JP5462168B2 - Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝ウレアを含む固形、その組成物、及びその用途 - Google Patents

Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝ウレアを含む固形、その組成物、及びその用途 Download PDF

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Description

本願は、出願日２００７年９月１９日の米国仮特許出願第６０／９９４，６３５号に基づく優先権を主張しており、その内容は全体を参照することにより本明細書中に援用される。
［技術分野］
本明細書中、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝ウレアを含む固形、該固形を含む組成物、該固形の製造方法、並びに種々の疾患及び／又は障害の治療のためのその使用方法が提供される。
例えば、グリーベック（登録商標）等の従来の治療に関連する欠点の点で、新規キナーゼ阻害剤化合物が必要とされている。キナーゼ阻害剤化合物は、現在、癌等の疾患の治療のために研究されている。
固形における変化が様々な物理的及び化学的特性に影響し得、それが、重要な医薬特性のなかでもとりわけ、処理、製剤、安定性及びバイオアベイラビリティにおいて利点又は欠点を提供することを考慮すると、医薬化合物の固形の同定及び選択は複雑である。可能性のある医薬品の固体としては、結晶性の固体及びアモルファスの固体が挙げられる。アモルファスの固体は広範囲にわたる構造的な秩序の喪失によって特徴付けられ、一方、結晶性の固体は構造的な周期性によって特徴付けられる。医薬品の固体の所望の種類は、具体的な適用によるものであるが;アモルファスの固体は、時として、例えば溶解像の改良に基づいて選択され、一方、結晶性の固体は、例えば、物理的又は化学的安定性等の特性にとって好ましいであろう(例えば、S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42参照)。
結晶性又はアモルファスにかかわらず、可能性のある医薬化合物の固形としては、単一成分及び複数成分の固体が挙げられる。単一成分の固体は、基本的に他の化合物を含まない医薬化合物からなる。単一成分の結晶性の物質における多様性は、特定の医薬化合物には複数の三次元配置が存在するという多形性の現象に起因する可能性がある(例えば、S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette参照)。多形体を発見する重要性は、リトナビル、即ちソフトゼラチンカプセルとして製剤化されたＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の事例によって強調された。製品の発売から約２年、新規で難溶性の多形体の製剤中での予期せぬ沈殿によって、より一貫性のある製剤が開発できるまで市場から製品の撤廃を余儀なくされた(S. R. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417参照)。
可能性のある医薬化合物の固形のうちの更なる多様性は、複数成分の固形の可能性に起因する。２以上のイオン種を含む結晶性の固体を、塩という(例えば、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim参照)。医薬化合物又はその塩の他の特性の改良を示す可能性のある、複数成分の固形の更なるタイプとしては、例えば、とりわけ水和物、溶媒和物、共結晶及びクラスレートが挙げられる(例えば、S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette参照)。更に、複数成分の結晶形は、多形性の影響を受け易い可能性があり得、そこでは所定の複数成分の組成物が、１以上の三次元結晶配置中に存在し得る。固形の発見は、安全で、有効性があり、安定性及び市場性のある医薬化合物の開発において、非常に重要である。
本明細書中、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝ウレアと化学的に称される化合物（「化合物Ｂ１」）の固形の必要性に対処する実施態様を提供する。化合物Ｂ１は米国特許出願公開第２００７／０２３２６０４号（２００７年１０月４日公開）に開示されている。本明細書中、ある新規な固形が、例えば、製造、処理、製剤及び／又は保存性に有用な具体的な好適な物理特性を含み、一方で、特に、バイオアベイラビリティ及び生物活性等の好適な生物学的特性も有する、実施態様が提供される。
本明細書中の実施態様は、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝ウレアと化学的に称される化合物（「化合物Ｂ１」）を含む固形を提供する。化合物Ｂ１を記載するのに用いられ得る別の化学名としては、例えば：
｛［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）（４−ヒドロイミダゾロ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−２−イル）］フェニル｝カルボキサミド；
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝ウレア；
｛［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）（４−ヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−２−イル）］フェニル｝カルボキサミド；及び
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−フェニル｝ウレア
が挙げられる。
化合物Ｂ１は、本明細書中の教示に基づいて当業者に自明ないずれかの方法に従って、合成でき又は得ることができ、例えば、以下の実施例に記載の方法が挙げられる。化合物Ｂ１は、米国仮特許出願第６０／７４３，５４３号（２００６年３月１７日出願）、米国特許出願第１１／７２４，９９２号（２００７年３月１６日出願）及び米国特許出願公開第２００７／０２３２６０４号（２００７年１０月４日公開）に記載の方法に従って調製することもでき、その全体は各々参照することにより本明細書中に援用される。その遊離塩基形態において、化合物Ｂ１は以下の構造（Ｉ）を有する：
ある実施態様において、該固形は、化合物Ｂ１の遊離塩基の単一成分の結晶形態である。ある実施態様において、固形は、化合物Ｂ１を含む複数成分の結晶形態であり、塩、共結晶及び／又は溶媒和物（水和物を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施態様において、固形は、化合物Ｂ１の遊離塩基の単一成分のアモルファス形態である。他の実施態様において、固形は、複数成分のアモルファス形態であり、化合物Ｂ１の塩が挙げられるが、これに限定されない。いかなる具体的な理論によっても限定されることを意図するものではないが、本明細書に記載のある固形の、保存安定性、圧縮性、バルク密度又は溶解特性は、化合物Ｂ１の製造、製剤及びバイオアベイラビリティに有益であると考えられている。
具体的な実施態様において、本明細書中で提供される固形としては、化合物Ｂ１を含む固形が挙げられ、具体的には化合物Ｂ１の遊離塩基を含む固形、並びに、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、硫酸塩、メシル酸塩、エシル酸塩、エジシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩及びナプシル酸塩等の化合物Ｂ１の塩を含む固形が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な実施態様において、化合物Ｂ１を含むＨＣｌ塩としては、化合物Ｂ１のモノ−ＨＣｌ塩及びビス−ＨＣｌ塩が挙げられる。ある実施態様において、本明細書中で提供される固形としては、化合物Ｂ１及び／又はその塩を含む、多形体、溶媒和物(水和物を含む)及び共結晶が挙げられる。本明細書中のある実施態様は、本明細書中で提供される固形を、製造、単離及び／又は特徴付ける方法を提供する。
本明細書中で提供される固形は、動物又はヒトに使用される製剤を調製するための医薬活性成分として有用である。従って、本明細書中の実施態様は、最終医薬品としてこれらの固形を使用することも包含する。ある実施態様は、とりわけ、最終医薬品の製造、処理、製剤及び／又は保存性に必要とされる特性（例、粉体流動特性、圧縮特性、錠剤化特性、安定特性及び賦形剤親和特性）を改善して最終剤形を製造するのに有用な固形を提供する。本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１を含む、単一成分の結晶形態、複数成分の結晶形態、単一成分のアモルファス形態及び／又は複数成分のアモルファス形態、並びに医薬上許容される希釈剤、賦形剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。本明細書中に提供される固形及び最終医薬品は、例えば、本明細書中で提供される疾患及び障害の治療、予防又は管理に有用である。
本明細書中のある実施態様は、疾患及び障害（プロテインキナーゼによって調節され又は作用される疾患又は障害(PK関連疾患)、或いは１以上のその症状又は原因が挙げられるが、これらに限定されない）の治療、予防又は管理のための、本明細書中で提供される固形又は本明細書中で提供される固形を含む医薬組成物の使用方法を提供する。本明細書中のある実施態様は、疾患又は障害（癌、非悪性増殖性疾患、アテローム性動脈硬化、血管新生後の再狭窄、線維増殖性障害、免疫機能障害に関連する炎症性疾患又は障害、感染性疾患及び／又はキナーゼの活性、バインディング又は細胞内分布を調節することにより治療、予防又は管理できる疾患又は障害が挙げられるが、これらに限定されない）を治療、予防又は管理する方法を提供し、該方法は、対象（例、そのような治療、予防又は管理を必要とするヒト）に、本明細書中に提供される固形の治療及び予防有効量を投与することを含む。そのような疾患又は障害は、更に、本明細書に記載される。
図１は、化合物Ｂ１の遊離塩基のＡ体の、代表的な１Ｈ核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）スペクトルを提供する。 図２は、化合物Ｂ１の遊離塩基のＡ体の代表的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。 図３は、化合物Ｂ１の遊離塩基のＡ体の代表的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提供する。 図４は、化合物Ｂ１の遊離塩基のＡ体の代表的な熱重量測定（ＴＧＡ）サーモグラムを提供する。 図５は、化合物Ｂ１の遊離塩基のＢ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図６は、化合物Ｂ１の遊離塩基のメタノール和物の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図７は、化合物Ｂ１の遊離塩基のメタノール和物の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。 図８は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＡ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図９は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＡ体の代表的なＤＳＣサーモグラムを提供する。 図１０は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＡ体の代表的なＴＧＡサーモグラムを提供する。 図１１は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＡ体の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。 図１２は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＡ体の代表的な動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロファイルを提供する。 図１３ａ及び図１３ｂは、化合物Ｂ１の塩酸塩のＢ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図１３ａ及び図１３ｂは、化合物Ｂ１の塩酸塩のＢ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図１４は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＢ体の代表的なＤＳＣサーモグラムを提供する。 図１５は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＢ体の別の代表的なＤＳＣサーモグラムを提供する。 図１６は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＢ体の代表的なＴＧＡサーモグラムを提供する。 図１７は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＢ体の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。 図１８は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＢ体の代表的なＤＶＳプロファイルを提供する。 図１９は、１５０±１Ｋで収集したデータから得られた、化合物Ｂ１の塩酸塩のＢ体の単一結晶ＸＲＤ構造溶液由来の、代表的な熱運動楕円体のプロットを提供する。原子は、５０％確立異方性熱運動楕円体で示される。 図２０は、１５０±１Ｋで収集したデータから得られた、化合物Ｂ１の塩酸塩のＢ体の単一結晶ＸＲＤ構造溶液由来の、代表的な結晶パッキングの略図を提供する。略図は、単位格子を結晶ｂ軸から下方へ観察することを含む。 図２１は、１５０±１Ｋで収集したデータから得られた、化合物Ｂ１の塩酸塩のＢ体の単一結晶ＸＲＤ構造溶液由来の、代表的なシミュレーションＸＲＰＤパターンを提供する。 図２２は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＣ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図２３は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＤ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図２４は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＤ体の代表的なＤＳＣサーモグラムを提供する。 図２５は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＤ体の代表的なＴＧＡサーモグラムを提供する。 図２６は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＥ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図２７は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＥ体の代表的なＤＳＣサーモグラムを提供する。 図２８は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＥ体の代表的なＴＧＡサーモグラムを提供する。 図２９は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＦ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図３０は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＦ体の代表的なＤＳＣサーモグラムを提供する。 図３１は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＦ体の代表的なＴＧＡサーモグラムを提供する。 図３は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＧ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図３３は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＧ体の代表的なＤＳＣサーモグラムを提供する。 図３４は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＧ体の代表的なＴＧＡサーモグラムを提供する。 図３５は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＨ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図３６は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＨ体の代表的なＤＳＣサーモグラムを提供する。 図３７は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＨ体の代表的なＴＧＡサーモグラムを提供する。 図３８は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＩ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図３９は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＪ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図４０は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＫ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図４１は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＬ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図４２は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＭ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図４３は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＮ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図４４は、化合物Ｂ１の塩酸塩のＯ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図４５は、化合物Ｂ１の塩酸塩のアモルファス形態の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図４６は、化合物Ｂ１の塩酸塩のアモルファス形態の代表的な変調ＤＳＣサーモグラムを提供する。 図４７は、化合物Ｂ１の臭化水素酸塩のＡ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図４８は、化合物Ｂ１の臭化水素酸塩のＡ体の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。 図４９は、化合物Ｂ１の硫酸塩のＡ体（下段）、Ｂ体（中段）及びＣ体（上段）の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図５０は、化合物Ｂ１の硫酸塩のＣ体の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。 図５１は、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体（下段）及びＢ体（上段）の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図５２は、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。 図５３は、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＢ体の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。 図５４は、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＡ体（上段）、Ｂ体（中段）及びＣ体（下段）の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図５５は、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＢ体の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。 図５６は、化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図５７は、化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。 図５８は、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体（上段）及びＢ体（下段）の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図５９は、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。 図６０は、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＢ体の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。 図６１は、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＡ体（上段）、Ｂ体（中段）及びＣ体（下段）の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図６２は、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＢ体の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。 図６３は、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体（上段）及びＢ体（下段）の代表的なＸＲＰＤパターンを提供する。 図６４は、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。 図６５は、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＢ体の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを提供する。 図６６ａ及び図６６ｂは、化合物Ｂ１の合成スキームを提供する。 図６６ａ及び図６６ｂは、化合物Ｂ１の合成スキームを提供する。
（詳細な説明）
（定義）
本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、用語「化合物Ｂ１」は、上記に構造（Ｉ）として記載の、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝ウレアと化学的に称される化合物を意味し；更に、特に断りのない限り、用語「化合物Ｂ１」としては、上記に構造（Ｉ）として記載の化合物のイオン化形態が挙げられ、それは分子が一以上の原子配置でプロトン化されたような、塩の形成を受けている。化合物の化学名と、本明細書中で提供される化合物の記載された化学構造との相違が存在する範囲内で、化学構造はコントロールされるべきである。
本明細書に記載の具体的な塩としては、化合物Ｂ１の「塩酸塩」又は「ＨＣｌ塩」が挙げられる。化合物Ｂ１の塩酸塩又はＨＣｌ塩は、化合物Ｂ１が塩酸と反応して形成される酸付加塩である。本明細書に記載の具体的な塩としては、化合物Ｂ１の「臭化水素酸塩」又は「ＨＢｒ塩」が挙げられる。化合物Ｂ１の臭化水素酸塩又はＨＢｒ塩は、化合物Ｂ１が臭化水素酸と反応して形成される酸付加塩である。本明細書に記載の具体的な塩としては、化合物Ｂ１の「硫酸塩」が挙げられる。化合物Ｂ１の硫酸塩は、化合物Ｂ１が硫酸と反応して形成される酸付加塩である。本明細書に記載の具体的な塩としては、化合物Ｂ１の「メシル酸塩」が挙げられる。化合物Ｂ１のメシル酸塩は、化合物Ｂ１がメタンスルホン酸と反応して形成される酸付加塩である。本明細書に記載の具体的な塩としては、化合物Ｂ１の「エシル酸塩」が挙げられる。化合物Ｂ１のエシル酸塩は、化合物Ｂ１がエタンスルホン酸と反応して形成される酸付加塩である。本明細書に記載の具体的な塩としては、化合物Ｂ１の「エジシル酸塩」が挙げられる。化合物Ｂ１のエジシル酸塩は、化合物Ｂ１が１，２−エタンジスルホン酸と反応して形成される酸付加塩である。本明細書に記載の具体的な塩としては、化合物Ｂ１の「ベシル酸塩」が挙げられる。化合物Ｂ１のベシル酸塩は、化合物Ｂ１がベンゼンスルホン酸と反応して形成される酸付加塩である。本明細書に記載の具体的な塩としては、化合物Ｂ１の「トシル酸塩」が挙げられる。化合物Ｂ１のトシル酸塩は、化合物Ｂ１がトルエンスルホン酸と反応して形成される酸付加塩である。本明細書に記載の具体的な塩としては、化合物Ｂ１の「ナプシル酸塩」が挙げられる。化合物Ｂ１のナプシル酸塩は、化合物Ｂ１がナフタレン−２−スルホン酸と反応して形成される酸付加塩である。
本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、用語「医薬上許容される塩」とは、以下の医薬上許容される酸のうちの一から調製される塩をいう：塩酸；臭化水素酸；硫酸；メタンスルホン酸；エタンスルホン酸；エタン−１，２−ジスルホン酸；ベンゼンスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；アジピン酸；フマル酸；グリコール酸；馬尿酸；マレイン酸；リン酸；及びＤＬ−酒石酸。酸付加塩は、例えば、化合物Ｂ１の中性の形態を、十分な量の所望の酸と、例えば、非溶媒又は適切な溶媒中で接触させることにより得ることができる。本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、用語「混合する」及び関連用語は、塩の合成に関連して用いられる場合、酸と塩基を接触させて、塩を形成する、多岐に渡る方法を包含する。固体の場合、塩は結晶性の又はアモルファスの改変で、或いはそれらの混合物で存在し得る。そのような塩を調製し、分析する方法の例は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002)、Wiley, Weinheim.で提供される。A.T.M. Serajuddin, Adv. Drug Deliv. Rev. (2007) 59: 603-16、P.L. Gould, Int. J. Pharm. (1986) 33: 201-17も参照のこと。
本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、用語「固形」及び関連用語は、主に液体又は気体状態ではない物理的形態をいう。本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、用語「固形」及び関連用語は、本明細書中で化合物Ｂ１を示して用いられる場合、主に液体又は気体状態でない化合物Ｂ１を含む物理的形態をいう。固形は、結晶性、アモルファス又はそれらの混合物であり得る。具体的な実施態様において、固形は液晶であり得る。化合物Ｂ１を含む「単一成分」の固形は、基本的に化合物Ｂ１からなる。化合物Ｂ１を含む「複数成分」の固形は、固形内に、有意量の一以上のイオン及び／又は分子等の追加の種を含む。例えば、具体的な実施態様において、化合物Ｂ１を含む結晶性の複数成分の固形は、結晶格子中の定位置に、一種以上の非共有結合を更に含む。
本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、用語「結晶性」及び本明細書中で用いられる関連用語は、物質、改変、材料、成分又は製品を記載するために用いられる場合、特に断りのない限り、物質、改変、材料、成分又は製品が、実質的に、Ｘ線回折法によって決定されるような結晶性であることを意味する。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21stedition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)参照。
本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、用語「結晶形態」及び本明細書中の関連用語は、結晶性である固形をいう。結晶形態としては、単一成分の結晶形態及び複数成分の結晶形態が挙げられ、限定されないが、多形体、溶媒和物、水和物及び他の分子錯体、並びに塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、塩の他の分子錯体及びそれらの多形体が挙げられる。ある実施態様において、物質の結晶形態は、実質的に、アモルファス形態及び／又は他の結晶形態を含まなくてもよい。ある実施態様において、物質の結晶形態は、重量ベースで、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％未満の一以上のアモルファス形態及び／又は他の結晶形態を含み得る。ある実施態様において、物質の結晶形態は、物理的に及び／又は化学的に純粋であり得る。ある実施態様において、物質の結晶形態は、約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％又は９０％物理的に及び／又は化学的に純粋であり得る。物質の結晶形態は、当該技術分野で公知な、多数の方法で得られ得る。
本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、用語「多形体」、「多形体の形態」及び本明細書中の関連用語は、基本的に同一分子、分子又はイオンからなる、２以上の結晶形態をいう。異なる結晶形態のように、異なる多形体は、例えば、融点、融解熱、溶解性、溶解速度及び／又は振動スペクトル等の、異なる物理特性を、結晶格子中の分子及び／又はイオンの配置又は配座の結果として有し得る。物理特性における差異は、保存安定性、圧縮性及び密度（製剤及び製品の製造において重要）等の医薬パラメーター、並びに溶解速度（バイオアベイラビリティにおいて重要なファクター）に作用し得る。安定性における差異は、化学的な反応性の変化（例、剤形は、別の多形体を含む場合よりも、単一の多形体を含む場合の方が、より速く変色するというような、酸化の差）又は機械的な変化（例、動態学的に好適な多形体が熱力学的により安定した多形体へ変換する場合、錠剤は保存中に崩壊する）又はその両方（例、単一の多形体の錠剤は、高湿度での分解の影響をより受け易い）に起因し得る。溶解度／溶解差の結果として、極端な場合には、ある固体状態の転移が、有効性の欠如、又は別の極端な場合には毒性をもたらし得る。更に、物理特性は、処理（例えば、ある多形体は溶媒和物を形成する可能性がより高く、又は濾過、洗浄して不純物を除去することが難しく、そして粒子形及び粒度分布が多形体間で異なり得る。）において重要であり得る。
本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、用語「溶媒和物」及び「溶媒和した」とは、溶媒を含む物質の結晶形態をいう。用語「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」及び「水和した（ｈｙｄｒａｔｅｄ）」とは、溶媒が水を含む、溶媒和物をいう。「溶媒和物の多形体」とは、具体的な溶媒和物の組成物について、二以上の結晶形態が存在することをいう。同様に、「水和物の多形体」とは具体的な水和物の組成物について、二以上の結晶形態が存在することをいう。本明細書中で用いられる用語「脱溶媒和された溶媒和物」とは、溶媒和物から溶媒を除去することにより調製し得る物質の結晶形態をいう。
本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、用語「アモルファス」、「アモルファス形態」及び本明細書中で用いられる関連用語は、問題になっている、物質、成分又は製品が、実質的に、Ｘ線回折法によって決定されるような結晶性ではないことを意味する。具体的には、用語「アモルファス形態」とは無秩序な固形をいい、即ち、広範囲に結晶性の秩序が失われている固形をいう。ある実施態様において、物質のアモルファス形態には、実質的に、他のアモルファス形態及び／又は結晶形態が含まれていなくてもよい。他の実施態様において、物質のアモルファス形態は、約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％未満の一以上の他のアモルファス形態及び／又は結晶形態を、重量ベースで含み得る。ある実施態様において、物質のアモルファス形態は、物理的に及び／又は化学的に純粋であり得る。ある実施態様において、物質のアモルファス形態は、約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％又は９０％物理的に及び／又は化学的に純粋であり得る。物質のアモルファス形態は、当該技術分野で公知のような、多数の方法で得られ得る。
結晶形態及びアモルファス形態の特性分析方法としては、熱重量測定（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、単一結晶Ｘ線回折、振動分光法、例えば、赤外線（ＩＲ）及びラマン分光法、固体及び液体（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、電子線結晶定量分析、粒度分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度測定、溶解測定、元素分析及びカール・フィッシャー分析が挙げられるが、これらに限定されない。特徴的な単位格子パラメーターは、単一結晶回折及び粉末回折を含む、Ｘ線回折法及び中性子回折等の一以上の技術を用いて決定し得るが、これらに限定されない。粉末回折データを分析するのに有用な技術としては、例えば、二以上の固相を含む試料中の単相に関連する回折ピークを分析するために用いられる得る、リートベルトリファインメント等のプロファイルリファインメントが挙げられる。粉末回折データを分析するのに有用な他の方法としては、結晶性の粉末を含む試料から当業者が単位格子パラメーターを決定することができる、単位格子の指標付けが挙げられる。
本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、用語「約」及び「およそ」とは、具体的な固形を特徴付ける数値又は数値範囲（例えば、記載される融点、脱水する温度、脱溶媒和する温度又はガラス転移温度等の、具体的な温度又は温度範囲；例えば、温度又は湿度の機能による質量変化等の、質量変化；例えば、質量又はパーセンテージを単位とする溶媒又は水の含有量；又は、例えば、ＩＲ又はラマン分光法又はＸＲＰＤによる分析におけるような、ピーク位置）に関連して用いられる場合、具体的な固形を述べる際に、数値又は数値範囲が当業者が妥当と考える程度まで逸脱してもよいということを示す。例えば、具体的な実施態様において、用語「約」及び「およそ」は、この文脈で用いられる場合、該数値又は数値範囲が記載された値又は値範囲の２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％又は０．２５％以内で変化し得ることを示す。本明細書中で用いられる場合、数値又は数値範囲の前にくる波形符号（即ち、「〜」）は、「約」又は「およそ」を示す。
本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、「実質的に純粋である」、例えば、実質的に他の固形及び／又は他の化学的な化合物を含まない、具体的な結晶形態又はアモルファス形態を含む試料は、具体的な実施態様において、約２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％又は０．１％重量パーセント未満の、一以上の他の固形及び／又は他の化学的な化合物を含む。
本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、一以上の他の固形及び／又は他の化学的な化合物が「実質的に含まれない」、試料又は組成物は、具体的な実施態様において、約２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．７５％、０．５％、０．２５％又は０．１％重量パーセント未満の、一以上の他の固形及び／又は他の化学的な化合物を含む組成物を意味する。
本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療」とは、疾患又は障害、或いは疾患又は障害に関連する一以上の症状の、撲滅又は改善をいう。ある実施態様において、該用語は、そのような疾患又は障害の対象に対して、一以上の予防又は治療剤を投与することにより、疾患又は障害の蔓延又は悪化を最小限にすることをいう。ある実施態様において、該用語は、具体的な疾患の症状の発症後に、他の更なる有効剤とともに、又はともなわないで、本明細書中で提供される化合物を投与することをいう。
本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」及び「予防」とは、疾患若しくは障害又はそれらの一以上の症状の発症、再発又は蔓延を防ぐことをいう。ある実施態様において、該用語は、症状の発症前に、特に本明細書中で提供される疾患又は障害のリスクのある患者に対して、他の更なる活性化合物とともに又はともなわないで、本明細書中で提供される化合物を用いて、治療する又はこれを投与することをいう。該用語は、具体的な疾患の症状の阻害又は減少を含む。特に疾患の家族歴のある患者が、ある実施態様において、予防的療法の対象である。更に、症状の再発（ｒｅｃｃｕｒｒｉｎｇ）歴を有する患者も、予防のための対象となる可能性がある。この点で、用語「予防」は、用語「予防的な治療」と同じ意味で用いられ得る。
本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、用語「管理する(ｍａｎａｇｅ)」、「管理する（ｍａｎａｇｉｎｇ）」及び「管理」とは、疾患若しくは障害又はそれらの一以上の症状の、進行、蔓延又は悪化を予防すること又は遅らせることをいう。しばしば、対象が予防及び／又は治療剤から得られる薬効は、疾患又は障害の治癒をもたらさないことがある。この点で、用語「管理する」は、疾患の再発を予防し又は最小限にしようとして、具体的な疾患に罹患した患者を治療することを含む。
本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患又は障害の治療又は管理において治療効果を提供する、或いは、疾患又は障害に関連する一以上の症状を遅らせる又は最小限とするために十分な量である。化合物の治療有効量は、そのまま又は他の治療と併用して、疾患又は障害の治療又は管理における治療効果を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、あらゆる治療を改善する、疾患又は障害の症状又は原因を減少させる又は避ける、或いは、別の治療剤の治療効果を高める量を包含し得る。
本明細書中で用いられる場合、特に断りのない限り、化合物の「予防有効量」は、疾患又は障害を予防し、或いはその再発を予防するために十分な量である。化合物の予防有効量は、そのまま又は他の剤と併用して、疾患の予防における予防効果を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、あらゆる予防を改善する、又は別の予防剤の予防効果を高める量を包含し得る。
用語「組成物」とは、本明細書中で用いられる場合、特定の成分を（そして記載されている場合は、特定の量で）含む製品、並びに、直接的に又は間接的に特定の成分を特定の量で組み合わせて得られる、いかなる製品をも包含することを意図している。「医薬的に許容される」によって、希釈剤、賦形剤又は担体が製剤の他の成分と混合可能であり、その受容者に有害であってはならないことが意味されている。
