另一优选实施方案中，本发明涉及依鲁替尼和琥珀酸的共晶体(依鲁替尼:琥珀酸)。依鲁替尼:琥珀酸的特征为显示以下信号的1H-NMR谱(*＝琥珀酸的信号)：1.57(宽单峰，1H)；1.92(d，J＝13.69Hz，1H)；2.12(宽单峰，1H)；2.18-2.32(m，1H)；2.38-2.42(m，3H*)；2.88-3.07(m，1H)；3.10-3.27(m，1H)；3.70(d，J＝10.56Hz，1H)；4.06(d，J＝13.29Hz，1H)；4.19(宽单峰，1H)；4.54(d，J＝12.12Hz，1H)；4.69(宽单峰，1H)；5.57(d，J＝9.78Hz，1H)；5.69(d，J＝10.56Hz，1H)；6.00-6.18(m，1H)；6.54-6.77(m，1H)；6.77-6.98(m，1H)；7.09-7.20(m，5H)；7.33-7.51(m，2H)；7.65(d，J＝7.82Hz，2H)8.24(s，1H)；12.10(宽单峰，1H*)。依鲁替尼:琥珀酸共晶体的1H-NMR谱示于图10。
在本发明一个实施方案中，依鲁替尼:琥珀酸的特征为以下XRPD衍射峰：17.3、17.9、20.2、21.5和21.8°2-θ±0.2°2-θ。
在本发明一个优选实施方案中，依鲁替尼:琥珀酸的进一步特征为以下XRPD衍射峰：9.8、11.5、13.0、18.3和23.2°2-θ±0.2°2-θ。
在本发明另一优选实施方案中，依鲁替尼:琥珀酸的特征为以下XRPD衍射峰：17.3、17.9、20.2、21.5和21.8°2-θ±0.2°2-θ且进一步特征为在以下一处或多处的峰：6.5、9.8、10.2、10.8、11.5、12.5、13.0、14.7、15.2、15.7、18.3、19.7、23.2、23.8、24.2、25.1、26.1、26.7、27.2、28.6和29.0°2-θ±0.2°2-θ。
依鲁替尼:琥珀酸的XRPD衍射图示于图11。
本发明还涉及药物制剂，其包含根据本发明的依鲁替尼的共晶体，特别是如本上文定义的依鲁替尼的共晶体。在一个优选实施方案中，本发明涉及药物制剂，其包含依鲁替尼与苯甲酸、依鲁替尼与富马酸或依鲁替尼与琥珀酸的共晶体。本发明的药物制剂优选为口服固体制剂，如胶囊或片剂。
所述药物制剂可另外包含一种或多种药物可接受的赋形剂，如填充剂、粘合剂、助流剂、崩解剂、流动调节剂和释放剂(release agent)。合适的赋形剂例如公开于H.P.Fielder出版的“Lexikon der HilfsstoffefürPharmazie，Kosmetik undangrenzendeGebiete”，第四版中和A.H.Kibbe、American Pharmaceutical Association,Washington,USA和Pharmaceutical Press,London出版的“Handbook of PharmaceuticalExcipients”,第三版中。
合适的填充剂为例如乳糖和磷酸氢钙。填充剂的存在量为组合物总重量的0–80％重量，优选量为组合物总重量的10–60％重量。
合适的粘合剂为例如聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟基乙基纤维素、糖、葡聚糖、玉米淀粉。粘合剂的存在量为组合物总重量的0–80％重量，优选量为组合物总重量的10–60％重量。
合适的助流剂为例如脂肪酸(如硬脂酸)的碱土金属盐。助流剂的存在量例如为组合物总重量的0–2％重量，优选量为组合物总重量的0.5–1.5％重量。
合适的崩解剂为例如交联羧甲基纤维素钠(crosscarmelose sodium)、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(交联维酮)、羧基甲基羟基乙酸钠(如Explotab)和碳酸氢钠。崩解剂的存在量为组合物总重量的0–20％重量，优选量为组合物总重量的1–15％重量。
合适的流动调节剂为例如胶体二氧化硅。流动调节剂的存在量为组合物总重量的0–8％重量，优选量为组合物总重量的0.1–3％重量。
合适的释放剂例如为滑石。释放剂可存在的量为组合物总重量的0–5％重量，优选量为组合物总重量的0.5–3％重量。
固体制剂，优选片剂或胶囊可被包衣，优选膜包衣。
合适的包衣剂为例如纤维素衍生物、聚(甲基)丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、和/或虫胶或天然橡胶如角叉菜胶。
本发明的药物制剂可通过本领域技术人员众所周知的方法制备。
本发明进一步涉及依鲁替尼的共晶体在制备用于治疗患有套细胞淋巴瘤(MCL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的患者的药物制剂中的用途。
所附图1显示依鲁替尼:苯甲酸共晶体(1:1)的1H-NMR谱(DMSO-d6中的1H-NMR，400MHz)。
图2显示依鲁替尼:苯甲酸共晶体(1:1)的XRPD衍射图。
图3显示与模拟的粉末衍射图相比，依鲁替尼:苯甲酸共晶体(1:1)的XRPD衍射图(顶部)，该模拟的粉末衍射图由依鲁替尼:苯甲酸共晶体(1:1)的三维X-射线结构得到的原子位置产生。
图4显示依鲁替尼:苯甲酸(1:1)共晶体的UHPLC/UV分析。在Rt＝2.49分钟的信号对应于苯甲酸。
图5显示通过氢键与依鲁替尼碱结合的苯甲酸的位置，如通过就依鲁替尼:苯甲酸共晶体(1:1)的单晶的三维晶体结构分析所观察到的。
图6显示依鲁替尼:富马酸共晶体(2:1)的1H-NMR谱(DMSO-d6中的1H-NMR，400MHz)。
图7显示依鲁替尼:富马酸共晶体(2:1)的XRPD衍射图。
图8显示依鲁替尼:富马酸(2:1)共晶体的UHPLC/UV分析。在Rt＝1.67分钟的信号对应于富马酸。
图9显示通过氢键与依鲁替尼碱结合的富马酸的位置，如通过就依鲁替尼:富马酸共晶体(2:1)的单晶的三维晶体结构分析所观察到的。
图10显示依鲁替尼:琥珀酸共晶体的1H-NMR谱(DMSO-d6中的1H-NMR，400MHz)。
图11显示依鲁替尼:琥珀酸共晶体的XRPD衍射图。
图12显示依鲁替尼:琥珀酸共晶体的UHPLC/UV分析。
图13显示通过氢键与依鲁替尼碱结合的琥珀酸的位置，如通过就依鲁替尼:琥珀酸共晶体(2:1)的单晶的三维晶体结构分析所观察到的。
图14显示应力测试(stress testing)后依鲁替尼:富马酸共晶体的XRPD衍射图。
图15显示与依鲁替尼形式E相比依鲁替尼共晶体的XRPD衍射图，各自在储存之前和在储存12周之后。
分析方法
1H-NMR光谱学
仪器：Varian Mercury 400Plus NMR波谱仪，Oxford AS，400MHz.
UHPLC/UV
X-射线粉末衍射(XRPD)
第一方法:
该样品在D8高级粉末X射线衍射仪(Bruker AXS，Karlsruhe，Germany)上以反射模式(Bragg-Brentano几何)在旋转的PMMA样品保持器(直径：25mm；深度：1mm)中测量。下表列出了测量条件。使用程序EVA(Bruker AXS，Karlsruhe，Germany)分析原始数据。
第二方法(用于应力测试):
该分析在装配固态检测器的ARL(SCINTAG)粉末X-射线衍射仪型号X’TRA上进行。使用的铜辐射。扫描参数：范围：2-40°2-θ；扫描模式：连续扫描；步幅：0.05°，速率：3°/min。
X-射线单晶衍射(XRD)
该晶体在具有面积检测器的Oxford Diffraction XCALIBUR衍射仪在180K以及的波长测量。
对于以下实验和实施例，起始化合物依鲁替尼形式A如WO 2013/184572所述获得。
实施例1：依鲁替尼:苯甲酸共晶体(1:1)的制备
实验1:
在室温(RT)，将204mg(0,46mmol)依鲁替尼形式A与56mg(0,46mmol)苯甲酸一起悬浮于1mL MeOH中。将悬浮液加热至75℃。得到澄清溶液。将溶液缓慢冷却至室温，此时白色固体开始析出。将析出物过滤分离且以50℃/10mbar干燥24小时(产率：65％)。
样品通过XRPD和1H-NMR光谱学分析。
实验2:
在30℃，将204mg(0,46mmol)依鲁替尼形式A与56mg(0,46mmol)苯甲酸一起悬浮于1mL MeOH中。搅拌后，得到澄清溶液。将溶液搅拌60分钟，此时白色固体开始析出。将析出物过滤分离且以50℃/10mbar干燥24小时(产率：45％)。
样品通过XRPD和1H-NMR光谱学分析。
实验3:
在30℃，将2,4g(5,5mmol)依鲁替尼形式A与苯甲酸0,67g(5,5mmol)一起悬浮于MeOH(50mL)中。搅拌悬浮液后得到澄清溶液。将溶液在旋转蒸发器中蒸发直到体积为约10mL。白色固体开始析出。将溶液在搅拌下在30℃过夜以使得完全析出。将其通过过滤分离且在40℃/10mbar干燥72小时(产率：68％)。
样品通过XRPD和1H-NMR光谱学分析。
实验1至3的结果:
1H-NMR光谱学
该样品在400MHz-NMR分光计中分析。作为溶剂，使用DMSO-d6。1H-NMR谱示于图1。信号总结如下(*＝苯甲酸的信号):
1.57(宽单峰，1H)；1.84-1.97(m，1H)；2.12(宽单峰，1H)；2.25(qd，J＝11.93，4.11Hz，1H)；2.86-3.09(m，1H)；3.11-3.26(m，1H)；3.30(宽单峰，1H)；3.53-3.77(m，1H)；4.06(d，J＝13.29Hz，1H)；4.19(宽单峰，1H)；4.54(d，J＝11.34Hz，1H)；4.70(宽单峰，1H)；5.57(d，J＝9.78Hz，1H)；5.69(d，J＝10.17Hz，1H)；6.00-6.21(m，1H)；6.51-6.77(m，1H)；6.77-7.02(m，1H)；7.09-7.19(m，5H)；7.39-7.51(m，4H(2H*))；7.54-7.73(m，3H(1H*))；7.91-7.96(m，2H)*；8.24(s，1H)；12.93(宽单峰，1H*)。
依鲁替尼的1,93ppm信号(1H)和苯甲酸的2个邻位氢(7.93ppm)的积分值分别为1和2。其与依鲁替尼:苯甲酸＝1:1摩尔比相符。
X-射线粉末衍射(XRPD)
该产物通过X-射线粉末衍射表征。其示于图2。
依鲁替尼苯甲酸共晶体(1:1)的XRPD衍射峰的完全列表:
而且该衍射图与源自单晶研究结果的模拟的粉末图的对比示于图3。
UHPLC/UV
UHPLC/UV分析的色谱示于图4。没有检测到杂质(Rt＝2.486min：苯甲酸；Rt＝3.763min：依鲁替尼)。
依鲁替尼：苯甲酸的储存稳定性
将一批次的依鲁替尼:苯甲酸共晶体(稳定性批次)在气候室中在40℃/75％相对湿度(“加速条件”)储存在开放和封闭容器中。储存4、8和12周后，样品通过UHPLC/UV(化学纯度)以及XRPD(固态稳定性)分析。在下表总结的UHPLC/UV分析的结果证实，依鲁替尼:苯甲酸共晶体的化学纯度保持未变。
条件(40℃/75％RH) 开放 封闭
4周 99.74％ 99.90％
8周 99.77％ 99.90％
12周 99.80％ 99.91％
XRPD分析的结果证实依鲁替尼:苯甲酸共晶体的固态在储存过程中在加速条件下保持未变。
依鲁替尼:苯甲酸共晶体(1:1)的X-射线单晶研究
确定的分子结构的绝对构型与预期构型相匹配，Flack参数被精修到0.04(13)的值，因此其证实了归属(assignment)。根据Riding模型对氢原子进行精修，但与杂原子键合的氢原子除外，该氢原子的位置在没有约束的情况下得以精修。
如图5所示，依鲁替尼:苯甲酸共晶体的堆积由1分子依鲁替尼和1分子苯甲酸组成，即摩尔比为1:1，具有三斜对称性。
结构中有三个氢键。
首先，依鲁替尼和苯甲酸之间的H键(O4-H45···N5)证实新的固态是共晶体，而不是依鲁替尼的苯甲酸盐。如果羧基被去质子化，电子会移位，导致两个C～O键(图5b中的C26-O3和C26-O4)的长度几乎相同。在这种情况下，很明显的是羧基被质子化，因为C＝O的距离为和C-O-H中C-O的距离为羧基质子位于差式傅里叶图中，且其位置在没有约束的情况下被精修。
其次，依鲁替尼和苯甲酸之间的H键(N4-H···O3)是弱-中度的H键，使得依鲁替尼与共形成物之间的联合更强。
最后，依鲁替尼的胺基和邻近依鲁替尼分子的羰基之间存在H键。
经计算的原子距离和H键的角度：
实施例2：依鲁替尼:富马酸共晶体(2:1)的制备
实验1:
在室温(RT)，将3g(6.8mmol)依鲁替尼形式A与0.8g(6.8mmol)富马酸一起悬浮于27mL MeOH中。将悬浮液加热至70℃。得到澄清溶液。将溶液缓慢冷却至室温，此时白色固体开始析出淀。将析出物过滤分离且在40℃/10mbar干燥72小时(产率：70％)。
样品通过XRPD和1H-NMR光谱学分析。
实验2:
类似于实验1，该操作使用800mg(1.8mmol)依鲁替尼形式A和210mg(1.8mmol)富马酸进行，产率为43％。
样品通过XRPD和1H-NMR光谱学分析。
实验3:
向1L反应器添加依鲁替尼(50g)、富马酸(26.35g)和甲醇(350mL)，将该混合物加热至68℃直到溶解。将溶液在1小时内冷却至45℃且用依鲁替尼:富马酸共晶体种晶。将混合物在1小时内冷却至35℃且在35℃搅拌2小时直到得到析出物。在6小时内将浆液冷却至0℃且在0℃搅拌过夜。
将浆液在真空过滤，用冷甲醇(100mL)洗涤且在50℃真空干燥72小时以得到49.46g白色固体(产率：87.5％)。
实验1至3的结果:
1H-NMR光谱学
该样品在400MHz-NMR分光计中分析。作为溶剂，使用DMSO-d6。1H-NMR谱示于图5。信号总结如下(*＝富马酸的信号):
1.57(宽单峰，1H)；1.75-2.01(m，1H)；2.11(宽单峰，1H)；2.18-2.46(m，1H)；2.65(s，1H)；3.01(d，J＝9.78Hz，1H)；3.20(宽单峰，1H)；3.68(宽单峰，1H)；4.06(d，J＝12.12Hz，1H)；4.19(宽单峰，1H)；4.52(宽单峰，1H)；4.69(宽单峰，1H)；5.57(d，J＝10.17Hz，1H)；5.69(d，J＝11.34Hz，1H)；5.99-6.19(m，1H)；6.52-6.63(m，1H*)；6.64-6.77(m，1H)；6.78-6.98(m，1H)；7.09-7.19(m，4H)；7.31-7.53(m，2H)；7.64(d，J＝7.82Hz，2H)；8.24(s，1H)；13.10(宽单峰，1H*)。
依鲁替尼的1,93ppm信号(1H)和富马酸的6,60ppm信号(2H)的积分值分别为1和1。其与依鲁替尼:富马酸＝2:1摩尔比相符。
X-射线粉末衍射(XRPD)
该产物通过X-射线粉末衍射表征。其示于图6。
依鲁替尼:富马酸共晶体的X-射线粉末衍射图通过以下信号表征:
依鲁替尼富马酸共晶体(2:1)的XRPD衍射峰的完全列表:
UHPLC/UV
UHPLC/UV分析的色谱示于图8。没有检测到杂质(Rt＝1.671min：富马酸，Rt＝3.728min：依鲁替尼)。
依鲁替尼：富马酸的储存稳定性
在加速条件下，将一批次的依鲁替尼:富马酸共晶体(稳定性批次)储存在开放和封闭容器中。储存4、8和12周后，样品通过UHPLC/UV(化学纯度)以及XRPD(固态稳定性)分析。在下表总结的UHPLC/UV分析的结果证实，依鲁替尼:富马酸共晶体的化学纯度保持未变。
条件(40℃/75％RH) 开放 封闭
4周 99.85％ 99.93％
8周 99.91％ 99.93％
12周 99.83％ 99.90％
XRPD分析的结果证实，依鲁替尼:富马酸共晶体的固态在储存过程中在加速条件下保持未变。
依鲁替尼:富马酸共晶体(2:1)的X-射线单晶研究
如图9所示，依鲁替尼:富马酸共晶体的堆积由2分子依鲁替尼(二聚体形式)和1分子富马酸组成，即摩尔比为2:1，具有三斜对称性。通过各依鲁替尼分子的N4-H2和N35和N34-H4和N5之间的氢键形成二聚体。依鲁替尼的酰胺基与富马酸的酸基建立H-键(富马酸的两个羧酸基都经H-键与依鲁替尼连接：各分子的O61-H5连接至O31以及O63-H6连接至O6)。而且，依鲁替尼二聚体每分子经两个H-键键合至晶格中邻近的二聚体：N4-H1连接至O31且N34-H3连接至O1。富马酸的几何结构清楚显示C＝O和C-OH的典型距离，其为C61-O61C61-O62C64-O63和C64-O64
如果富马酸被去质子化，C～O的距离将为大致相同的距离，反映了可能的阴离子的电子共振。
经计算的H键的原子距离和角度如下：
依鲁替尼与富马酸的共晶体的应力测试
测试依鲁替尼-富马酸共晶体的样品在极端条件下的多晶型稳定性。将以下条件应用于粉末状共晶体的小样品(每个约0.1g)：
1.3吨压力持续1分钟，使用T25ATLAS动力压力机(源自Specac)。
2.使用杵和臼进行大约1分钟的强力研磨。
3.在粉末中加入一滴水后，用杵和臼进行约1分钟的强力研磨。
4.将1滴乙醇加入粉末中后，用杵和臼进行的约1分钟的强力研磨。
5.在粉末中加入1滴异丙醇后，用杵和臼进行约1分钟的强力研磨。
6.加热至100℃保持30分钟。
7.在室温在100％相对湿度下储存1周。
所有样品在应力测试后在XRPD中进行测试。在XRPD图中没有观察到变化，如图14所示。
实施例3：依鲁替尼:琥珀酸共晶体的制备
实验1:
在室温(RT)，将143mg(0.32mmol)依鲁替尼与156mg(1,32mmol)琥珀酸一起悬浮于1mL MeOH中。搅拌5分钟后得到澄清溶液。60分钟后白色固体开始析出。在室温下搅拌溶液，过夜使其完全析出。通过过滤分离析出物(产率：21％)。
样品通过XRPD和1H-NMR光谱学分析。
实验2:
在室温(RT)，将1g(2.3mmol)依鲁替尼与1g(8.5mmol)琥珀酸一起悬浮于7mL MeOH中。搅拌15分钟后得到澄清溶液。60分钟后，白色固体开始析出。在室温下在搅拌将溶液放置过整个周末，使其完全析出。将析出物过滤分离(产率：67％)。
样品通过XRPD和1H-NMR光谱学分析。
实验1至2的结果:
1H-NMR光谱学
该样品在400MHz-NMR分光计中分析。作为溶剂，使用DMSO-d6。1H-NMR谱示于图10。信号总结如下(*＝琥珀酸的信号):
1.57(宽单峰，1H)；1.92(d，J＝13.69Hz，1H)；2.12(宽单峰，1H)；2.18-2.32(m，1H)；2.38-2.42(m，3H*)；2.88-3.07(m，1H)；3.10-3.27(m，1H)；3.70(d，J＝10.56Hz，1H)；4.06(d，J＝13.29Hz，1H)；4.19(宽单峰，1H)；4.54(d，J＝12.12Hz，1H)；4.69(宽单峰，1H)；5.57(d，J＝9.78Hz，1H)；5.69(d，J＝10.56Hz，1H)；6.00-6.18(m，1H)；6.54-6.77(m，1H)；6.77-6.98(m，1H)；7.09-7.20(m，5H)；7.33-7.51(m，2H)；7.65(d，J＝7.82Hz，2H)；8.24(s，1H)；12.10(宽单峰，1H*)。
依鲁替尼的1,92ppm信号(1H)和琥珀酸的2,40ppm信号(4H)的积分值分别为1和2.5。
X-射线粉末衍射(XRPD)
该产物通过X-射线粉末衍射表征。其示于图11。
依鲁替尼:琥珀酸共晶体的X-射线粉末衍射图通过以下信号表征:
依鲁替尼:琥珀酸共晶体的XRPD衍射峰的完全列表
UHPLC/UV
UHPLC/UV分析的色谱示于图12(Rt＝3.693min：依鲁替尼；琥珀酸在该波长未检测到)。
依鲁替尼：琥珀酸的储存稳定性
在加速条件下，将一批次的依鲁替尼:琥珀酸共晶体(稳定性批次)储存在开放和封闭容器中。储存4、8和12周后，样品通过UHPLC/UV(化学纯度)以及XRPD(固态稳定性)分析。在下表总结的UHPLC/UV分析的结果证实，依鲁替尼:琥珀酸共晶体的化学纯度保持未变。
条件(40℃/75％RH) 开放 封闭
4周 99.91 99.91
8周 99.91 99.91
12周 99.92 99.92
XRPD分析的结果证实，依鲁替尼:琥珀酸共晶体的固态在储存过程中在加速条件下保持未变。
依鲁替尼:琥珀酸共晶体(2:1)的X-射线单晶研究
在三斜对称性P1中的一个晶胞中，依鲁替尼:琥珀酸共晶体的堆积由4分子依鲁替尼和2分子琥珀酸组成，即摩尔比为2:1。该堆积通过由依鲁替尼：琥珀酸：依鲁替尼联合体形成的复杂H-键链网络得以稳定。该两个联合体之一示于图13。氢原子在接近琥珀酸的相关位置被发现。琥珀酸的几何结构清楚显示C＝O和C-OH的典型距离，其为C124-O127C124-O128C121-O125和C121-O126
如果琥珀酸被去质子化，C～O的距离将为大致相同的距离，反映了可能的阴离子的电子共振。
晶胞中所述两个联合体的琥珀酸与依鲁替尼的H-键的原子距离和角度计算值如以下:
实施例4：依鲁替尼共晶体的药物制剂
实验1：胶囊
将活性成分和Aerosil预混合，随后将除了硬脂酸镁之外的所有其它成分在自由下落型混合器中共混15分钟。然后，加入经过筛的硬脂酸镁，混合物再共混5分钟。将最终的共混物装入胶囊中。
将活性成分和Aerosil预混合，随后将除了硬脂酸镁之外的所有其它成分在自由下落型混合器中共混15分钟。然后，加入经过筛的硬脂酸镁，将混合物再共混5分钟。将最终的共混物装入胶囊中。
实验2：片剂
将活性成分和Aerosil预混合，随后将除了硬脂酸镁之外的所有其它成分在自由下落型混合器中共混15分钟。然后，加入经过筛的硬脂酸镁，混合物再共混5分钟。将最终的共混物压成片剂。
将活性成分和Aerosil预混合，随后将除了硬脂酸镁之外的所有其它成分在自由下落型混合器中共混15分钟。然后，加入经过筛的硬脂酸镁，混合物再共混5分钟。将最终的共混物压成片剂。
对比例1：根据WO 2013/184572的依鲁替尼形式E的储存稳定性
将依鲁替尼游离碱形式A(1g)悬浮于甲苯(12mL)中，所得浆液在室温下搅拌3.5天。滤出产物，减压干燥22小时，得到依鲁替尼游离碱形式E。
依鲁替尼形式E在40℃的温度和75％的相对湿度下储存12周。依鲁替尼形式E转化成依鲁替尼形式A，如图15所示，相比之下，本发明的依鲁替尼共晶体在储存期间保持稳定。该实验证明，本发明的共晶体相对于现有技术的晶型具有出人意料的改善的稳定性。
对比例2：润湿性
通过接触角测量来测定下述化合物的润湿性。为此目的，物质被压制(2t*cm-2)成丸状。在三个单独的测量点，在每个丸上放置三个水滴(2μL)，并且在液滴两侧用装置OCA40(DataPhysics Instruments)测量接触角。确定的值如下表所示。
API形式 接触角θ
依鲁替尼游离碱形式A 67.9°±2.1
依鲁替尼富马酸 56.8°±2.4
依鲁替尼琥珀酸 无法测量*
*依鲁替尼和琥珀酸的共晶体的接触角不能测量，因为该共晶体的润湿性如此之高，使得水滴立即散布覆盖在表面上，并且水浸入丸粒中。
较低的接触角对应于物质的润湿性的增加。增加的润湿性有助于造粒，特别是物质的湿法造粒。因此，由于本发明的共晶具有较低的接触角，因此与依鲁替尼游离碱相比具有增加的润湿性，因此就将该化合物进一步加工成药物制剂而言，该共晶体具有有利的性质。

Claims (13)

1.依鲁替尼与羧酸的共晶体。
2.根据权利要求1的依鲁替尼的共晶体，其中所述依鲁替尼的共晶体为依鲁替尼苯甲酸。
3.根据权利要求2的依鲁替尼的共晶体，其在9.1、12.1、13.7、13.9和23.0°2-θ±0.2°2-θ具有X-射线粉末衍射特征峰，优选进一步在16.1、16.2、19.1、20.1和21.2°2-θ±0.2°2-θ具有X-射线粉末衍射特征峰。
4.根据权利要求1的依鲁替尼的共晶体，其中所述依鲁替尼的共晶体为依鲁替尼富马酸。
5.根据权利要求4的依鲁替尼的共晶体，其在9.9、17.4、18.7、20.5和21.7°2-θ±0.2°2-θ具有X-射线粉末衍射特征峰，优选进一步在6.5、13.0、18.2、22.4和23.9°2-θ±0.2°2-θ具有X-射线粉末衍射特征峰。
6.根据权利要求1的依鲁替尼的共晶体，其中所述依鲁替尼的共晶体为依鲁替尼琥珀酸。
7.根据权利要求6的依鲁替尼的共晶体，其在17.3、17.9、20.2、21.5和21.8°2-θ±0.2°2-θ具有X-射线粉末衍射特征峰，优选进一步在9.8、11.5、13.0、18.3和23.2°2-θ±0.2°2-θ具有X-射线粉末衍射特征峰。
8.药物制剂，其包含根据权利要求1至7任一项的依鲁替尼的共晶体。
9.根据权利要求1至7任一项的依鲁替尼的共晶体在药物制剂中的用途。
10.根据权利要求1至7任一项的依鲁替尼的共晶体在药物制剂中的用途，该药物制剂用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B-细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。
11.根据权利要求1至7任一项的依鲁替尼的共晶体或根据权利要求8的药物制剂用于治疗方法中的用途，该方法用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)和套细胞淋巴瘤(MCL)。
12.制备依鲁替尼的共晶体的方法。其包括以下步骤
a)将依鲁替尼与羧酸悬浮在合适的溶剂中,
b)加热所得悬浮液直到得到澄清溶液，其中任选将该溶液保持一段时间和/或进行搅拌，和
c)随后将溶液冷却至室温。
13.根据权利要求12的方法，其中所述溶剂为极性有机溶剂，优选为C1–C6脂肪族醇。
CN201680026809.9A 2015-04-02 2016-03-23 依鲁替尼与羧酸的共晶体 Active CN107873029B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15000976 2015-04-02
EP15000976.9 2015-04-02
EP15179523.4 2015-08-03
EP15179523 2015-08-03
EP15020227 2015-11-16
EP15020227.3 2015-11-16
PCT/EP2016/056312 WO2016156127A1 (en) 2015-04-02 2016-03-23 Co-crystals of ibrutinib with carboxylic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107873029A true CN107873029A (zh) 2018-04-03
CN107873029B CN107873029B (zh) 2020-09-01

Family

ID=55661384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680026809.9A Active CN107873029B (zh) 2015-04-02 2016-03-23 依鲁替尼与羧酸的共晶体

Country Status (8)

Country Link
US (2) US10377758B2 (zh)
EP (2) EP3524606A1 (zh)
JP (1) JP6705833B2 (zh)
KR (1) KR102618114B1 (zh)
CN (1) CN107873029B (zh)
ES (1) ES2733460T3 (zh)
IL (1) IL254655B (zh)
WO (1) WO2016156127A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021212253A1 (zh) * 2020-04-20 2021-10-28 天津睿创康泰生物技术有限公司 伊布替尼葡糖糖酸内酯共晶体及其制备方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104736178A (zh) 2012-06-04 2015-06-24 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形
MX2017001671A (es) 2014-08-07 2017-07-04 Pharmacyclics Llc Formulaciones novedosas de un inhibidor de la tirosina cinasa de bruton.
IL315294A (en) 2015-03-03 2024-10-01 Pharmacyclics Llc Pharmaceutical formulations of proton tyrosine kinase inhibitor
MA41828A (fr) 2015-03-27 2018-01-30 Pharmacyclics Llc Co-cristaux d'un inhibiteur de la tyrosine kinase de bruton
CZ2016276A3 (cs) * 2016-05-11 2017-11-22 Zentiva, K.S. Pevné formy volné báze ibrutinibu
US10183024B2 (en) 2016-12-02 2019-01-22 Apotex Inc. Crystalline forms of ibrutinib
WO2019070698A1 (en) 2017-10-02 2019-04-11 Johnson Matthey Public Limited Company NEW FORMS OF IBRUTINIB
CN109776543A (zh) * 2017-11-14 2019-05-21 上海医药工业研究院 依鲁替尼盐、其晶体、制备方法、药物组合物及应用
CZ2017787A3 (cs) 2017-12-08 2019-06-19 Zentiva, K.S. Farmaceutické kompozice obsahující ibrutinib
WO2019138326A1 (en) * 2018-01-09 2019-07-18 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of ibrutinib
WO2019195827A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Johnson Matthey Public Limited Company Novel form of ibrutinib
KR20210044736A (ko) 2018-05-03 2021-04-23 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 키메라 항원 수용체(ｃａｒ) ｔ세포 요법과 키나제 억제제의 조합요법
EP3575300A1 (en) 2018-05-31 2019-12-04 Apotex Inc. Novel crystalline forms of ibrutinib
EA202190045A1 (ru) 2018-06-15 2021-03-17 Янссен Фармацевтика Нв Составы/композиции, содержащие ибрутиниб
CA3104191A1 (en) * 2018-06-19 2019-12-26 Merck Patent Gmbh Novel crystalline forms of 1-(4-{[6-amino-5-(4-phenoxy-phenyl)-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-4-fluoro-piperidin-1-yl)-propenone, salt forms thereof, and processes to obtain
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074474A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
WO2008039218A2 (en) * 2006-09-22 2008-04-03 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2013184572A1 (en) * 2012-06-04 2013-12-12 Pharmacyclics, Inc. Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CN107530347A (zh) * 2015-03-27 2018-01-02 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的共结晶体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014004707A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Principia Biopharma Inc. Formulations comprising ibrutinib

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074474A2 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
WO2008039218A2 (en) * 2006-09-22 2008-04-03 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2013184572A1 (en) * 2012-06-04 2013-12-12 Pharmacyclics, Inc. Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CN107530347A (zh) * 2015-03-27 2018-01-02 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的共结晶体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NING SHAN等: "The role of cocrystals in pharmaceutical science", 《DRUG DISCOVERY TODAY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021212253A1 (zh) * 2020-04-20 2021-10-28 天津睿创康泰生物技术有限公司 伊布替尼葡糖糖酸内酯共晶体及其制备方法
CN115397426A (zh) * 2020-04-20 2022-11-25 天津睿创康泰生物技术有限公司 伊布替尼葡糖糖酸内酯共晶体及其制备方法
CN115397426B (zh) * 2020-04-20 2024-02-09 天津睿创康泰生物技术有限公司 伊布替尼葡萄糖酸内酯共晶体及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180030964A (ko) 2018-03-27
EP3277688B1 (en) 2019-05-08
ES2733460T3 (es) 2019-11-29
US20190225616A1 (en) 2019-07-25
IL254655A0 (en) 2017-11-30
EP3277688A1 (en) 2018-02-07
EP3524606A1 (en) 2019-08-14
IL254655B (en) 2022-02-01
CN107873029B (zh) 2020-09-01
WO2016156127A1 (en) 2016-10-06
JP2018510179A (ja) 2018-04-12
KR102618114B1 (ko) 2023-12-27
US20180072737A1 (en) 2018-03-15
US10377758B2 (en) 2019-08-13
US10669275B2 (en) 2020-06-02
JP6705833B2 (ja) 2020-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107873029A (zh) 依鲁替尼与羧酸的共晶体
CN1845917B (zh) 3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐及其作为药物的用途
EP2517700B1 (en) Pharmaceutically acceptable cocrystals of N-[2-(7-methoxy-1-naphthyl]acetamide and methods of their preparation
JP6447508B2 (ja) ３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形
TW201144297A (en) Crystalline forms of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea and salts thereof
CN107922425A (zh) 制备parp抑制剂、结晶形式的方法及其用途
JP6450420B2 (ja) ラルフィナミドメタンスルホネート塩またはそのｒ−エナンチオマーの製造方法
TW201000485A (en) Crystalline forms of sitagliptin phosphate
WO2014082354A1 (zh) 西达本胺的晶型及其制备方法与应用
CN104470920A (zh) 固态形式的维罗菲尼胆碱盐
KR20230048089A (ko) 화합물의 고체 형태
WO2011108953A1 (en) PROCESS FOR PREPARATION OF POLYMORPHIC FORM α AND NEW POLYMORPHIC FORM OF IMATINIB MESYLATE ISOLATED IN THAT PROCESS
EP2635580B1 (en) Hydrate of 1-{(2s)-2-amino-4-[2,4-bis(trifluoromethyl)-5,8-di- hydropyrido[3,4-d]pyrimidin-7(6h)-yl]-4-oxobutyl}-5,5-difluoro-piperidin-2-one tartrate
WO2019134455A1 (zh) Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途
TW201028425A (en) 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.tracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene maleate salt
KR101557832B1 (ko) (ｒ)-3-플루오로페닐-3,4,5-트리플루오로벤질카르밤산 1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일 에스테르의 안정한 결정성 염
WO2016155560A1 (zh) 乐伐替尼的对甲苯磺酸盐、其结晶形式及制备方法
WO2023241507A1 (zh) 一种炔基吡啶类化合物的晶型及其制备方法
CN111330018B (zh) 沃替西汀-环糊精包合物、制备方法及其药物组合物
CN116041323A (zh) Sigma-1受体激动剂的酸式盐、其晶型及其制备方法和应用
WO2016101912A1 (zh) 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant