TWI375674B - 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amion]-propionic acid ethylester-methanesulfonate and its use as a medicament - Google Patents

3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amion]-propionic acid ethylester-methanesulfonate and its use as a medicament Download PDF

Info

Publication number
TWI375674B
TWI375674B TW093125929A TW93125929A TWI375674B TW I375674 B TWI375674 B TW I375674B TW 093125929 A TW093125929 A TW 093125929A TW 93125929 A TW93125929 A TW 93125929A TW I375674 B TWI375674 B TW I375674B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
amino
carbonyl
hexyloxycarbonylamino
propionate
Prior art date
Application number
TW093125929A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200512206A (en
Inventor
Rolf Schmid
Peter Sieger
Rainer Sobotta
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34202202&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI375674(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TW200512206A publication Critical patent/TW200512206A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI375674B publication Critical patent/TWI375674B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

1375674 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式A化合物之3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基_ 亞胺基-甲基）·笨胺基]-甲基卜1_甲基-111_苯幷咪唑-5-羰 基）-°比咬-2-基-胺基]-丙酸乙自曰-曱續酸鹽及其作為醫藥組 合物之用途， 式A為·
h3c
【先前技術】 從wo 98/37075中已知悉式A化合物之鹼，其中w〇 9S/37〇75係揭示具有抑制凝血酶之效應及延長凝血酶時間 之活性之化合物，其名猶或！ 「
%為1-曱基_2_[N_[4_(N_n_己氧基 基-脉基）苯基]-胺基-曱基1贫4 β ]-本幷咪唑_5_基_羧酸_n_(2_d比 基）-N-(2_乙氧基数基乙基〉 ^ ^ ^ ^ >醯胺。式A化合物係式（B)化合 物之雙重前樂，
NH
95402-1000713.doc •6 1375674 意即，式A化合物（BIBR 1〇48MS)僅於體内轉化為實際有效 之化合物（此即式B之化合物）。化學式A化合物之主要應用 領域係術後預防深靜脈血栓形成及防止中風。 先前技射所揭示 < 雙基取代雙環雜環之上ϋ藥理學有 益特性係該等化合物作為醫藥組合物之有效用途之主要先 決條件。然而，活性物質亦必須滿足其他要求以使其能夠作 為醫藥組合物制。該等參數於較大程度上係與該活性物質 之物理化學特性相關聯。 不受此處所列實例之限制，該等參數之實例係不同周圍 條件下起始物質效應之穩定性、㈣藥調配物製備過程中 之穩定性及該醫藥製劑之最终組成之穩定性。因此，用於 :備醫藥組合物之醫藥活性物質應該具有高穩定性，高穩 定性即使在不同環境條件下亦應該得到保障。此情形對於 防止使用其中除自身活性物質外含有其（例如）分解產物之 醫藥組合物而言係、絕對必需。在該等狀況中，配物 中所發現之活性物質含量可能少於所指定之含量。 3里 由於吸取水份導致重量增加，因此濕氣之吸收減少醫藥 活性物質之含量。具有吸收濕氣之趨勢之醫藥組合物在儲 存時必須受保護以避免濕氣，例如，#由添加合適之乾燥 劑或藉由在藥物受保護以避免濕氣之環境t將其儲存广此 外，若醫藥物質曝露於環境中而未以任何方式受保護以避 免濕氣’财製造期間濕氣之吸取可減少醫藥活性物質之 人真-因此’醫藥活性物質較佳應僅具有輕微吸濕性。 由於活性物質之結晶變體形態對於製劑之可再生、、舌性物 95402-1000713.doc 1^/5674 貝3置較4要，因此需要盡可能閣明以結晶形態而存在之 活性物質之任何多晶型。若存在活性物質之不同多晶型變 體形態，則必須注意以確保該物質之結晶變體形態在隨後 自其所產製之醫藥製劑中不會改變。否則，此情形對於藥 物的可再生效能具有有害效應。對照此背景情況，僅具有 輕微多晶型之活性物質為較佳。
，視調配物之選擇或製造方法之選擇而定之某些環境下 可能尤其重要之另-標準係活性物質之可溶性。例如，若 製備醫藥溶劑(例如用於輸注)，則活性物質應充分可溶於生 里上可接又之’合劑中係必需的。對於經口服用之藥物而 言，活性物質充分可溶亦非常重要。 【發明内容】 本發明之問題係提供-種醫藥活性物質，其不僅星有高 藥理學效能之特徵且亦盡可能滿足上述之物理化學要求。 【實施方式】 式A之3-[(2-{[4-(己氡基羰基胺基亞胺基-曱基）_苯胺 基]-甲基甲基.笨㈣七5，基）“终2•基·胺基]_ 丙酸乙酯-曱磺酸鹽可解決上述問題。 事實上，吾人已驚奇地發現：該鹽之結晶變體形態工可藉 由實例1中描述之方法製備之，且該鹽之結晶變體形態斯 藉由實例2至4描述之方法製備，其中在各自狀況下製備過 程均具有選擇性及均一性。 此外’於如（例如）實例5中所描述之某些合成條件下，可 獲得一種水合物形態，其水含量揭示其為-種半水合物。 95402-1000713.doc 1375674 對於醫藥組合物之用途Μ，其中所含有之活性物質必 需為均一的結晶變體形態以確保可靠之生物利用度。 根據本發明之甲續酸鹽於所有三種結晶變體形態中之特 徵為：在研磨及1㈣間均具有良好結晶度及低度非晶 化。此外，其在所有三種結晶變體形態中均具有非吸濕性 且極易溶解於生理上可接受之酸性水介質中。 根據本發明之化合物Η(2黎（己氧基幾基胺基亞胺基 甲基）苯胺基]-甲基}_1_甲基_1Η_苯幷味唾_5幾基）」比咬 -2-基-胺基]•丙酸乙醋的甲續酸鹽之結晶形態特徵為：其炫 點 Tmp =18〇土代（形‘態 I}、Tm.P.=190±3t：(形態 II)或 Tm.p.=120±5t (半水合物）（以Dsc =差示掃描熱量測定法來 測定，·以最大峰值評估，·加熱速率：1Gt/分鐘卜所示之數 值係使用Messrs MetUer Toledo所製造之獄82Γ測定。 因此’在帛一態樣中’本發明係關於較佳呈結晶形態的 3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基·亞胺基甲基）苯胺基卜曱 基}-ι-甲基-1Η-苯幷味。m炭基）_〇比咬_2_基·胺基]_丙酸乙 酯-甲磺酸鹽之三種上述多晶型形態，其特徵為：熔點 Tm.p.=180 =12〇±5t：(由 DSC 測 定，由最大峰值核定；加熱速率：1〇£>c/分鐘具有熔點 Tm.p.. = l 80±3°C之多晶型I較佳。 本發明亦係關於選擇性產製三種多晶型形態之方法，以 及關於藉由該等方法可獲得之變體形態。 根據本發明，BIBR 1〇48 MS多晶型I可藉由以下步驟獲得： a)於大約30°C至36°C之溫度下，將溶於丙酮之稍不足量 95402-1000713.doc 1375674 (例如0.98當量）之曱磺酸溶液緩慢加至溶於丙酮中之 BIBR 1048鹼溶液， b) 於約26°C至33°C之溫度下，攪拌該混合物約1小時， c) 將其冷卻至大約17°C至23°C間，且於該溫度下進一步 攪拌40至80分鐘， d) 抽氣過濾BIBR 1048 MS形態I之沈澱晶體，及 e) 據此所得之產物於最高為50°C之溫度下真空乾燥至少 4小時。 根據本發明，BIBR 1048 MS多晶型II可以下列步驟獲得： a) 於大約40°C至46°C之溫度下，將溶於丙酮中之稍不足 量（例如0.98當量）之曱磺酸溶液緩慢加至溶於丙酮中 之BIBR 1048鹼溶液， b) 視情況接種BIBR 1048多晶型II晶體， c) 於大約40°C至46°C之溫度下，攪拌該混合物約1小時， d) 將其冷卻至大約17°C至23°C間，且於此溫度下進一步 攪拌40至80分鐘， e) 抽氣過濾BIBR 1048 MS形態II之沈澱晶體，及 f) 據此所得之產物於最高為50°C之溫度下真空乾燥至少 4小時。 或者以下列步驟獲得： a) 加熱攪拌溶於丙酮中之BIBR 1048 MS多晶型I懸浮液 至45°C至50°C間約4小時， b) 視情況 i)接種BIBR 1048多晶型II晶體，或 ii)接種BIBR 1048多晶型II晶體，且額外添 95402-1000713.doc -10- 加少量BIBR 1048鹼， c) 隨後冷卻至大約15 eC， d) 抽氣過濾BIBR 1048 MS形態II之沈澱晶體，及 0據此所得之產物於最高為50°C之溫度下真空乾燥至少 4小時。 或者以下列步驟獲得： a) 將BIBR 1048 MS多晶型I溶於丙_中，及 b) 視情況i)接種少量BIBR 1048 MS多晶型π，或 ii)接種BIBR 1048多晶型II晶體，且額外添 加少量BIBR 1048鹼， c) 加熱授拌據此所得之混合物至°c至46間至少1巧 時， d) 隨後冷卻至大約17它至^艽間，且於此溫度下進—步 攪拌40至80分鐘， e) 分離出BIBR 1048 MS形態II之沈澱晶體，及 f) 據此所得之產物於最高為5(rc之溫度下真空乾燥至少 4小時。 根據本發明，BIBR 1048 MS半水合物可藉由以下步驟獲得： a) 於大約35°C至40°C之溫度下，緩慢加入一當量甲磺酸 於乙酸乙酯中之溶液至8岱尺1〇48鹼於體積比率大約 為2:5之90%水性乙醇與乙酸乙酯之混合物中之溶液， b) 視情況加入更多乙酸乙酯以作為產物結晶化起始時之 稀釋劑， c) 於大約35 C至40。(：之溫度下再攪拌大約3〇分鐘， 95402-1000713.doc 1375674 d) 隨後於周圍溫度下進一步攪拌3〇分鐘， e) 吸濾BIBR 1 〇48 Ms半水合物之沈澱物，及 f) 在40°C下於循環空氣乾燥櫃中乾燥。 根據本發明之3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基-亞胺基-曱基）-苯胺基]-曱基}-1_曱基-1H-苯幷咪唑·5_羰基）-吡啶·2-基-胺 基]-丙酸乙酯-曱磺酸鹽之結晶形態由X射線粉末繞射來進 行更詳細研究。所獲得之繞射圖如圖1中所示。 下列表1至3列出該分析中所獲得之資料：
表1 : 3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基-亞胺基-甲基）-苯胺基l· 甲基卜卜曱基-1Η-苯幷咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-胺基]-丙酸 乙酯-甲磺酸鹽（形態I)之X射線粉末反射及強度（經標準化）