用語「対象」は、本明細書中で、哺乳動物等の動物（霊長類（例、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、ネズミ等が挙げられるが、これらに限定されない）を含むものとして定義される。具体的な実施態様において、対象はヒトである。
化合物Ｂ１を含む固形に加えて、化合物Ｂ１のプロドラッグを含む固形が、本明細書中で提供される。
本明細書中で提供される固形は、化合物Ｂ１の一以上の原子に、不自然な比率の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、該化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、硫黄−３５（３５Ｓ）又は炭素−１４（１４Ｃ）等の、放射性同位体で標識されていてもよい。放射性標識化合物は、治療剤（例、癌治療剤）、研究用試薬（例、バインディングアッセイ試薬）及び診断用薬（例、インビボの造影剤）として有用である。放射性か否かにかかわらず、化合物Ｂ１のあらゆる同位体のバリエーションは、本明細書中で提供される実施態様の範囲内に包含されることが意図されている。
５．２ 化合物Ｂ１を含む固形
本明細書中のある実施態様では、上記構造（Ｉ）で示される化学構造を有する化合物Ｂ１を含む、単一成分及び複数成分の固形が提供される。
化合物Ｂ１は、本明細書中の教示に基づいて当業者に自明ないずれかの方法に従って、合成し又は得ることができ、以下の実施例に記載の方法が挙げられる。化合物Ｂ１は、米国仮特許出願第６０／７４３，５４３号（２００６年３月１７日出願）、米国特許出願第１１／７２４，９９２（２００７年３月１６日出願）及び米国特許出願公開公報第２００７／０２３２６０４（２００７年１０月４日公開）に記載の方法に従って調製することもでき、それらの全体の各々は、参照することにより、本明細書に組み込まれる。その遊離塩基形態において、化合物Ｂ１は、上記構造（Ｉ）で示される化学構造を有する。
化合物Ｂ１を含む固形としては、単一成分及び複数成分の形態が挙げられ、結晶形態及びアモルファス形態が挙げられ、多形体、塩、溶媒和物、水和物、共結晶及びクラスレートが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中の具体的な実施態様は、化合物Ｂ１の遊離塩基の単一成分のアモルファスの固形を提供する。本明細書中の具体的な実施態様は、化合物Ｂ１の遊離塩基の単一成分の結晶性の固形を提供する。本明細書中の具体的な実施態様は、化合物Ｂ１を含む複数成分のアモルファス形態を提供する。本明細書中の具体的な実施態様は、化合物Ｂ１を含む複数成分の結晶性の固形を提供する。化合物Ｂ１を含む複数成分の固形は、ニュートラル又はイオンコンプレックスであってもよく、或いは該固形中にニュートラル及びイオン成分の両方をともに含んでいてもよい。本明細書中で提供される複数成分の固形としては、用語、塩、共結晶、水和物、溶媒和物、クラスレート及び／又は多形体により述べられ得る固形が挙げられ、一以上のこれらの用語により述べられ得る固形が挙げられる。
化合物Ｂ１を含む固形は、本明細書に記載の方法で調製し得、以下の実施例に記載の方法、又は当該技術分野で公知の技術による方法が挙げられ、加熱、冷却、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｙｉｎｇ）、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、融液の急冷、溶媒の急速蒸発、溶媒の徐速蒸発、溶媒再結晶、貧溶媒添加、スラリー再結晶、融液からの結晶化、脱溶媒和、例えばナノ細孔又は毛細管等の限定空間における再結晶、例えば高分子等の表面又はテンプレートでの再結晶、例えば共結晶カウンター分子等の添加物存在下での再結晶、脱溶媒和、脱水、急冷、徐冷、溶媒及び／又は水への曝露、乾燥が挙げられ、例えば、減圧乾燥、蒸気拡散、昇華、粉砕（例えば、凍結粉砕及び溶媒滴下粉砕を含む）、マイクロ波誘導沈殿、超音波誘導沈殿、レーザー誘導沈殿及び超臨界流体からの沈殿が挙げられる。得られた固形の粒子径は、（例えば、ナノメーター大からミリメーター大まで）様々であるが、例えば結晶化速度及び／又は結晶化の溶媒系等の、例えば結晶化条件の変更によって、又は例えば粉砕、ミル、微粉化又は超音波のような粒径減少技術によって、コントロールすることができる。
いかなる具体的な理論で結び付けられることを意図するものではないが、ある固形は、医療用及び治療用剤形に適した、例えば、安定性、溶解度及び溶解速度のような物理特性によって特徴付けられる。更に、いかなる具体的な理論で結び付けられることを意図するものではないが、ある固形は、ある固形を固体剤形の製造に適切なものとする、具体的な方法（例、収率、濾過、洗浄、乾燥、ミル、混合、錠剤化、流動性、溶解性、製剤及び凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ））に作用する、物理特性（例、密度、圧縮性、強度、形態、切断、粘着性、溶解度、水の取り込み、電気特性、熱挙動、固体状態反応性、物理的安定性及び化学的安定性）によって特徴付けられる。そのような特性は、具体的な分析化学技術を用いて決定することができ、本明細書に記載の、及び当該技術分野で公知な、固体状態分析技術（例、Ｘ線回折法、顕微鏡法、分光法及び熱分析法）が挙げられる。
本明細書中のある実施態様は、一以上の固形を含む組成物を提供する。ある実施態様は、他の活性成分と併用した一以上の固形の組成物を提供する。ある実施態様は、疾患及び障害の治療、予防又は管理における、これらの組成物の使用方法を提供し、該疾患及び障害としては、本明細書で提供される疾患及び障害が挙げられるが、これらに限られない。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む、本明細書中の固形に関し、特記なき限り以下の専門用語が適用される。化合物Ｂ１の「モノ−塩酸塩」又は「モノ−ＨＣｌ塩」は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約１モル当量の塩素イオンを含む塩酸塩である。化合物Ｂ１の「ビス−塩酸塩」、「ビス−ＨＣｌ塩」、「ジ−塩酸塩」又は「ジ−ＨＣｌ塩」は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量の塩素イオンを含む塩酸塩である。具体的な実施態様において、「約２モル当量のＨＣｌ」及び「およそ２モル当量のＨＣｌ」とは、化合物Ｂ１ １モルあたり、およそ１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４又は２．５モル当量のＨＣｌを示す。
（５．２．１ 化合物Ｂ１の遊離塩基のＡ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１の遊離塩基のＡ体の結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１の遊離塩基のＡ体は、様々な溶媒（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルエーテル、水及び２以上のそれらの混合溶媒を含む溶媒系が挙げられるが、これらに限定されない）から得ることができる。化合物Ｂ１の遊離塩基の結晶形態のＡ体の、代表的な液体（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図１に示す。化合物Ｂ１の遊離塩基のＡ体の、代表的なＸＲＰＤパターンを、図２に示す。化合物Ｂ１の遊離塩基のＡ体は、ＸＲＰＤピーク配置、具体的な実施態様においては、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の下記の概算の位置で特徴付けられる：３．５８、１０．７９、１５．９５、１６．３３、１８．０６、１８．７９、１９．９、２１．４５、２３．５３、２４．１９、２５．６１、２７．４４°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１の遊離塩基のＡ体は、図２で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
化合物Ｂ１の遊離塩基のＡ体の代表的な熱特性は、図３及び図４で示される。代表的なＤＳＣサーモグラムが図３で示され、約２６５℃の開始温度で吸熱現象が見られる。代表的なＴＧＡサーモグラムが図４で示され、外気温から約２２０℃までの加熱で試料の総質量の約１％が失われている。該熱データは、化合物Ｂ１の遊離塩基のＡ体が結晶格子中に実質的な量の水も他の溶媒のどちらも含んでいないことを示している。
（５．２．２ 化合物Ｂ１の遊離塩基のＢ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１の遊離塩基のＢ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１の遊離塩基のＢ体は様々な溶媒（メタノール、ヘキサン類、テトラヒドロフラン、水及び２以上のそれらの混合溶媒を含む溶媒系が挙げられるが、これらに限定されない）から得ることができる。ある実施態様において、Ｂ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化によって得ることができる。ある実施態様において、Ｂ体は、結晶格子中に結晶化の水及び／又は溶媒を含む。ある実施態様において、Ｂ体は、添加物（馬尿酸及びマレイン酸が挙げられるが、これらに限定されない）の存在下で、溶液から結晶化される。化合物Ｂ１の遊離塩基のＢ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図５に示す。化合物Ｂ１の遊離塩基のＢ体は、ＸＲＰＤピーク配置、具体的な実施態様において、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１の以下の概算の位置で特徴付けられる：５．０、１１．３４、１２．８、１４．７、１５．７１、１７．９９、２０．３１、２２．１８、２４．０２、２５．４７、２６．０９°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１の遊離塩基のＢ体は、図５で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
（５．２．３ 化合物Ｂ１を含むメタノール和物）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１の遊離塩基を含む結晶性のメタノール和物を提供する。ある実施態様において、この化合物Ｂ１の遊離塩基のメタノール和物は、様々な溶媒（メタノール、エーテル又はそれらの併用を含む溶媒系が挙げられるが、これらに限定されない）から得ることができる。ある実施態様において、この化合物Ｂ１の遊離塩基を含むメタノール和物は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化によって得ることができる。ある実施態様において、この化合物Ｂ１の遊離塩基のメタノール和物は、添加物（フマル酸が挙げられるが、これに限定されない）の存在下で、溶液から結晶化される。この化合物Ｂ１の遊離塩基のメタノール和物の代表的なＸＲＰＤパターンを、図６で示す。この化合物Ｂ１の遊離塩基のメタノール和物の代表的な液体（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図７に示す。この化合物Ｂ１の遊離塩基のメタノール和物は、ＸＲＰＤピーク配置、具体的な実施態様において、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４の以下の概算の位置で特徴付けられる：４．５２、５．２８、１０．８９、１１．３１、１１．７２、１２．９７、１５．９１、１６．１２、１７．６１、１９．９、２２．１５、２３．２２、２４．２２、２６．４４°２θ。ある実施態様において、この化合物Ｂ１の遊離塩基のメタノール和物は、図６で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
（５．２．４ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体は、化合物Ｂ１をＨＣｌと様々な溶媒系（テトラヒドロフランを含む溶媒系が挙げられるが、これに限定されない）で反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、ＨＣｌは、反応に、気体として又は溶液（例、濃水溶液、エーテル溶液又はジオキサン溶液）として導入し得る。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体結晶形態は、様々な溶媒系（テトラヒドロフラン、トリフルオロエタノール、２−ブタノン、１，４−ジオキサン、ニトロメタン及び２以上のそれらの混合溶媒を含む溶媒系が挙げられるが、これらに限定されない）からの結晶化によって調製することができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化によって得ることができる。
ある実施態様において、塩の塩素含有量は、Ａ体の試料の塩素含有量を分析することにより、例えば、元素分析、塩素滴定及び／又はイオンクロマトグラフィーに供することにより、決定する。ある実施態様において、Ａ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約０．５から約１．０、約１．０から約１．５、約１．５から約２．０又は約２．０から約２．５モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ａ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ａ体は、化合物Ｂ１のビス−ＨＣｌ塩である。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図８に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：２．３４、３．８６、６．４６、７．７７、８．５、８．７４、９．８５、１１．４１、１３．５６、１４．９８、１６．０２、１６．６８、１７．５４、１８．０３、１８．７５、１９．６２、２１．１４、２１．７７、２２．７７、２３．３２、２４．３３、２５．３、２６．２、２７．６８°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体は、１、２、３、４、５、６又は７の以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：２．３４、３．８６、６．４６、９．８５、１６．６８、１７．５４、２６．２°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体は、図８で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体の代表的な熱特性を、図９及び図１０に示す。代表的なＤＳＣサーモグラムが図９で示され、およそ７７、１４３及び１９０℃で最大の多数の幅広い熱事象、引き続き約２４２及び２７２℃で最大の熱事象を含む。ある実施態様において、Ａ体は、以下の概算の最大温度の一以上の熱事象を含むＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる：７７、１４３、１９０、２４２及び２７２℃。代表的なＴＧＡサーモグラムは図１０で示され、外気温から約９５℃までの加熱で試料の総質量の約５％から約６％の間の質量の減少が見られる。ある実施態様において、この観察された質量の減少は、例えば赤外線分光オフガス分析を備えた熱重量測定（ＴＧ−ＩＲ）によって示されるような、ＴＨＦ溶媒の喪失を含む。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体は、結晶格子中のＴＨＦを含む。ある実施態様において、Ａ体中のＴＨＦ量は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩１モルあたり、約０．１から２．０モル当量のＴＨＦである。一実施態様において、Ａ体は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩１モルあたり、約０．６モル当量のＴＨＦを含む。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体の試料の化学的プロファイルは、液体（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ＮＭＲ分析によって特徴付けることができる。ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解したＡ体の試料の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図１１に示す。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体は、等温吸湿及び／又は脱着分析によって特徴付けられ得る。例えば、一実施態様において、約５％ＲＨの初期平衡には、約３．９％の質量の減少が伴い；次いで、湿度が５％から９５％ＲＨに増加すると、約１６．７％の総質量の増加；そして、次いで、湿度が約９５％から約５％ＲＨに減少すると、約１６．７％の総質量の喪失が起こる。ある実施態様において、得られた材料は、本明細書に記載の化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＤ体として特徴付けられる。化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体の代表的な動的水蒸気吸着／脱着カーブを、図１２に示す。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体は、ストレス条件下での保存時のその挙動で特徴付けられ得る。例えば、一実施態様において、７５％ＲＨ、外気温で、４日間ストレスをかけた場合、Ａ体の試料は、約３％から４％の重量増加を示し、得られた材料は、本明細書に記載の化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＤ体に相当するＸＲＰＤパターンを示す。別の実施態様において、４０℃で４日間保存した場合、Ａ体の試料は、約２％から４％の重量の減少を示し、得られた材料は、本明細書に記載の化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体及びＥ体の混合物に相当するＸＲＰＤパターンを示す。
（５．２．５ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、化合物Ｂ１をＨＣｌと反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、Ｂ体は、化合物Ｂ１をＨＣｌと様々な溶媒系（アルコール（例、メタノール）、炭化水素（例、ベンゼン）及び／又は一以上の他の溶媒（例、エーテル及び／又はジオキサン）を含む溶媒系が挙げられるが、これらに限定されない）中で反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体を調製する際に、ＨＣｌは溶液（例、濃水溶液）又は気体として反応し得る。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体結晶形態は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒からの結晶化により調製することができ、メタノール、エタノール、水、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、ジクロロメタン、ｐ−ジオキサン、酢酸エチル、イソプロパノール、塩化メチレン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン、トリフルオロトルエン及び２以上のそれらの溶媒の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、一実施態様において、Ｂ体は、メタノールを含む溶液から沈殿させることにより得る。別の実施態様において、Ｂ体は、メタノールを含む溶液から蒸発及び／又は冷却して沈殿させることにより調製する。別の実施態様において、Ｂ体は、エタノールを含む溶媒系中でスラリー状にすることにより得られる。別の実施態様において、Ｂ体は、１：２４ エタノール：水混合溶媒を含む溶媒系中で、６０℃でスラリー状にすることにより得る。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）から結晶化することにより得ることができる。ある実施態様において、Ｂ体は、結晶化する方法により得られ、沈殿、外気温でのスラリー化、昇温下でのスラリー化、準外気温でのスラリー化、蒸発、徐速蒸発、急速蒸発及び／又は濃縮が挙げられるが、これらに限定されない。
ある実施態様において、Ｂ体ＨＣｌ塩の塩素含有量は、塩素含有量についてＢ体の試料を分析する、例えば、元素分析、塩素滴定及び／又はイオンクロマトグラフィーに供することにより決定される。ある実施態様において、Ｂ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約１．５から約２．０又は約２．０から約２．５モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｂ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｂ体は、化合物Ｂ１のビス−ＨＣｌ塩である。ある実施態様において、Ｂ体は、質量ベースで、１１．２２％±１％塩素イオンの塩素含有量を有する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体の単一結晶は、一以上の以下の工程を含む方法により得られる：メタノール中に化合物Ｂ１のＨＣｌ塩の試料を溶解する工程；０．２ｍｍナイロンフィルターを通してガラスバイアルに濾過する工程；ピンホールを開けたアルミ箔でバイアルを覆う工程；そして、外気温で放置し蒸発させる工程；そして、単一結晶を分析のために取り出す工程。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、（１）化合物Ｂ１の遊離塩基をおよそ２モル当量のＨＣｌと混合する；及び（２）化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体を得る：工程を含む方法により得られる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、（１）化合物Ｂ１の遊離塩基をおよそ２．５モル当量のＨＣｌと混合する；及び（２）化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体を得る：工程を含む方法により得られる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、（１）化合物Ｂ１の遊離塩基をおよそ２モル当量のＨＣｌと混合する；及び（２）化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体を、原料の量に基づいて、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体の理論最大収率の約７０％以上の収率で得る：工程を含む方法により得られる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、（１）化合物Ｂ１の遊離塩基をおよそ２．５モル当量のＨＣｌと混合する；及び（２）原料の量に基づいて、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体の理論最大収率の約７０％以上の収率で得る：工程を含む方法により得られる。ある実施態様において、そのような収率は、原料の量に基づいて、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体の理論最大収率の約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％又は約１００％である。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、（１）化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体を溶媒と接触させる；及び（２）化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体を単離する：工程を含む方法により得られる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、溶媒ベースの精製方法を介して精製され、溶媒スラリー化が挙げられる。具体的な実施態様において、溶媒スラリー化を介する精製により、一以上の化学的な不純物及び／又は物理的な不純物（例、一以上の他の結晶形態及び／又はアモルファス形態）を減少させ、又は除去することができる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、(1)化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体を溶解させ；及び(2) 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体を再結晶する：工程を含む方法により得られる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、再結晶を介して精製される。具体的な実施態様において、そのような再結晶を介した精製により、一以上の化学的な不純物及び／又は物理的な不純物(例、一以上の他の結晶形態及び／又はアモルファス形態)を減少させ又は除去することができる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体には、実質的に純粋である。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体には、化学的な不純物が実質的に含まれない。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体には、物理的な不純物、例えば、一以上の他の結晶形態及び／又はアモルファス形態が実質的に含まれない。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体には、化合物Ｂ１の遊離塩基が実質的に含まれない。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体には、化合物Ｂ１を含む他の結晶形態が実質的に含まれない。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図１３ａ及び図１３ｂに示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：６．９８、９．１８、１０．７、１１．４８、１３．０４、１３．２６、１５．１４、１５．７８、１７．３２、１８．４８、１８．８、１９．６４、２０．４２、２０．８２、２２．１６、２２．６２、２３．１、２３．７２、２４．３８、２６．１６、２７．０８、２７．６、２８．５２、２８．９６、２９．２４、３０．７８、３２．３４、３３．１４、３４．０４、３５．０２、３５．９２、３７．６４、３８．６２°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：６．９８、１０．７、１３．０４、１３．２６、１５．７８、１８．４８、１８．８、２０．４２、２０．８２、２２．１６、２２．６２、２３．７２、２４．３８、２６．１６、２７．０８、２７．６°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、１又は両方の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：６．９８、２０．８２°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、図１３ａ又は図１３ｂで示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体の代表的な熱特性を、図１４、図１５及び図１６に示す。代表的なＤＳＣサーモグラムを図１４に示し、およそ５８及び１７８℃で最大で幅広く浅い熱事象が、次いで、およそ２６０℃の開始温度で吸熱現象が見られる。別の代表的なサーモグラムを図１５に示し、約６４℃で最大の吸熱及び約２６０℃の開始温度で吸熱が見られる。ある実施態様において、Ｂ体は、約外気温から約２００℃の一以上の熱事象を含むＤＳＣサーモグラム、次いで、およそ２６０℃の開始温度での吸熱現象で特徴付けられる。ある実施態様において、Ｂ体は、約２６０℃の開始温度での吸熱を含むＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる。代表的なＴＧＡサーモグラムを図１６に示し、外気温から約２００℃までの加熱で試料の総質量の約１％の質量の減少が見られる。ある実施態様において、外気温から約２００℃までのＢ体の加熱での質量の減少は、試料の総質量の約３％以下、約２％以下、約１％以下又は約０．５％以下である。ある実施態様において、上記の質量の減少は、溶媒の減少（例、水の減少）を含む。ある実施態様において、Ｂ体材料は、約２００℃以上で分解する。ある実施態様において、Ｂ体の試料は、溶媒（例、水及び／又はアルコール）を含む。ある実施態様において、Ｂ体の試料には、溶媒（例、水及び／又はアルコール）が実質的に含まれない。従って、ある実施態様において、Ｂ体は非溶媒和であり、ある実施態様において、Ｂ体は無水物である。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体の試料の化学的プロファイルは、液体（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ＮＭＲ分析で特徴付けられ得る。ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解したＢ体の試料の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図１７に示す。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、等温吸湿及び／又は脱着分析で特徴付けられ得る。例えば、一実施態様において、約５％ＲＨでの初期平衡に伴い約０．６％の質量が減少し；これに次いで、湿度が５％から９５％ＲＨまで増加した場合、約１．２モル当量の水に相当する約３．６％の総質量の増加が起こり；そして、これに次いで、湿度が約９５％から約５％ＲＨまで減少した場合、約３．６％の総質量の減少が起こった。ある実施態様において、得られた材料は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体として特徴付けられ、湿度の存在下でのＢ体の安定性が示される。化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体の、代表的な動的水蒸気吸着／脱着カーブを、図１８に示す。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、ストレス条件下での保存時のその挙動で特徴付けられ得る。例えば、ある実施態様において、約７５％ＲＨ、およそ外気温で、２及び４日間ストレスをかけた場合、Ｂ体の試料に実質的な重量の変化は見られず、そして得られた試料は、Ｂ体に相当するＸＲＰＤパターンを示した。従って、ある実施態様において、Ｂ体は、約７５％ＲＨ、およそ外気温で、物理的に安定である。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、他の技術のうち、例えば、単一結晶Ｘ線回折パラメーターから得られ得る、結晶学的パラメーターで特徴付けられ得る。例えば、ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、初期の単斜空間群で結晶化する。ある実施態様において、空間群はＰ２１／ｎである。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、Ｃ２９Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４Ｓの化学式を有し、６３３．６０の式量を有し、約１５０Ｋで測定した場合、以下の概算の数値と一致する単位格子パラメーターを有する：ａ＝１５．６０８９Å；ｂ＝１１．９４４３Å；ｃ＝１６．９４４８Å；α＝γ＝９０°；β＝１０１．２４９°；Ｖ＝３０９８．５Å３；Ｚ＝４。ある実施態様において、Ｂ体の密度の計算値は、約１５０Ｋで、およそｄ計算値＝１．３５８ｇｃｍ−３である。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、図１９記載の熱運動楕円体のプロットにより表され得る。ある実施態様において、Ｂ体の結晶パッキング（crystal packing）は、図２０記載の結晶パッキングにより表され得る。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体は、約１５０Ｋで収集された単一結晶ＸＲＤデータを用いてシミュレーションされた、図２１で示されるシミュレーションＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを有する。当業者は、ＸＲＰＤパターン（シミュレーションＸＲＰＤパターンを含む）の正確なピーク配置が、例えば、Ｘ線回折データが得られた温度に依存して、ある程度シフトし得ることを認識している。具体的な実施態様において、約１５０Ｋで収集された単一結晶ＸＲＤデータに基づく、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体のシミュレーションＸＲＰＤパターンは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークを含む：７．０５、９．１、９．４、１０．６５、１２．９５、１３．３５、１５．０５、１５．５５、１５．７５、１５．９、１７．１５、１８．５５、１８．７、１８．９、２０．５、２１．２５、２２．３、２２．６５、２２．７５、２２．９、２３．３５、２４．０、２４．４、２４．７５、２６．６５、２７．３、２７．６５、２８．０、２８．３、２９．０５、２９．６５°２θ。
（５．２．６ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＣ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＣ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＣ体は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む水溶液の徐速蒸発により得ることができる。ある実施態様において、Ｃ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
ある実施態様において、Ｃ体ＨＣｌ塩の塩素含有量は、塩素含有量についてＣ体の試料を分析すること、例えば、元素分析、塩素滴定及び／又はイオンクロマトグラフィーに供することにより決定される。ある実施態様において、Ｃ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約０．５から約１．０、約１．０から約１．５、約１．５から約２．０又は約２．０から約２．５モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｃ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｃ体は、化合物Ｂ１のビス−ＨＣｌ塩である。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＣ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図２２に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＣ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：４．６９、５．１４、６．４６、８．０５、１０．４４、１２．５２、１３．５９、１５．２２、１５．５３、１５．９１、１６．５４、１６．９９、１７．３７、１７．７８、２０．５９、２１．０７、２２．１１、２２．７、２３．６３、２４．３３、２４．６、２６．６８、２８．２４、２８．７９°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＣ体は、１、２、３、４、５又は６の以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：４．６９、１２．５２、１３．５９、１６．５４、２０．５９、２３．６３°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＣ体は、図２２で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
（５．２．７ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＤ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＤ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＤ体は、一以上の溶媒（アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル及びトリフルオロトルエンが挙げられるが、これらに限定されない）中で、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩をスラリー状とすることにより得ることができる。ある実施態様において、Ｄ体は、例えば本明細書に記載のような、高湿度に化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ体を曝露することによりにより調製することができる。ある実施態様において、Ｄ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
ある実施態様において、Ｄ体ＨＣｌ塩の塩素含有量は、塩素含有量についてＤ体の試料を分析、例えば、元素分析、塩素滴定及び／又はイオンクロマトグラフィーに供するすることにより決定される。ある実施態様において、Ｄ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約０．５から約１．０、約１．０から約１．５、約１．５から約２．０又は約２．０から約２．５モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｄ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｄ体は、化合物Ｂ１のビス−ＨＣｌ塩である。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＤ体の、代表的なＸＲＰＤパターンを、図２３に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＤ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：３．６５、７．３６、８．６７、１０．１３、１１．１、１２．５５、１５．６４、１６．５、１７．３３、１８．６２、２０．３１、２２．０８、２３．３９、２５．１６、２５．７１、２６．７８°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＤ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：３．６５、７．３６、１０．１３、１２．５５、１５．６４、１７．３３、１８．６２、２０．３１、２２．０８、２５．７１、２６．７８°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＤ体は、図２３で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＤ体の代表的な熱特性を、図２４及び図２５に示す。代表的なＤＳＣサーモグラムが図２４で示され、およそ６２、２２８及び２６８℃で最大の熱事象が見られる。ある実施態様において、Ｄ体は、以下の概算の最大温度で一以上の熱事象を含むＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる：６２、２２８及び２６８℃。代表的なＴＧＡサーモグラムが図２５で示され、外気温から約１００℃までの加熱で試料の総質量の約４．１％の質量の減少が見られる。ある実施態様において、上記の質量の減少は、例えば水の減少等の溶媒の減少を含む。ある実施態様において、Ｄ体は、例えば水和物等の溶媒和物である。ある実施態様において、Ｄ体は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩１モルあたり、およそ０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５又は３．０モル当量の溶媒（例、水）を含む。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＤ体は、ストレス条件下での保存時のその挙動で特徴付けられる。例えば、ある実施態様において、Ｄ体の試料に８０℃で３日間ストレスをかけた場合、得られた材料は、Ｄ体に相当するＸＲＰＤパターンを示す。従って、ある実施態様において、Ｄ体は８０℃で物理的に安定である。
（５．２．８ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＥ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＥ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＥ体は、一以上の溶媒（ジクロロメタンが挙げられるが、これに限定されない）中で化合物Ｂ１のＨＣｌ塩をスラリー状とすることにより得ることができる。ある実施態様において、Ｅ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
ある実施態様において、Ｅ体ＨＣｌ塩の塩素含有量は、塩素含有量についてＥ体の試料を分析、例えば、元素分析、塩素滴定及び／又はイオンクロマトグラフィーに供することにより決定される。ある実施態様において、Ｅ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約０．５から約１．０、約１．０から約１．５、約１．５から約２．０又は約２．０から約２．５モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｅ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｅ体は、化合物Ｂ１のビス−ＨＣｌ塩である。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＥ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図２６に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＥ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：３．１、４．１、６．０８、７．８４、８．８１、９．９６、１２．５５、１３．６３、１５．６７、１６．９９、１７．８５、１９．０、２０．１４、２０．６２、２２．５６、２４．７８、２５．９５、２７．７５°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＥ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：４．１、６．０８、９．９６、１３．６３、１６．９９、１７．８５、１９．０、２２．５６、２４．７８、２５．９５、２７．７５°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＥ体は、およそ６．０８°２θに配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＥ体は、図２６で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＥ体の代表的な熱特性を、図２７及び図２８に示す。代表的なＤＳＣサーモグラムが図２７で示され、およそ８２、２４０及び２６９℃で最大の熱事象が見られる。ある実施態様において、Ｅ体は、以下の概算の最大温度の一以上の熱事象を含むＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる：８２、２４０及び２６９℃。代表的なＴＧＡサーモグラムが図２８に示され、外気温から約８５℃までの加熱で試料の総質量の約２．６％の質量の減少が見られる。ある実施態様において、上記の質量の減少は、溶媒の減少（例、水の減少）を含む。ある実施態様において、Ｅ体は、溶媒和物（例、水和物）である。ある実施態様において、Ｅ体は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩１モルあたり、およそ０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５又は３．０モル当量の溶媒（例、水及び／又はジクロロメタン）を含む。
（５．２．９ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＦ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＦ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＦ体は、一以上の溶媒（エタノール及び水が挙げられるが、これらに限定されない）中での化合物Ｂ１のＨＣｌ塩の結晶化により得ることができる。ある実施態様において、Ｆ体は、エタノール中での化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液の急速蒸発により得られる。ある実施態様において、Ｆ体は、１：４ 水：エタノール溶液中での化合物Ｂ１のＨＣｌ塩の溶液の徐速冷却により得られる。ある実施態様において、Ｆ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
ある実施態様において、Ｆ体ＨＣｌ塩の塩素含有量は、塩素含有量についてＦ体の試料を分析すること、例えば、元素分析、塩素滴定及び／又はイオンクロマトグラフィーに供することにより決定される。ある実施態様において、Ｆ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約０．５から約１．０、約１．０から約１．５、約１．５から約２．０又は約２．０から約２．５モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｆ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｆ体は、化合物Ｂ１のビス−ＨＣｌ塩である。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＦ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図２９に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＦ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：２．２６、４．１、５．２４、７．３９、７．６７、８．２９、９．３、１０．５５、１２．４５、１３．３９、１４．１１、１４．７、１５．７８、１６．７８、１７．２３、１７．７１、１８．７９、１９．８３、２１．９７、２２．６７、２３．３９、２３．９５、２６．３、２６．５８、２７．３４、２７．９３°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＦ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：２．２６、４．１、５．２４、７．３９、７．６７、８．２９、１５．７８、１６．７８、１７．２３、１７．７１、１８．７９、２６．３、２６．５８、２７．３４°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＦ体は、およそ８．２９°２θで配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＦ体は、図２９で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＦ体の代表的な熱特性を、図３０及び図３１で示す。代表的なＤＳＣサーモグラムは図３０で示され、およそ８５、２３７及び２７２℃で最大の熱事象が見られる。ある実施態様において、Ｆ体は、以下の概算の最大温度の一以上の熱事象を含むＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる：８５、２３７及び２７２℃。代表的なＴＧＡサーモグラムは図３１で示され、外気温から約１１０℃までの加熱で試料の総質量の約４．６％の質量の減少が見られる。ある実施態様において、上記の質量の減少は、溶媒の減少（例、水、エタノール又は水及びエタノールの減少）を含む。ある実施態様において、Ｆ体は、溶媒和物（例、水和物又はエタノール和物又は水和物／エタノール和物の混合物）である。ある実施態様において、Ｆ体は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩 １モルあたり、およそ０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５又は３．０モル当量の溶媒（例、エタノール及び／又は水）を含む。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＦ体は、ストレス条件下での保存時のその挙動で特徴付けられ得る。例えば、ある実施態様において、Ｆ体の試料に８０℃で３日間ストレスをかけた場合、得られた材料からは、ＸＲＰＤパターンが、Ｆ体の特徴的なものに相当するマイナーピークで示されるように、実質的に無秩序であるが、あるＦ体含有量を保持している、固体であることを示していることが示されている。
（５．２．１０ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＧ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＧ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＧ体は、一以上の溶媒（水、１，４−ジオキサン及び水／ジオキサン混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない）中での化合物Ｂ１のＨＣｌ塩の結晶化により得ることができる。ある実施態様において、Ｇ体は、１：９ 水：１，４−ジオキサンを含む溶媒系中で、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩をスラリー状とすることによりにより得られる。ある実施態様において、Ｆ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
ある実施態様において、Ｇ体ＨＣｌ塩の塩素含有量は、塩素含有量についてＧ体の試料を分析すること、例えば、元素分析、塩素滴定及び／又はイオンクロマトグラフィーに供することにより決定される。ある実施態様において、Ｇ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約０．５から約１．０、約１．０から約１．５、約１．５から約２．０又は約２．０から約２．５モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｇ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｇ体は、化合物Ｂ１のビス−ＨＣｌ塩である。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＧ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図３２に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＧ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：４．２７、９．５８、１０．６１、１２．３１、１３．５６、１５．０１、１６．６１、１７．４、１８．２３、１９．５２、２０．０、２０．４２、２１．２８、２２．０１、２２．６３、２３．０８、２３．５３、２４．３３、２４．６７、２５．８５、２７．２７、３０．２４、３１．６３°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＧ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：４．２７、１２．３１、１３．５６、１６．６１、１８．２３、１９．５２、２０．０、２０．４２、２１．２８、２２．０１、２２．６３、２３．０８、２３．５３、２４．６７、２７．２７°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＧ体は、およそ２１．２８°２θに配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＧ体は、図３２で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＧ体の代表的な熱特性を、図３３及び図３４に示す。代表的なＤＳＣサーモグラムが、図３３に示され、およそ６７、１１５、２４１及び２６７℃で最大の熱事象が見られる。ある実施態様において、Ｇ体は、以下の概算の最大温度での一以上の熱事象を含むＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる：６７、１１５、２４１及び２６７℃。代表的なＴＧＡサーモグラムが図３４で示され、外気温から約８５℃までの加熱で、試料の総質量の約１３．７％の質量の減少が見られる。ある実施態様において、上記の質量の減少は、溶媒の減少、（例、水、１，４−ジオキサン又は水及び１，４−ジオキサンの減少）を含む。ある実施態様において、Ｇ体は、溶媒和物（例、水和物又は１，４−ジオキサン和物又は水和物／１，４−ジオキサン和物の混合物）である。ある実施態様において、Ｇ体は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩１モルあたり、およそ０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５又は３．０モル当量の溶媒（例、水及び／又は１，４−ジオキサン）を含む。
（５．２．１１ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＨ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＨ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＨ体は、一以上の溶媒（イソプロパノール、水、メタノール、アセトン及び２以上のそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない）中で化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を結晶化することにより得ることができる。ある実施態様において、Ｈ体は、イソプロパノール及び水を含む溶媒系中で化合物Ｂ１のＨＣｌ塩をスラリー状とすることにより得られる。ある実施態様において、Ｈ体は、メタノール及びアセトンを含む溶媒系中で化合物Ｂ１のＨＣｌ塩をスラリー状とすることにより得られる。ある実施態様において、Ｈ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
ある実施態様において、Ｈ体ＨＣｌ塩の塩素含有量は、塩素含有量についてＨ体の試料を分析すること、例えば、元素分析、塩素滴定及び／又はイオンクロマトグラフィーに供することにより決定される。ある実施態様において、Ｈ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約０．５から約１．０、約１．０から約１．５、約１．５から約２．０又は約２．０から約２．５モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｈ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｈ体は、化合物Ｂ１のビス−ＨＣｌ塩である。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＨ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図３５に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＨ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されるＸＲＰＤピークで特徴付けられる：４．２４、５．６６、８．８１、９．２３、９．８５、１１．５５、１２．４９、１３．２８、１４．０１、１５．８８、１６．２３、１６．６４、１６．９５、１７．２、１７．７８、１８．１３、１８．７２、１９．０３、１９．３４、１９．７６、２０．３８、２１．３２、２２．３９、２３．１５、２３．５３、２４．１２、２４．７１、２５．１２、２６．０６、２６．５８、２６．８５、２７．５８、２８．１７、２９．６６、３０．５５、３２．１８、３４．７°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＨ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：４．２４、５．６６、８．８１、９．２３、１１．５５、１２．４９、１３．２８、１４．０１、１５．８８、１６．２３、１６．９５、１７．７８、１８．７２、１９．０３、１９．３４、１９．７６、２１．３２、２３．５３、２４．１２、２４．７１、２５．１２、２６．０６、２６．５８、２６．８５、２７．５８、２９．６６°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＨ体は、１、２、３、４、５又は６の以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：５．６６、８．８１、９．２３、１４．０１、２４．１２、２９．６６°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＨ体は、図３５で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＨ体の代表的な熱特性を、図３６及び図３７に示す。代表的なＤＳＣサーモグラムが、図３６で示され、およそ８６、１７８、２４８及び２７３℃で最大の熱事象が見られる。ある実施態様において、Ｈ体は、以下の概算の最大温度での一以上の熱事象を含むＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる：８６、１７８、２４８及び２７３℃。代表的なＴＧＡサーモグラムが図３７に示され、外気温から約１５０℃までの加熱で試料の総質量の約２．７％の質量の減少が見られる。ある実施態様において、上記の質量の減少は、溶媒の減少（例、イソプロパノール、水、メタノール、アセトン又は２以上のそれらの混合溶媒の減少）を含む。ある実施態様において、Ｈ体は、溶媒和物（例、水和物又は溶媒和物又は水和物／溶媒和物の混合物）である。ある実施態様において、Ｈ体は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩 １モルあたり、およそ０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５又は３．０モル当量の溶媒（例、イソプロパノール（ｉｓｐｒｏｐａｎｏｌ）、水、メタノール、アセトン）を含む。
（５．２．１２ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＩ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＩ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＩ体は、メタノール、酢酸エチル又はそれらの混合溶媒中で、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液から沈殿させることにより得ることができる。ある実施態様において、Ｉ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）から結晶化することにより得ることができる。
ある実施態様において、Ｉ体ＨＣｌ塩の塩素含有量は、塩素含有量についてＩ体の試料を分析すること、例えば、元素分析、塩素滴定及び／又はイオンクロマトグラフィーに供することにより決定される。ある実施態様において、Ｉ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約０．５から約１．０、約１．０から約１．５、約１．５から約２．０又は約２．０から約２．５モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｉ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量のＨＣｌ相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｉ体は、化合物Ｂ１のビス−ＨＣｌ塩である。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＩ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図３８に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＩ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されるＸＲＰＤピークで特徴付けられる：３．９６、４．８２、５．７９、９．８１、１０．２９、１１．７４、１３．４１、１３．７２、１４．７２、１５．８、１６．２１、１７．３９、１８．２５、１８．８８、１９．６４、１９．９９、２０．９２、２１．７９、２３．４２、２４．５３、２５．５３、２６．３６、２７．０６、２７．４７、２７．９６、２８．８９、２９．８３、３０．９４、３２．４３、３５．３１、３７．８７、３９．４°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＩ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されるＸＲＰＤピークで特徴付けられる：３．９６、４．８２、９．８１、１０．２９、１４．７２、１５．８、１６．２１、１７．３９、１８．２５、１９．６４、２１．７９、２６．３６、２７．０６°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＩ体は、１又はその両方の以下の概算の位置に配置されるＸＲＰＤピークで特徴付けられる：９．８１、１４．７２°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＩ体は、図３８で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
（５．２．１３ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＪ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＪ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＪ体は、メタノール、水又はそれらの混合溶液中で、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液から沈殿させることにより得ることができる。ある実施態様において、Ｊ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。具体的な実施態様において、Ｊ体は、メタノール及び化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液の急速蒸発又はクラッシュ冷却により得ることができる。
ある実施態様において、Ｊ体ＨＣｌ塩の塩素含有量は、塩素含有量についてＪ体の試料を分析すること、例えば、元素分析、塩素滴定及び／又はイオンクロマトグラフィーに供することにより決定される。ある実施態様において、Ｊ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約０．５から約１．０、約１．０から約１．５、約１．５から約２．０又は約２．０から約２．５モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｊ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｊ体は、化合物Ｂ１のビス−ＨＣｌ塩である。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＪ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図３９に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＪ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：３．７１、４．８２、５．２４、９．３６、１１．１９、１２．８９、１５．５５、１６．０７、１６．７、１７．６、１９．８８、２０．４７、２１．６８、２２．２４、２３．２１、２３．８３、２４．６６、２５．０１、２５．８１、２６．４、２８．５８、２８．８９°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＪ体は、１、２、３、４、５、６、７又は８の以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：４．８２、５．２４、１１．１９、１２．８９、１５．５５、１７．６、２０．４７、２２．２４°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＪ体は、図３９で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
（５．２．１４ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＫ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＫ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＫ体は、２，２，２，−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ｐ−ジオキサン、水又は２以上のそれらの混合溶媒中、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液から沈殿させることにより得ることができる。ある実施態様において、Ｋ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。具体的な実施態様において、Ｋ体は、ＴＦＥ、ｐ−ジオキサン及び化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液からのクラッシュ沈殿により得ることができる。
ある実施態様において、Ｋ体ＨＣｌ塩の塩素含有量は、塩素含有量についてＫ体の試料を分析すること、例えば、元素分析、塩素滴定及び／又はイオンクロマトグラフィーに供することにより決定される。ある実施態様において、Ｋ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約０．５から約１．０、約１．０から約１．５、約１．５から約２．０又は約２．０から約２．５モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｋ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｋ体は、化合物Ｂ１のビス−ＨＣｌ塩である。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＫ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図４０に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＫ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：３．７１、６．８６、７．５２、７．９４、１０．３６、１５．０、１５．９、１６．５２、１７．１１、１７．６３、１７．８４、１８．９５、２０．０６、２０．８９、２２．５８、２３．８３、２５．９５、２６．５、２７．３、２７．７１°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＫ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：３．７１、７．５２、７．９４、１０．３６、１６．５２、１７．１１、１７．６３、１７．８４、２５．９５、２７．３、２７．７１°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＫ体は、およそ７．９４°２θのＸＲＰＤピークで特徴付けられる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＫ体は、図４０で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
（５．２．１５ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＬ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＬ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＬ体は、エタノール、２，２，２，−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、水又は２以上のそれらの混合溶媒中で、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液から沈殿させることにより得ることができる。ある実施態様において、Ｌ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。具体的な実施態様において、Ｌ体は、エタノール、ＴＦＥ及び化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液の徐速蒸発により得ることができる。
ある実施態様において、Ｌ体ＨＣｌ塩の塩素含有量は、塩素含有量についてＬ体の試料を分析すること、例えば、元素分析、塩素滴定及び／又はイオンクロマトグラフィーに供することにより決定される。ある実施態様において、Ｌ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約０．５から約１．０、約１．０から約１．５、約１．５から約２．０又は約２．０から約２．５モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｌ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｌ体は、化合物Ｂ１のビス−ＨＣｌ塩である。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＬ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図４１に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＬ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：４．２、４．８２、８．４６、９．８８、１１．５、１２．３７、１３．２３、１４．７６、１５．９７、１６．８、１７．７７、１８．１５、１８．５３、１９．０５、１９．４３、１９．８５、２０．４７、２１．２３、２１．５１、２２．４５、２３．０、２４．６６、２５．３２、２６．０５、２８．１、２８．５１°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＬ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：４．２、４．８２、１２．３７、１３．２３、１５．９７、１７．７７、１８．１５、１８．５３、１９．０５、１９．４３、１９．８５、２１．５１、２４．６６、２５．３２、２６．０５°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＬ体は、図４１で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
（５．２．１６ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＭ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＭ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＭ体は、メタノール、水又は２以上のそれらの混合物中で、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液から沈殿させることにより得ることができる。ある実施態様において、Ｍ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化することにより得ることができる。具体的な実施態様において、Ｍ体は、メタノール及び化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液のクラッシュ冷却により得ることができる。
ある実施態様において、Ｍ体ＨＣｌ塩の塩素含有量は、塩素含有量についてＭ体の試料を分析すること、例えば、元素分析、塩素滴定及び／又はイオンクロマトグラフィーに供することにより決定される。ある実施態様において、Ｍ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約０．５から約１．０、約１．０から約１．５、約１．５から約２．０又は約２．０から約２．５モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｍ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｍ体は、化合物Ｂ１のビス−ＨＣｌ塩である。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＭ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図４２に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＭ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：４．０６、５．２、８．４９、１１．０５、１１．４、１２．９２、１４．１３、１４．９６、１６．０７、１６．７、１７．７４、１９．０２、１９．８１、２０．９６、２２．１７、２３．０、２４．３９、２５．１５、２５．９１、２７．０６、２８．２、２８．６５、２９．４１、２９．９、３１．４２、３４．６５、３５．３４°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＭ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：４．０６、５．２、１１．０５、１１．４、１２．９２、１６．０７、１７．７４、１９．８１、２２．１７、２３．０、２４．３９、２５．１５、２８．２、２８．６５°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＭ体は、１又はその両方の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：２８．２、２８．６５°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＭ体は、図４２で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
（５．２．１７ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＮ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＮ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＮ体は、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ニトロメタン、水又は２以上のそれらの混合溶媒中で、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液から沈殿させることにより得ることができる。ある実施態様において、Ｎ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。具体的な実施態様において、Ｎ体は、４：１ エタノール：２，２，２，−トリフルオロエタノール及び化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液の徐速蒸発により得ることができる。具体的な実施態様において、Ｎ体は、４：１ ニトロメタン：２，２，２，−トリフルオロエタノール及び化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液の徐速蒸発により得ることができる。具体的な実施態様において、Ｎ体は、ＴＨＦを２，２，２，−トリフルオロエタノール及び化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液と混合してクラッシュ沈殿することにより、得ることができる。具体的な実施態様において、Ｎ体は、２，２，２，−トリフルオロエタノール及び化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液へ、ｐ−ジオキサンを蒸気拡散することにより得ることができる。
ある実施態様において、Ｎ体ＨＣｌ塩の塩素含有量は、塩素含有量についてＮ体の試料を分析すること、例えば、元素分析、塩素滴定及び／又はイオンクロマトグラフィーに供することにより決定される。ある実施態様において、Ｎ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約０．５から約１．０、約１．０から約１．５、約１．５から約２．０又は約２．０から約２．５モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｎ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｎ体は、化合物Ｂ１のビス−ＨＣｌ塩である。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＮ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図４３に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＮ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：３．４７、３．９２、４．４１、５．０、６．６６、６．９７、７．９７、１０．６、１１．９９、１２．３７、１３．２７、１４．４５、１５．９３、１６．４９、１８．３２、１９．７４、２２．２４、２３．１４、２４．３９、２５．８８、２６．２９、２６．９５°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＮ体は、１、２、３、４、５、６又は７の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：３．４７、３．９２、１０．６、１５．９３、１８．３２、２５．８８、２６．２９°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＮ体は、図４３で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
（５．２．１８ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＯ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＯ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＯ体は、メタノール、水又はそれらの混合溶媒中、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液から沈殿させることにより、得ることができる。ある実施態様において、Ｏ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。具体的な実施態様において、Ｏ体は、メタノール及び化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む溶液をクラッシュ冷却することにより、得ることができる。
ある実施態様において、Ｏ体ＨＣｌ塩の塩素含有量は、塩素含有量についてＯ体の試料を分析すること、例えば、元素分析、塩素滴定及び／又はイオンクロマトグラフィーに供することにより決定される。ある実施態様において、Ｏ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約０．５から約１．０、約１．０から約１．５、約１．５から約２．０又は約２．０から約２．５モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｏ体は、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量のＨＣｌに相当する塩素含有量を有する。ある実施態様において、Ｏ体は、化合物Ｂ１のビス−ＨＣｌ塩である。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＯ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図４４に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＯ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：２．９５、４．０６、６．４１、８．５９、９．５３、１１．０５、１１．５、１１．７８、１２．８９、１４．２７、１４．７９、１５．２１、１６．２５、１６．６６、１７．４６、１８．１９、１９．４、１９．８８、２０．５４、２１．６８、２２．１７、２４．５３、２５．２５、２５．６７、２７．１２、２７．７５、２８．６８、２９．６２、３１．５６°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＯ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：２．９５、４．０６、６．４１、８．５９、９．５３、１１．０５、１２．８９、１４．２７、１５．２１、１６．２５、１８．１９、１９．８８、２１．６８、２２．１７、２５．２５、２５．６７、２７．１２°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＯ体は、１、２、３、４又は５の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：２．９５、８．５９、９．５３、１４．２７、１５．２１°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＯ体は、図４４で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
（５．２．１９ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のアモルファス形態）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含むアモルファス形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含むアモルファス形態を、適切な溶媒（例えば、水であるが、これに限定されない）中で、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む結晶形態を凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ ｄｒｙｉｎｇ）することにより得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含むアモルファス形態は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む結晶形態を粉砕することにより得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含むアモルファス形態は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）から沈殿させることにより得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含むアモルファス形態は、イソプロパノール中で化合物Ｂ１のＨＣｌ塩をスラリー状とすることにより得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含むアモルファス形態は、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩及び水を含む溶液を蒸発させることにより得ることができる。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のアモルファス形態の代表的なＸＲＰＤパターンを、図４５に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のアモルファス形態は、図４５で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のアモルファス形態は、ストレス条件下のその挙動で特徴付けられる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のアモルファス形態は、７５％ＲＨ、外気温で３日間の曝露後は、ＸＲＰＤで示されるように、変化がないままである。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のアモルファス形態は、７５％ＲＨ、外気温で３日間の曝露時には、約４．３モル当量の水に相当する約１２．３％の重量増加を示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のアモルファス形態は、４０℃、８日間の曝露後は、ＸＲＰＤで示されるように、変化がないままである。
粉砕により得られた化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のアモルファス形態の代表的な変調ＤＳＣサーモグラムを、図４６に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のアモルファス形態の変調ＤＳＣサーモグラムでは、ガラス転移事象が観察されない。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のアモルファス形態は、図４６で示されるサーモグラムと一致する変調ＤＳＣサーモグラムで特徴付けられる。
（５．２．２０ 化合物Ｂ１のＨＢｒ塩のＡ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のＨＢｒ塩のＡ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＢｒ塩のＡ体は、様々な溶媒（メタノール、水及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない）中で化合物Ｂ１をＨＢｒと反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、ＨＢｒは、溶液として（例、濃水溶液として）反応にチャージされ得る。ある実施態様において、ＨＢｒを、化合物Ｂ１と、化学量論的にＡ体ＨＢｒ塩を生成させるのに適切な量で反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量のＨＢｒを添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量のＨＢｒを添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２．５モル当量のＨＢｒを添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＢｒ塩のＡ体は、溶媒系（溶媒（例えば、メタノール、水又はそれらの混合溶媒等の溶媒が挙げられるが、これらに限られない）を含む）中で、化合物Ｂ１のＨＢｒ塩を含む溶液から沈殿させることにより得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＢｒ塩のＡ体は、メタノール、水又はそれらの混合溶媒中で、化合物Ｂ１のＨＢｒ塩をスラリー状とすることにより、得ることができる。ある実施態様において、ＨＢｒ塩のＡ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
化合物Ｂ１のＨＢｒ塩のＡ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図４７に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＢｒ塩のＡ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：６．８４、９．１６、９．４、１０．４４、１１．３４、１２．８３、１３．１４、１４．９１、１５．３９、１５．８４、１６．４７、１６．９５、１７．２３、１８．３４、１９．８３、２０．２８、２０．６６、２１．８、２２．２２、２２．５３、２３．０５、２３．５７、２４．１５、２５．８５、２６．６１、２６．９６、２７．４４、２８．２７、２８．７２、２９．０７、３０．２１、３０．９、３２．０８、３２．４２、３４．３６、３５．５３、３７．５７、３８．８２°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＢｒ塩のＡ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：６．８４、９．１６、９．４、１０．４４、１１．３４、１４．９１、１８．３４、２０．２８、２０．６６、２２．２２、２２．５３、２６．９６、２７．４４、２８．２７°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＢｒ塩のＡ体は、図４７で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＢｒ塩のＡ体の試料の化学的プロファイルは、液体（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ＮＭＲ分析で特徴付けられ得る。ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解したＡ体の試料の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図４８に示す。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のＨＢｒ塩のＡ体は、ストレス条件下での保存時のその挙動で特徴付けられ得る。例えば、ある実施態様において、Ａ体の試料を７５％ＲＨで４日間保持した場合でも、得られた材料は潮解しない。ある実施態様において、ＨＢｒ塩のＡ体は、湿度の点で物理的に安定である。
（５．２．２１ 化合物Ｂ１の硫酸塩のＡ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１の硫酸塩のＡ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＡ体は、化合物Ｂ１を硫酸と様々な溶媒（水、アセトニトリル、ジオキサン及び２以上のそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない）中で反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、硫酸を、化合物Ｂ１と、Ａ体硫酸塩を化学量論で生成させるのに適切な量で反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量の硫酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量の硫酸を添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＡ体は、適切な溶媒系（例えば、水、アセトニトリル、ジオキサン又は２以上のそれらの混合溶媒を含む溶媒系が挙げられるが、これらに限定されない）中で、化合物Ｂ１の硫酸塩を含む溶液から沈殿させることにより得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＡ体は、水、アセトニトリル及びジオキサンを含む溶媒系中で、化合物Ｂ１の硫酸塩を含む溶液から沈殿させることにより得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＡ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
化合物Ｂ１の硫酸塩のＡ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図４９に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＡ体は、図４９で示されるＡ体パターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
（５．２．２２ 化合物Ｂ１の硫酸塩のＢ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１の硫酸塩のＢ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＢ体は、化合物Ｂ１を硫酸と様々な溶媒（水が挙げられるが、これに限定されない）中で反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、硫酸を、Ｂ体硫酸塩を化学量論で生成させるのに適切な量で、化合物Ｂ１と反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量の硫酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、１．５モル当量の硫酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量の硫酸を添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＢ体は、適切な溶媒系（例えば、水を含む溶媒系が挙げられるが、これに限定されない）中で、化合物Ｂ１の硫酸塩を含む溶液から沈殿させることにより得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＢ体は、化合物Ｂ１の硫酸塩を、水を含む溶媒系中で、適切な温度（例、約６０℃）で、適切な時間（例、約３０分間）スラリー状とすることから得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＢ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
化合物Ｂ１の硫酸塩のＢ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図４９に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＢ体は、図４９で示されるＢ体パターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
（５．２．２３ 化合物Ｂ１の硫酸塩のＣ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１の硫酸塩のＣ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＣ体は、化合物Ｂ１を硫酸と様々な溶媒（メタノール、アセトニトリル、アセトン、水及び２以上のそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない）中で反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、硫酸を化合物Ｂ１と、Ｃ体硫酸塩を化学量論で生成させるのに適切な量で反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量の硫酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量の硫酸を添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＣ体は、適切な溶媒系（例えば、メタノール、アセトニトリル、アセトン、水又は２以上のそれらの混合溶媒を含む溶媒系が挙げられるが、これらに限定されない）中で、化合物Ｂ１の硫酸塩を含む溶液から沈殿させることにより得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＣ体は、メタノール、アセトニトリル、アセトン、水又は２以上のそれらの混合溶媒を含む溶媒系中で、化合物Ｂ１の硫酸塩をスラリー状とすることから得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＣ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
化合物Ｂ１の硫酸塩のＣ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図４９に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＣ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：３．２、４．７９、５．８７、６．７３、７．８１、８．９２、９．８９、１１．４８、１２．５９、１４．７４、１６．１９、２３．４６、２６．３３°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＣ体は、１、２、３、４、５又は６の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：３．２、４．７９、９．８９、１１．４８、１６．１９、２６．３３°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＣ体は、図４９で示されるＣ体パターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＣ体の試料の化学的プロファイルは、液体（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ＮＭＲ分析で特徴付けられ得る。ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解したＣ体の試料の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図５０で示す。
ある実施態様において、化合物Ｂ１の硫酸塩のＣ体は、ストレス条件下での保存時のその挙動で特徴付けられる。例えば、ある実施態様において、Ｃ体の試料を７５％ＲＨで７日間保持した場合でも、得られた材料は潮解しない。ある実施態様において、硫酸塩のＣ体は湿度の点で物理的に安定である。
（５．２．２４ 化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体は、化合物Ｂ１をメタンスルホン酸と様々な溶媒（メタノールが挙げられるが、これに限定されない）中で反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、メタンスルホン酸を、Ａ体メシル酸塩を化学量論で生成させるのに適切な量で、化合物Ｂ１と反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量のメタンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、約１．２モル当量のメタンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量のメタンスルホン酸を添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体は、適切な溶媒系（例えば、メタノールを含む溶媒系が挙げられるが、これに限定されない）中、化合物Ｂ１のメシル酸塩を含む溶液から沈殿させることにより得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体は、メタノールを含む溶媒系から、化合物Ｂ１のメシル酸塩を含む溶液をクラッシュ冷却することから得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図５１に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体は、１、２、３又は４の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：５．２８、７．７４、９．０２、２６．２°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体は、図５１で示されるＡ体パターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体の試料の化学的プロファイルは、液体（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ＮＭＲ分析で特徴付けられ得る。ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解したＡ体の試料の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図５２に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体は、およそ１：１ メタンスルホン酸：化合物Ｂ１の比を示すプロトン積分値を有する１Ｈ ＮＭＲスペクトルで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体は、ストレス条件下での保存時のその挙動で特徴付けられ得る。例えば、ある実施態様において、Ａ体の試料を７５％ＲＨ及び外気温で５日間保持した場合でも、得られた材料は潮解しない。ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体は、湿度の点で物理的に安定である。
（５．２．２５ 化合物Ｂ１のメシル酸塩のＢ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＢ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＢ体は、化合物Ｂ１をメタンスルホン酸と様々な溶媒（メタノールが挙げられるが、これに限定されない）中で反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、メタンスルホン酸を、Ｂ体メシル酸塩を化学量論で生成させるのに適切な量で、化合物Ｂ１と反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量のメタンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量のメタンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２．２モル当量のメタンスルホン酸を添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＢ体は、適切な溶媒系（例えば、メタノールを含む溶媒系が挙げられるが、これに限定されない）中で、化合物Ｂ１のメシル酸塩を含む溶液から沈殿させることにより得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＢ体は、メタノールを含む溶媒系から、化合物Ｂ１のメシル酸塩を含む溶液をクラッシュ冷却することから得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＢ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
化合物Ｂ１のメシル酸塩のＢ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図５１に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＢ体は、１、２、３、４、５又は６の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：４．６９、５．１８、８．９５、１９．３４、２１．５９、２６．３°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＢ体は、図５１で示されるＢ体パターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＢ体の試料の化学的プロファイルは、液体（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ＮＭＲ分析で特徴付けられ得る。ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解したＢ体の試料の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図５３に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＢ体は、およそ１．５：１ メタンスルホン酸：化合物Ｂ１の比を示すプロトン積分値を有する１Ｈ ＮＭＲスペクトルで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＢ体は、ストレス条件下での保存時のその挙動で特徴付けられ得る。例えば、ある実施態様において、Ｂ体の試料を、７５％ＲＨ及び外気温で４日間保持した場合でも、得られた材料は潮解しない。ある実施態様において、化合物Ｂ１のメシル酸塩のＢ体は、湿度の点で物理的に安定である。
（５．２．２６ 化合物Ｂ１のエシル酸塩のＡ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＡ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＡ体は、様々な溶媒（メタノール、エーテル及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない）中で、エタンスルホン酸と化合物Ｂ１を反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、エタンスルホン酸を、Ａ体エシル酸塩を化学量論で生成させるのに適切な量で、化合物Ｂ１と反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量のエタンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量のエタンスルホン酸を添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＡ体は、沈殿させること、例えば、適切な溶媒系（例えば、メタノール、エーテル又はそれらの混合溶媒を含む溶媒系が挙げられるが、これらに限定されない）中で、化合物Ｂ１のエシル酸塩を含む溶液からクラッシュ沈殿させることにより、得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＡ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）から結晶化することにより得ることができる。
化合物Ｂ１のエシル酸塩のＡ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図５４に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＡ体は、図５４で示されるＡ体パターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
（５．２．２７ 化合物Ｂ１のエシル酸塩のＢ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＢ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＢ体は、化合物Ｂ１をエタンスルホン酸と様々な溶媒（メタノール、エーテル及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない）中で反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、エタンスルホン酸を、Ｂ体エシル酸塩を化学量論で生成させるのに適切な量で、化合物Ｂ１と反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量のエタンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量のエタンスルホン酸を添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＢ体は、沈殿させることにより、例えば、適切な溶媒系（例えば、メタノール、エーテル又はそれらの混合溶媒を含む溶媒系が挙げられるが、これらに限定されない）中で、化合物Ｂ１のエシル酸塩を含む溶液から急速蒸発させることにより、得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＢ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
化合物Ｂ１のエシル酸塩のＢ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図５４に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＢ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：５．３８、６．９１、７．５７、９．１６、９．４７、１０．６５、１２．９４、１３．２５、１３．７３、１５．０５、１５．７８、１５．９５、１６．３６、１７．７１、１８．３、２０．０７、２２．６、２６．０９°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＢ体は、図５４で示されるＢ体パターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＢ体の試料の化学的プロファイルは、液体（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ＮＭＲ分析で特徴付けられ得る。ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解したＢ体の試料の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図５５に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＢ体は、およそ１：１ エタンスルホン酸：化合物Ｂ１の比を示すプロトン積分値を有する１Ｈ ＮＭＲスペクトルで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＢ体は、ストレス条件下での保存時のその挙動で特徴付けられ得る。例えば、ある実施態様において、Ｂ体の試料を７５％ＲＨ及び外気温で７日間保持した場合でも、得られた材料は潮解しない。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＢ体は、湿度の点で物理的に安定である。
（５．２．２８ 化合物Ｂ１のエシル酸塩のＣ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＣ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＣ体は、化合物Ｂ１をエタンスルホン酸と様々な溶媒（メタノールが挙げられるが、これに限定されない）中で反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、エタンスルホン酸を、Ｃ体エシル酸塩を化学量論で生成させるのに適切な量で、化合物Ｂ１と反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量のエタンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量のエタンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２．５モル当量の エタンスルホン酸を添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＣ体は、沈殿させること、例えば、適切な溶媒系（例えば、メタノールを含む溶媒系が挙げられるが、これに限定されない）中で、化合物Ｂ１のエシル酸塩を含む溶液からクラッシュ冷却することにより得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＣ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）から結晶化することにより得ることができる。
化合物Ｂ１のエシル酸塩のＣ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図５４に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエシル酸塩のＣ体は、図５４で示されるＣ体パターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
（５．２．２９ 化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体は、化合物Ｂ１を１，２−エタンジスルホン酸と様々な溶媒（メタノール、エーテル及びそれらの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない）中で反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、１，２−エタンジスルホン酸を、Ａ体エジシル酸塩を化学量論で生成させるのに適切な量で、化合物Ｂ１と反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量の１，２−エタンジスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、１．５モル当量の１，２−エタンジスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量の１，２−エタンジスルホン酸を添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体は、沈殿させることにより、例えば、適切な溶媒系中で、化合物Ｂ１のエジシル酸塩を含む溶液（例えば、メタノール、エーテル又はそれらの混合溶媒を含む溶媒系が挙げられるが、これらに限定されない）からクラッシュ冷却させることにより、得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図５６に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：５．２８、９．０９、１０．３７、１２．０７、１４．１５、１５．９８、１６．７５、１７．８５、１９．６２、２１．６３、２２．１１、２５．３７、２６．２６°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体は、１、２、３、４、５又は６の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：５．２８、９．０９、１４．１５、１５．９８、２５．３７、２６．２６°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体は、図５６で示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体の試料の化学的プロファイルは、液体（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ＮＭＲ分析で特徴付けられ得る。ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解したＡ体の試料の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図５７に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体は、およそ１：１ エタンジスルホン酸：化合物Ｂ１の比を示すプロトン積分値を有する１Ｈ ＮＭＲスペクトルで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体は、ストレス条件下での保存時のその挙動で特徴付けられ得る。例えば、ある実施態様において、Ａ体の試料を、７５％ＲＨ及び外気温で７日間保持した場合でも、得られた材料は潮解しない。ある実施態様において、化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体は、湿度の点で物理的に安定である。
（５．２．３０ 化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体は、化合物Ｂ１をベンゼンスルホン酸と様々な溶媒（メタノールが挙げられるが、これに限定されない）中で反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、ベンゼンスルホン酸を、Ａ体ベシル酸塩を化学量論で生成させるのに適切な量で、化合物Ｂ１と反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量のベンゼンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、１モル当量のベンゼンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量のベンゼンスルホン酸を添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体は、沈殿させることにより、例えば、適切な溶媒系（例えば、メタノールを含む溶媒系が挙げられるが、これに限定されない）中で、化合物Ｂ１のベシル酸塩を含む溶液からクラッシュ冷却することにより、得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図５８に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置で配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：５．０４、７．０８、８．０２、８．４３、１０．０６、１０．４１、１３．４９、１５．０８、１６．８８、１８．８２、２１．９４、２５．９２、２６．４４、２７．１、２８．３４°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体は、１、２、３、４、５、６、７、８又は９の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：５．０４、８．０２、８．４３、１３．４９、１５．０８、１６．８８、２５．９２、２６．４４、２７．１°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体は、図５８で示されるＡ体パターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体の試料の化学的プロファイルは、液体（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ＮＭＲ分析で特徴付けられ得る。ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解したＡ体の試料の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図５９で示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体は、およそ１：１ ベンゼンスルホン酸：化合物Ｂ１の比を示すプロトン積分値を有する１Ｈ ＮＭＲスペクトルで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体は、ストレス条件下での保存時のその挙動で特徴付けられ得る。例えば、ある実施態様において、Ａ体の試料を７５％ＲＨ及び外気温で３日間保持した場合でも、得られた材料は潮解しない。ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体は、湿度の点で物理的に安定である。
（５．２．３１ 化合物Ｂ１のベシル酸塩のＢ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＢ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＢ体は、化合物Ｂ１をベンゼンスルホン酸と様々な溶媒（メタノールが挙げられるが、これに限定されない）中で反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、ベンゼンスルホン酸を、Ｂ体ベシル酸塩を化学量論で生成させるのに適切な量で、化合物Ｂ１と反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量のベンゼンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量のベンゼンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、２．５モル当量のベンゼンスルホン酸を添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＢ体は、沈殿させることにより、例えば、適切な溶媒系（例えば、メタノールを含む溶媒系が挙げられるが、これに限定されない）中で、化合物Ｂ１のベシル酸塩を含む溶液からクラッシュ冷却させることにより、得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＢ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
化合物Ｂ１のベシル酸塩のＢ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図５８に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＢ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：５．１４、６．２５、８．７８、１０．３７、１３．２１、１３．６６、１５．０１、１５．２２、１６．９２、１７．６８、１８．６２、１８．８９、１９．３１、２６．６１、２７．０６、２７．５４、２８．５１°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＢ体は、１、２、３又は４の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：５．１４、６．２５、１６．９２、２６．６１°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＢ体は、図５８で示されるＢ体パターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＢ体の試料の化学的プロファイルは、液体（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ＮＭＲ分析で特徴付けられ得る。ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解したＢ体の試料の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図６０に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＢ体は、およそ１．６：１ ベンゼンスルホン酸：化合物Ｂ１の比を示すプロトン積分値を有する１Ｈ ＮＭＲスペクトルで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＢ体は、ストレス条件下での保存時のその挙動で特徴付けられ得る。例えば、ある実施態様において、Ｂ体の試料を７５％ＲＨ及び外気温で７日間保持した場合でも、得られた材料は潮解しない。ある実施態様において、化合物Ｂ１のベシル酸塩のＢ体は、湿度の点で物理的に安定である。
（５．２．３２ 化合物Ｂ１のトシル酸塩のＡ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＡ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＡ体は、化合物Ｂ１をトルエンスルホン酸と様々な溶媒（メタノールが挙げられるが、これに限定されない）中で反応させることにより、得ることができる。ある実施態様において、トルエンスルホン酸を、Ａ体トシル酸塩を化学量論で生成させるのに適切な量で、化合物Ｂ１と反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量のトルエンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量のトルエンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、１モル当量のトルエンスルホン酸を添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＡ体は、沈殿させることにより、例えば、適切な溶媒系（例えば、メタノールを含む溶媒系が挙げられるが、これに限定されない）中で、化合物Ｂ１のトシル酸塩を含む溶液から、クラッシュ冷却することにより、得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＡ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
化合物Ｂ１のトシル酸塩のＡ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図６１に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＡ体は、図６１で示されるＡ体パターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
（５．２．３３ 化合物Ｂ１のトシル酸塩のＢ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＢ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＢ体は、化合物Ｂ１をトルエンスルホン酸と様々な溶媒（メタノールが挙げられるが、これに限定されない）中で反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、トルエンスルホン酸を、Ｂ体トシル酸塩を化学量論で生成させるのに適切な量で、化合物Ｂ１と反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量のトルエンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量のトルエンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、１．５モル当量のトルエンスルホン酸を添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＢ体は、沈殿させることにより、例えば、適切な溶媒系（例えば、メタノールを含む溶媒系が挙げられるが、これに限定されない）中で、化合物Ｂ１のトシル酸塩を含む溶液からクラッシュ冷却することにより、得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＢ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
化合物Ｂ１のトシル酸塩のＢ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図６１に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＢ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：４．９３、６．７７、７．９５、９．８９、１０．７９、１２．４５、１２．８、１３．７７、１４．９１、１５．３３、１６．７５、２１．７７、２２．６、２６．０２、２６．９２°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＢ体は、１、２、３、４、５又は６の、以下の概算の位置に配置されるＸＲＰＤピークで特徴付けられる：４．９３、７．９５、１４．９１、１６．７５、２６．０２、２６．９２°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＢ体は、図６１で示されるＢ体パターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＢ体の試料の化学的プロファイルは、液体（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ＮＭＲ分析で特徴付けられ得る。ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解したＢ体の試料の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図６２に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＢ体は、およそ１：１ トルエンスルホン酸：化合物Ｂ１の比を示すプロトン積分値を有する１Ｈ ＮＭＲスペクトルで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＢ体は、ストレス条件下での保存時のその挙動で特徴付けられ得る。例えば、ある実施態様において、Ｂ体の試料を７５％ＲＨ及び外気温で５日間保持した場合でも、得られた材料は潮解しない。ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＢ体は、湿度の点で物理的に安定である。
（５．２．３４ 化合物Ｂ１のトシル酸塩のＣ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＣ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＣ体は、化合物Ｂ１をトルエンスルホン酸と様々な溶媒（メタノールが挙げられるが、これに限定されない）中で反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、トルエンスルホン酸を、Ｃ体トシル酸塩を化学量論で生成させるのに適切な量で、化合物Ｂ１と反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量のトルエンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量のトルエンスルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、２．５モル当量のトルエンスルホン酸を添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＣ体は、沈殿させることにより、例えば、適切な溶媒系（例えば、メタノールを含む溶媒系が挙げられるが、これに限定されない）中で、化合物Ｂ１のトシル酸塩を含む溶液からクラッシュ冷却することにより、得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＣ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
化合物Ｂ１のトシル酸塩のＣ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図６１に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のトシル酸塩のＣ体は、図６１で示されるＣ体パターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
（５．２．３５ 化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体は、化合物Ｂ１をナフタレンスルホン酸と様々な溶媒（メタノールが挙げられるが、これに限定されない）中で反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、ナフタレン−２−スルホン酸を、Ａ体ナプシル酸塩を化学量論で生成させるのに適切な量で、化合物Ｂ１と反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量のナフタレン−２−スルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量のナフタレン−２−スルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、１．５モル当量のナフタレン−２−スルホン酸を添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体は、沈殿させることにより、例えば、適切な溶媒系（例えば、メタノールを含む溶媒系が挙げられるが、これに限定されない）中で、化合物Ｂ１のナプシル酸塩を含む溶液からクラッシュ冷却することにより、得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図６３に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の、以下の概算の位置に配置されるＸＲＰＤピークで特徴付けられる：３．０３、４．７６、５．２８、７．７４、１０．３４、１１．０６、１３．４６、１４．３９、１５．５、１６．７１、１７．２、１７．６８、１８．７９、２１．８７、２４．０８、２４．８８、２５．７１°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体は、１、２、３、４又は５の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：３．０３、４．７６、５．２８、７．７４、２５．７１°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体は、図６３で示されるＡ体パターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体の試料の化学的プロファイルは、液体（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ＮＭＲ分析で特徴付けられ得る。ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解したＡ体の試料の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図６４に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体は、およそ１：１ ナフタレンスルホン酸：化合物Ｂ１の比を示すプロトン積分値を有する１Ｈ ＮＭＲスペクトルで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体は、ストレス条件下での保存時のその挙動で特徴付けられ得る。例えば、ある実施態様において、Ａ体の試料を７５％ＲＨ及び外気温で７日間保持した場合、得られた材料は潮解しない。ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体は、湿度の点で物理的に安定である。
（５．２．３６ 化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＢ体）
本明細書中のある実施態様は、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＢ体結晶形態を提供する。ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＢ体は、化合物Ｂ１をナフタレン−２−スルホン酸と様々な溶媒（メタノールが挙げられるが、これに限定されない）中で反応させることにより得ることができる。ある実施態様において、ナフタレン−２−スルホン酸を、Ｂ体ナプシル酸塩を化学量論で生成させるのに適切な量で、化合物Ｂ１と反応させる。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約１モル当量のナフタレン−２−スルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、少なくとも約２モル当量のナフタレン−２−スルホン酸を添加する。ある実施態様において、化合物Ｂ１ １モルあたり、２．５モル当量のナフタレン−２−スルホン酸を添加する。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＢ体は、沈殿させることにより、例えば、適切な溶媒系（例えば、メタノールを含む溶媒系が挙げられるが、これに限定されない）中で、化合物Ｂ１のナプシル酸塩を含む溶液からクラッシュ冷却することにより、得ることができる。ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＢ体は、溶媒、水又は溶媒／水混合溶媒（一般的な実験用の有機溶媒が挙げられるが、これに限定されない）からの結晶化により得ることができる。
化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＢ体の代表的なＸＲＰＤパターンを、図６３に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＢ体は、１、２、３、４又は５の、以下の概算の位置に配置されたＸＲＰＤピークで特徴付けられる：４．７６、７．７７、１５．４６、２１．９４、２５．６８°２θ。ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＢ体は、図６３で示されるＢ体パターンと一致するＸＲＰＤパターンで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＢ体の試料の化学的プロファイルは、液体（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ＮＭＲ分析で特徴付けられ得る。ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解したＢ体の試料の代表的な１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図６５に示す。ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＢ体は、およそ２：１ ナフタレンスルホン酸：化合物Ｂ１の比を示すプロトン積分値を有する１Ｈ ＮＭＲスペクトルで特徴付けられる。
ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＢ体は、ストレス条件下での保存時のその挙動で特徴付けられ得る。例えば、ある実施態様において、Ｂ体の試料を７５％ＲＨ及び外気温で７日間保持した場合、得られた材料は潮解しない。ある実施態様において、化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＢ体は、湿度の点で物理的に安定である。
５．３ 使用方法
本明細書はまた、プロテインキナーゼ活性を媒介する又は介して作用する疾患又は障害、或いはプロテインキナーゼ活性を媒介する又は介して作用する疾患又は障害の一以上の症状の、治療、予防又は改善のための、化合物Ｂ１を含む固形の使用方法を提供する（Krause and Van Etten, N Engl J Med (2005) 353(2):172-187、Blume-Jensen and Hunter, Nature (2001) 411(17): 355-365及びPlowman et al., DN&P, 7:334-339 (1994)参照）。そのような疾患又は障害としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
１）Ｋｉｔ媒介上皮性悪性腫瘍、腺癌、扁平上皮癌、腺扁平上皮癌、奇形癌、頭頸部癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、気管支癌、咽頭（ｐｈａｒｙｘ）癌、胸部癌、直腸癌、子宮癌、脳腫瘍、頭蓋内上皮性悪性腫瘍、神経膠芽腫（ＰＤＧＦＲ媒介神経膠芽腫を含む）、多形性膠芽腫（ＰＤＧＦＲ媒介多形性膠芽腫を含む）、神経芽細胞腫、喉頭癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ及び２Ｂ（ＭＥＮＳ ２Ａ及びＭＥＮＳ ２Ｂ）（ＲＥＴ媒介ＭＥＮＳを含む）、甲状腺癌（散発性及び家族性甲状腺髄様癌を含む）、甲状腺乳頭癌、副甲状腺癌（いずれかのＲＥＴ媒介甲状腺癌を含む）、濾胞性甲状腺癌、組織非形成性甲状腺癌、気管支カルチノイド、燕麦細胞癌、肺癌、小細胞肺癌（ｆｌｔ−３及び／又はＫｉｔ媒介小細胞肺癌を含む）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ／ｇａｓｔｒｉｃ癌）、消化管癌、消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ）（Ｋｉｔ媒介ＧＩＳＴ及びＰＤＧＦＲα媒介ＧＩＳＴを含む）、結腸癌、結腸直腸癌、膵癌、膵島細胞腫、肝臓癌（ｈｅｐａｔｉｃ／ｌｉｖｅｒ癌）、肝臓への転移、膀胱癌、腎臓癌、腎細胞癌（ＰＤＧＦＲ媒介腎細胞癌を含む）、尿生殖路の癌、卵巣癌（Ｋｉｔ媒介及び／又はＰＤＧＦＲ媒介卵巣癌を含む）、子宮内膜癌（ＣＳＦ−１Ｒ媒介子宮内膜癌を含む）、子宮頸癌、乳癌（Ｆｌｔ−３媒介及び／又はＰＤＧＦＲ媒介乳癌を含む）、前立腺癌（Ｋｉｔ媒介前立腺癌を含む）、精巣の癌、胚細胞性腫瘍（Ｋｉｔ媒介胚細胞性腫瘍を含む）、セミノーマ（Ｋｉｔ媒介セミノーマを含む）、未分化胚細胞腫（Ｋｉｔ媒介未分化胚細胞腫を含む）、メラノーマ（ＰＤＧＦＲ媒介メラノーマを含む）、骨への転移（ＣＳＦ−１Ｒ媒介骨転移性の乳癌、前立腺癌及びその他の癌を含む）、転移性腫瘍（ＶＥＧＦＲ媒介腫瘍を含む）、間質性腫瘍、神経内分泌腫瘍、腫瘍血管新生（ＶＥＧＦＲ媒介腫瘍血管新生を含む）、中胚葉性混合腫瘍、ＶＥＧＦＲ２媒介頭蓋内腫瘍（多形性膠芽腫を含む）、並びに散発性及びフォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）症候群に関する毛細血管芽細胞腫を含む、上皮性悪性腫瘍；
２）ＰＤＧＦＲ媒介非上皮性悪性腫瘍、骨肉腫、骨原性肉腫、骨癌、神経膠腫（ＰＤＧＦＲ媒介及び／又はＣＳＦ−１Ｒ媒介神経膠腫を含む）、星状細胞腫、血管腫瘍（ＶＥＧＦＲ媒介血管腫瘍を含む）、カポジ肉腫、癌肉腫、血管肉腫（ＶＥＧＦＲ３媒介血管肉腫を含む）、リンパ管肉腫（ＶＥＧＦＲ３媒介リンパ管肉腫を含む）、ＶＥＧＦＲ３媒介リンパ脈管新生を含む、非上皮性悪性腫瘍；
３）骨髄腫、白血病、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（ｆｌｔ−３媒介及び／又はＫＩＴ媒介及び／又はＣＳＦ１Ｒ媒介急性骨髄性白血病を含む）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Ｆｌｔ−３媒介及び／又はＰＤＧＦＲ媒介慢性骨髄性白血病を含む）、骨髄異形成白血病（Ｆｌｔ−３媒介骨髄異形成白血病を含む）、骨髄異形成症候群（Ｆｌｔ−３媒介及び／又はＫｉｔ媒介骨髄異形成症候群を含む）、特発性好酸球増多症候群（ＨＥＳ）（ＰＤＧＦＲ媒介ＨＥＳを含む）、慢性好酸球性白血病（ＣＥＬ）（ＰＤＧＦＲ媒介ＣＥＬを含む）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、マスト細胞白血病（Ｋｉｔ媒介マスト細胞白血病を含む）又は全身性肥満細胞症（Ｋｉｔ媒介全身性肥満細胞症を含む）；
ｃ）リンパ腫、リンパ球増殖性疾患、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ−細胞急性リンパ性白血病、Ｔ−細胞急性リンパ性白血病、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞白血病、Ｂ−細胞リンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞リンパ腫（これらのいずれもＦｌｔ−３媒介及び／又はＰＤＧＦＲ媒介であってよい）、ランゲルハンス細胞組織球増加症（ＣＳＦ−１Ｒ媒介及びｆｌｔ−３媒介ランゲルハンス細胞組織球増加症を含む）、マスト細胞腫瘍及びマスト細胞症；
４）良性増殖疾患；アテローム性動脈硬化（ＰＤＧＦＲ媒介アテローム性動脈硬化を含む）、血管形成後の再狭窄（ＰＤＧＦＲ媒介再狭窄を含む）及び線維増殖性障害（例えば、閉塞性細気管支炎及び特発性骨髄線維症であり、それらの両方はＰＤＧＦＲ媒介であってもよい）；
５）免疫機能障害、免疫不全症、免疫調節、自己免疫性疾患、組織移植片拒絶反応、移植片対宿主拒絶反応、創傷治癒、腎臓疾患、多発性硬化症、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患（クローン病を含む）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）に関連する、炎症性疾患又は障害、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節炎、変形性関節症、リウマチ様関節炎、骨粗鬆症、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（ｆｌｔ−３媒介及び／又はＣＳＦ−１Ｒ媒介性の上記の任意の疾患を含む）；及び
６）ウイルス又は細菌性病原体のどちらかに媒介された感染症及び敗血症（ＫＩＴ媒介敗血症を含む）。
また、本明細書中で提供される化合物及び組成物、又はその医薬上許容される誘導体を用いた、細胞、組織又は生物全体中のキナーゼの、活性又は細胞内分布を調節する方法も提供する。
高い興味を引くキナーゼ、即ち、一以上の上記の疾患又は障害を媒介するキナーゼとしては、以下のようなクラスＩＩＩレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫｓ）が挙げられるが、これらに限定されない：
１）ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＣＳＦ−１Ｒ／ＦＭＳ、Ｋｉｔ及びＦｌｔ３を含む、血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）サブファミリー；
２）ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ又はＦｌｋ１）及びＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ４）を含む、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）レセプターサブファミリー；
３）インスリン様成長因子Iレセプター（ＩＧＦ−１Ｒ）を含む、インスリンレセプター（ＩＲ）サブファミリー；
４）Ｒｅｔ；
５）ＨＥＲ（ＥＧＦＲ）サブファミリー；
６）ＦＧＦＲサブファミリー；
７）ＨＧＦＲ（Ｍｅｔ）サブファミリー；
８）Ａｂｌプロテインチロシンサブファミリー；
９）Ｓｒｃ、Ｙｅｓ１、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋを含む、Ｓｒｃサブファミリー；
１０）Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ及びＡｃｋ（及びそれらの各々のサブファミリー）；
１１）前立腺由来無精子症２０、無精子症１１及び無精子症７からなる群から選択されるキナーゼ；
１２）ｃａｍキナーゼサブファミリー（カルモジュリン調節キナーゼ及び関連キナーゼ）；
１３）ＡＧＣサブファミリー；及び
１４）ＣＭＧＣサブファミリー（ｃｄｋ、ｍａｐキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ及びｃｌｋ）。
（併用療法）
また、医薬組成物及びその製剤を含む本明細書中で提供される固形は、上記の症状及び疾患を治療するための多岐に渡る併用療法において使用され得ることが、当業者に理解されるであろう。従って、本明細書では、本明細書に記載の疾患／症状の治療に活性のある他の医薬と併用して、本明細書中で提供される固形を使用することも意図している。ある併用が、具体的なタイプの疾患又は障害、及び症状、並びにそのような疾患又は障害に関連する症状の治療に相乗的に作用し得ると考えられる。化合物Ｂ１を含む固形は、ある第二の有効剤に関連する副作用を軽減する働きもし得るし、その逆の場合も同様である。
一実施態様において、そのような追加の医薬としては、抗癌剤及び抗炎症剤が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中で提供される固形又は組成物は、一以上の上記の剤の投与と同時に、投与前に又は投与後に、投与し得る。
固形及び一以上の上記の剤を含む医薬組成物もまた、提供される。
５．４ 医薬組成物および投与経路
本明細書中、化合物Ｂ１又はその医薬上許容される塩を活性成分として含む固形を、一以上の医薬上許容される賦形剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物が提供される。一実施態様において、医薬組成物は、少なくとも１つの非放出制御性の賦形剤又は担体を含む。別の実施態様において、医薬組成物は、少なくとも１つの放出制御性及び少なくとも１つの非放出制御性の賦形剤又は担体を含む。
化合物Ｂ１を含む固形は、単独で又は一以上の他の活性成分（即ち、他の治療剤）と併用して、投与され得る。本明細書中で提供される医薬組成物は、経口、非経口及び局所投与のための様々な剤形に製剤化され得る。医薬組成物は、遅延放出性、徐放性（ｅｘｔｅｎｄｅｄ−）、持続放出性、徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−）、脈放出性、制御放出性、加速放出性及び速放性、標的放出性、プログラム放出性を含む、放出調節剤形、並びに胃貯留剤形としても製剤化され得る。これらの剤形は、当業者に公知の常法及び技術（Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126参照）に従って、調製し得る。
一実施態様において、医薬組成物は、経口投与用の剤形で提供される。別の実施態様において、医薬組成物は、非経口投与用の剤形で提供される。なお別の実施態様において、医薬組成物は、局所投与用剤形で提供される。
本明細書中で提供される医薬組成物は、単剤剤形又は多剤剤形で提供され得る。本明細書中で用いられる場合、単剤剤形とは、ヒト及び動物の対象に対して投与するのに適しており、当該技術分野で公知のように個々に包装された物理的に分離した単位をいう。各々の単位用量は、必要な医薬上許容される担体又は賦形剤に関連して、所望の治療効果を生じさせるのに十分な所定量の活性成分を含む。単剤剤形の例としては、アンプル、シリンジ、並びに個包装された錠剤及びカプセルが挙げられる。単剤剤形は、その部分又は複数で投与され得る。多剤剤形は、分離された単剤剤形で投与されるために単一容器に包装された多数の同一の単剤剤形である。多剤剤形の例としては、バイアル、錠剤又はカプセルの瓶或いはパイント又はガロンの瓶が挙げられる。
本明細書中で提供される医薬組成物は、一回又は多数回、時間の間隔をあけて投与され得る。正確な投与量及び治療の継続は、年齢、体重及び治療される患者の症状によって様々であり得、公知の試験手順を用いて実験的に、或いはインビボ若しくはインビトロの試験又は診断データからの推定により、決定され得ることが理解される。更に、具体的な個体に対する具体的な投与計画は、個体の必要性、及び製剤の投与を管理又は指導する者の専門的な判断に従って、時間をかけて調整すべきことが理解される。
（Ａ．経口投与）
本明細書中で提供される医薬組成物は、固体、半固体又は液体の経口投与用剤形で提供され得る。また、本明細書中で用いられる場合、経口投与としては、口腔、舌側及び舌下投与が挙げられる。適切な経口剤形としては、錠剤、カプセル（ｃａｐｓｕｌｓ）、ピル、トローチ（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ロゼンジ、トローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）、カプセル（ｃａｃｈｅｔｓ）、ペレット、医療用チューインガム、顆粒剤、原末剤、発泡又は非発泡の散剤又は顆粒剤、液剤、乳剤、懸濁剤、液剤、ウエハース剤、粉砂糖剤、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられるが、これらに限られない。活性成分に加えて、医薬組成物は一以上の医薬上許容される担体又は賦形剤を含んでいてもよく、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色移り阻害剤、甘味料及び香料が挙げられるが、これらに限定されない。
適切な充填剤及び希釈剤としては、タルク、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、スターチ、プレゼラチン化スターチ、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、イノシトール、塩化ナトリウム、ドライスターチ及び粉砂糖、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限られない。ある希釈剤（例、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース及びイノシトール）は、十分な量で存在する場合、いくつかの圧縮錠剤に噛むことで口内で崩壊する特性を与えることができる。そのような圧縮錠剤は、チュアブル錠として用いることができる。充填剤及び／又は希釈剤は、本明細書中で提供される医薬組成物中に、約２０から約９９重量％で存在し得る。
結合剤又は造粒剤は、錠剤に密着性を与え、圧縮後も錠剤を完全なままで保持することができる。適切な結合剤又は造粒剤としては、スターチ（例、コーンスターチ、ポテトスターチ及びプレゼラチン化スターチ（例、ＳＴＡＲＣＨ １５００））；ゼラチン；糖（例、スクロース、グルコース、デキストロース、糖液及びラクトース）；天然及び合成ガム（例、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸、アイリッシュ・モス抽出物、パンワールガム、ガッチガム、イサゴール（ｉｓａｂｇｏｌ）皮のゴム糊、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、カラマツ−アラボガラクタン、トラガカント抹及びグアーガム）；セルロース（例、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））；微結晶セルロース（例、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ社、マーカスフック、ペンシルベニア））；及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限られない。結合剤又は造粒剤は、本明細書中で提供される医薬組成物中に、約０．５から約２０重量％存在し得る。
適切な崩壊剤としては、寒天；ベントナイト；セルロース（例、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース）；木製品；天然海綿；カチオン交換樹脂；アルギニン酸；ガム（例、グアーガム及びビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）ＨＶ）；シトラスパルプ；架橋セルロース（例、クロスカルメロース）；架橋高分子（例、クロスポビドン）；架橋スターチ；炭酸カルシウム；微結晶セルロース（例、スターチグリコール酸ナトリウム）；ポラクリリンカリウム；スターチ（例、コーンスターチ、ポテトスターチ、タピオカスターチ及びプレゼラチン化スターチ）；クレイ；アライン（ａｌｉｇｎｓ）；及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限られない。本明細書中で提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は、製剤のタイプによって様々であり、当業者に容易に認識できる。本明細書中で提供される医薬組成物は、約０．５から約１５重量％又は約１から約５重量％の崩壊剤を含み得る。
適切な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；グリコール（例、グリセロールベヘネート及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；水素添加植物油（ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油を含む）；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリル酸エチル；寒天；スターチ；ヒカゲノカズラ属（ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ）；シリカ又はシリカゲル（例、ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ社、ボルティモア、メリーランド州）及びＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ社、ボストン、マサチューセッツ州）；及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限られない。本明細書中で提供される医薬組成物は、約０．１から約５重量％の潤滑剤を含み得る。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ社、ボストン、マサチューセッツ州）、及びアスベストフリータルクが挙げられる。着色剤としては、任意の承認され認可された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素、及びアルミナ水和物に懸濁した水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素、及びレーキ顔料、並びにそれらの混合物が挙げられる。レーキ顔料は、水溶性色素を重金属の水和酸化物に吸着させることにより組み合わせて得られた、色素の不溶性形態である。香料としては、植物（例、果実）から抽出された天然香料及びおいしい感覚を引き起こす化合物の合成ブレンド（例、ペパーミント及びサリチル酸メチル）が挙げられる。甘味料としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ剤、グリセリン及び人工甘味料（例、サッカリン及びアスパルテーム）が挙げられる。適切な乳化剤としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト及び界面活性剤（例、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）及びトリエタノールアミンオレエートが挙げられる。懸濁剤及び分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。保存料としては、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｄｄ）、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。乳剤において利用される非水液体の例としては、鉱油及び綿実油が挙げられる。有機酸としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の発生源としては、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。
多くの担体及び賦形剤が、同一の製剤内でさえも、いくつかの機能を果たし得ることが理解されるべきである。
本明細書中で提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、倍散錠剤、チューアブルロゼンジ、速溶性錠剤、多剤圧縮錠剤又は腸溶性コーティング錠、糖衣錠又はフィルムコーティング錠として提供され得る。腸溶性コーティング錠は、胃酸の作用に対抗するが、腸内で可溶性又は崩壊性があり、そして胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。腸溶性コーティング剤としては、脂肪酸、脂質、サリチル酸フェニル、ワックス、セラックニス、アンモニア処理セラックニス及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限られない。糖衣錠は、好ましくない味又は臭いを隠し、酸化から錠剤を保護するのに有益であり得る糖衣で覆われた、圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠は、水溶性材料の薄層又はフィルムで覆われた、圧縮錠剤である。フィルムコーティング剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及びセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限られない。フィルムコーティング剤は、糖衣と同様の一般的特徴を与える。多剤圧縮錠剤は、層状錠剤、及び圧縮コーティング又はドライコーティング錠を含む、二以上の圧縮サイクルで製造された圧縮錠剤である。
錠剤剤形は、粉状、結晶性又は顆粒状の形態の活性成分から、単独で、又は本明細書に記載の一以上の担体又は賦形剤（結合剤、崩壊剤、制御放出高分子、滑沢剤、希釈剤及び／又は着色剤を含む）と組み合わせて、調製し得る。香料及び甘味料は、特にチュアブル錠及びロゼンジの形態で特に有用である。
本明細書中で提供される医薬組成物は、ソフト又はハードカプセルとして提供され得、それはゼラチン、メチルセルロース、スターチ又はアルギン酸カルシウムから製造することができる。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても公知のハードゼラチンカプセルは、一方が他方の上に滑り落ち、そして活性成分を完全に包み込む、二層からなる。ソフト腸溶性カプセル（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトール又は同様のポリオールを添加することにより、可塑化する、軟らかく、球状の殻（例、ゼラチン殻）である。ソフトゼラチン殻は、微生物の成長を防ぐ保存料を含んでいてもよい。適切な保存料は、本明細書に記載のものであり、メチル及びプロピル−パラベン、並びにソルビン酸が挙げられる。本明細書中で提供される液体、半固体及び固体剤形は、カプセル中に封入され得る。適切な液体及び半固体剤形としては、プロピレンカーボネート、植物油又はトリグリセリドの、液剤及び懸濁剤が挙げられる。そのような液剤を含むカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号；第４，４０９，２３９号；及び第４，４１０，５４５号に記載のように調製することができる。また、カプセルは、活性成分の溶解性を変更し又は維持するために、当業者に公知なようにコーティングし得る。
本明細書中で提供される医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤及びシロップ剤を含む、液体及び半固体剤形で提供され得る。乳剤は、一つの液体が別の液体を通して細球形態で分散し、水中の油又は油中の水となり得る、二相系である。乳剤としては、医薬上許容される非水液体又は溶媒、乳化剤及び保存料が挙げられる。懸濁剤は、医薬上許容される懸濁化剤及び保存料を含んでいてもよい。水溶性アルコール液剤としては、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（例、アセトアルデヒドジエチルアセタール）等の医薬上許容されるアセタール；並びに、プロピレングリコール及びエタノール等の一以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒が挙げられ得る。エリキシル剤は、透明で甘みがある、含水アルコール液剤である。シロップ剤は、糖の濃縮水溶性液剤であり、例えば、スクロースが挙げられ、保存料を含んでいてもよい。液剤の剤形として、例えば、ポリエチレングリコール液剤は、十分な量の医薬上許容される液体の担体（例、水）で希釈され、投与に都合が良いように調整され得る。
他の有用な液剤及び半固体剤形としては、本明細書中で提供される活性成分、並びに、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（３５０、５５０及び７５０は、ポリエチレングリコールの概算の平均分子量を示す）を含む、ジアルキル化モノ又はポリアルキレングリコールを含むものが挙げられるが、これらに限られない。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、ビタミンＥ、ハイドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル類、並びにジチオカルバミン酸塩等の、一以上の酸化防止剤を更に含んでもいてもよい。
また、本明細書中で提供される経口投与用医薬組成物は、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア又はナノシステムの形態で提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載のように調製することができる。
本明細書中で提供される医薬組成物は、非発泡性又は発泡性の、顆粒剤及び散剤として提供され得、液体剤形に再構成し得る。非発泡性の顆粒剤又は散剤で用いられる医薬上許容される担体及び賦形剤としては、希釈剤、甘味料及び湿潤剤が挙げられ得る。発泡性の顆粒剤又は散剤で用いられる、医薬上許容される担体及び賦形剤としては、有機酸及び二酸化炭素の発生源が挙げられ得る。
着色剤及び香料は、全ての上記の剤形で用いることができる。本明細書中で提供される医薬組成物は、遅延放出性、徐放性、脈放出性、制限放出性、標的放出性及びプログラム放出性形態を含む、即時放出又は放出調節剤形として製剤化され得る。
本明細書中で提供される医薬組成物は、所望の治療作用を損なわない他の活性成分、又は所望の作用を補う物質と共に製剤化され得る。
（Ｂ．非経口投与）
本明細書中で提供される医薬組成物は、局所又は全身投与のために、注射、点滴又はインプランテーションにより非経口的に投与され得る。本明細書中で用いられる場合、非経口投与としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内及び皮下投与が挙げられる。
本明細書中で提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム及び注射の前の液体における液剤又は懸濁剤に適切な固形を含む、非経口投与に適切ないずれかの剤形で製剤化され得る。そのような剤形は、薬学の当業者に公知の常法に従って調製することができる（上記のRemington: The Science and Practice of Pharmacy参照）。
非経口投与を意図した医薬組成物としては、一以上の医薬上許容される担体及び賦形剤が挙げられ、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗菌剤又は保存料、安定化剤、溶解エンハンサー、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、封鎖剤又はキレート剤、抗凍結剤、リオプロテクタント（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ）、増粘剤、ｐＨ調整剤及び不活性ガスが挙げられ得るが、これらに限定されない。
適切な水性ビヒクルとしては、水、食塩水（ｓａｌｉｎｅ）、生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム液、リンガー液、等張デキストロース液、滅菌水液、デキストロース及び乳酸化リンガー液が挙げられるが、これらに限られない。非水性ビヒクルとしては、植物由来の固定油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、水素添加植物油、水素添加大豆油、ココナッツ油の中鎖脂肪酸トリグリセリド及びヤシ種油が挙げられるが、これらに限られない。水混和性ビヒクルとしては、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例、ポリエチレングリコール３００及びポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドが挙げられるが、これらに限られない。
適切な抗菌剤又は保存料としては、フェノール類、クレゾール類、水銀類、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、チメロサール、ベンザルコニウムクロライド（例、ベンゼトニウムクロライド）、メチル及びプロピル−パラベン、並びにソルビン酸が挙げられるが、これらに限られない。適切な等張剤は、塩化ナトリウム、グリセリン及びデキストロースが挙げられるが、これらに限られない。適切な緩衝剤としては、リン酸及びクエン酸が挙げられるが、これらに限られない。適切な酸化防止剤としては、本明細書に記載のものが挙げられ、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。適切な局所麻酔薬としては、プロカイン塩酸塩が挙げられるが、これらに限られない。適切な懸濁化剤及び分散剤としては、本明細書に記載のものが挙げられ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。適切な乳化剤としては、本明細書に記載のものが挙げられ、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０及びトリエタノールアミンオレエートが挙げられる。適切な封鎖剤又はキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられるが、これらに限られない。適切なｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸及び乳酸が挙げられるが、これらに限られない。適切な錯化剤としては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ、Ｌｅｎｅｘａ社、カンザス州）を含む、シクロデキストリンが挙げられるが、これらに限られない。
本明細書中で提供される医薬組成物は、単剤又は多剤投与用に製剤化され得る。単剤剤形は、アンプル、バイアル又はシリンジに包装される。多剤非経口製剤は、静菌性又は静真菌性の濃度で抗菌剤を含まなければならない。あらゆる非経口製剤は、当該技術分野に公知で実用されているように、無菌でなければならない。
一実施態様において、医薬組成物は、使用準備された無菌液剤として提供される。別の実施態様において、医薬組成物は、無菌乾燥可溶性製品（凍結乾燥散剤及び皮下注射用錠剤が挙げられる）として提供され、使用前にビヒクルで再構成される。なお別の実施態様において、医薬組成物は、使用準備された無菌液剤として提供される。なお別の実施態様において、医薬組成物は、無菌乾燥不溶性製品として提供され、使用前にビヒクルで再構成される。また別の実施態様において、医薬組成物は、使用準備された無菌乳剤として提供される。
本明細書中で提供される医薬組成物は、即時放出又は放出調節製剤（遅延放出性、徐放性、脈放出性、制限放出性、標的放出性及びプログラム放出性製剤を含む）として製剤化され得る。
医薬組成物は、埋め込み型持続性製剤としての投与用の、懸濁剤、固形剤、半固形剤又はチキソトロピック液剤として製剤化され得る。一実施態様において、本明細書中で提供される医薬組成物は、体液に不溶であるがそれを通して医薬組成物中の活性成分が拡散される外部高分子膜に覆われた、固体の内部基質中に分散される。
適切な内部基質としては、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑性又は非可塑性ポリ塩化ビニル、可塑性ナイロン、可塑性ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー類、シリコンゴム類、ポリジメチルシロキサン類、シリコンカーボネートコポリマー類、親水性ポリマー類（例、アクリル酸及びメタクリル酸エステル類のハイドロゲル）、コラーゲン、架橋型ポリビニルアルコール及び架橋型部分水素化ポリビニルアセテートが挙げられる。
適切な外部高分子膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー類、エチレン／エチルアクリレートコポリマー類、エチレン／ビニルアセテートコポリマー類、シリコンゴム類、ポリジメチルシロキサン類、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ビニルアセテートとの塩化ビニルコポリマー類、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロルヒドリンゴム類、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマー及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーが挙げられる。
（Ｃ．局所投与）
本明細書中で提供される医薬組成物は、皮膚、開口部又は粘膜に局所的に投与され得る。局所投与としては、本明細書中で用いられる場合、経（内）真皮、結膜、角膜内、眼内、点眼、耳介、経皮、鼻腔内、膣内、尿道内、呼吸器及び直腸内投与が挙げられる。
本明細書中で提供される医薬組成物は、局所又は全身に効果をもたらす局所投与に適切ないずれかの剤形で製剤化され得、乳剤、液剤、懸濁剤、クリーム、ゲル、ハイドロゲル、軟膏、散布剤、包帯剤（ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ)、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ剤、ペースト、泡、フィルム、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐剤、包帯剤（ｂａｎｄａｇｅｓ)、経皮パッチが挙げられる。また、本明細書中で提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、ナノシステム及びそれらの混合物を含んでいてもよい。
本明細書中に提供される局所製剤に用いられるのに適切な、医薬上許容される担体及び賦形剤としては、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗菌剤又は保存料、安定化剤、溶解エンハンサー、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、封鎖剤又はキレート剤、浸透促進剤、抗凍結剤、リオプロテクタント（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ）、増粘剤及び不活性ガスが挙げられるが、これらに限られない。
また、医薬組成物は、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス、或いは、微小針又は無針注射（例、ＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）（Ｃｈｉｒｏｎ社、エメリービル、カリフォルニア州）及びＢＩＯＪＥＣＴ（商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、テュアラティン、オレゴン州））により、局所的に投与され得る。
本明細書中で提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム及びゲルの形態で提供され得る。適切な軟膏のビヒクルとしては、油脂性又は炭化水素のビヒクル（ラード、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油及び他の油、白色ワセリンを含む）；乳化又は吸着ビヒクル（例、親水性ワセリン、ヒドロキシステアリンサルフェート及びラノリン無水物）；水除去ビヒクル(例、親水性軟膏)；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏のビヒクル；乳化ビヒクル（油中の水（Ｗ／Ｏ）乳液又は水中の油（Ｏ／Ｗ）乳液のどちらかで、エチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン及びステアリン酸を含む）が挙げられる（上記のRemington: The Science and Practice of Pharmacy参照）。これらのビヒクルは、皮膚軟化薬であるが、一般的に酸化防止剤及び保存料を添加する必要がある。
適切なクリーム基剤は、水中の油又は油中の水であり得る。クリームのビヒクルは、水で落ちるものであり得、油相、乳化相及び水相を含み得る。また、油相は、「内」相とも称され、一般的に、ワセリン及び脂肪酸アルコール（例、セチル又はステアリルアルコール）から成る。水相は、通常、体積で油相を超えるけれども必ずしもその必要はなく、湿潤剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性又は両性の界面活性剤であり得る。
ゲルは、半固体、懸濁液型系である。単相ゲルは、液体の担体を通して、実質的に均一に分布する有機高分子を含む。適切なゲル化剤としては、架橋型アクリル酸高分子（例、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標））；親水性高分子（例、ポリエチレンオキサイド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー類及びポリビニルアルコール）；セルロース高分子（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメチルセルロース）；ガム（例、トラガカント及びキサンタンガム）；アルギン酸ナトリウム；及びゼラチンが挙げられる。均一のゲルを調製するために、アルコール又はグリセリン等の分散剤が添加されてもよく又はゲル化剤が粉砕、機械的な混合及び／又は撹拌により分散されてもよい。
本明細書中で提供される医薬組成物は、直腸内、尿道内、膣内又は膣周囲に、坐剤、腟坐剤、ブージー剤、湿布剤又はパップ剤、ペースト、散剤、包帯剤(ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ)、クリーム、硬膏、避妊薬、軟膏、液剤、乳剤、懸濁剤、タンポン、ゲル、泡、スプレー又は浣腸の形態で投与され得る。これらの剤形は、上記のRemington: The Science and Practice of Pharmacyに記載の常法を用いて製造することができる。
直腸内、尿道内及び膣内の坐剤は、身体の開口部に挿入するために固形体であり、常温で固体であるが、体温で溶解又は軟化し、開口部内に活性成分を放出する。直腸内及び膣内坐剤で用いられる医薬上許容される担体としては、本明細書中で提供される医薬組成物とともに製剤化された場合に体温近くで融点を生じさせる硬化剤を含む、基剤又はビヒクル；及び、亜硫酸水素塩及びメタ亜硫酸水素ナトリウムを含む、本明細書に記載のような酸化防止剤が挙げられる。適切なビヒクルとしては、ココアバター（カカオ油）、グリセリンゼラチン、カルボワックス（ポリエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白及び黄ろう、並びに脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコール等のハイドロゲル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸；グリセリン化ゼラチンが挙げられるが、これらに限られない。種々のビヒクルが併用されてもよい。直腸内及び膣内坐剤は、圧縮法又は鋳造により調製され得る。直腸内及び膣内坐剤の典型的な重量は、約２から約３ｇである。
本明細書中で提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、軟膏、乳剤、ゲル形成液剤、液剤用の散剤、ゲル、点眼及び埋め込みの形態で、眼に投与され得る。
本明細書中で提供される医薬組成物は、鼻腔内又は呼吸器経路への吸入により、投与され得る。医薬組成物は、エアロゾール又は圧縮容器を用いた送達用の液剤、ポンプ、スプレー、噴霧器（例、霧状ミストを生成するための電気流体力学を用いた噴霧器）又はネブライザーの形態で、単独で又は適切な高圧ガス（例、１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフロオロプロパン）と組み合わせて、提供され得る。また、医薬組成物は、単独で又は不活性担体（例、ラクトース又はリン脂質）と併用して、吹送用の及び点鼻薬用の乾燥粉末剤として提供され得る。鼻腔内で用いるために、粉末剤は、生体接着剤（例、キトサン又はシクロデキストリン）を含んでいてもよい。
圧縮容器、ポンプ、スプレー、噴霧器又はネブライザーに用いるための、液剤又は懸濁剤は、エタノール、水性エタノール又は本明細書中で提供される活性成分の分散、可溶化又は拡張放出のための、適切な代替の剤、溶媒としての高圧ガス；及び／又は界面活性剤（例、ソルビタントリオレエート、オレイン酸又はオリゴ乳酸）を含んで製剤化され得る。
本明細書中で提供される医薬組成物は、吸入による送達に適切な大きさ（例、約５０マイクロメーター以下又は約１０マイクロメーター以下）に微粒子化され得る。そのような大きさの粒子は、スパイラルジェットミル、流動ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ法又はスプレードライ等の、当業者に公知の粉末化方法を用いて調製され得る。
吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）又は吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ)に用いるための、カプセル、ブリスター及びカートリッジは、本明細書中で提供される医薬組成物の散剤混合物；ラクトース又はスターチ等の、適切な散剤の基剤；及びｌ−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウム等の、特性改良剤（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を含んで、製剤化され得る。ラクトースは、無水物又モノ水和物の形態であり得る。他の適切な賦形剤又は担体としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース及びトレハロースが挙げられる。吸入／鼻腔内投与用の本明細書中で提供される医薬組成物は、適切な香料（例、メントール及びレボメントール）又は甘味料（例、サッカリン又はサッカリンナトリウム）を更に含んでいてもよい。
局所投与用の本明細書中で提供される医薬組成物は、即時放出性、又は遅延放出性、徐放性、脈放出性、制御放出性、標的放出性及びプログラム放出性を含む、放出調節性として製剤化され得る。
（Ｄ．放出調節）
本明細書中で提供される医薬組成物は、放出調節剤形として製剤化され得る。本明細書中で用いられる場合、用語「放出調節」とは、活性成分の放出速度又は場所が、同様の経路で投与された場合に、即時放出剤形のそれとは異なる剤形をいう。放出調節剤形としては、遅延放出性、拡張放出性、持続放出性、徐放性、脈放出性、制御放出性、加速放出性及び速放性、標的放出性、プログラム放出性、並びに胃貯留剤形が挙げられる。放出調節剤形における医薬組成物は、当業者に公知の種々の放出調節装置及び方法を用いて調製され得、マトリックス制限放出装置、浸透圧制限放出装置、多粒子性制限放出装置、イオン交換樹脂、腸内コーティング、多層状コーティング、マイクロスフェア、リポソーム及びそれらの併用が挙げられるが、これらに限定されない。また、活性成分の放出速度は、活性成分の粒子径及び多形度を変更することにより、変えることができる。
放出調節の例としては、米国特許：第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；第５，６３９，４８０号；第５，７３３，５６６号；第５，７３９，１０８号；第５，８９１，４７４号；第５，９２２，３５６号；第５，９７２，８９１号；第５，９８０，９４５号；第５，９９３，８５５号；第６，０４５，８３０号；第６，０８７，３２４号；第６，１１３，９４３号；第６，１９７，３５０号；第６，２４８，３６３号；第６，２６４，９７０号；第６，２６７，９８１号；第６，３７６，４６１号；第６，４１９，９６１号；第６，５８９，５４８号；第６，６１３，３５８号；及び第６，６９９，５００号に記載のものが挙げられるが、これらに限られない。
（１．マトリックス制限放出装置）
放出調節製剤において本明細書中で提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス制限放出装置を用いて製作し得る（Takada et al in “Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,” Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999参照）。
一実施態様において、放出調節剤形において本明細書中で提供される医薬組成物は、侵食性マトリックス装置を用いて製剤化され得、それは水膨潤性、侵食性又は可溶性高分子であり、合成高分子及び天然由来高分子並びに誘導体（例、ポリサッカライド及びタンパク質）が挙げられる。
侵食性マトリックスを形成するのに有用な材料としては、キチン、キトサン、デキストラン及びプルラン；寒天ガム、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガッチガム、グアーガム、キサンタンガム及びスクレログルカン（ｓｃｌｅｒｏｇｌｕｃａｎ）；デキストリン及びマルトデキストリン等の、スターチ；ペクチン等の、親水性コロイド；レシチン等の、リン脂質；アルギン酸；アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；並びに、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）及びエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）等の、セルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリビニルアセテート；グリセリン脂肪酸エステル類；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸又はメタクリル酸のコポリマー類（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）；ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）；ポリラクチド；Ｌ−グルタミン酸及びエチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー類；分解性乳酸−グリコール酸コポリマー類；ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシブタン酸；及びブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート及び（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロライドのホモポリマー類及びコポリマー類等の、他のアクリル酸誘導体が挙げられるが、これらに限られない。
更なる実施態様としては、医薬組成物は、非侵食性マトリックス装置とともに製剤化される。活性成分は、不活性マトリックスに溶解又は分散され、一旦投与された後、不活性マトリックスを通って拡散することにより、初めて放出される。非侵食性マトリックス装置として用いられるのに適切な材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、メチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー類、エチレン−ビニルアセテートコポリマー類、エチレン／プロピレンコポリマー類、エチレン／エチルアクリレートコポリマー類、ビニルアセテートとの塩化ビニルコポリマー類、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマー及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑性ナイロン、可塑性ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン類、シリコンカーボネートコポリマー類等の、不溶性プラスチック；並びに、エチルセルロース、セルロースアセテート、クロスポビドン及び架橋型部分水素化ポリビニルアセテート等の、親水性高分子；並びに、カルナバワックス、微結晶性のワックス及びトリグリセリド等の、脂肪酸化合物が挙げられるが、これらに限られない。
マトリックス制限放出性システムにおいて、所望の放出速度論は、例えば、適用されるポリマーの種類、ポリマーの粘度、ポリマー及び／又は活性成分の粒子径、ポリマーに対する活性成分の比、並びに、組成物中の他の賦形剤又は担体を介して、コントロールされる。
放出調節剤形における本明細書中で提供される医薬組成物は、当業者に公知の方法で調製され得、直接圧縮、乾燥又は湿潤造粒に続いての圧縮、溶融造粒に続いての圧縮が挙げられる。
（２．浸透圧制限放出装置）
放出調節剤形における本明細書中で提供される医薬組成物は、浸透圧制限放出装置を用いて製作され得、１室系、２室系、非対称膜技術（ＡＭＴ）及び押出加工核システム（ＥＣＳ）が挙げられる。一般的に、そのような装置は、少なくとも２成分：（ａ）活性成分を含む核；及び（ｂ）核を被包する少なくとも１の送達極を有する半透性の膜、を有する。半透性の膜は、送達極を通して放出されることにより、剤の放出が引き起こされるように、使用される水性の環境から、核への水の流入をコントロールする。
活性成分に加えて、浸透圧装置の核は、浸透圧性薬剤を含んでいてもよく、それは、使用される環境からの水を装置の核へ輸送するための原動力を創出する。浸透圧性薬剤の一つの種類は、「浸透圧性高分子」及び「ハイドロゲル」とも称される、水膨潤性、親水性高分子であり、親水性ビニル及びアクリル系ポリマー、アルギン酸カルシウム等のポリサッカライド、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋型ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー類、疎水性モノマー（例、メチルメタクリレート及びビニルアセテート）とのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー類、巨大ＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びカルボキシエチル、セルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム及びスターチグリコール酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
浸透圧性薬剤の他の種類は、水を吸収し、被覆のバリアを超えて浸透圧の上昇にに作用し得る浸透圧性薬剤である。適切な浸透圧性薬剤としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム及び硫酸ナトリウム等の、無機塩；デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース及びキシリトール等の、糖；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸及び酒石酸等の、有機酸；ウレア；及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限られない。
異なる溶解速度の浸透圧性薬剤は、どのくらい迅速に、活性成分が剤形からはじめに送達されるかについて影響を与えるために用いられ得る。例えば、ＭＡＮＮＯＧＥＭ（商標）ＥＺ（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ社、ルイス、デラウェア州）等の、アモルファス糖を用いることができ、それにより、はじめの数時間は急速に送達して、迅速に所望の治療効果を生じさせ、残りの量を徐々に継続的に放出して、長時間所望の程度の治療又は予防効果を維持することができる。この場合、活性成分は、そのような速度で放出され、代謝され排出される活性成分の量に置き換わる。
また、核には、剤形の性能を向上させ、或いは、安定性又は処理を促進させるために、本明細書に記載の多岐に渡る他の賦形剤及び担体が含まれていてもよい。
半透性膜を形成するのに有用な材料としては、様々なグレードのアクリル類、ビニル類、エーテル類、ポリアミド類、ポリエステル類及びセルロース誘導体が挙げられ、それは、生理的に適切なｐＨで水透過性及び水不溶性であるか、又は架橋等の化学的な変化により水不溶性の状態にされやすい。コーティングを形成するのに有用な、適切な高分子の例としては、可塑性、非可塑性及び強化セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、ＣＡプロピオネート、硝酸セルロース、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡエチルカルバメート、ＣＡＰ、ＣＡメチルカルバメート、ＣＡスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノアセテート、ＣＡエチルカーボネート、ＣＡクロロアセテート、ＣＡエチルオキサレート、ＣＡメチルスルホネート、ＣＡブチルスルホネート、ＣＡｐ−トルエンスルホネート、アガーアセテート、アミローストリアセテート、βグルカンアセテート、βグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムのトリアセテート、水酸化エチレン−ビニルアセテート、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー類、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸及びエステル類、並びにポリ（メタクリル）酸及びエステル類、並びにそれらのコポリマー類、スターチ、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン類、ポリエーテル類、ポリスルホン類、ポリエーテルスルホン類、ポリスチレン類、ポリビニルハライド類、ポリビニルエステル及びエーテル類、天然ワックス、並びに合成ワックスが挙げられる。
また、半透過膜は、疎水性微多孔膜であり得、その孔は実質的に気体で満たされており、水溶性媒体で湿潤していないが、水蒸気透過性であり、米国特許第５，７９８，１１９号に開示されたようなものである。そのような疎水性であるが水蒸気透過性の膜は、典型的に、ポリアルケン類、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル類、ポリスルホン類、ポリエーテルスルホン類、ポリスチレン類、ポリビニルハライド類、フッ化ポリビニリデン、ポリビニルエステル類及びエーテル類、天然ワックス並びに合成ワックス等の、疎水性高分子からなる。
半透膜の送達極は、機械的又はレーザー掘削により、コーティング後に形成し得る。また、送達極は、ｉｎ ｓｉｔｕで、水溶性材料のプラグの侵食により、又は核の凹みのより薄い部分の膜の破裂により、形成されてもよい。更に、送達極は、米国特許第５，６１２，０５９号及び第５，６９８，２２０号に記載の種類の非対称膜コーティングの場合のような、コーティング方法により形成することもできる。
放出される活性成分の総量及び放出速度は、半透膜の厚さ及び多孔率、核の組成物、並びに、送達極の数、大きさ及び位置を介して、実質的に変更することができる。
浸透圧制限放出剤形における医薬組成物は、製剤の性能又は処理を促進させるために、更に、本明細書に記載の更なる慣用の賦形剤又は担体を含み得る。
浸透圧制限放出性剤形は、常法及び当業者に公知の技術に従って調製することができる（上記のRemington: The Science and Practice of Pharmacy; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27参照）。
ある実施態様において、本明細書中で提供される医薬組成物は、ＡＭＴ制限放出性剤形として製剤化され、それは、活性成分及び他の医薬上許容される賦形剤又は担体を含む核を覆う、非対称浸透膜を含む。米国特許第５，６１２，０５９号及びＷＯ２００２／１７９１８号参照。ＡＭＴ制限放出性剤形は、常法及び当業者に公知の技術に従って調製することができ、直接圧縮、乾燥造粒、湿潤造粒及び浸漬被覆法が挙げられる。
ある実施態様において、本明細書中で提供される医薬組成物は、ＥＳＣ制限放出性剤形として製剤化され、それは、活性成分、ヒドロキシルエチルセルロース及び他の医薬上許容される賦形剤又は担体を含む核を覆う、浸透膜を含む。
（３．多粒子性制限放出装置）
放出調節剤形における本明細書中で提供される医薬組成物は、多粒子性制限放出装置を製作し得、それは、直径約１０μｍから約３ｍｍ、約５０μｍから約２．５ｍｍ又は約１００μｍから約１ｍｍの範囲の、多数の粒子、顆粒又はペレットを含む。そのような多粒子は、当業者に公知の方法により製造し得、湿潤及び乾燥造粒、押出し／球形化、ローラー圧縮、溶融−凝固及び種核のスプレーコーティングが挙げられる。例えば、Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; 及び Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989参照。
本明細書に記載の他の賦形剤又は担体は、医薬組成物とともに混合して、多粒子を処理及び形成するのに役立ち得る。得られた粒子は、それ自身が多粒子性装置を構成してもよく、又は腸内高分子、水膨潤性及び水溶性高分子等の、種々のフィルム形成材料でコーティングされてもよい。多粒子は、更にカプセル又は錠剤として加工することができる。
（４．標的送達）
また、本明細書中で提供される医薬組成物は、具体的な組織、レセプター又は治療の対象となる身体の他の部分を標的とするために、製剤化され得、リポソーム、放出された赤血球及び抗体ベースの送達システムが挙げられる。例としては、米国特許第６，３１６，６５２号；第６，２７４，５５２号；第６，２７１，３５９号；第６，２５３，８７２号；第６，１３９，８６５号；第６，１３１，５７０号；第６，１２０，７５１号；第６，０７１，４９５号；第６，０６０，０８２号；第６，０４８，７３６号；第６，０３９，９７５号；第６，００４，５３４号；第５，９８５，３０７号；第５，９７２，３６６号；第５，９００，２５２号；第５，８４０，６７４号；第５，７５９，５４２号；及び第５，７０９，８７４号が挙げられるが、これらに限られない。
（参考文献の援用）
２００８年９月１９日に米国特許庁に出願された米国仮特許出願（発明の名称：「増殖性疾患を治療するために、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝ウレアを投与する方法」。そこには、とりわけ、化合物Ｂ１を含む医薬組成物及び化合物Ｂ１を投与する方法が開示されている。）の全体が、参照することにより本願に援用される。
６．実施例
以下に実施例を示して説明するが、これらに限定されるものではない。
［６．１ 実施例１．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝ウレア（「化合物Ｂ１」）の合成］
Ａ．中間体２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−オールは、Lau and Gompf: J. Org. Chem. 1970, 35, 4103-4108に記載の手順を少し改変した手順により調製した。チオウレア（７．６ｇ、０．１０ｍｏｌ）の２００ｍＬエタノール及び９ｍＬ濃塩酸混合物中の溶液に、撹拌しながら、１，４−ベンゾキノン（２１．６ｇ、０．２０ｍｏｌ）の４００ｍＬ熱エタノール溶液を加えた。反応物を２４時間室温で撹拌し、次いで、濃縮乾固した。残渣を熱アセトニトリルで粉砕し、得られた固体を濾過し、乾燥した。
遊離塩基は、水に塩酸塩を溶解し、酢酸ナトリウムで中和し、固体を濾取することにより得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝１６７）及びＮＭＲで精製し、製品（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール）を暗色固体として得た。収率: 13.0 g (78 %). NMR(DMSO-d6) δ 7.6(m, 2H), 6.6(d, 1H).
Ｂ．中間体２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−オールを調製するために、２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（２０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−ニトロアセトフェノン（２９．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）を６００ｍＬエタノールに溶解し、終夜加熱還流した。次いで、溶液を０℃まで氷水浴中で冷却し、製品を減圧濾取した。減圧下Ｐ２Ｏ５で乾燥後、中間体（２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−オール）を、黄色固体として単離した。収率: 17.0g(46 %) NMR(DMSO-d6) δ 10(s, 1H), 8.9(s, 1H), 8.3(d, 2H), 8.1(d, 2H), 7.8(d, 1H), 7.4(s, 1H), 6.9(d, 1H).
Ｃ．中間体７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロ−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾールを製造するために：２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−オール（３．００ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬ乾燥ＤＭＦに懸濁させた。この混合物に、炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）、クロロエチルモルホリンハイドロクロライド（４．６５ｇ、２５ｍｍｏｌ、２．５当量）及び任意でヨウ化テトラブチルアンモニウム（７．３９ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、懸濁液を、９０℃まで５時間又はＬＣＭＳで反応の終了が確認されるまで加熱した。混合物を室温まで冷却し、８００ｍＬの水に注ぎ込み、１時間放置した。得られた沈殿物を、減圧濾取し、減圧下乾燥した。中間体（７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロ−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール）を、更に精製することなく、次に供した。収率: 3.87g(95 %) NMR(DMSO-d6) δ 8.97(s, 1H), 8.30(d, 2H), 8.0(d, 2H), 7.9(d, 1H), 7.7(s, 1H), 7.2(d, 1H), 4.1(t, 2H), 5.6(m, 4H), 2.7(t, 2H).
Ｄ．中間体７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノ−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾールを製造するために：７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロ−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール（３．８７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の１００ｍＬイソプロピルアルコール／水（３：１）懸濁液に、アンモニウムクロライド（２．００ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（５．０４ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、勢いよく撹拌しながら終夜加熱還流し、反応の終了をＬＣＭＳで確認した。混合物をセライト濾過し、フィルターケーキを熱イソプロピルアルコール（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を元の体積のおよそ１／３まで濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ込み、３回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、少量（４〜６％）の原料を含む製品を橙色固体として得た（収率：２．７５ｇ、５４％）。８０％エタノール／水が、イソプロピルアルコール／水の代わりに用いられてもよく、その場合、反応は３．５時間後に実質的に完了し、原料の痕跡だけが得られた製品に観察された。NMR(DMSO-d6) δ 8.4(s, 1H), 7.8(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.5(d, 2H), 7.1(d, 1H), 6.6(d, 2H), 4.1(t, 2H), 3.6(m, 4H), 2.7(t, 2H).
Ｅ．７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノ−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール（４．０６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及び５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イソシアネート（１．９９４ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液を、１２０℃で終夜加熱した。反応物を、１リットルのメタノールを含む塩化メチレン及び水の混合物に注ぎ込むことによりクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。水相を二回塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を体積約２０ｍＬまで濃縮し、エチルエーテルを加え、その結果固体が形成した。沈殿物を濾取し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、化合物Ｂ１の遊離塩基を得た。収率: 2.342g(41 %) NMR(DMSO-d6) δ 9.6(br, 1H), 8.9(br, 1H), 8.61(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.76(d, 2H), 7.69(d, 1H), 7.51(d, 2H), 7.18(dd, 1H), 6.52(s, 1H), 4.16(t, 2H), 3.59(t, 4H), 3.36(overlapping, 4H), 2.72(t, 2H), 1.30(s, 9H). NMR(CDCl3) δ 9.3(br, 1H), 7.84(m, 4H), 7.59(d, 2H), 7.49(d, 1H), 7.22(d, 1H), 7.03(dd, 1H), 5.88(s, 1H), 4.16(t, 2H), 3.76(t, 4H), 2.84(t, 2H), 2.61(t, 4H), 1.37(s, 9H).
［６．２ 実施例２．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝ウレア（「化合物Ｂ１」）の代替の合成］
Ａ．実施例１Ｂ（２．２４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）からの、中間体２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−７−オールのエタノール（４０ｍＬ）懸濁液に、ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（７．９０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。濃ＨＣｌを反応混合物に加え、沈殿物を徐々に形成させた。反応混合物を２０時間加熱還流し、次いで、室温まで冷却させた。溶液を氷中に注ぎ込み、１０％ＮａＯＨで中和し、およそｐＨ６まで調整した。有機相を三回酢酸エチル（８０ｍＬｘ３）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色固体（１．６２１ｇ、８０％）を得た。固体をメタノールから再結晶して、純粋な製品（１．３５５ｇ、６７％）を得た。
Ｂ．工程２Ａで得られた中間体（０．５６３ｇ、２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）懸濁液に、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イソシアネート（０．３３２ｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、終夜加熱還流した。ＬＣ−ＭＳ分析によれば、中間体の存在が示され、５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イソシアネートの痕跡はなかった。０．１６６ｇのイソシアネートを加えた。反応物を再度終夜加熱還流した。反応の終了をＬＣ−ＭＳにより確認した。溶媒を除去し、得られた混合物をメタノールに溶解し、メタノールを除去して、第二の中間体を固体として得た。
混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで三回精製（一回目はメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２グラジエントを用い、二回目はヘキサン／酢酸エチルグラジエント、その後メタノール／酢酸エチルグラジエントを用い、三回目はメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２グラジエントを用いた）した。
Ｃ．工程２Ｂから得られた中間体（０．１１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、Ｐｈ３Ｐ（０．０７９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０６１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び４−モルホリノエタノール（０．０３９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。反応の終了をＬＣ−ＭＳで確認した。溶媒を除去し、最終製品を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中のメタノール（０．０３０ｇ、２１％））を用いて精製した。
［６．３ 実施例３．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝ウレア（「化合物Ｂ１」）のバルク合成］
化合物Ｂ１のバルク量を調製するために用いた多工程反応スキームを、図６６ａ及び図６６ｂに記載し、更に以下に記載する。
工程１：２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾール（中間体１）の調製。２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾールを、熱ＨＢｒ水溶液と約３時間反応させ、次いで、透明な溶液を外気温まで終夜冷却した。沈殿した固体を採取し、熱水に溶解し、ｐＨを４．５〜５．５に調整した。得られた固体を採取し、乾燥し、イソプロパノールから再結晶した。第二の採取材料を採取した。固体を減圧乾燥し、中間体１を得た。
工程２：２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−７−オール（中間体２）の調製。２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾール、２−ブロモ−４−ニトロアセトフェノン及び無水エタノールを共に加え、およそ２４時間加熱還流した。ヨウ化テトラブチルアンモニウムを加え、反応物を更に１２時間還流した。得られた黄色懸濁液を冷却し、固体を採取し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄した。固体を減圧下乾燥し、中間体２を得た。
工程３：７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（中間体３）の調製。中間体２，４−（２−クロロエチル）モルホリンハイドロクロライド、炭酸カリウム及びヨウ化テトラブチルアンモニウムを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、黄色懸濁液を形成し、３時間かけて加熱した。反応物を冷却し、固体を採取し、水でスラリー状とし、濾過し、アセトンでスラリー状とし、濾過し、アセトンで洗浄して、黄色固体を得、それを減圧下乾燥して、中間体３を得た。
工程４：７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−２−（４−アミノフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール（中間体４）の調製。中間体３をメタノール及びＴＨＦに溶解し、水素化器に入れた。ラネーニッケルを添加し、容器を水素で加圧し、２４時間より長く撹拌した。反応混合物を厚いペーストになるまで濃縮し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈した。得られた固体を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥して、中間体４を得た。
工程５：｛［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）（４−ヒドロイミダゾロ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−２−イル）］フェニル｝カルボキサミド（化合物Ｂ１）の調製。塩化メチレン中の３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾールを、およそ０℃まで冷却したトルエンを含む容器に加えた。次いで、トリホスゲンを加え、反応混合物を−１５℃以下まで冷却した。トリエチルアミンを、次いで中間体４を加えた。混合物を加熱し、塩化メチレンを留去し、次いで、６０℃以上で１２時間以上かけて加熱し、５０〜６０℃まで冷却した。得られた固体を濾過し、ヘプタンで洗浄し、４％水酸化ナトリウム溶液でスラリー状とし、濾過した。次いで、固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、次いでアセトンで洗浄し、減圧下乾燥して、化合物Ｂ１を得た。
［６．４ 実施例４．化合物Ｂ１のＨＣｌ塩の調製の例］
実施例Ａ：化合物Ｂ１の塩酸塩である、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ’−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール−２−イル］フェニル｝ウレア塩酸塩を調製するために、遊離塩基を２０ｍＬ塩化メチレン及び１ｍＬメタノールの混合物に溶解した。１．０Ｍ ＨＣｌのエチルエーテル（１．１当量）溶液を滴下し、次いで、エチルエーテルを加えた。沈殿物を濾取又は遠心分離で採取し、エチルエーテルで洗浄して、化合物Ｂ１の塩酸塩を得た。収率: 2.44 g (98 %). NMR(DMSO-d6) δ 11.0(br, 1H), 9.68(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.78(m, 3H), 7.53(d, 2H), 7.26(dd, 1H), 6.53(s, 1H), 4.50(t, 2H), 3.97(m, 2H), 3.81(t, 2H), 3.6(overlapping, 4H), 3.23(m, 2H), 1.30(s, 9H).
実施例Ｂ：濃ＨＣｌを、化合物Ｂ１の温メタノール懸濁液に加え、ゆっくり沈殿し始める溶液を形成した。反応混合物を２時間以上かけて還流し、次いで、終夜外気温で撹拌した。ＨＣｌ塩を採取し、減圧下乾燥した。
実施例Ｃ：材料：｛［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）（４−ヒドロイミダゾロ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−２−イル）］フェニル｝カルボキサミド（７７５ｇ、１．３８ｍｏｌ、１．０当量）；ＨＣｌ３７％水（２８８ｍＬ、３．４６ｍｏｌ、２．５当量）；メタノール（ＭｅＯＨ、ＡＲ）（４０Ｌ）。手順：（工程１）５０Ｌ三頚丸底フラスコに、撹拌機械、熱電対プローブ、窒素注入口、乾燥チューブ、還流コンデンサー、付加漏斗及び加熱マントルを設置した。（工程２）フラスコに｛［５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル］アミノ｝−Ｎ−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）（４−ヒドロイミダゾロ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール−２−イル）］フェニル｝カルボキサミド（７７５ｇ）及びＭｅＯＨ、ＡＲ（４０Ｌ）を充填した。得られたオフホワイト色の懸濁液を加熱還流した（６８℃）。透明な溶液は形成しなかった。（工程３）ＨＣｌ（３７％水溶液）（２２８ｍＬ）を５分間かけて６８℃で加えた。反応混合物が透明な溶液に変わった後、およそ３分間以内に新たな沈殿物が生じた。およそ５時間加熱還流を続けた。反応混合物を外気温まで終夜冷却した。（工程４）オフホワイト色の固体をポリプロピレンフィルターで濾取し、固体をＭｅＯＨ、ＡＲ（２ｘ１Ｌ）で洗浄した。（工程５）この方法で調製した２ロットの材料（７４０ｇ及び８２０ｇ）を合わせた。合わせた固体をメタノール（３０Ｌ）中で、３０分間かけて還流しながらスラリー状にし、室温まで冷却した。（工程６）固体をポリプロピレンフィルターで濾取し、メタノール（２ｘ１．５Ｌ）でリンスした。（工程７）固体を減圧乾燥機（＜１０ｍｍＨｇ）で４０℃で乾燥した。収率： 1598 g (84 %)、オフホワイト色固体; HPLC: 98.2%(area); MS: 561.2(M+1); 1H NMR: 一致(300 MHz, DMSO-d6); 元素分析(EA):理論値 = 54.97 %C; 5.41 %H; 13.26 %N; 5.06 %S; 11.19 %Cl; 実測値 = 54.45 %C; 5.46 %H; 13.09 %N; 4.99 %S; 10.91 %Cl.
実施例Ｄ：撹拌機械、加熱マントル、コンデンサー及び窒素注入口を備えた５０Ｌ三頚丸底フラスコに、化合物Ｂ１（１０５２．４ｇ、１．８７７ｍｏｌ、１．００当量）及びメタノール（２１Ｌ）を充填した。反応器を加熱し、撹拌した。内部の温度＞５０℃で、濃ＨＣｌ（３９８．６３ｍＬ、４．６９３ｍｏｌ、２．５当量）を、５分間かけて付加漏斗から充填した。添加により、反応物が、淡黄色懸濁液から白色懸濁液に変わった。内部温度は、添加終了時に５５℃であった。反応物を１時間加熱還流し、次いで、加熱をやめ、反応物を室温まで冷却した。反応物を２つに分けて濾過し、各々のフィルターケーキをメタノール（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、トレーに移し、減圧乾燥機（４５℃）で恒量まで乾燥した。乾燥したトレーを合わせて、１１４１．９ｇ（収率９６％、ＨＰＬＣ純度９９．１％、粉砕により１０．９％塩化物）を製造した。
［６．５ 実施例５．固形合成及び分析のための方法及び技術］
（６．５．１ 溶解度測定）
秤量した試料を、一定分量の試験溶媒で、室温又は昇温下で、処理した。試験材料が完全に溶解したことを、目視検査により決定した。溶解度を、完全な溶解を提供するのに用いられた全溶媒に基づいて推定した。実際の溶解度は、多すぎる一定分量の溶媒が用いられたために又は溶解の速度が遅いために、計算値よりも大きくなり得る。実験中に溶解が起こらなかった場合、溶解度は「未満の」として表した。完全な溶解が１回の一定分量の添加だけで達成された場合は、溶解度は「より大きい」として表した。
（６．５．２ 結晶形の選別）
熱力学的及び動力学的の両方の結晶化技術が行われた。これらの技術は、以下により詳細に記載している。一度、固体試料が結晶化の試みから得られた場合、それらを、顕微鏡下で複屈折及び形態について調査し、又は肉眼で観察した。いずれの結晶性の形にも留意したが、小さい粒子径のために、固体の形態が不明な場合もあった。固体試料は、次いで、ＸＲＰＤで分析し、結晶性のパターンを、新規結晶形を同定するために、お互いに比較した。
冷却沈殿（ＣＰ）：溶液を、様々な溶媒中、昇温（約６０℃）下で、調製した。次いで、溶液を、０．２μｍナイロンフィルターを通して、貧溶媒中に準外気温で、濾過した。固体が生じない場合、又は固体の量がＸＲＰＤ分析には少なすぎると判断した場合には、バイアルを冷凍庫に置いた。得られた固体を濾過して単離し、分析した。
クラッシュ冷却（ＣＣ）：飽和溶液を、様々な溶媒中、昇温（約６０℃）下で、調製し、０．２μｍナイロンフィルターを通してバイアルへ加温しながら濾過した。次いで、バイアルを、冷蔵庫又はドライアイス／アセトン浴に置いた。得られた固体を濾過して単離し、分析した。
急速蒸発（ＦＥ）：溶液を、様々な溶媒中で調製し、溶解を助けるために一定分量ずつの添加の間に、超音波処理した。外観観察による判定により、一度混合物を完全に溶解させてから、溶液を０．２μｍナイロンフィルターで濾過した。濾過した溶液を、外気温で、封をしないバイアル中で、蒸発させた。形成した固体を、単離し分析した。
凍結乾燥（ＦＤ）：希釈した水溶液を調製し、０．２μｍナイロンフィルターで濾過し、凍結した。凍結試料を、ＦＴＳｓｙｓｔｅｍｓ Ｆｌｅｘｉ−Ｄｒｙを用いて凍結乾燥した。
徐速蒸発（ＳＥ）：溶液を、様々な溶媒中で調製し、溶解を助けるために一定分量ずつの添加の間に、超音波処理した。外観観察による判定により、一度混合物を完全に溶解させてから、溶液を０．２μｍナイロンフィルターで濾過した。濾過した溶液を、外気温で、ピンホールを開けたアルミ箔で覆ったバイアル中で、蒸発させた。形成した固体を、単離し分析した。
粉砕：固体試料を、ステンレス鋼ミルローターに、小さい金属ボールとともに入れた。試料を、３０Ｈｚでボールミル上で所定の時間、粉砕した。固体を単離し分析した。
徐速冷却（ＳＣ）：飽和溶液を、様々な溶媒中、昇温（約６０℃）下で調製し、０．２μｍナイロンフィルターを通して、開いたバイアルに加温しながら濾過した。バイアルを覆い、室温までゆっくりと冷却した。固体の存在又は非存在に留意した。固体が存在しない場合、又は固体の量がＸＲＰＤ分析には少なすぎると判断した場合には、バイアルを冷蔵庫に終夜置いた。再度、固体の存在又は非存在に留意し、固体が存在しない場合は、バイアルを冷蔵庫に終夜置いた。形成した固体を濾過して単離し、分析前に乾燥させた。
スラリー実験：溶液を、過剰な固体が存在するくらい十分な固体を、所与の溶媒に加えることにより調製した。次いで、混合物を、密封バイアル中で、外気温又は昇温下のいずれかで、激しく撹拌した。所与の時間の後、固体を減圧濾過して単離した。
ストレス実験：固体に、異なる温度又は相対湿度（ＲＨ）の環境下で、測定時間ストレスをかけた。具体的なＲＨ値は、飽和塩溶液を含む密封チャンバー内に、試料を置くことにより達成した。塩溶液は、ＡＳＴＭ標準手順に従って、選択し、調製した。ストレス環境から出した後すみやかに、試料をＸＲＰＤで分析した。
（６．５．３ 塩の選別）
実験条件としては、様々なゲスト、溶媒、化学量論量及び結晶化技術が挙げられた。これらの技術は、以下により詳細に記載している。一度、固体試料が塩の試みから得られた場合、それらを、顕微鏡下で複屈折及び形態について調査するか、又は肉眼で観察した。いずれの結晶性の形にも留意したが、小さい粒子径のために、固体の形態が不明な場合もあった。次いで、固体試料をＸＲＰＤで分析した。
クラッシュ沈殿：遊離塩基及び酸を含む溶液を、昇温（約６０℃）下で調製した。次いで、溶液を、０．２μｍナイロンフィルターを通して、貧溶媒中に外気温で濾過した。得られた固体を単離し分析した。
クラッシュ冷却（ＣＣ）：遊離塩基及び酸を含む溶液を、様々な溶媒中で、昇温（約６０℃）下で調製し、０．２μｍナイロンフィルターを通して濾過してもよく、濾過しなくてもよく、バイアルへ加温しながら注入した。次いで、バイアルを冷蔵庫又は冷蔵庫に置いた。得られた固体を減圧濾過して単離し、ＸＲＰＤで分析した。
急速蒸発（ＦＥ）：遊離塩基及び酸を含む溶液を調製し、０．２μｍナイロンフィルターで濾過した。濾過した溶液を、外気温で、封をしないバイアル中で、蒸発された。形成した固体を単離し分析した。
徐速冷却：遊離塩基及び酸の溶液を、昇温下で調製した。次いで、混合物を、室温まで冷却した。固体の存在又は非存在に留意した。固体が存在しない場合には、バイアルを冷蔵庫に置いた。固体の存在又は非存在に留意し、得られた固体を単離し分析した。
スラリー：溶液は、酸性溶液を、遊離塩基の溶液に、過剰な固体の存在とともに、加えることにより調製した。次いで、混合物を、密封バイアル中、外気温又は昇温下で、所与の時間激しく撹拌した。固体を単離し分析した。
（６．５．４ 計測技術）
６．５．４．１ 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
分析は、TA Instruments differential scanning calorimeter 2920で行った。計測器は、参考材料としてインジウムを用いて計算した。試料は、標準アルミニウムＤＳＣパンに、非圧着又は圧着の蓋を配置してて置き、重量を正確に記録した。試料セルを、約２５℃に設置し、窒素パージ下で、速度約１０℃／分で最終温度約３００℃まで、加熱した。アモルファス材料のガラス転移温度（Ｔｇ）を決定するために、試料セルを、数回、約−４０及び約７０℃の間で、循環させた。Ｔｇは、転移の変曲点から、平均値として、報告される。
６．５．４．２ 動的水蒸気吸着／脱着（ＤＶＳ）
データは、VTI SGA-100 moisture balance systemで収集した。吸着等温線用に、１０％ＲＨ増加における約５から約９５％相対湿度（ＲＨ）の吸着範囲及び約９５から約５％ＲＨの脱着範囲を分析に用いた。試料は、分析前に乾燥しなかった。分析に用いた平衡基準は、５分間で０．０１００重量％未満の変化であり、重量基準と一致しなかった場合、最大平衡時間を３時間とした。データは、試料の初期湿度含有量については補正しなかった。
６．５．４．３ 温度変調型示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）
温度変調型示差走査熱量測定データは、冷凍機冷却システム（ＲＣＳ）付きTA Instruments differential scanning calorimeter 2920で得た。試料をアルミニウムＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。パンを蓋で覆い圧着した。ＭＤＳＣデータを、６０秒間で＋／−０．８℃の振幅の変調で、約−３０から約１５０℃までの約２℃／分の基本加熱速度を用いて得た。温度及び熱容量を、各々較正基準としてインジウム金属及びサファイアを用いて計算した。報告されたガラス転移温度を、温度曲線に対する可逆の熱流量における、階段状変化の屈曲から得る。
６．５．４．４ 核磁気共鳴（ＮＭＲ）
液相１Ｈ ＮＭＲスペクトルで収集されたパラメーターを、各々のスペクトルで印刷する。スペクトルは、０．０ｐｐｍのテトラメチルシランを内部標準とした。
６．５．４．５ 光学顕微鏡法
光学顕微鏡法による観察は、Wolfe偏光光学顕微鏡で倍率４Ｘで収集した。交差偏光板（ＣＰ）を、試料の複屈折を観察するために用いた。
６．５．４．６ 熱重量分析（ＴＧ）
分析は、TA Instruments 2950 thermogravimetric analyzerで行った。較正基準は、ニッケル及びアルメル（商標）であった。各々の試料をアルミニウム試料パンに置き、ＴＧ加熱炉に挿入した。試料を、はじめに約２５℃で平衡させてから、又は外気温条件から直接的に開始し、次いで、約１０℃／分の加熱速度で、窒素気流下、特に断りのない限り最終温度約３００又は約３５０℃まで加熱した。
６．５．４．７ 熱重量赤外分光法（ＴＧ−ＩＲ）
熱重量赤外分光法（ＴＧ−ＩＲ）分析は、Ｅｖｅｒ−Ｇｌｏ ｍｉｄ／ｆａｒ赤外線源、臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッター及び重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器を設置して、TA Instruments thermogravimetric(TG) analyzer model 2050とMagna 560（登録商標） Fourier transform infrared (FT-IR) spectrophotometer (Thermo Nicolet)を連動して入手した。ＴＧ計測器は、パージと平衡のために各々９０及び１０ｃｃ／分のヘリウム流入下で稼動させた。各試料を白金試料パンに置き、ＴＧ加熱炉に挿入し、計測器で正確に秤量し、加熱炉を、外気温から約２７５又は約３２５℃まで、約２０℃／分の速度で加熱した。ＴＧ計測器をはじめに開始させ、すみやかに続いてＦＴ−ＩＲ計測器を開始させた。各ＩＲスペクトルは、スペクトル分解能４ｃｍ−１で収集された、共付加された８スキャンを示す。ＩＲスペクトルは、１秒毎に８分間収集された。バックグラウンドのスキャンは、実験開始前に収集された。波長の較正は、ポリスチレンを用いて行った。ＴＧ較正基準は、ニッケル及びアルメル（商標）であった。揮発性物質は、High Resolution Nicolet TGA Vapor Phase spectral library [2345-78]の調査から同定した。
６．５．４．８ 粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
粉末Ｘ線回折分析は、１２０°の２θ範囲でカーブ位置高感度検出器を設置して、Inel XRG-3000 diffdactometerで行った。Ｃｕ Ｋα放射線を用いて、およそ４°２θから開始して、分解能０．０３°２θで、リアルタイムデータを収集した。管電圧及び電流を、４０ｋＶ及び３０ｍＡに各々設定した。パターンを２．５から４０°２θまで表示する。試料を、薄壁ガラスキャピラリーにそれらを充填することにより分析するための準備を行った。各キャピラリーを、データを取得する間、キャピラリーをモーターで回転させる、角度計の先端に埋め込んだ。計測器の較正は、シリコン参考標準を用いて日々行った。
ＸＲＰＤピーク位置のリストを、ＸＲＰＤパターンの目視検査又はsoftware Pattern Match version 2.3.5（Ｉｖａｎｉｓｅｖｉｃ，Ｉら、回折パターンを一致させるシステム及び方法、米国特許出願公開公報第２００４０１０３１３０号、２００４年５月参照）を用いることのどちらかにより得た。概して、ＸＲＰＤピークの位置は、約±０．２°２θで変化することが予期される。ＸＲＰＤパターンが第二のＸＲＰＤパターンと一致するかどうかの決定は、２つのＸＲＰＤパターンの目視検査又はsoftware Pattern Match version 2.3.5を用いることのどちらかにより、行った。概して、当該技術分野で理解されるように、第一のパターンの特徴的なピークが、第二のパターンの特徴的なピークとおよそ同じ位置に配置される場合、２つのＸＲＰＤパターンは互いに一致する。当該技術分野で理解されるように、２つのＸＲＰＤパターンが一致するかどうかの決定には、個々の変数及びパラメーターを考慮することが必要となり得、例えば、とりわけ、好適な配向性、相不純物、結晶度、粒子径、設定された回折計測器のバリエーション、ＸＲＰＤデータ採取のパラメーターのバージョン及びＸＲＰＤデータ処理のバリエーションが挙げられるが、これらに限定されない。
６．５．４．９ 単一結晶のＸ線回折法
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体結晶形態の結晶性を、以下に記載の手順に従って、単一結晶Ｘ線回折法により解析した。
試料調製：化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を、１０ｍＬメタノールに溶解し、０．２ｍｍナイロンフィルターを通して、２０ｍＬガラスバイアルに濾過した。バイアルを７つのピンホールをあけたアルミ箔で覆い、外気温で放置して蒸発させた。単一結晶を蒸発が完了する前に観察した。
データ採取：概算の大きさ０．３５ｘ０．１３ｘ０．０４ｍｍを有するＣ２９Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４Ｓの無色の針状物を、単離し、ランダムな配向性のガラスファイバー上に埋め込んだ。前試験及びデータ採取を、Ｍｏ Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å）を用いて、Nonius KappaCCD diffractometerで行った。リファインメントを、SHELX97を用いたLINUX PCで行った（以下の参考文献ｉ参照）。データ採取用のセル定数及び配向性マトリックスは、２°＜θ＜２４°の範囲の設定角度の１６９３４の反射を用いた最小二乗法リファインメントから得た。ＤＥＮＺＯ／ＳＣＡＬＥＰＡＣＫからのリファインされたモザイシティ（ｍｏｓａｉｃｉｔｙ）は、中程度の結晶品質を示す０．７０°であった。空間群は、プログラムＸＰＲＥＰにより決定した（下記参考文献ｉ参照）。系統的に存在する以下の条件：ｈ０ｌ ｈ＋ｌ＝２ｎ、０ｋ０ ｋ＝２ｎから、及び次に得られる最小二乗法リファインメントから、空間群は、Ｐ２１／ｎ（ｎｏ．１４）であることが決定された。データは、最大２θ値４８．３２°まで、温度１５０±１Ｋで採取した。
データの整理：全部で１６９３４の反射が採取され、そのうち４９３７が固有のものであった。フレームを、DENZO-SMN（下記参考文献ｉｉ参照）で積分した。ローレンツ及び偏光補正を、データに適用した。線吸収係数は、Ｍｏ Ｋα放射線では０．３１６ｍｍ−１である。SCALEPACKを用いた経験的吸収補正を適用した（下記参考文献ｉｉ参照）。透過係数は、０．８８９から０．９８８の範囲であった。等価反射の強度を平均化した。平均化のためのファクターの一致は、強度に基づいて７．６％であった。
構造解析及びリファインメント：構造を、SIR2004（下記の参考文献ｉｖ参照）を用いた直接的な方法で解析した。続いて、差フーリエ合成を行うことで、残りの原子を配置させた。水素原子は、リファインメントに含まれたが、それらが結合している原子上に拘束された。構造は、式：
［式中、重量ｗは、
１／［σ２（Ｆｏ ２）＋（０．０８６６Ｐ）２＋（０．００００Ｐ）］
（式中、Ｐ＝（Ｆｏ ２＋２Ｆｃ ２）／３）
で定義される］
を最小限にすることにより、フルマトリックス最小二乗法でリファインメントされた。
散乱ファクターを「International Tables for Crystallography」（下記参考文献ｖ参照）から得た。リファインメントで用いられる４９３７の反射のなかでも、
を有する反射だけがＲの計算に用いられた。全部で３４１３の反射が計算に用いられた。最終サイクルのリファインメントには、３９８の変数パラメーターが含まれ、非加重及び加重一致ファクターの：
及び
で収束した（最大パラメーターシフトは、その推定標準偏差の０．０１倍未満であった）。
単位重量の観測標準偏差は、１．００７であった。最終的な差フーリエにおける最も高いピークは、高さ０．４７ｅ／Å３を有していた。最小のネガティブピークは、高さ−０．４８ｅ／Å３を有していた。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンシミュレーション：シミュレーションのＸＲＰＤパターンを、Powder Cell 2.3（下記参考文献ｖｉ参照）を用いたＣｕ放射線、原子座標、空間群及び単一結晶データからの単位格子パラメーターに対して、作成した。
ORTEP及びパッキング略図：ORTEP略図を、ORTEP III（下記参考文献ｖｉｉ参照）を用いて調製した。原子を、５０％確立異方性の熱運動楕円体により表す。パッキング略図を、CAMERON modeling software（下記参考文献ｖｉｉｉ参照）を用いて調製した。水素結合を破線で表す。更なる図を、Mercury version 1.4.1.を用いて、作成した。水素結合を破線で表す。
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体結晶形態の単一結晶性からの結果：単斜晶系の概算のセルパラメーター及び概算の体積計算値は：ａ＝１５．６０８９（１１）Å、ｂ＝１１．９４４３（６）Å、ｃ＝１６．９４４８（１２）Å、α＝９０．００、β＝１０１．２４９（３）°、γ＝９０．００、Ｖ＝３０９８．５（３）Å３であることが決定された。化合物Ｂ１の二ＨＣｌ塩の式量は、Ｚ＝４及び密度計算値１．３５８ｇｃｍ−３で６３３．６０ｇ／ｍｏｌであった。空間群は、Ｐ２１／ｎ（ｎｏ．１４）であることが決定された。結晶データ及び結晶学的データ採取パラメーターを、表１にまとめる。
化合物Ｂ１の二ＨＣｌ塩のORTEP図を、図１９に示す。単一結晶性は、構造（Ｉ）として上記記載の化合物Ｂ１の構造と一致する。示された非対称単位は、１つの二価の化合物Ｂ１分子及び２つのクロライドアニオンを含む。塩の形成は、フーリエマップからＮ１及びＮ８４にプロトンを配置することにより、確認された。標識されたスキームを、任意に帰属した。
図２０記載のパッキング略図等のパッキング略図を調製した。水素原子は、図に含まれ、水素結合を破線で表す。構造は、クロライドイオンで分離された化合物Ｂ１分子の層として、記載することができる。２つのクロライドイオンは、化合物Ｂ１分子の２つのプロトン化された窒素原子に、密接に関連する。１つの塩素イオン（Ｃｌ２）は、縮合イミダゾール並びに２つのアミド窒素であるＮ２７及びＮ２９と相互作用し、一方、他のハライドイオンは、最隣接原子のファンデルワールス半径内で更なる相互作用を有してはいないようである。
シミュレーションのＸＲＰＤパターン及び実験的なＸＲＰＤパターン間の、ピーク配置のわずかなシフトは、実験的な粉末パターンが外気温で採取され、一方、単一結晶データが１５０Ｋで採取されたという事実に関係する。低温は、単一結晶分析において、構造品質を改善するために、用いられる。
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［６．６ 実施例６．化合物Ｂ１を含む固形の調製］
（６．６．１ 化合物Ｂ１の遊離塩基を含む固形）
６．６．１．１ 化合物Ｂ１の遊離塩基のＡ体
化合物Ｂ１の遊離塩基のＡ体は、粗化合物Ｂ１（１６０ｇ）を熱ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１．３Ｌ）に溶解し、次いで熱濾過し、次いで約１５℃で撹拌して、白色固体を得ることにより、形成した。別のロットの粗化合物Ｂ１（１１８ｇ）を、熱ＤＭＦ（０．８Ｌ）に溶解し、次いで濾過し、一つ目のロットと合わせた。合わせた材料をＤＭＦ中で２時間以上かけて約１５℃で撹拌した。白色固体を濾去し、５００ｍＬのジエチルエーテル２部分で二回リンスし、風乾した。得られた固体を、ＸＲＰＤで化合物Ｂ１の遊離塩基のＡ体の結晶形態であると決定した。化合物Ｂ１の遊離塩基のＡ体のＸＲＰＤデータを、図２に示す。
６．６．１．２ 化合物Ｂ１の遊離塩基のＢ体
化合物Ｂ１の遊離塩基のＢ体は、メタノール及びヘキサン類を含む溶媒系中で、１：１ 馬尿酸：化合物Ｂ１の混合物を、急速蒸発させることにより形成した。このＢ体材料の試料は白色固体であり、光学顕微鏡法により、複屈折及び消失を伴うファイバー状であることが示された。また、化合物Ｂ１の遊離塩基のＢ体は、メタノール、テトラヒドロフラン及びヘキサン類を含む溶媒系中で、１：１ マレイン酸：化合物Ｂ１の混合物を、クラッシュ沈殿することにより形成した。このＢ体材料の試料は、オフホワイト色固体であり、光学顕微鏡法により、複屈折及び消失を伴う、小さく薄いブレードであることが示された。Ｂ体材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。化合物Ｂ１の遊離塩基のＢ体のＸＲＰＤデータを、図５に示す。
６．６．１．３ 化合物Ｂ１の遊離塩基のメタノール和物
化合物Ｂ１の遊離塩基のメタノール和物は、メタノール及びエーテルを含む溶媒系中で、１：１ フマル酸：化合物Ｂ１の混合物を、クラッシュ冷却することにより形成した。得られた材料は、白色固体であり、光学顕微鏡法で、複屈折及び消失を伴うファイバー状であることが示された。この化合物Ｂ１の遊離塩基のメタノール和物は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。この化合物Ｂ１の遊離塩基のメタノール和物のＸＲＰＤデータを、図６に示す。
（６．６．２ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む固形）
６．６．２．１ 固形の調製
６．６．２．２ 冷却沈殿の実験
６．６．２．３ スラリーの実験
６．６．２．４ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む固形の更なる調製
６．６．２．５ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む結晶形態に関するスケールアップ実験
６．６．２．６ ストレス検証
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む結晶形態に関わる機械的なストレス検証
６．６．２．７ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＡ及びＢ体の溶解度データ
化合物Ｂ１のＨＣｌ塩のＢ体の溶解度データ
６．６．２．８ 化合物Ｂ１のＨＣｌ塩を含む固形の特性データ
（６．６．３ 化合物Ｂ１のＨＢｒ塩の固形）
化合物Ｂ１のＨＢｒ塩のＡ体は、２．５：１ 臭化水素酸：化合物Ｂ１の混合物を、メタノール／水溶媒系中（水は微量の成分である）で、スラリー状とすることにより形成された。反応物を約６０℃で約３０分間スラリー状とし、ＨＢｒ塩のＡ体を単離した。Ａ体ＨＢｒ塩材料は白色固体であり、光学顕微鏡法で、複屈折及び消失を伴うファイバー状であることが示された。１Ｈ ＮＭＲにより、親化合物Ｂ１の構造が完全なままであることが示さた。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。単離した白色固体は、７５％ＲＨで４日間保存しても、潮解しなかった。化合物Ｂ１のＨＢｒ塩のＡ体の、ＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲデータを、図４７及び図４８に示す。
（６．６．４ 化合物Ｂ１の硫酸塩の固形）
化合物Ｂ１の硫酸塩のＡ体は、１：１ 硫酸：化合物Ｂ１の混合物を、水／アセトニトリル／ジオキサン溶媒系中で、クラッシュ沈殿することにより形成された。単離したＡ体硫酸塩材料は、塊状を含む桃色固体のようであった。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。化合物Ｂ１の硫酸塩のＡ体のＸＲＰＤデータを、図４９に示す。
化合物Ｂ１の硫酸塩のＢ体は、１．５：１ 硫酸：化合物Ｂ１の混合物を、水中でスラリー状とすることにより形成された。反応物を約６０℃で約３０分間スラリー状とし、硫酸塩のＢ体を単離した。単離したＢ体硫酸塩材料は、いくつかの複屈折を伴う不規則な粒子を含むオフホワイト色固体のようであった。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。化合物Ｂ１の硫酸塩のＢ体のＸＲＰＤデータを、図４９に示す。
化合物Ｂ１の硫酸塩のＣ体は、１：１ 硫酸：化合物Ｂ１の混合物を、メタノール、アセトニトリル、アセトン及び水を含む溶媒系中（水は微量の成分である）で、スラリー状とすることにより形成された。反応物を、約１７日間スラリー状とし、硫酸塩のＣ体を単離した。単離したＣ体硫酸塩材料は、いくつかの複屈折を伴う塊状を含む桃色固体のようであった。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。１Ｈ ＮＭＲにより、親化合物Ｂ１の構造が完全なままであることが示された。単離した固体は、７５％ＲＨで７日間保存しても潮解しなかった。化合物Ｂ１の硫酸塩のＣ体の、ＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲデータを、図４９及び図５０に示す。
（６．６．５ 化合物Ｂ１のメシル酸塩の固形）
化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体は、１．２：１ メタンスルホン酸：化合物Ｂ１の混合物を、メタノール中で、クラッシュ冷却することにより形成された。単離したＡ体メシル酸塩の材料は、いくつかの複屈折及び消失を伴う不規則な粒子及び塊状を含むオフホワイト色固体のようであった。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。１Ｈ ＮＭＲにより親化合物Ｂ１の構造が完全なままであることが示され、メタンスルホン酸に帰属するおよそ２．３４ｐｐｍのピークの積分値から、化合物Ｂ１ １モルあたり、約１モル当量の酸であることが示された。単離した固体は、７５％ＲＨで５日間保存しても、潮解しなかった。化合物Ｂ１のメシル酸塩のＡ体の、ＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲデータを、図５１及び図５２に示す。
化合物Ｂ１のメシル酸塩のＢ体は、２．２：１ メタンスルホン酸：化合物Ｂ１の混合物を、メタノール中で、クラッシュ冷却することにより形成された。単離したＢ体メシル酸塩の材料は、いくつかの複屈折及び消失を伴う小さい粒子を含む白色固体であるようだった。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。１Ｈ ＮＭＲにより、親化合物Ｂ１の構造が完全なままであることが示され、メタンスルホン酸に帰属するおよそ２．３４ｐｐｍのピークの積分値から、化合物Ｂ１ １モルあたり、約１．５モル当量の酸であることが示された。単離された固体は、７５％ＲＨで４日間保存しても、潮解しなかった。化合物Ｂ１のメシル酸塩のＢ体のＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲデータを、図５１及び図５３に示す。
（６．６．６ 化合物Ｂ１のエシル酸塩の固形）
化合物Ｂ１のエシル酸塩のＡ体は、１：１ エタンスルホン酸：化合物Ｂ１の混合物を、メタノール／エーテル溶媒系中で、クラッシュ沈殿することにより形成された。単離したＡ体メシル酸塩の材料は、塊状を含む白色固体のようであった。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。化合物Ｂ１のエシル酸塩のＡ体のＸＲＰＤデータを、図５４に示す。
化合物Ｂ１のエシル酸塩のＢ体は、１：１ エタンスルホン酸：化合物Ｂ１の混合物を、メタノール／エーテル溶媒系中で、急速蒸発することにより形成された。単離したＢ体エシル酸塩の材料は、複屈折及び消失を伴うファイバー状を含む明黄色固体のようであった。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。１Ｈ ＮＭＲにより、親化合物Ｂ１の構造が完全なままであることが示され、エタンスルホン酸に帰属する約１．０７及び約２．４１ｐｐｍのピーク積分値から、化合物Ｂ１ １モルあたり、約１モル当量の酸であることが示された。単離された固体は、７５％ＲＨで７日間保存しても、潮解しなかった。化合物Ｂ１のエシル酸塩のＢ体の、ＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲデータを、図５４及び図５５に示す。
化合物Ｂ１のエシル酸塩のＣ体は、２．５：１ エタンスルホン酸：化合物Ｂ１の混合物を、メタノール溶媒系中で、クラッシュ冷却することにより形成された。単離したＣ体エシル酸塩の材料は、いくつかの複屈折及び消失を伴うファイバー状及び小さい粒子を含む白色固体のようであった。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。化合物Ｂ１のエシル酸塩のＣ体のＸＲＰＤデータを、図５４に示す。
（６．６．７ 化合物Ｂ１のエジシル酸塩の固形）
化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体は、１．５：１ エタンジスルホン酸：化合物Ｂ１の混合物を、メタノール／エーテル溶媒系中で、クラッシュ冷却することにより形成された。単離したＡ体エジシル酸塩の材料は、いくつかの複屈折を伴う塊状及び不規則な粒子を含むオフホワイト色固体のようであった。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。１Ｈ ＮＭＲにより、親化合物Ｂ１の構造が完全なままであることが示され、エタンジスルホン酸に帰属する約２．６９ｐｐｍのピークの積分値から、化合物Ｂ１ １モルあたり、約１モル当量の酸であることが示された。単離された固体は、７５％ＲＨで７日間保存しても、潮解しなかった。化合物Ｂ１のエジシル酸塩のＡ体の、ＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲデータを、図５６及び図５７に示す。
（６．６．８ 化合物Ｂ１のベシル酸塩の固形）
化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体は、１：１ ベンゼンスルホン酸：化合物Ｂ１の混合物を、メタノール中で、クラッシュ冷却することにより形成された。単離したＡ体ベシル酸塩の材料は、複屈折及び消失を伴う不規則な粒子を含む白色固体のようであった。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。１Ｈ ＮＭＲより、親化合物Ｂ１の構造が完全なままであることが示され、ベンゼンスルホン酸に帰属する約７．３及び約７．６ｐｐｍのピークの積分値から、化合物Ｂ１ １モルあたり、約１モル当量の酸であることが示された。単離された固体は、７５％ＲＨで３日間保存しても、潮解しなかった。化合物Ｂ１のベシル酸塩のＡ体の、ＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲデータを、図５８及び図５９に示す。
化合物Ｂ１のベシル酸塩のＢ体は、２．５：１ ベンゼンスルホン酸：化合物Ｂ１の混合物を、メタノール中で、クラッシュ冷却することにより形成された。単離したＢ体ベシル酸塩の材料は、いくつかの複屈折及び消失を伴う不規則な粒子を含む白色固体のようであった。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。１Ｈ ＮＭＲにより、親化合物Ｂ１の構造が完全なままであることが示され、ベンゼンスルホン酸に帰属する約７．３及び７．６ｐｐｍのピークの積分値から、化合物Ｂ１ １モルあたり、約１．６モル当量の酸であることが示された。単離された固体は、７５％ＲＨで７日間保存しても、潮解しなかった。化合物Ｂ１のベシル酸塩のＢ体の、ＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲデータを、図５８及び図６０に示す。
（６．６．９ 化合物Ｂ１のトシル酸塩の固形）
化合物Ｂ１のトシル酸塩のＡ体は、１：１ トルエンスルホン酸：化合物Ｂ１の混合物を、メタノール中で、クラッシュ冷却することにより形成された。単離したＡ体トシル酸塩の材料は、塊状を含む白色固体のようであった。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。化合物Ｂ１のトシル酸塩のＡ体のＸＲＰＤデータを、図６１に示す。
化合物Ｂ１のトシル酸塩のＢ体は、１．５：１ トルエンスルホン酸：化合物Ｂ１の混合物を、メタノール中で、クラッシュ冷却することにより形成された。単離したＢ体トシル酸塩の材料は、不規則な粒子及び塊状を含む白色固体のようであった。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。１Ｈ ＮＭＲにより、親化合物Ｂ１の構造が完全なままであることが示され、トルエンスルホン酸に帰属する約２．２９、７．１１及び７．４８ｐｐｍのピークの積分値から、化合物Ｂ１ １モルあたり、約１モル当量の酸であることが示された。単離された固体は、７５％ＲＨで５日間保存しても、潮解しなかった。化合物Ｂ１のトシル酸塩のＢ体の、ＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲを、図６１及び図６２に示す。
化合物Ｂ１のトシル酸塩のＣ体は、２．５：１ トルエンスルホン酸：化合物Ｂ１の混合物を、メタノール中で、クラッシュ冷却することにより形成された。単離したＣ体トシル酸塩の材料は、不規則な粒子及び塊状を含む白色固体のようであった。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。化合物Ｂ１のトシル酸塩のＣ体のＸＲＰＤデータを、図６１に示す。
（６．６．１０ 化合物Ｂ１のナプシル酸塩の固形）
化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体は、１．５：１ ナフタレン−２−スルホン酸：化合物Ｂ１の混合物を、メタノール中で、クラッシュ冷却することにより形成された。単離したＡ体ナプシル酸塩の材料は、塊状を含む白色固体のようであった。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。１Ｈ ＮＭＲにより、親化合物Ｂ１の構造が完全なままであることが示され、ナフタレン−２−スルホン酸に帰属する約８．１４ｐｐｍのピークの積分値から、化合物Ｂ１ １モルあたり、約１モル当量の酸であることが示された。単離された固体は、７５％ＲＨで７日間保存しても、潮解しなかった。化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＡ体の、ＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲを、図６３及び図６４に示す。
化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＢ体は、２．５：１ ナフタレン−２−スルホン酸：化合物Ｂ１の混合物を、メタノール中で、クラッシュ冷却することにより形成された。単離したＢ体ナプシル酸塩の材料は、顆粒状の粒子を含むオフホワイト色固体のようであった。材料は、ＸＲＰＤで観察されたように、結晶性であった。１Ｈ ＮＭＲより、親化合物Ｂ１の構造が完全なままであることが示され、ナフタレン−２−スルホン酸に帰属する約８．１４ｐｐｍのピークの積分値から、化合物Ｂ１ １モルあたり、約２モル当量の酸であることが示された。単離された固体は、７５％ＲＨで７日間保存しても、潮解しなかった。化合物Ｂ１のナプシル酸塩のＢ体の、ＸＲＰＤ及び１Ｈ ＮＭＲを、図６３及び図６５に示す。
出願人は、本明細書中で引用された各々の文献の全体を参照することにより、本明細書中に援用する。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）：

    の化合物のビス−ＨＣｌ塩のＢ体結晶形態（ここで、前記結晶形態は、銅−Ｋα線を用いて分析した場合に、６．９８、１０．７、２０．８２及び２７．６°２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する）。
  2. 銅−Ｋα線を用いて分析した場合に、１５．７８、１８．４８、２２．６２及び２７．０８°２θでのピークを更に含む、ＸＲＰＤパターンを有する、請求項１記載の結晶形態。
  3. 銅−Ｋα線を用いて分析した場合に、１３．０４、１８．８、２４．３８及び２６．１６°２θでのピークを更に含む、ＸＲＰＤパターンを有する、請求項２記載の結晶形態。
  4. 図１３ａで示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１記載の結晶形態。
  5. 図１３ｂで示されるＸＲＰＤパターンと一致するＸＲＰＤパターンを有する、請求項１記載の結晶形態。
  6. 開始温度２６０℃での吸熱現象を含むＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１記載の結晶形態。
  7. 下記の概算の単位格子パラメーター：ａ＝１５．６０８９Å、ｂ＝１１．９４４３Å、ｃ＝１６．９４４８Å、β＝１０１．２４９°、Ｖ＝３０９８．５Å３及びＺ＝４と一致する単位格子パラメーターを有する、請求項１記載の結晶形態。
  8. ７５％ＲＨ、室温で、物理的に安定である、請求項１記載の結晶形態。
  9. ２５重量％未満の、一以上の他の固形及び／又は他の化学的な化合物を含む、請求項１記載の結晶形態。
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