滋么巧兔义熟.:㊉:身 _览夢::>:丨:ΐ]…V;, 知值！Ά: V 乂㈧/ 费強度:户轉:' . ： .· ；： 乂 .V.·' ·*.'： 4.4 20.1 100 a94 9.90 . 5 9i23 ~ 9.57 4 9^55 ' 9.26 4 10.55 8.38 2 10.95 8.08 11 12.73 ..6.95 1 13.46 6.57 7 13.95 6.34 3 14.26 6.21 2 15.17 5.84 1 15.93 5.56 1 16.46 5.38 1 17.66 5.02 Θ 18.07 4.91 13 95402-1000713.doc -12- 1375674 ·強度·辆^ «· ： ·. _ ·.···-.·.-·， '<. ，'··：' L ；[A] ' ： ，··.. .·：,··.·_ ' ： · ·· · : ·:Ί ' ,· ·, "·' -··· s ; •I...·.·· 18.60 4.77 2 — 19.89 4.46 6 20.28 4.38 2 20.54 4.32 2 21.12 4.20 4 22.06 4.03 8 22.85 3.89 6 24.12 3.69 1 25.10 3.54 3 25.99 3.43 1 26.52 3.36 2 26.83 3.32 ' 2 27.16 3.28 1 27.64 3.22 2 28.09 3.17 2 29.08 3.07 1 29.26 3.05 1 29.94 2.98 1 31.88 2.80 1 34.37 2.61 1 36.21 2.48 1 38.26 2.35 1 39.47 2.28 1 39.98 2.25 1 95402-1000713.doc -13- 1375674 表2 : 3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基-亞胺基-曱基）_苯胺基]_ 曱基}-卜曱基-1H-苯幷咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-胺基]-丙酸 乙酯-曱磺酸鹽（形態II)之X射線粉末反射及強度（經標準化）
·· 1, t* .. ·♦········· , · ··-·,·嘴· '、♦.值與·::;;' • i · .： j τ.-- ·. · , · · · · · . ··-·-·.-· · · 〜Ρ，' ' "··' · :ι·,- ;‘;·，！：· ·： i V·:····.·- · · ·： :'·：·： 5 # :強皮[%] • -. ·· 靡:武， r:· :.·〇〈·····.-· 4.3 20.4 100 8.72 10.1 3 9.68 9.13 1 11.15 7.93 1 12.42 7.12 2 13.59 6.51 1 13.95 6.34 1 15.11 5.86 1 15.97 5.55 1 16.52 5.36 1 17.45 5,08 1 17.86 4.96 2 18.45 4.81 1 19.22 4.61 2 19.89 4.46 2 21.46 4.14 2 21.98 4.04 1 22.48 3.95 1 23.75 3.74 1 25.29 3.52 1 28.17 3.17 1 28.59 3.12 1 95402-1000713.doc -14- 1375674 表3 : 3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基-亞胺基-曱基）-苯胺基]-甲 基}-1-曱基-1H-苯幷咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-胺基]-丙酸乙酯-曱磺酸鹽（半水合物）之X射線粉末反射及強度（經標準化） .· · ’··· ·.·.···'····'·，.··<.··,·〆.‘..〈· . f. 一：笏值.::.¾事 、条強度應1:¾卢：’ :戀靡瓣 d.·. h ·?· :··*·ί·—χ····-···· ···-·- · .'· 20.84 4.26 4 21.21 4.19 12 22.22 4.00 6 22.46 3.96 5 23.05 3.85 3 23.40 3.80 4 23.85 3.73 12 24.44 3.64 7 25.30 3.52 1 25.63 3.47 1 26.22 3.40 2 26.52 3.36 3 27.06 3.29 1 27.45 3.25 2 29.27 3.05 3 30.78 2.90 2 32.32 2.77 2 32.59 2.75 2 34.31 2.61 1 34.91 2.57 1 36.04 2.49 1 37.00 2.43 1 37.84 2.38 1 38.13 2.36 1 95402-1000713.doc -15- 1375674 在上述表1至3中，數值"2 Θ [。:1"以度數表示繞射角，且 • 數值"dhk丨[Α]”以Α表示晶格平面間之特定距離。 ' 在本發明之範疇中，X射線粉末繞射圖係使用配備有位置 敏感债測儀（OED)及作為X射線源之Cu陽極（CuKei輻射， λ=1.5406 A，40 kV，40 mA)之Bruker D8進階繞射儀記錄 之。 根據本發明化合物3_[(2_{[4·(己氧基羰基胺基-亞胺基_ 籲 甲基）_苯胺基]_曱基}-1_甲基-1H-苯幷咪唾_5-羰基）-吡啶 -2-基-胺基]-丙酸乙酯-曱確酸鹽之水合物於標準條件下以 半水合物形態出現，在約12(TC下水會從該半水合物中逸 出，與此形態之熔融具有對應關係。 圖2展示三種形態之熱分析。 實驗部分 實例1 3_[(2-{[4-(己氧基羰基胺基-亞胺基-甲基苯胺基]_甲 • 基卜1·甲基-1H-苯幷咪唑-5-羰基比啶-2-基-胺基]-丙酸乙 酯-甲磺酸鹽形態I(BIBR 1048 MS多晶型I) 52.6公斤3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基-亞胺基基）_苯胺 基]-甲基}-1-甲基-1H-笨幷咪唑-5-羰基）-。比啶-2-基-胺基]-丙酸乙酯鹼（其較佳已預先藉由自乙酸乙酯重結晶而純化） 置放於已使之具有惰性之攪拌裝置中，且隨後加入293公斤 丙嗣。加熱該裝置之内含物至4〇至46。〇間並同時攪拌。形 成澄清溶液之後，經透鏡過濾器（lens filter)過濾該裝置之 内含物至第二攪拌裝置中且隨後冷卻至3〇至36。(：間。33公 95402-1000713.doc •16· 1375674 斤預先冷卻至〇至5°c間之丙酮、7.9公斤99.5%之曱續酸及 另外9公斤用於漂洗之丙酮置放於該第二裝置之懸掛容器 中。於26至36C之溫度下在15至40分鐘内，將懸掛容器之 内含物以經量測之量加入至3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基_亞 胺基-甲基）-本胺基]-甲基}-1-甲基-1H-苯幷味唾_5_幾基）_ 吡啶-2-基-胺基]-丙酸乙酯鹼之溶液中。隨後，該混合物於 26至33C之温度下搜拌40至60分鐘。隨後將其冷卻至I?至 23°C間且進一步攪拌40至80分鐘。 晶體懸浮物經過遽乾燥器過濾且以總量為270 l之丙酿I 洗蘇。於5 0 C之最大溫度下在真空下乾燥該產物至少4小 時。 產篁.54.5-59.4公斤；以3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基_亞 知基-甲基）_本胺基]•曱基}-1-曱基-1H-苯幷咪唾_5_幾基）_ 吡啶-2-基-胺基]-丙酸乙酯鹼計算之理論產量為9〇_98%。 實例2 自BIBR 1048 MS多晶型I轉化之bibr 1048 MS多晶型Π 將4克BIBR 1048 MS多晶型I及35毫升丙酮置放於具有攪 拌器及回流冷凝器之玻璃燒瓶中。加熱該懸浮液至45至 5〇°C間並同時攪拌且保持該懸浮液於此溫度下歷經4小 曰守。後將其冷卻至15 c且經Biichner漏斗吸濾出晶體，以 2〇 ml丙酮洗滌且於45°C下在真空中乾燥。 注意：該合成亦可藉由以BIBR 1〇48 MS多晶型π接種來 進行。若轉化速度較慢，則除以BIBR 1〇48 Ms多晶型Η來 接種外，可藉由加入少量BIBR 1〇48鹼（例如按照工業規 95402-10007l3.doc •17· 1375674 模，約50克BIBR 1048鹼對應於約90公斤BIBR 1048 MS多 晶型I)而使其加速。 實例3 3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基-亞胺基-曱基苯胺基卜甲 基}-1-甲基-1H-苯幷咪唾_-5-羰基咬-2-基-胺基]-丙酸乙 酯-甲磺酸鹽形態II(BIBR 1048 MS多晶型II) 52.6公斤3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基-亞胺基-甲基苯胺 基]-甲基}-卜甲基-1H-笨幷咪嗤-5-羰基）-°比咬-2-基-胺基]· 丙酸乙酯鹼（其較佳已預先藉由自乙酸乙酯重結晶而純化） 置放於已使之具有惰性之攪拌裝置中且隨後加入293公斤 丙酮。加熱該裝置之内含物至40至46°C間並同時擾拌。形 成澄清溶液之後，經透鏡過濾器過濃該裝置之内含物至第 二攪拌裝置中。33公斤預先冷卻至〇至5。(：間之丙酮、7.9公 斤99.5 〇/〇之曱項酸及另外9公斤用於漂洗之丙_置放於該第 二裝置之懸掛容器中。於40至46。(：之溫度下在15至40分鐘 内’將懸掛容器之内含物以經量測之量加入至3·[(2-{[4-(己 氧基羰基胺基-亞胺基-甲基）-苯胺基]-曱基卜^甲基]沁苯 幷咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-胺基]-丙酸乙酯鹼之溶液中且 以1 0克BIBR 1 〇48 MS多晶型π(例如，其根據實例2製備） 來接種。隨後’該混合物於40至46°C之溫度下授拌40至60 分鐘。隨後將其冷卻至17至23°C間且進一步攪拌40至80分 鐘。晶體懸浮物經過濾乾燥器過濾且以總量為27〇 L之丙銅 洗滌。於50°C之最大溫度下在真空下乾燥該產物至少4小 時》 95402-1000713.doc 產量：54.5-59.4公斤；以3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基-亞 胺基-曱基）-苯胺基]-甲基}-l-甲基-1H-苯幷咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-胺基]-丙酸乙酯鹼計算之理論產量之90-98%。 注意：該合成亦可不以BIBR 1048 MS多晶型II接種來進 行。然而，使用接種之方法較佳。 實例4
自BIBR 1048 MS多晶型I轉化之BIBR 1048 MS多晶型II 將30.7公斤BIBR 1048 MS多晶型I置放於已使之具有惰 性之攪拌裝置中且隨後加入199公斤丙酮。將裝置之内含物 以10克BIBR 1048 MS多晶型11(例如其根據實例2製備）來接 種，加熱至40至46°C間並同時攪拌，且將其保持於此溫度 下至少1小時。隨後冷卻該混合物至17至23°C間且進一步攪 拌40至80分鐘。 晶體懸浮物藉由使用臥式離心機（horizontal centrifuge) 分離出且以總量為45公斤之丙酮洗滌。於50°C之最大溫度 下，在真空乾燥櫃中乾燥該產物至少4小時。 產量：27.7-30.1公斤；理論產量之90-98%。 注意：該合成亦可不以BIBR 1048 MS多晶型II接種來進行。 然而’使用接種之方法較佳。若轉化速度較慢，則除以BIBR 1048 MS多晶型II來接種外，可加入少量BIBR 1048鹼（例如， 約50克BIBR 1048鹼對應於約90公斤BIBR 1048 MS多晶型I)。 實例5 3-[(2-{【4-(己氧基羰基胺基-亞胺基-甲基）_苯胺基卜甲 基}-1-甲基-1H-苯幷咪唑—5-羰基）-吼啶-2-基-胺基]-丙酸乙 95402-1000713.doc -19- 1375674 6旨甲續酸鹽-半水合物 在35至40 C下，將1.53克（15.93毫莫耳）曱磺酸於15毫升 乙S文乙6曰中之〉谷液逐滴加入至1〇.〇克（15.93毫莫 耳）3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基-亞胺基甲基）苯胺基]甲 基}-1-甲基-1H-苯幷咪唑-5-羰基）_吡啶_2_基·胺基]_丙酸乙 酯驗（如WO 98/3 7075t所描述來製備）（於16.5毫升之90¾ 水性乙醇及40毫升乙酸乙酯中之溶液並同時攪拌。數分鐘 後’該產物開始出現結晶且以30毫升乙酸乙酯稀釋。在35 至40°C下將其另外攪拌30分鐘且於周圍溫度下進一步攪拌 3 0分鐘’隨後吸濾出沈澱物，以大約2〇毫升乙酸乙酯洗滌 且於40 C下在循環空氣乾燥櫃中乾燥。 產量：理論產量之99%。 【圖式簡單說明】 圖1展示3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基-亞胺基-曱基）-苯胺 基]-甲基}-1-曱基-1H-笨幷咪唑_5_羰基）-»比。定-2-基-胺基]-丙酸乙醋甲磺酸鹽之三種結晶形態之X射線粉末繞射圖。 圖2展示3-[(2-{[4·(己氧基羰基胺基-亞胺基-甲基）-苯胺 基]-甲基}-1-甲基-1H-笨幷味β坐_5·幾基）-〇比0定-2-基-胺基]_ 丙酸乙酯甲磺酸鹽之三種結晶形態之熱分析及熔點量測 (DSC)。 95402-1000713.doc •20-

Claims (1)

1375674 第093】25929號專利申請案取.7 2γ 中文申請專利範圍替換本(101年7月） Λν jzL· .... 二> 乂 AJ 十、申請享雨粟冒T 一種3-[(2- { [4-(己氧基羰基胺基-亞胺基基）苯胺基卜 甲基卜U基-1Η-笨幷咪唑·5·羰基）·吼咬1基胺基卜丙 酸乙酯—甲磺酸鹽之結晶型態II，其特徵為：熔點Tm.p. =190 土 3。(：，其中該熔點係以DSC測定；以最大峰值評估；加 熱速率：10°c/分鐘。 2. —種醫藥組合物，其含有如請求項己氧基 羰基胺基-亞胺基-甲基）_苯胺基]_甲基}1甲基_ih苯幷 米唑-5-羰基）-吡啶_2-基-胺基]-丙酸乙酯-甲磺酸鹽之結 晶型態II’並視情況併與—或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 3. —種如請求項1之3_[(2_{[4_(己氧基羰基胺基亞胺基甲 基）-苯胺基]-甲基卜1-甲基_1H苯幷咪唾_5幾基）_。比啶_2_ 基-胺基]-丙酸乙酯-甲磺酸鹽之結晶型態π之用途，其係 用於製備適用於預防術後深靜脈血栓形成及防止中風之 醫藥組合物。 4· 一種用於製備如請求項2之醫藥組合物之方法，其特徵 為：以一非化學方法將如請求項(己氧基羰 基胺基亞胺基-甲基）·苯胺基]_甲基卜丨·甲基_1H_苯幷咪 唑-5-羰基）-吡啶_2_基-胺基]_丙酸乙酯·甲磺酸鹽之結晶 型態Π併入一或多種惰性載劑及/或稀釋劑中。 5. -種用於製備如請求項α3_[(2_{[4_(己氧基羰基胺基-亞 胺基-甲基）-苯胺基]-甲基卜1_甲基·1H苯幷咪唑·5_羰基）_ 吡啶-2-基-胺基]-丙酸乙酯_曱磺酸鹽之結晶型態Π之方 法，其特徵為： 95402-1010727.doc 1375674 a) 於大約40°C至46°C之溫度下，將溶於丙酮中之稍不足 ' 量之曱確酸溶液缓慢加至溶於丙酮中之3-[(2-{[4-(己 氧基羰基胺基-亞胺基-甲基）-苯胺基]-甲基}-1-甲基 -1H-苯幷咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-胺基]-丙酸乙酯溶 液， b) 將該混合物於大約4(TC至46°C之溫度下，授拌約1小 時， c) 冷卻至大約17°C至23°C，且於該溫度下進一步攪拌40 至80分鐘， d) 抽氣過丨慮3-[(2-{[4-(己氧基幾基胺基-亞胺基-甲基）-苯 胺基]-曱基}-1-甲基-1H-苯幷咪唑-5-羰基）-»比啶-2-基-胺基]-丙酸乙酯-曱磺酸鹽形態II之沈澱晶體，及 e) 將據此所得之產物於最高為50°C之溫度下真空乾燥至 少4小時。 6· —種用於製備如請求項1之3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基-亞 胺基-甲基）·笨胺基]•甲基}-1-甲基-1H-苯幷咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-胺基]-丙酸乙酯-甲磺酸鹽之結晶型態Π之方 法，其特徵為： a) 加熱並攪拌溶於丙酮中之3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基_ 亞胺基-甲基）-苯胺基]-曱基}-1-曱基-1H-苯幷咪唑 羰基）-吡啶-2-基-胺基]-丙酸乙酯-甲磺酸鹽多晶型I懸 浮液至45°C至50°C約4小時， b) 隨後冷卻至約15°C， c) 抽氣過濾3·[(2-{[4-(己氧基羰基胺基-亞胺基-曱基）·笨 95402-1010727.doc 1375674 胺基]甲基}-1·曱基-1Η·苯幷咪唑_5_羰基)吡啶_2基_ · 胺基]-丙酸乙酯-甲磺酸鹽形態„之沈澱晶體，及、 d)將據此所得之產物於最高為5〇〇c之溫度下真空乾燥至· 少4小時。 7. —種用於製備如請求項丨之夂^^^‘（己氧基羰基胺基亞 胺基-曱基）-苯胺基]-甲基卜1_曱基_1H_*幷咪唑_5_羰基）_ 吡啶-2-基-胺基]-丙酸乙酯·曱磺酸鹽之結晶型態11之方 法，其特徵為： a) 將3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基_亞胺基-甲基）_苯胺基]_ · 甲基}-1_曱基-1H-苯幷咪唑_5_羰基比啶_2_基_胺基]_ 丙酸乙酯-曱磺酸鹽多晶型I溶於丙酮中，及 b) 加熱攪拌據此所得之混合物至4〇ec至46°C間至少1小 時， c) 隨後冷卻至約17°C至231間，且於該溫度下進一步攪 拌40至80分鐘， d) 分離出3-[(2-{[4-(己氧基羰基胺基-亞胺基-甲基）-苯胺 $ 基]-曱基}-1-甲基-1H-苯幷咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-胺 基]-丙酸乙酯-甲磺酸鹽形態II之沈澱晶體，及 e) 將據此所得之產物於最高為50°C之溫度下真空乾燥至 少4小時。 95402-1010727.doc
TW093125929A 2003-08-29 2004-08-27 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amion]-propionic acid ethylester-methanesulfonate and its use as a medicament TWI375674B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10339862A DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2003-08-29 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200512206A TW200512206A (en) 2005-04-01
TWI375674B true TWI375674B (en) 2012-11-01

Family

ID=34202202

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100125555A TWI418553B (zh) 2003-08-29 2004-08-27 ３－〔（２－｛〔４－（己氧基羰基胺基－亞胺基－甲基）－苯胺基〕－甲基｝－１－甲基－１ｈ－苯并咪唑－５－羰基）－吡啶－２－基－胺基〕－丙酸乙酯－甲磺酸鹽及其作為藥物之用途
TW093125929A TWI375674B (en) 2003-08-29 2004-08-27 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amion]-propionic acid ethylester-methanesulfonate and its use as a medicament

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100125555A TWI418553B (zh) 2003-08-29 2004-08-27 ３－〔（２－｛〔４－（己氧基羰基胺基－亞胺基－甲基）－苯胺基〕－甲基｝－１－甲基－１ｈ－苯并咪唑－５－羰基）－吡啶－２－基－胺基〕－丙酸乙酯－甲磺酸鹽及其作為藥物之用途

Country Status (36)

Country Link
US (2) US20050234104A1 (zh)
EP (2) EP1660482B1 (zh)
JP (2) JP5348842B2 (zh)
KR (1) KR101331039B1 (zh)
CN (2) CN1845917B (zh)
AR (2) AR045520A1 (zh)
AT (2) ATE430145T1 (zh)
AU (2) AU2004274139B2 (zh)
BR (1) BRPI0413849A (zh)
CA (2) CA2537054C (zh)
CO (1) CO5660265A2 (zh)
CY (2) CY1109299T1 (zh)
DE (2) DE10339862A1 (zh)
DK (2) DK1660482T3 (zh)
EA (1) EA009736B1 (zh)
EC (2) ECSP066399A (zh)
ES (2) ES2326654T3 (zh)
HK (2) HK1096682A1 (zh)
HR (2) HRP20090311T1 (zh)
IL (1) IL173885A (zh)
ME (1) ME00340B (zh)
MX (1) MXPA06001959A (zh)
MY (2) MY145632A (zh)
NO (2) NO334115B1 (zh)
NZ (2) NZ578586A (zh)
PE (1) PE20050348A1 (zh)
PL (2) PL2060569T3 (zh)
PT (2) PT1660482E (zh)
RS (2) RS20060136A (zh)
SG (1) SG145734A1 (zh)
SI (2) SI2060569T1 (zh)
TW (2) TWI418553B (zh)
UA (1) UA85686C2 (zh)
UY (2) UY28493A1 (zh)
WO (1) WO2005028468A1 (zh)
ZA (1) ZA200600518B (zh)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US20050070537A1 (en) 2002-10-10 2005-03-31 Chris Rundfeldt Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
DE102006054005A1 (de) * 2006-11-16 2008-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
BRPI0907598A2 (pt) * 2008-03-28 2015-07-21 Boehringer Ingelheim Int Processo para o preparo de formulações de dabigatrana administradas por via oral
US20110123635A1 (en) * 2008-07-14 2011-05-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing medicinal compounds containing dabigatran
WO2010020600A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
CN103356614A (zh) 2008-11-11 2013-10-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 使用达比加群酯或其盐治疗或预防血栓形成且与常规华法林疗法相比具有改良安全性的方法
EP2429520A1 (en) 2009-05-14 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
HUP1000069A2 (en) * 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
EA201201202A1 (ru) * 2010-03-01 2013-04-30 Рациофарм Гмбх Пероральная фармацевтическая композиция, содержащая этексилат дабигатрана
CA2792273A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ratiopharm Gmbh Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
WO2012001156A2 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
PL2603503T3 (pl) 2010-09-27 2015-12-31 Ratiopharm Gmbh Sól bismesylanowa eteksylanu dabigatranu, postacie stałe i sposób ich otrzymywania
US9006448B2 (en) 2010-12-06 2015-04-14 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
HUP1100244A2 (hu) 2011-05-11 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra
US20120301541A1 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Haronsky Elina Compressed core for pharmaceutical composition
US20130183384A1 (en) 2011-12-22 2013-07-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Immediate release multi unit pellet system
US9212166B2 (en) 2012-01-20 2015-12-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
JP2015504903A (ja) 2012-01-24 2015-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の経口投与用ダビガトラン製剤
LT2817000T (lt) 2012-02-21 2021-11-10 Towa Pharmaceutical Europe, S.L. Peroralinės dabigatrano eteksilato farmacinės kompozicijos
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
EP2834224B1 (en) 2012-04-02 2018-06-06 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
JP2015522596A (ja) * 2012-07-16 2015-08-06 インテルキム、ソシエダッド アノニマ ダビガトランエテキシラートの合成のための中間体を調製する方法及び該中間体の結晶形
IN2015DN01414A (zh) 2012-08-31 2015-07-03 Ranbaxy Lab Ltd
CN103664882A (zh) * 2012-09-20 2014-03-26 天津药物研究院 结晶变体形态的达比加群酯及其制备方法和用途
CN103864756B (zh) * 2012-12-11 2018-06-15 四川海思科制药有限公司 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途
EP2835370A1 (en) 2013-08-08 2015-02-11 Medichem, S.A. New crystals of dabigatran etexilate mesylate
CN104418840A (zh) * 2013-09-05 2015-03-18 天津汉瑞药业有限公司 甲磺酸达比加群酯无水化合物
WO2015128875A2 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof
CN104892574A (zh) * 2014-03-04 2015-09-09 浙江海正药业股份有限公司 达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
US9820988B2 (en) 2014-03-24 2017-11-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of epileptic disorders in feline animals
CN104974137A (zh) * 2014-04-04 2015-10-14 江苏天士力帝益药业有限公司 达比加群酯甲磺酸盐新晶型及其制备方法
CN105461686A (zh) * 2014-08-25 2016-04-06 江苏豪森药业股份有限公司 制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的方法
CN104825422B (zh) * 2014-09-29 2017-12-12 普济生物科技（台州）有限公司 含达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物及其制备方法
WO2016107605A1 (zh) 2014-12-31 2016-07-07 昆明积大制药股份有限公司 药物组合物及其制备方法
CN104725360A (zh) * 2015-04-09 2015-06-24 重庆东得医药科技有限公司 一种甲磺酸达比加群酯ⅰ晶型的制备方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
CN107778291A (zh) * 2016-08-31 2018-03-09 亚宝药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯晶型ⅱ的制备方法
WO2020092139A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Huahai Us Inc. Novel dipeptide compounds and uses thereof
JP2020193184A (ja) * 2019-05-30 2020-12-03 ダイト株式会社 ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態ｉの製造方法
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
CN114380793B (zh) * 2020-10-20 2024-02-23 北京澳合药物研究院有限公司 一种甲磺酸达比加群酯晶型i的制备方法及其应用
US11446286B1 (en) * 2022-02-28 2022-09-20 King Faisal University Treatment of fungal infections using dabigatran etexilate

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
US4427468A (en) * 1976-01-16 1984-01-24 Her Majesty The Queen In Right Of Canada Curable propellant binding systems with bonding agent combination
DE3000979A1 (de) 1980-01-12 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3124090A1 (de) 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
DE3126703A1 (de) 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
JPS58134033A (ja) 1982-02-02 1983-08-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
US4675405A (en) 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
SG42869A1 (en) 1992-08-05 1997-10-17 Faulding F H & Co Ltd Pelletised pharmaceutical composition
JPH06340619A (ja) 1993-05-03 1994-12-13 Bristol Myers Squibb Co グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
PE121699A1 (es) 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
US6414008B1 (en) 1997-04-29 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
DE19752843C2 (de) 1997-11-28 2003-01-09 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol
DE10133786A1 (de) 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
DE10245624A1 (de) * 2002-09-30 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze
CN100528157C (zh) * 2002-03-07 2009-08-19 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯及其盐的口服施用的投药剂型
DE10209982A1 (de) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe
DE10235639A1 (de) 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1622621A2 (en) 2003-04-24 2006-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thrombo-embolic diseases and disorders caused by excessive formation of thrombin and/or by elevated expression of thrombin receptors
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
US20050107438A1 (en) 2003-09-03 2005-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoiminomethyl) phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester or a salt therefore
EP1609784A1 (de) 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US20060222640A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005020002A1 (de) 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
DE102005061623A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
DE102005061624A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen

Also Published As

Publication number Publication date
US20080119523A1 (en) 2008-05-22
ECSP066399A (es) 2006-09-18
MY145632A (en) 2012-03-15
DK1660482T3 (da) 2009-08-24
SI2060569T1 (sl) 2012-01-31
NZ578586A (en) 2011-01-28
ES2375896T3 (es) 2012-03-07
PE20050348A1 (es) 2005-06-15
CN102167695A (zh) 2011-08-31
ATE529420T1 (de) 2011-11-15
KR101331039B1 (ko) 2013-11-20
TW201202217A (en) 2012-01-16
EA009736B1 (ru) 2008-02-28
CA2537054C (en) 2011-12-06
BRPI0413849A (pt) 2006-10-24
CA2749579A1 (en) 2005-03-31
SG145734A1 (en) 2008-09-29
US20050234104A1 (en) 2005-10-20
DE10339862A1 (de) 2005-03-24
EP2060569B1 (de) 2011-10-19
NO20061420L (no) 2006-03-28
TWI418553B (zh) 2013-12-11
DK2060569T3 (da) 2012-01-23
JP2007504106A (ja) 2007-03-01
KR20070031830A (ko) 2007-03-20
DE502004009431D1 (en) 2009-06-10
AR073225A2 (es) 2010-10-20
PT2060569E (pt) 2011-12-29
CA2537054A1 (en) 2005-03-31
AU2004274139A1 (en) 2005-03-31
ATE430145T1 (de) 2009-05-15
CO5660265A2 (es) 2006-07-31
JP5348842B2 (ja) 2013-11-20
NO334115B1 (no) 2013-12-16
CA2749579C (en) 2013-04-16
ZA200600518B (en) 2006-12-27
MY145696A (en) 2012-03-30
CN102167695B (zh) 2013-06-19
JP2011178803A (ja) 2011-09-15
EP1660482B1 (de) 2009-04-29
CN1845917A (zh) 2006-10-11
IL173885A (en) 2015-04-30
EP1660482A1 (de) 2006-05-31
PL1660482T3 (pl) 2009-08-31
UY28493A1 (es) 2005-03-31
AR045520A1 (es) 2005-11-02
HRP20090311T1 (en) 2009-07-31
ECSP11006399A (es) 2011-12-30
HK1157760A1 (en) 2012-07-06
HRP20120028T1 (hr) 2012-01-31
US7932273B2 (en) 2011-04-26
UY32342A (es) 2011-07-29
PT1660482E (pt) 2009-06-04
EP2060569A1 (de) 2009-05-20
PL2060569T3 (pl) 2012-03-30
AU2004274139B2 (en) 2010-05-13
AU2010201457B2 (en) 2012-05-10
MEP50608A (en) 2011-02-10
WO2005028468A1 (de) 2005-03-31
NZ545984A (en) 2009-08-28
ME00340B (me) 2011-05-10
RS20060136A (en) 2008-06-05
CY1112222T1 (el) 2015-12-09
JP5566332B2 (ja) 2014-08-06
IL173885A0 (en) 2006-07-05
MXPA06001959A (es) 2006-05-17
EA200600381A1 (ru) 2006-08-25
ES2326654T3 (es) 2009-10-16
NO20130778L (no) 2006-03-28
HK1096682A1 (zh) 2007-06-08
UA85686C2 (ru) 2009-02-25
CN1845917B (zh) 2011-05-11
CY1109299T1 (el) 2014-07-02
SI1660482T1 (sl) 2009-10-31
AU2010201457A1 (en) 2010-05-06
RS53370B (en) 2014-10-31
TW200512206A (en) 2005-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI375674B (en) 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amion]-propionic acid ethylester-methanesulfonate and its use as a medicament
TWI373470B (en) Process for preparing amino crotonyl compounds
TWI285635B (en) 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition
RU2497820C2 (ru) Кристаллические формы и две сольватные формы солей молочной кислоты 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1 - н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1н)она
US20060276513A1 (en) Polymorphs of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H- benzimidazole-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
JP5462168B2 (ja) Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝ウレアを含む固形、その組成物、及びその用途
WO2011095059A1 (zh) 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药物组合物
AU2016209126A1 (en) Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
JP6982097B2 (ja) ３−フェニル−４−プロピル−１−（ピリジン−２−イル）−１ｈ−ピラゾール−５−オル塩酸塩の新規結晶形固体化合物
CA2993134A1 (en) Crystalline forms of bilastine and preparation methods thereof
WO2020244612A1 (zh) Cdk9抑制剂的多晶型物及其制法和用途
TW201920160A (zh) ２－（５－（４－（２－嗎啉乙氧基）苯基）吡啶－２－基）－ｎ－芐乙醯胺之固態形式
WO2015003571A1 (zh) 达拉菲尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
CZ20013065A3 (cs) Krystalová modifikace D kyseliny 8-kyano-1-cyklopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, způsob její výroby a její pouľití
EP1956002A1 (en) New tegaserod maleate polymorphs and process for their preparation
TWI809330B (zh) Cdk9抑制劑的多晶型物及其製法和用途
TWI846516B (zh) Cdk9抑制劑的多晶型物及其製法和用途
CN103958483A (zh) 厄洛替尼盐
WO2023061437A1 (zh) 抗肿瘤药物的盐及其晶型
KR20130041381A (ko) ３－［（２－｛［４－（헥실옥시카보닐아미노－이미노－메틸）－페닐아미노］－메틸｝ －１－메틸－１ｈ－벤즈이미다졸－５－카보닐）－피리딘－２－일－아미노］－프로피온산 에틸에스테르－메탄설포네이트 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2016101912A1 (zh) 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees