KR101572701B1 - Ｎ-(5-ｔｅｒｔ-부틸-이속사졸-3-일)-Ｎ'-[4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-Ｂ][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐]우레아를 포함하는 고체 형태, 그의 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

Ｎ-(5-ｔｅｒｔ-부틸-이속사졸-3-일)-Ｎ'-[4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-Ｂ][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐]우레아를 포함하는 고체 형태, 그의 조성물 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아를 포함하는 고체 형태, 상기 고체 형태를 포함하는 조성물, 상기 고체 형태의 제조 방법, 및 다양한 질병 및/또는 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법이 개시되어 있다.

Description

Ｎ-(5-ｔｅｒｔ-부틸-이속사졸-3-일)-Ｎ'-[4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-Ｂ][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐]우레아를 포함하는 고체 형태, 그의 조성물 및 그의 용도 {SOLID FORMS COMPRISING N-(5-TERT-BUTYL-ISOXAZOL-3-YL)-N'-[4-[7-(2-MORPHOLIN-4-YL-ETHOXY)IMIDAZO[2,1-B][1,3]BENZOTHIAZOL-2-YL]PHENYL]UREA, COMPOSITIONS THEREOF, AND USES THEREWITH}
본원은 2007년 9월 19일에 출원된 미국 특허 가출원 제60/994,635호에 대한 우선권을 주장하며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
1. 기술분야
N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아를 포함하는 고체 형태, 상기 고체 형태를 포함하는 조성물, 상기 고체 형태의 제조 방법, 및 다양한 질병 및/또는 질환의 치료를 위한 그의 사용 방법이 본원에 제공된다.
2. 배경기술
예를 들어, 글리벡(Gleevec)®과 같은 현존하는 치료제와 관련된 단점을 고려하여 새로운 키나제 억제제 화합물에 대한 필요성이 존재한다. 키나제 억제제 화합물은 현재 암과 같은 질병의 치료를 위해 조사되고 있다.
고체 형태의 변화가 다른 중요한 제약 특징 중에서 가공, 제제화, 안정성 및 생체이용율에 이익 또는 단점을 제공할 수 있는 다양한 물리적 및 화학적 특성에 영향을 줄 수 있다는 것을 고려하여, 제약 화합물의 고체 형태의 확인 및 선택은 복잡하다. 가능한 제약 고체는 결정질 고체 및 무정형 고체를 포함한다. 무정형 고체는 긴범위 구조적 질서의 결핍을 특징으로 하는 반면, 결정질 고체는 구조적 주기성을 특징으로 한다. 원하는 부류의 제약 고체는 특정 용도에 의존하고; 무정형 고체는 종종 예를 들어, 향상된 용해 프로파일을 기초로 하여 선택되는 반면, 결정질 고체는 예를 들어, 물리적 또는 화학적 안정성과 같은 특성에 바람직할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26]; [L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42] 참조)
결정질 또는 무정형인 제약 화합물의 가능한 고체 형태는 단일-구성성분 및 다중-구성성분 고체를 포함한다. 단일-구성성분 고체는 다른 화합물의 부재하에 본질적으로 제약 화합물로 구성된다. 단일-구성성분 결정질 물질의 다양성은 잠재적으로 다형성의 현상으로부터 기인할 수 있으며, 여기서 다중 삼차원 배열이 특정 제약 화합물에 대해 존재한다 (예를 들어, 문헌 [S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette] 참조). 다형체 발견의 중요성은 연질 젤라틴 캡슐로서 제제화된 리토나비르, HIV 프로테아제 억제제의 사례에 의해 강조되었다. 제품 출시후 약 2년 후, 제형 중 새로운 덜 가용성인 다형체의 뜻밖의 침전으로 인해 더 일관된 제형을 개발할 수 있을 때까지 시장으로부터 제품을 회수해야 하였다 (문헌 [S. R. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417] 참조).
제약 화합물의 가능한 고체 형태 중에서 추가 다양성이 다중-구성성분 고체의 가능성으로부터 기인될 수 있다. 2종 이상의 이온성 종을 포함하는 결정질 고체는 염이라고 지칭된다 (예를 들어, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim] 참조). 제약 화합물 또는 그의 염을 위한 다른 특성 개선을 잠재적으로 제공할 수 있는 추가 유형의 다중-구성성분 고체에는 특히 예를 들어, 수화물, 용매화물, 공결정 및 포접화합물이 포함된다 (예를 들어, 문헌 [S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette] 참조). 또한, 다중-구성성분 결정 형태는 잠재적으로 다형성이 될 가능성이 있으며, 여기서 주어진 다중-구성성분 조성물은 하나 초과의 삼차원 결정질 배열로 존재할 수 있다. 고체 형태의 발견은 안전하고 효과적이고 안정하고 시판가능한 제약 화합물의 개발에서 매우 중요하다.
화학명이 N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아인 화합물 ("화합물 B1")의 고체 형태에 대한 필요성을 다룬 실시양태가 본원에 제공된다. 화합물 B1은 2007년 10월 4일에 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007/0232604호에 개시되어 있다. 특정 신규 고체 형태가 예를 들어, 제조, 가공, 제제화 및/또는 저장을 위해 이들을 유용하게 하는 특정 유리한 물리적 특성을 포함하면서, 또한 생체이용율 및 생물학적 활성과 같은 특히 유리한 생물학적 특성을 보유하는 실시양태가 본원에 제공된다.
3. 요약
본원에서 실시양태는 화학명이 N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아인 화합물 ("화합물 B1")을 포함하는 고체 형태를 제공한다. 화합물 B1을 기재하는데 사용될 수 있는 다른 화학명에는 예를 들어 하기가 포함된다:
{[5-(tert-부틸)이속사졸-3-일]아미노}-N-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)(4-히드로이미다졸로[2,1-b]벤조티아졸-2-일)]페닐}카르복스아미드;
N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아;
{[5-(tert-부틸)이속사졸-3-일]아미노}-N-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)(4-히드로이미다조[2,1-b]벤조티아졸-2-일)]페닐}카르복스아미드; 및
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일]-페닐}우레아.
화합물 B1은 하기 실시예에 기재된 방법을 포함하는, 본원의 교시내용을 기초로 하여 당업자에게 명백한 임의의 방법에 따라 합성되거나 수득될 수 있다. 화합물 B1은 또한 2006년 3월 17일에 출원된 미국 특허 가출원 제60/743,543호, 2007년 3월 16일에 출원된 미국 특허 출원 제11/724,992호 및 2007년 10월 4일에 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007/0232604호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 출원 각각의 전문은 본원에 참고로 도입된다. 유리 염기 형태의 화합물 B1은 하기 화학식 I을 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112010024237698-pct00001
특정 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 B1의 유리 염기의 단일-구성성분 결정 형태이다. 특정 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 B1을 포함하는, 염, 공결정 및/또는 용매화물 (수화물 포함)을 포함하나 이에 제한되지 않는 다중-구성성분 결정 형태이다. 다른 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 B1의 유리 염기의 단일-구성성분 무정형 형태이다. 다른 실시양태에서, 고체 형태는 화합물 B1의 염을 포함하나 이에 제한되지 않는 다중-구성성분 무정형 형태이다. 어떠한 특정 이론에 의해서도 제한되도록 의도하지 않으나, 본원에 기재된 특정 고체 형태의 저장 안정성, 압축성, 벌크 밀도 또는 용해 특성은 화합물 B1의 제조, 제제화 및 생체이용율을 위해 이로울 것이라고 믿어진다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태는 화합물 B1을 포함하는 고체 형태 (화합물 B1의 유리 염기를 포함하는 특정 고체 형태, 뿐만 아니라 화합물 B1의 염, 예컨대 HCl 염, HBr 염, 술페이트 염, 메실레이트 염, 에실레이트 염, 에디실레이트 염, 베실레이트 염, 토실레이트 염 및 나프실레이트 염을 포함하는 고체 형태를 포함하나 이에 제한되지 않음)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1을 포함하는 HCl 염은 화합물 B1의 모노-HCl 염 및 비스-HCl 염을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태는 화합물 B1 및/또는 그의 염을 포함하는 다형체, 용매화물 (수화물 포함) 및 공결정을 포함한다. 본원에서 특정 실시양태는 본원에 제공된 고체 형태의 제조, 단리 및/또는 특징화 방법을 제공한다.
본원에 제공된 고체 형태는 동물 또는 인간에서 사용하기 위한 제형의 제조를 위한 활성 제약 성분으로서 유용하다. 그러므로, 본원에서 실시양태는 최종 약물 제품으로서의 이들 고체 형태의 용도를 포함한다. 특정 실시양태는 개선된 특성, 예를 들어 특히 분말 유동 특성, 압축 특성, 타정 특성, 안정성 특성 및 부형제 상용성 특성 (최종 약물 제품의 제조, 가공, 제제화 및/또는 저장에 필요함)을 갖는 최종 투여형의 제조에 유용한 고체 형태를 제공한다. 본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1 및 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는, 단일-구성성분 결정 형태, 다중-구성성분 결정 형태, 단일-구성성분 무정형 형태 및/또는 다중-구성성분 무정형 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본원에 제공된 고체 형태 및 최종 약물 제품은 예를 들어 본원에 제공된 질병 및 질환의 치료, 예방 또는 관리에 유용하다.
본원에서 특정 실시양태는 단백질 키나제에 의해 조정되거나 달리 영향을 받는 질병 또는 질환 (PK 관련 질병) 또는 그의 하나 이상의 증상 또는 원인을 포함하나 이에 제한되지 않는 질병 및 질환의 치료, 예방 또는 관리를 위한, 본원에 제공된 고체 형태 또는 본원에 제공된 고체 형태를 포함하는 제약 조성물의 사용 방법을 제공한다. 본원에서 특정 실시양태는 암, 비악성 증식 질병, 죽상경화증, 혈관성형술 후 재협착, 섬유증식성 질환, 염증성 질병 또는 면역 기능장애와 관련된 질환, 감염성 질병, 및/또는 키나제의 활성, 결합 또는 세포하 분포를 조정함으로써 치료, 예방 또는 관리될 수 있는 질병 또는 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 관리 방법을 제공하며, 여기서 이러한 방법은 이러한 치료, 예방 또는 관리를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간에게 치료 및 예방 유효량의 본원에 제공된 고체 형태를 투여하는 것을 포함한다. 이러한 질병 또는 질환은 본원에 추가로 기재되어 있다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 화합물 B1의 유리 염기의 형태 A의 대표적인 1H 핵 자기 공명 분광법 (NMR) 스펙트럼을 제공한다.
도 2는 화합물 B1의 유리 염기의 형태 A의 대표적인 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 제공한다.
도 3은 화합물 B1의 유리 염기의 형태 A의 대표적인 시차 주사 열계량 (DSC) 열분석도를 제공한다.
도 4는 화합물 B1의 유리 염기의 형태 A의 대표적인 열 중량 분석 (TGA) 열분석도를 제공한다.
도 5는 화합물 B1의 유리 염기의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 6은 화합물 B1의 유리 염기의 메탄올 용매화물의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 7은 화합물 B1의 유리 염기의 메탄올 용매화물의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 8은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 9는 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 10은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 11은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 12는 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 A의 대표적인 동적 증기 흡착 (DVS) 프로파일을 제공한다.
도 13a 및 도 13b는 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 14는 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 B의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 15는 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 B의 다른 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 16은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 B의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 17은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 B의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 18은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 B의 대표적인 DVS 프로파일을 제공한다.
도 19는 150±1 K에서 수집된 데이터로부터 수득된 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 B의 단일 결정 XRD 구조 해석으로부터 유도된 대표적인 열 타원체 플롯을 제공한다. 원자는 50％ 확률 이방성 열 타원체에 의해 표시된다.
도 20은 150±1 K에서 수집된 데이터로부터 수득된 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 B의 단일 결정 XRD 구조 해석으로부터 유도된 대표적인 결정 패킹 도표를 제공한다. 도표는 b 결정축 아래 단위 셀의 도면을 포함한다.
도 21은 150±1 K에서 수집된 데이터로부터 수득된 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 B의 단일 결정 XRD 구조 해석으로부터 유도된 대표적인 모의 XRPD 패턴을 제공한다.
도 22는 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 23은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 D의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 24는 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 D의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 25는 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 D의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 26은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 E의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 27은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 E의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 28은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 E의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 29는 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 F의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 30은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 F의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 31은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 F의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 32는 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 G의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 33은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 G의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 34는 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 G의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 35는 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 H의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 36은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 H의 대표적인 DSC 열분석도를 제공한다.
도 37은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 H의 대표적인 TGA 열분석도를 제공한다.
도 38은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 39는 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 J의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 40은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 K의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 41은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 L의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 42는 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 M의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 43은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 N의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 44는 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 형태 O의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 45는 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 무정형 형태의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 46은 화합물 B1의 히드로클로라이드 염의 무정형 형태의 대표적인 조정된 DSC 열분석도를 제공한다.
도 47은 화합물 B1의 히드로브로마이드 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 48은 화합물 B1의 히드로브로마이드 염의 형태 A의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 49는 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 A (아래), 형태 B (중간) 및 형태 C (위)의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 50은 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 C의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 51은 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A (아래) 및 형태 B (위)의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 52는 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 53은 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 B의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 54는 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 A (위), 형태 B (중간) 및 형태 C (아래)의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 55는 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 B의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 56은 화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 57은 화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 58은 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A (위) 및 형태 B (아래)의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 59는 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 60은 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 B의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 61은 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 A (위), 형태 B (중간) 및 형태 C (아래)의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 62는 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 B의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 63은 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A (위) 및 형태 B (아래)의 대표적인 XRPD 패턴을 제공한다.
도 64는 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 65는 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 B의 대표적인 1H NMR 스펙트럼을 제공한다.
도 66a 및 도 66b는 화합물 B1에 대한 합성 반응식을 제공한다.
5. 발명의 상세한 설명
5.1 정의
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "화합물 B1"은 상기 화학식 I로서 표시되는, 화학명이 N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아인 화합물을 의미하고; 또한, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "화합물 B1"은 분자가 하나 이상의 원자 위치에서 양성자화되도록 염 형성을 거친, 상기 화학식 I로서 표시되는 화합물의 이온화된 형태를 포함한다. 본원에 제공된 화합물의 화학명과 화합물의 표시된 화학 구조 간의 차이가 존재하는 경우에, 화학 구조는 제어할 수 있다.
본원에 기재된 특정 염은 화합물 B1의 "히드로클로라이드 염" 또는 "HCl 염"을 포함한다. 화합물 B1의 히드로클로라이드 염 또는 HCl 염은 화합물 B1을 염산과 반응시킴으로써 형성된 산 부가 염이다. 본원에 기재된 특정 염은 화합물 B1의 "히드로브로마이드 염" 또는 "HBr 염"을 포함한다. 화합물 B1의 히드로브로마이드 염 또는 HBr 염은 화합물 B1을 브롬화수소산과 반응시킴으로써 형성된 산 부가 염이다. 본원에 기재된 특정 염은 화합물 B1의 "술페이트 염"을 포함한다. 화합물 B1의 술페이트 염은 화합물 B1을 황산과 반응시킴으로써 형성된 산 부가 염이다. 본원에 기재된 특정 염은 화합물 B1의 "메실레이트 염"을 포함한다. 화합물 B1의 메실레이트 염은 화합물 B1을 메탄술폰산과 반응시킴으로써 형성된 산 부가 염이다. 본원에 기재된 특정 염은 화합물 B1의 "에실레이트 염"을 포함한다. 화합물 B1의 에실레이트 염은 화합물 B1을 에탄술폰산과 반응시킴으로써 형성된 산 부가 염이다. 본원에 기재된 특정 염은 화합물 B1의 "에디실레이트 염"을 포함한다. 화합물 B1의 에디실레이트 염은 화합물 B1을 1,2-에탄디술폰산과 반응시킴으로써 형성된 산 부가 염이다. 본원에 기재된 특정 염은 화합물 B1의 "베실레이트 염"을 포함한다. 화합물 B1의 베실레이트 염은 화합물 B1을 벤젠술폰산과 반응시킴으로써 형성된 산 부가 염이다. 본원에 기재된 특정 염은 화합물 B1의 "토실레이트 염"을 포함한다. 화합물 B1의 토실레이트 염은 화합물 B1을 톨루엔술폰산과 반응시킴으로써 형성된 산 부가 염이다. 본원에 기재된 특정 염은 화합물 B1의 "나프실레이트 염"을 포함한다. 화합물 B1의 나프실레이트 염은 화합물 B1을 나프탈렌-2-술폰산과 반응시킴으로써 형성된 산 부가 염이다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 다음 제약상 허용되는 산 중 하나의 산으로부터 제조된 염을 지칭한다: 염산; 브롬화수소산; 황산; 메탄술폰산; 에탄술폰산; 에탄-1,2-디술폰산; 벤젠술폰산; p-톨루엔술폰산; 나프탈렌-2-술폰산; 아디프산; 푸마르산; 글리콜산; 히푸르산; 말레산; 인산 및 DL-타르타르산. 산 부가 염은 예를 들어, 화합물 B1의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과, 예를 들어 용매 없이 또는 적합한 용매에서 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "부가혼합" 및 관련 용어는 염 합성과 관련하여 사용되는 경우에 산 및 염기를 접촉시켜 염을 형성할 수 있는 광범위하게 다양한 방법을 포함한다. 고체로서, 염은 결정질 또는 무정형 변형물 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 이러한 염의 제조 및 분석 방법의 예는 예를 들어, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim]에 제공된다. 또한, 문헌 [A.T.M. Serajuddin, Adv. Drug Deliv. Rev. (2007) 59: 603-16]; [P.L. Gould, Int. J. Pharm. (1986) 33: 201-17]을 참조한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "고체 형태" 및 관련 용어는 주로 액체 또는 기체 상태가 아닌 물리적 형태를 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "고체 형태" 및 관련 용어는 본원에서 화합물 B1을 지칭하는데 사용되는 경우에 주로 액체 또는 기체 상태가 아닌 화합물 B1을 포함하는 물리적 형태를 지칭한다. 고체 형태는 결정질, 무정형 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 고체 형태는 액체 결정일 수 있다. 화합물 B1을 포함하는 "단일-구성성분" 고체 형태는 본질적으로 화합물 B1로 구성된다. 화합물 B1을 포함하는 "다중-구성성분" 고체 형태는 고체 형태 내에 이온 및/또는 분자와 같은 1종 이상의 추가 종을 상당한 양으로 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화합물 B1을 포함하는 결정질 다중-구성성분 고체 형태는 결정 격자 내에 규칙적인 위치에서 비공유결합으로 결합된 1종 이상의 종을 추가로 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "결정질" 및 본원에서 사용되는 관련 용어는 물질, 변형물, 재료, 구성성분 또는 생성물을 기재하는데 사용되는 경우에 달리 명시하지 않는 한, 물질, 변형물, 재료, 구성성분 또는 생성물이 실질적으로 결정질 (X선 회절에 의해 결정됨)인 것을 의미한다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005)]; [The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)]을 참조한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "결정 형태" 및 관련 용어는 본원에서 결정질인 고체 형태를 지칭한다. 결정 형태는 단일-구성성분 결정 형태 및 다중-구성성분 결정 형태를 포함하고, 다형체, 용매화물, 수화물 및 다른 분자 복합체, 뿐만 아니라 염, 염의 용매화물, 염의 수화물, 염의 다른 분자 복합체 및 그의 다형체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 무정형 형태 및/또는 다른 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 중량 기준으로 약 1％, 2％, 3％, 4％, 5％, 6％, 7％, 8％, 9％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 35％, 40％, 45％ 또는 50％ 미만의 하나 이상의 무정형 형태 및/또는 다른 결정 형태를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 결정 형태는 약 99％, 98％, 97％, 96％, 95％, 94％, 93％, 92％, 91％ 또는 90％ 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 물질의 결정 형태는 당분야에 공지된 수많은 방법에 의해 수득될 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "다형체", "다형체 형태" 및 관련 용어는 본원에서 동일한 분자, 분자들 또는 이온들로 본질적으로 구성된 2종 이상의 결정 형태를 지칭한다. 상이한 결정 형태와 같이, 상이한 다형체는 결정 격자 내의 분자들 및/또는 이온들의 배열 또는 형태의 결과로서 예를 들어, 용융 온도, 융해열, 용해도, 용해 속도 및/또는 진동 스펙트럼과 같은 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 물리적 특성의 차이는 제약 파라미터, 예컨대 저장 안정성, 압축성 및 밀도 (제제화 및 생성물 제조에서 중요함), 및 용해 속도 (생체이용율에서 중요한 인자)에 영향을 미칠 수 있다. 안정성의 차이는 화학적 반응성의 변화 (예를 들어, 차별적 산화 (투여형이 한 다형체를 포함하는 경우에 다른 다형체를 포함하는 것보다 더 신속하게 변색하도록)) 또는 기계적 변화 (예를 들어, 역학적으로 바람직한 다형체가 열역학으로 더 안정한 다형체로 전환하기 때문에 저장시 정제가 붕괴함) 또는 양자 모두의 변화 (예를 들어, 한 다형체의 정제는 높은 습도에서 분해하기 더 쉬움)로부터 기인될 수 있다. 용해도/용해 차이의 결과로서, 극한의 경우에, 몇몇 고체-상태 전이는 효력의 결핍 또는 다른 극한에서 독성을 야기할 수 있다. 또한, 물리적 특성은 가공에서 중요할 수 있다 (예를 들어, 한 다형체가 용매화물을 형성하기 더 쉬울 수 있거나, 불순물을 제거하기 위해 여과하고 세척하기 어려울 수 있고, 입자 형상 및 크기 분포가 다형체 간에 상이할 수 있음).
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "용매화물" 및 "용매화된"은 용매를 함유하는 물질의 결정 형태를 지칭한다. 용어 "수화물" 및 "수화된"은 용매가 물을 포함하는 것인 용매화물을 지칭한다. "용매화물의 다형체"는 특정 용매화물 조성물에 대한 하나 초과의 결정 형태의 존재를 지칭한다. 유사하게, "수화물의 다형체"는 특정 수화물 조성물에 대한 하나 초과의 결정 형태의 존재를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "탈용매화된 용매화물"은 용매화물로부터 용매를 제거함으로써 제조될 수 있는 물질의 결정 형태를 지칭한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "무정형", "무정형 형태" 및 본원에서 사용되는 관련 용어는 해당 물질, 구성성분 또는 생성물이 실질적으로 결정질 (X선 회절에 의해 결정됨)이 아닌 것을 의미한다. 특히, 용어 "무정형 형태"는 무질서한 고체 형태, 즉, 장거리 결정질 질서가 결핍된 고체 형태를 기술한다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 다른 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 중량 기준으로 약 1％, 2％, 3％, 4％, 5％, 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 35％, 40％, 45％ 또는 50％ 미만의 하나 이상의 다른 무정형 형태 및/또는 결정 형태를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 특정 실시양태에서, 물질의 무정형 형태는 약 99％, 98％, 97％, 96％, 95％, 94％, 93％, 92％, 91％ 또는 90％ 물리적으로 및/또는 화학적으로 순수할 수 있다. 물질의 무정형 형태는 당분야에 공지된 수많은 방법에 의해 수득될 수 있다.
결정 형태 및 무정형 형태의 특징화 기술은 열 중량 분석법 (TGA), 시차 주사 열계량법 (DSC), X선 분말 회절분석법 (XRPD), 단일-결정 X선 회절분석법, 진동 분광법, 예를 들어 적외선 (IR) 및 라만 분광법, 고체-상태 및 용액 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 광학 현미경법, 고온 상태 광학 현미경법, 주사 전자 현미경법 (SEM), 전자 결정학 및 정량 분석법, 입자 크기 분석법 (PSA), 표면적 분석법, 용해도 측정법, 용해 측정법, 원소 분석법 및 칼 피셔 분석법을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특징적 단위 셀 파라미터는 X선 회절 및 중성자 회절 (단일-결정 회절 및 분말 회절 포함) (이에 제한되지 않음)과 같은 하나 이상의 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 분말 회절 데이터의 분석에 유용한 기술은 프로파일 구조검증법, 예컨대 리트벨트 구조검증법을 포함하며, 이는 예를 들어 하나 초과의 고체상을 포함하는 샘플 중 단일상과 관련된 회절 피크를 분석하기 위해 사용될 수 있다. 분말 회절 데이터의 분석에 유용한 다른 방법은 단위 셀 인덱싱을 포함하며, 이는 당업자가 결정질 분말을 포함하는 샘플로부터 단위 셀 파라미터를 결정할 수 있게 한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "약" 및 "대략"은 특정 고체 형태를 특징화하기 위해 제공되는 수치 또는 값들의 범위, 예를 들어 특정 온도 또는 온도 범위, 예를 들어 용융, 탈수, 탈용매화 또는 유리 전이 온도를 기재하는 온도 또는 온도 범위; 질량 변화, 예를 들어 온도 또는 습도의 함수로서 질량 변화; 용매 또는 물 함량 (예를 들어, 질량 또는 백분율에 관하여); 또는 피크 위치 (예를 들어, IR 또는 라만 분광법 또는 XRPD에 의한 분석에서)와 관련하여 사용되는 경우에, 값 또는 값들의 범위가 특정 고체 형태를 여전히 기재하면서 당업자에게 합리적인 것으로 간주되는 정도로 벗어날 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 용어 "약" 및 "대략"은 본 문맥에서 사용되는 경우에 수치 또는 값들의 범위가 나열된 값 또는 값들의 범위의 25％, 20％, 15％, 10％, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％, 1.5％, 1％, 0.5％ 또는 0.25％ 내에서 다양할 수 있다는 것을 나타낸다. 본원에서 사용되는 수치 또는 값들의 범위 앞의 물결표 (즉, "~")는 "약" 또는 "대략"을 나타낸다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 "실질적으로 순수한", 예를 들어 다른 고체 형태 및/또는 다른 화학적 화합물을 실질적으로 함유하지 않는 특정 결정 형태 또는 무정형 형태를 포함하는 샘플은 특정 실시양태에서, 약 25％, 20％, 15％, 10％, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％, 1％, 0.75％, 0.5％, 0.25％ 또는 0.1％ 중량 백분율 미만의 하나 이상의 다른 고체 형태 및/또는 다른 화학적 화합물을 함유한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는, 하나 이상의 다른 고체 형태 및/또는 다른 화학적 화합물을 "실질적으로 함유하지 않는" 샘플 또는 조성물은 조성물이 특정 실시양태에서 약 25％, 20％, 15％, 10％, 9％, 8％, 7％, 6％, 5％, 4％, 3％, 2％, 1％, 0.75％, 0.5％, 0.25％ 또는 0.1％ 중량 백분율 미만의 하나 이상의 다른 고체 형태 및/또는 다른 화학적 화합물을 함유한다는 것을 의미한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질병 또는 질환, 또는 질병 또는 질환과 관련된 하나 이상의 증상의 근절 또는 완화를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 이러한 질병 또는 질환을 갖는 대상체에게 1종 이상의 예방제 또는 치료제의 투여로부터 기인하는 질병 또는 질환의 퍼짐 또는 악화의 최소화를 지칭한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용어는 특정 질병의 증상의 발병개시 후 다른 추가 활성제의 존재 또는 부재하에 본원에 제공된 화합물의 투여를 지칭한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 질병 또는 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상의 발병개시, 재발 또는 퍼짐의 예방을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 증상의 발병개시 전에, 특히 본원에 제공된 질병 또는 질환의 위험이 있는 환자에게 다른 추가 활성 화합물의 존재 또는 부재하에 본원에 제공된 화합물에 의한 치료 또는 투여를 지칭한다. 상기 용어는 특정 질병의 증상의 억제 또는 감소를 포함한다. 특히 질병의 가족력을 갖는 환자는 특정 실시양태에서 예방 요법에 대한 후보자이다. 또한, 증상 재발의 병력을 갖는 환자는 또한 예방에 대한 잠재적 후보자이다. 이와 관련하여, 용어 "예방"은 용어 "예방적 치료"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질병 또는 질환, 또는 그의 하나 이상의 증상의 진행, 퍼짐 또는 악화의 예방 또는 늦춤을 지칭한다. 종종, 대상체가 예방제 및/또는 치료제로부터 유도하는 이로운 효과는 질병 또는 질환의 치유에 이르게 하지 않는다. 이와 관련하여, 용어 "관리하는"은 질병의 재발을 예방하거나 최소화하는 시도로 특정 질병을 앓았던 환자의 치료를 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 화합물의 "치료 유효량"은 질병 또는 질환의 치료 또는 관리에서 치료 이익을 제공하거나, 질병 또는 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하는데 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 질병 또는 질환의 치료 또는 관리에서 치료 이익을 제공하는 치료제 (단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여)의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체 치료를 개선하거나, 질병 또는 질환의 증상 또는 원인을 감소시키거나 회피하거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에서 사용되는 화합물의 "예방 유효량"은 질병 또는 질환을 예방하거나 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 질병의 예방에서 예방적 이익을 제공하는 치료제 (단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여)의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전체 예방을 개선하거나 다른 예방제의 예방적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정 성분을 포함하는 생성물 (및 표시된 경우에 특정량으로), 뿐만 아니라 특정량의 특정 성분의 조합물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 기인하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "제약상 허용되는"은 희석제, 부형제 또는 담체가 제형의 다른 성분과 상용성이 있고 그의 수용자에 대해 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
용어 "대상체"는 본원에서 동물, 예컨대 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 포유동물을 포함하는 것으로 정의된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
화합물 B1을 포함하는 고체 형태 이외에, 화합물 B1의 전구약물을 포함하는 고체 형태가 본원에 제공된다.
본원에 제공된 고체 형태는 또한 화합물 B1 내에 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비정상적인 비율을 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I), 황-35 (35S) 또는 탄소-14 (14C)로 방사성표지될 수 있다. 방사성표지된 화합물은 치료제, 예를 들어 암 치료제, 연구 시약, 예를 들어 결합 검정 시약 및 진단제, 예를 들어 생체내 영상화제로서 유용하다. 화합물 B1의 모든 동위원소 변이체 (방사성이거나 그렇지 않음)는 본원에 제공된 실시양태의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
5.2 화합물 B1을 포함하는 고체 형태
본원에서 특정 실시양태는 화학식 I로서 상기 나타낸 화학 구조를 갖는 화합물 B1을 포함하는 단일-구성성분 및 다중-구성성분 고체 형태를 제공한다.
화합물 B1은 하기 실시예에 기재된 방법을 포함하는, 본원의 교시내용을 기초로 하여 당업자에게 명백한 임의의 방법에 따라 합성되거나 수득될 수 있다. 화합물 B1은 또한 2006년 3월 17일에 출원된 미국 특허 가출원 제60/743,543호, 2007년 3월 16일에 출원된 미국 특허 출원 제11/724,992호 및 2007년 10월 4일에 공개된 미국 특허 출원 공개 제2007/0232604호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 출원 각각의 전문은 본원에 참고로 도입된다. 유리 염기 형태의 화합물 B1은 화학식 I로서 상기 나타낸 화학 구조를 갖는다.
화합물 B1을 포함하는 고체 형태는 결정 형태 및 무정형 형태를 포함하고, 다형체, 염, 용매화물, 수화물, 공결정 및 포접화합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 단일-구성성분 및 다중-구성성분 형태를 포함한다. 본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 유리 염기의 단일-구성성분 무정형 고체 형태를 제공한다. 본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 유리 염기의 단일-구성성분 결정질 고체 형태를 제공한다. 본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1을 포함하는 다중-구성성분 무정형 형태를 제공한다. 본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1을 포함하는 다중-구성성분 결정질 고체 형태를 제공한다. 화합물 B1을 포함하는 다중-구성성분 고체 형태는 중성 또는 이온성 복합체일 수 있거나, 고체 형태 내에 중성 및 이온성 구성성분 둘 모두를 함께 포함할 수 있다. 본원에 제공된 다중-구성성분 고체 형태는 용어 염, 공결정, 수화물, 용매화물, 포접화합물 및/또는 다형체에 의해 기재될 수 있는 고체 형태를 포함하고, 이들 용어 중 하나 이상에 의해 기재될 수 있는 고체 형태를 포함한다.
화합물 B1을 포함하는 고체 형태는 하기 실시예에 기재된 방법을 포함하는 본원에 기재된 방법에 의해 또는 당분야에 공지된 기술에 의해, 예를 들어 가열, 냉각, 동결 건조, 동결건조, 용융물의 켄치 냉각, 신속한 용매 증발, 저속 용매 증발, 용매 재결정화, 항용매 첨가, 슬러리 재결정화, 용융물로부터의 결정화, 탈용매화, 격리된 공간, 예를 들어 나노포어 또는 모세관에서의 재결정화, 표면 또는 템플레이트, 예를 들어 중합체 상의 재결정화, 첨가제, 예를 들어 공결정 상대-분자의 존재하에 재결정화, 탈용매화, 탈수, 신속한 냉각, 저속 냉각, 용매 및/또는 물에 대한 노출, 건조 (예를 들어, 진공 건조 포함), 증기 확산, 승화, 분쇄 (예를 들어, 저온-분쇄 및 용매-적하 분쇄 포함), 마이크로웨이브-유도 침전, 초음파처리-유도 침전, 레이저-유도 침전 및 초임계 유체로부터의 침전에 의해 제조될 수 있다. (예를 들어, 나노미터 치수로부터 밀리미터 치수까지) 다양할 수 있는 얻어진 고체 형태의 입자 크기는 예를 들어 결정화 조건, 예를 들어 결정화 속도 및/또는 결정화 용매계를 변화시킴으로써, 또는 입자-크기 감소 기술, 예를 들어 분쇄, 밀링, 미립자화 또는 초음파처리에 의해 제어될 수 있다.
임의의 특정 이론에 의해 구속되도록 의도하지 않으나, 특정 고체 형태는 임상 및 치료 투여형에 적절한 물리적 특성, 예를 들어 안정성, 용해도 및 용해 속도를 특징으로 한다. 또한, 임의의 특정 이론에 의해 구속되는 것을 원치 않으나, 특정 고체 형태는 특정 고체 형태를 고체 투여형의 제조에 적합하게 하는 특정 가공 (예를 들어, 수득, 여과, 세척, 건조, 밀링, 혼합, 타정, 유동성, 용해, 제제화 및 동결건조)에 영향을 주는 물리적 특성 (예를 들어, 밀도, 압축성, 경도, 형태학, 절단, 점착성, 용해도, 물 흡수, 전기적 특성, 열 거동, 고체-상태 반응성, 물리적 안정성 및 화학적 안정성)을 특징으로 한다. 이러한 특성은 본원에 기재되고 당분야에 공지된 특정 분석용 화학적 기술, 예를 들어 고체-상태 분석용 기술 (예를 들어, X선 회절, 현미경법, 분광법 및 열 분석)을 이용하여 결정될 수 있다.
본원에서 특정 실시양태는 하나 이상의 고체 형태를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태는 다른 활성 성분과 조합된 하나 이상의 고체 형태의 조성물을 제공한다. 특정 실시양태는 본원에 제공된 질병 및 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 질병 및 질환의 치료, 예방 또는 관리에서 이들 조성물의 사용 방법을 제공한다.
본원에서 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 고체 형태와 관련하여, 달리 명시하지 않는 한 하기 용어가 적용된다. 화합물 B1의 "모노-히드로클로라이드 염" 또는 "모노-HCl 염"은 화합물 B1 몰당 클로라이드 이온 약 1 몰 당량을 함유하는 히드로클로라이드 염이다. 화합물 B1의 "비스-히드로클로라이드 염", "비스-HCl 염", "디-히드로클로라이드 염" 또는 "디-HCl 염"은 화합물 B1 몰당 클로라이드 이온 약 2 몰 당량을 함유하는 히드로클로라이드 염이다. 특정 실시양태에서, "HCl 약 2 몰 당량" 및 "HCl 대략 2 몰 당량"은 화합물 B1 몰당 HCl 대략 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4 또는 2.5 몰 당량을 나타낸다.
5.2.1 화합물 B1의 유리 염기의 형태 A
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 유리 염기의 형태 A 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 유리 염기의 형태 A는 디메틸포름아미드 (DMF), 디에틸 에테르, 물 및 이들의 둘 이상의 혼합물을 포함하는 용매계를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매로부터 수득될 수 있다. 화합물 B1의 유리 염기의 형태 A 결정 형태의 대표적인 용액 1H NMR 스펙트럼은 도 1에 제공된다. 화합물 B1의 유리 염기의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴은 도 2에 제공된다. 화합물 B1의 유리 염기의 형태 A는 특정 실시양태에서 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 3.58, 10.79, 15.95, 16.33, 18.06, 18.79, 19.9, 21.45, 23.53, 24.19, 25.61, 27.44 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 유리 염기의 형태 A는 도 2에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
화합물 B1의 유리 염기의 형태 A의 대표적인 열 특징은 도 3 및 도 4에 나타낸다. 도 3에 제공된 대표적인 DSC 열분석도는 약 265℃에서의 개시 온도를 갖는 흡열 사건을 포함한다. 도 4에 제공된 대표적인 TGA 열분석도는 주변 온도로부터 약 220℃로 가열시 샘플의 총 질량의 약 1％의 질량 손실을 포함한다. 열 데이터는 화합물 B1의 유리 염기의 형태 A가 결정 격자 내에 실질적인 양의 물 또는 다른 용매를 함유하지 않는다는 것을 나타낸다.
5.2.2 화합물 B1의 유리 염기의 형태 B
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 유리 염기의 형태 B 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 유리 염기의 형태 B는 메탄올, 헥산, 테트라히드로푸란, 물 및 이들의 둘 이상의 혼합물을 포함하는 용매계를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매로부터 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 결정 격자 내에 결정화의 물 및/또는 용매를 함유한다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 히푸르산 및 말레산을 포함하나 이에 제한되지 않는 첨가제의 존재하에 용액으로부터 결정화된다. 화합물 B1의 유리 염기의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴은 도 5에 제공된다. 화합물 B1의 유리 염기의 형태 B는 특정 실시양태에서 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 5.0, 11.34, 12.8, 14.7, 15.71, 17.99, 20.31, 22.18, 24.02, 25.47, 26.09 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 유리 염기의 형태 B는 도 5에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5.2.3 화합물 B1을 포함하는 메탄올 용매화물
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 유리 염기를 포함하는 결정질 메탄올 용매화물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 유리 염기의 이 메탄올 용매화물은 메탄올, 에테르 또는 이들의 조합을 포함하는 용매계를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매로부터 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 유리 염기를 포함하는 이 메탄올 용매화물은 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 유리 염기의 이 메탄올 용매화물은 푸마르산을 포함하나 이에 제한되지 않는 첨가제의 존재하에 용액으로부터 결정화된다. 화합물 B1의 유리 염기의 이 메탄올 용매화물의 대표적인 XRPD 패턴은 도 6에 제공된다. 화합물 B1의 유리 염기의 이 메탄올 용매화물의 대표적인 용액 1H NMR 스펙트럼은 도 7에 제공된다. 화합물 B1의 유리 염기의 이 메탄올 용매화물은 특정 실시양태에서 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.52, 5.28, 10.89, 11.31, 11.72, 12.97, 15.91, 16.12, 17.61, 19.9, 22.15, 23.22, 24.22, 26.44 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 유리 염기의 이 메탄올 용매화물은 도 6에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5.2.4 화합물 B1의 HCl 염의 형태 A
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 A 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 A는 테트라히드로푸란을 포함하는 용매계를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매계에서 화합물 B1을 HCl과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, HCl은 기체 또는 용액, 예를 들어 농축된 수용액, 에테르 용액 또는 디옥산 용액으로서 반응물에 충전될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 A 결정 형태는 테트라히드로푸란, 트리플루오로에탄올, 2-부타논, 1,4-디옥산, 니트로메탄 및 이들의 둘 이상의 혼합물을 포함하는 용매계를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매계로부터 결정화에 의해 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 A는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
특정 실시양태에서, 염의 클로라이드 함량은 클로라이드 함량에 대한 형태 A의 샘플의 분석에 의해, 예를 들어 원소 분석, 클로라이드 적정 및/또는 이온 크로마토그래피의 수행에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 화합물 B1 몰당 HCl 약 0.5 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2.0, 또는 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 화합물 B1 몰당 HCl 약 2 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 화합물 B1의 비스-HCl 염이다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴은 도 8에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 A는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 2.34, 3.86, 6.46, 7.77, 8.5, 8.74, 9.85, 11.41, 13.56, 14.98, 16.02, 16.68, 17.54, 18.03, 18.75, 19.62, 21.14, 21.77, 22.77, 23.32, 24.33, 25.3, 26.2, 27.68 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 A는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 2.34, 3.86, 6.46, 9.85, 16.68, 17.54, 26.2 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 A는 도 8에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 A의 대표적인 열 특징은 도 9 및 도 10에 나타낸다. 도 9에 제공된 대표적인 DSC 열분석도는 대략 77, 143 및 190℃에서 최대치를 갖는 다중 광범위 열 사건, 이어서 약 242 및 272℃에서 최대치를 갖는 열 사건을 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 A는 다음 근사 온도 최대치를 갖는 하나 이상의 열 사건을 포함하는 DSC 열분석도를 특징으로 한다: 77, 143, 190, 242 및 272℃. 도 10에 제공된 대표적인 TGA 열분석도는 주변 온도로부터 약 95℃로 가열시 샘플의 총 질량의 약 5％ 내지 약 6％의 질량 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이 관찰된 질량 손실은 예를 들어 적외선 분광법 오프가스 분석이 장착된 열중량분석 (TG-IR)을 포함하는 분석에 의해 나타낸 바와 같은 THF 용매의 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 A는 결정 격자 내에 THF를 함유한다. 특정 실시양태에서, 형태 A 내의 THF의 양은 화합물 B1의 HCl 염 몰당 THF 약 0.1 내지 2.0 몰 당량이다. 한 실시양태에서, 형태 A는 화합물 B1의 HCl 염 몰당 THF 약 0.6 몰 당량을 함유한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 A의 샘플의 화학적 프로파일은 용액 NMR 분석에 의해 특징화될 수 있다. DMSO-d6에 용해된 형태 A의 샘플의 대표적인 1H NMR 스펙트럼은 도 11로서 제공된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 A는 등온 수분 흡착 및/또는 탈착 분석에 의해 특징화될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 약 3.9％의 질량 손실이 약 5％ RH에서 초기 평형과 동반하고; 이에 이어서, 습도가 5％로부터 95％ RH로 증가한 경우에 약 16.7％의 총 질량 증가가 따라왔고; 이에 이어서, 습도가 약 95％로부터 약 5％ RH로 감소한 경우에 약 16.7％의 총 질량 손실이 따라왔다. 특정 실시양태에서, 얻어진 물질은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 B1의 HCl 염의 형태 D로서 특징화된다. 화합물 B1의 HCl 염의 형태 A에 대한 대표적인 동적 증기 흡착/탈착 곡선은 도 12에 제공된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 A는 응력 조건에서 저장시 그의 거동을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 75％ RH에서 주변 온도에서 4일 동안 응력을 가한 경우에, 형태 A의 샘플은 약 3％ 내지 4％의 중량 증가를 나타내고, 얻어진 물질은 본원에 기재된 화합물 B1의 HCl 염의 형태 D에 상응하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 다른 실시양태에서, 40℃에서 4일 동안 저장시, 형태 A의 샘플은 약 2％ 내지 4％의 중량 손실을 나타내고, 얻어진 물질은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 B1의 HCl 염의 형태 A 및 형태 E의 혼합물에 상응하는 XRPD 패턴을 나타낸다.
5.2.5 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 화합물 B1을 HCl과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 알콜 (예를 들어, 메탄올), 탄화수소 (예를 들어, 벤젠) 및/또는 하나 이상의 다른 용매 (예를 들어, 에테르 및/또는 디옥산)를 포함하는 용매계를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매계에서 화합물 B1을 HCl과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B의 제조에서, HCl은 용액, 예를 들어 농축된 수용액 또는 기체로서 반응될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B 결정 형태는 메탄올, 에탄올, 물, 아세톤, 아세토니트릴, 2-부타논, 디클로로메탄, p-디옥산, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, 메틸렌 클로라이드, 니트로메탄, 테트라히드로푸란, 트리플루오로톨루엔 및 이들의 둘 이상의 용매들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 형태 B는 메탄올을 포함하는 용액으로부터 침전에 의해 수득된다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 메탄올을 포함하는 용액으로부터 증발 및/또는 냉각을 통한 침전에 의해 제조된다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 에탄올을 포함하는 용매계에서 슬러리화에 의해 수득된다. 다른 실시양태에서, 형태 B는 60℃에서 1:24 에탄올:물 혼합물을 포함하는 용매계에서 슬러리화에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 침전, 주변 온도에서의 슬러리화, 승온에서의 슬러리화, 주변 온도 아래에서의 슬러리화, 증발, 저속 증발, 고속 증발 및/또는 농축을 포함하나 이에 제한되지 않는 결정화 방법에 의해 수득된다.
특정 실시양태에서, 형태 B HCl 염의 클로라이드 함량은 클로라이드 함량에 대한 형태 B의 샘플의 분석에 의해, 예를 들어 원소 분석, 클로라이드 적정 및/또는 이온 크로마토그래피의 수행에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 화합물 B1 몰당 HCl 약 1.5 내지 약 2.0, 또는 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 화합물 B1 몰당 HCl 약 2 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 화합물 B1의 비스-HCl 염이다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 질량 기준으로 11.22％ ± 1％ 클로라이드 이온의 클로라이드 함량을 갖는다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B의 단일 결정은 하나 이상의 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된다: 화합물 B1의 HCl 염의 샘플을 메탄올에 용해하는 단계; 0.2 mm 나일론 필터를 통해 유리 바이알로 여과하는 단계; 바이알을 핀홀을 갖는 알루미늄 호일로 덮는 단계; 및 주변에서 증발되도록 방치하는 단계; 및 분석을 위한 단일 결정을 제거하는 단계.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된다: (1) 화합물 B1의 유리 염기를 HCl 대략 2 몰 당량과 부가혼합하는 단계; 및 (2) 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B를 수득하는 단계. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된다: (1) 화합물 B1의 유리 염기를 HCl 대략 2.5 몰 당량과 부가혼합하는 단계; 및 (2) 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B를 수득하는 단계. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된다: (1) 화합물 B1의 유리 염기를 HCl 대략 2 몰 당량과 부가혼합하는 단계; 및 (2) 출발 물질의 양을 기준으로 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B의 이론상 최대 수율의 약 70％와 동등하거나 그보다 더 큰 수율로 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B를 수득하는 단계. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된다: (1) 화합물 B1의 유리 염기를 HCl 대략 2.5 몰 당량과 부가혼합하는 단계; 및 (2) 출발 물질의 양을 기준으로 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B의 이론상 최대 수율의 약 70％와 동등하거나 그보다 더 큰 수율로 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B를 수득하는 단계. 특정 실시양태에서, 이러한 수율은 출발 물질의 양을 기준으로 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B의 이론상 최대 수율의 약 75％, 약 80％, 약 85％, 약 90％, 약 95％, 약 96％, 약 97％, 약 98％, 약 99％ 또는 약 100％이다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된다: (1) 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B를 용매와 접촉시키는 단계; 및 (2) 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B를 단리하는 단계. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 용매 슬러리화를 포함하는 용매-기재 정제 방법을 통해 정제된다. 특정 실시양태에서, 용매 슬러리화를 통한 정제는 하나 이상의 화학적 불순물 및/또는 물리적 불순물 (예를 들어, 하나 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 형태)을 감소시키거나 제거한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 수득된다: (1) 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B를 용해하는 단계; 및 (2) 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B를 재결정화하는 단계. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 재결정화를 통해 정제된다. 특정 실시양태에서, 재결정화를 통한 이러한 정제는 하나 이상의 화학적 불순물 및/또는 물리적 불순물 (예를 들어, 하나 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 형태)을 감소시키거나 제거한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 실질적으로 순수하다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 화학적 불순물을 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 물리적 불순물, 예를 들어 하나 이상의 다른 결정 형태 및/또는 무정형 형태를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 화합물 B1의 유리 염기를 실질적으로 함유하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 화합물 B1을 포함하는 다른 결정 형태를 실질적으로 함유하지 않는다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴은 도 13a 및 도 13b에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 6.98, 9.18, 10.7, 11.48, 13.04, 13.26, 15.14, 15.78, 17.32, 18.48, 18.8, 19.64, 20.42, 20.82, 22.16, 22.62, 23.1, 23.72, 24.38, 26.16, 27.08, 27.6, 28.52, 28.96, 29.24, 30.78, 32.34, 33.14, 34.04, 35.02, 35.92, 37.64, 38.62 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 6.98, 10.7, 13.04, 13.26, 15.78, 18.48, 18.8, 20.42, 20.82, 22.16, 22.62, 23.72, 24.38, 26.16, 27.08, 27.6 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 다음 근사 위치 중 1개 또는 2개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 6.98, 20.82 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 도 13a 또는 도 13b에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 B의 대표적인 열 특징은 도 14, 도 15 및 도 16에 나타낸다. 도 14에 제공된 대표적인 DSC 열분석도는 대략 58 및 178℃에서 최대치를 갖는 광범위 얕은 열 사건, 이어서 대략 260℃의 개시를 갖는 흡열 사건을 포함한다. 도 15에 제공된 다른 대표적인 열분석도는 약 64℃에서 최대치를 갖는 흡열 및 약 260℃에서 개시를 갖는 흡열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 약 주변 온도 내지 약 200℃에서 하나 이상의 열 사건, 이어서 대략 260℃의 개시를 갖는 흡열 사건을 포함하는 DSC 열분석도를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 형태 B는 약 260℃의 개시 온도를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 열분석도를 특징으로 한다. 도 16에 제공된 대표적인 TGA 열분석도는 주변 온도로부터 약 200℃로 가열시 샘플의 총 질량의 약 1％의 질량 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 주변 온도로부터 약 200℃로 형태 B를 가열시 질량 손실은 샘플의 총 질량의 약 3％ 이하, 약 2％ 이하, 약 1％ 이하 또는 약 0.5％ 이하이다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 질량 손실은 용매의 손실, 예를 들어 물의 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 B 물질은 약 200℃ 초과에서 분해한다. 특정 실시양태에서, 형태 B의 샘플은 용매, 예를 들어 물 및/또는 알콜을 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 B의 샘플은 용매, 예를 들어 물 및/또는 알콜을 실질적으로 함유하지 않는다. 그러므로, 특정 실시양태에서 형태 B는 비용매화되고, 특정 실시양태에서 형태 B는 무수이다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B의 샘플의 화학적 프로파일은 용액 NMR 분석을 특징으로 할 수 있다. DMSO-d6에 용해된 형태 B의 샘플의 대표적인 1H NMR 스펙트럼은 도 17로서 제공된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 등온 수분 흡착 및/또는 탈착 분석에 의해 특징화될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 약 0.6％의 질량 손실이 약 5％ RH에서 초기 평형과 동반하고; 이에 이어서, 습도가 5％로부터 95％ RH로 증가한 경우에 물 약 1.2 몰 당량에 상응하는 약 3.6％의 총 질량 증가가 따라왔고; 이에 이어서, 습도가 약 95％로부터 약 5％ RH로 감소한 경우에 약 3.6％의 총 질량 손실이 따라왔다. 특정 실시양태에서, 얻어진 물질은 습기의 존재하에 형태 B의 안정성을 나타내는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B로서 특징화된다. 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B에 대한 대표적인 동적 증기 흡착/탈착 곡선은 도 18에 제공된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 응력 조건에서 저장시 그의 거동을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 약 75％ RH에서 약 주변 온도에서 약 2일 및 4일의 기간 동안 응력을 가한 경우에, 형태 B의 샘플은 실질적인 중량 변화를 나타내지 않았고, 얻어진 샘플은 형태 B에 상응하는 XRPD 패턴을 나타내었다. 그러므로, 특정 실시양태에서, 형태 B는 약 75％ RH에서 약 주변 온도에서 물리적으로 안정하다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 예를 들어, 다른 기술 중에서도 단일-결정 X선 회절 파라미터로부터 수득될 수 있는 특정 결정학적 파라미터를 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 원시 단사정계 공간군으로 결정화한다. 특정 실시양태에서, 공간군은 P2l/n이다. 특정 실시양태에서, C29H34Cl2N6O4S의 화학식을 갖고 633.60의 화학식량을 갖는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 약 150 K에서 측정시 다음 근사 값과 일치하는 단위 셀 파라미터를 갖는다: a = 15.6089 Å; b = 11.9443 Å; c = 16.9448 Å; α = γ = 90°; β = 101.249°; V = 3098.5 Å3; Z = 4. 특정 실시양태에서, 형태 B의 계산된 밀도는 약 150 K에서 대략 dcalc = 1.358 g cm-3이다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 도 19에 나타낸 열 타원체 플롯에 의해 나타낼 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 B의 결정 패킹은 도 20에 나타낸 결정 패킹에 의해 나타낼 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B는 약 150 K에서 수집된 단일-결정 XRD 데이터를 사용하여 모의된 도 21에 제공된 모의 XRPD 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 갖는다. 당업자는 모의 XRPD 패턴을 포함하는 XRPD 패턴의 정확한 피크 위치가 예를 들어, X선 회절 데이터를 얻은 온도에 의존하여 특정 정도로 이동할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특정 실시양태에서, 약 150 K에서 수집된 단일-결정 XRD 데이터를 기초로 하는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B에 대한 모의 XRPD 패턴은 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 포함한다: 7.05, 9.1, 9.4, 10.65, 12.95, 13.35, 15.05, 15.55, 15.75, 15.9, 17.15, 18.55, 18.7, 18.9, 20.5, 21.25, 22.3, 22.65, 22.75, 22.9, 23.35, 24.0, 24.4, 24.75, 26.65, 27.3, 27.65, 28.0, 28.3, 29.05, 29.65 °2θ.
5.2.6 화합물 B1의 HCl 염의 형태 C
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 C 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 C는 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 수용액의 저속 증발에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 C는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
특정 실시양태에서, 형태 C HCl 염의 클로라이드 함량은 클로라이드 함량에 대한 형태 C의 샘플의 분석에 의해, 예를 들어 원소 분석, 클로라이드 적정 및/또는 이온 크로마토그래피의 수행에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 형태 C는 화합물 B1 몰당 HCl 약 0.5 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2.0, 또는 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 C는 화합물 B1 몰당 HCl 약 2 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 C는 화합물 B1의 비스-HCl 염이다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴은 도 22에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 C는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.69, 5.14, 6.46, 8.05, 10.44, 12.52, 13.59, 15.22, 15.53, 15.91, 16.54, 16.99, 17.37, 17.78, 20.59, 21.07, 22.11, 22.7, 23.63, 24.33, 24.6, 26.68, 28.24, 28.79 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 C는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.69, 12.52, 13.59, 16.54, 20.59, 23.63 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 C는 도 22에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5.2.7 화합물 B1의 HCl 염의 형태 D
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 D 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 D는 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 트리플루오로톨루엔을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 용매 중 화합물 B1의 HCl 염의 슬러리화에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 화합물 B1의 HCl 염의 형태 A를 높은 습도에 노출함으로써 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
특정 실시양태에서, 형태 D HCl 염의 클로라이드 함량은 클로라이드 함량에 대한 형태 D의 샘플의 분석에 의해, 예를 들어 원소 분석, 클로라이드 적정 및/또는 이온 크로마토그래피의 수행에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 화합물 B1 몰당 HCl 약 0.5 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2.0, 또는 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 화합물 B1 몰당 HCl 약 2 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 화합물 B1의 비스-HCl 염이다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 D의 대표적인 XRPD 패턴은 도 23에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 D는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 3.65, 7.36, 8.67, 10.13, 11.1, 12.55, 15.64, 16.5, 17.33, 18.62, 20.31, 22.08, 23.39, 25.16, 25.71, 26.78 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 D는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 3.65, 7.36, 10.13, 12.55, 15.64, 17.33, 18.62, 20.31, 22.08, 25.71, 26.78 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 D는 도 23에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 D의 대표적인 열 특징은 도 24 및 도 25에 나타낸다. 도 24에 제공된 대표적인 DSC 열분석도는 대략 62, 228 및 268℃에서 최대치를 갖는 열 사건을 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 다음 근사 온도 최대치를 갖는 하나 이상의 열 사건을 포함하는 DSC 열분석도를 특징으로 한다: 62, 228 및 268℃. 도 25에 제공된 대표적인 TGA 열분석도는 주변 온도로부터 약 100℃로 가열시 샘플의 총 질량의 약 4.1％의 질량 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 질량 손실은 용매의 손실, 예를 들어 물의 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 용매화물, 예를 들어 수화물이다. 특정 실시양태에서, 형태 D는 화합물 B1의 HCl 염 몰당 용매, 예를 들어 물 대략 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5 또는 3.0 몰 당량을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 D는 응력 조건에서 저장시 그의 거동을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 D의 샘플에 80℃에서 3일 동안 응력을 가하는 경우에, 얻어진 물질은 형태 D에 상응하는 XRPD 패턴을 나타낸다. 그러므로, 특정 실시양태에서, 형태 D는 80℃에서 물리적으로 안정하다.
5.2.8 화합물 B1의 HCl 염의 형태 E
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 E 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 E는 디클로로메탄을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 용매 중 화합물 B1의 HCl 염의 슬러리화에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 E는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
특정 실시양태에서, 형태 E HCl 염의 클로라이드 함량은 클로라이드 함량에 대한 형태 E의 샘플의 분석에 의해, 예를 들어 원소 분석, 클로라이드 적정 및/또는 이온 크로마토그래피의 수행에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 형태 E는 화합물 B1 몰당 HCl 약 0.5 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2.0, 또는 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 E는 화합물 B1 몰당 HCl 약 2 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 E는 화합물 B1의 비스-HCl 염이다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 E의 대표적인 XRPD 패턴은 도 26에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 E는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 3.1, 4.1, 6.08, 7.84, 8.81, 9.96, 12.55, 13.63, 15.67, 16.99, 17.85, 19.0, 20.14, 20.62, 22.56, 24.78, 25.95, 27.75 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 E는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.1, 6.08, 9.96, 13.63, 16.99, 17.85, 19.0, 22.56, 24.78, 25.95, 27.75 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 E는 대략 6.08 °2θ에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 E는 도 26에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 E의 대표적인 열 특징은 도 27 및 도 28에 나타낸다. 도 27에 제공된 대표적인 DSC 열분석도는 대략 82, 240 및 269℃에서 최대치를 갖는 열 사건을 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 E는 다음 근사 온도 최대치를 갖는 하나 이상의 열 사건을 포함하는 DSC 열분석도를 특징으로 한다: 82, 240 및 269℃. 도 28에 제공된 대표적인 TGA 열분석도는 주변 온도로부터 약 85℃로 가열시 샘플의 총 질량의 약 2.6％의 질량 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 질량 손실은 용매의 손실, 예를 들어 물의 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 E는 용매화물, 예를 들어 수화물이다. 특정 실시양태에서, 형태 E는 화합물 B1의 HCl 염 몰당 용매, 예를 들어 물 및/또는 디클로로메탄 대략 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5 또는 3.0 몰 당량을 포함한다.
5.2.9 화합물 B1의 HCl 염의 형태 F
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 F 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 F는 에탄올 및 물을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 용매 중 화합물 B1의 HCl 염의 결정화에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 에탄올 중 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액의 고속 증발에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 1:4 물:에탄올의 용액 중 화합물 B1의 HCl 염의 용액의 저속 냉각에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
특정 실시양태에서, 형태 F HCl 염의 클로라이드 함량은 클로라이드 함량에 대한 형태 F의 샘플의 분석에 의해, 예를 들어 원소 분석, 클로라이드 적정 및/또는 이온 크로마토그래피의 수행에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 화합물 B1 몰당 HCl 약 0.5 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2.0, 또는 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 화합물 B1 몰당 HCl 약 2 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 화합물 B1의 비스-HCl 염이다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 F의 대표적인 XRPD 패턴은 도 29에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 F는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 2.26, 4.1, 5.24, 7.39, 7.67, 8.29, 9.3, 10.55, 12.45, 13.39, 14.11, 14.7, 15.78, 16.78, 17.23, 17.71, 18.79, 19.83, 21.97, 22.67, 23.39, 23.95, 26.3, 26.58, 27.34, 27.93 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 F는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 2.26, 4.1, 5.24, 7.39, 7.67, 8.29, 15.78, 16.78, 17.23, 17.71, 18.79, 26.3, 26.58, 27.34 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 F는 대략 8.29 °2θ에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 F는 도 29에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 F의 대표적인 열 특징은 도 30 및 도 31에 나타낸다. 도 30에 제공된 대표적인 DSC 열분석도는 대략 85, 237 및 272℃에서 최대치를 갖는 열 사건을 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 다음 근사 온도 최대치를 갖는 하나 이상의 열 사건을 포함하는 DSC 열분석도를 특징으로 한다: 85, 237 및 272℃. 도 31에 제공된 대표적인 TGA 열분석도는 주변 온도로부터 약 110℃로 가열시 샘플의 총 질량의 약 4.6％의 질량 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 질량 손실은 용매의 손실, 예를 들어 물, 에탄올 또는 물 및 에탄올의 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 용매화물, 예를 들어 수화물 또는 에탄올 용매화물 또는 혼합된 수화물/에탄올 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 화합물 B1의 HCl 염 몰당 용매, 예를 들어 에탄올 및/또는 물 대략 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5 또는 3.0 몰 당량을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 F는 응력 조건에서 저장시 그의 거동을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 F의 샘플에 80℃에서 3일 동안 응력을 가하는 경우에, 얻어진 물질은 XRPD 패턴이 실질적으로 무질서하나 일부 형태 F 함량을 보유하는 (형태 F의 특징에 상응하는 작은 피크에 의해 나타남) 고체를 나타낸다는 것을 나타낸다.
5.2.10 화합물 B1의 HCl 염의 형태 G
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 G 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 G는 물, 1,4-디옥산 및 물/디옥산 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 용매 중 화합물 B1의 HCl 염의 결정화에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 G는 1:9 물:1,4-디옥산을 포함하는 용매계 중 화합물 B1의 HCl 염의 슬러리화에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, 형태 F는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
특정 실시양태에서, 형태 G HCl 염의 클로라이드 함량은 클로라이드 함량에 대한 형태 G의 샘플의 분석에 의해, 예를 들어 원소 분석, 클로라이드 적정 및/또는 이온 크로마토그래피의 수행에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 형태 G는 화합물 B1 몰당 HCl 약 0.5 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2.0, 또는 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 G는 화합물 B1 몰당 HCl 약 2 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 G는 화합물 B1의 비스-HCl 염이다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 G의 대표적인 XRPD 패턴은 도 32에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 G는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.27, 9.58, 10.61, 12.31, 13.56, 15.01, 16.61, 17.4, 18.23, 19.52, 20.0, 20.42, 21.28, 22.01, 22.63, 23.08, 23.53, 24.33, 24.67, 25.85, 27.27, 30.24, 31.63 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 G는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.27, 12.31, 13.56, 16.61, 18.23, 19.52, 20.0, 20.42, 21.28, 22.01, 22.63, 23.08, 23.53, 24.67, 27.27 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 G는 대략 21.28 °2θ에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 G는 도 32에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 G의 대표적인 열 특징은 도 33 및 도 34에 나타낸다. 도 33에 제공된 대표적인 DSC 열분석도는 대략 67, 115, 241 및 267℃에서 최대치를 갖는 열 사건을 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 G는 다음 근사 온도 최대치를 갖는 하나 이상의 열 사건을 포함하는 DSC 열분석도를 특징으로 한다: 67, 115, 241 및 267℃. 도 34에 제공된 대표적인 TGA 열분석도는 주변 온도로부터 약 85℃로 가열시 샘플의 총 질량의 약 13.7％의 질량 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 질량 손실은 용매의 손실, 예를 들어 물, 1,4-디옥산 또는 물 및 1,4-디옥산의 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 G는 용매화물, 예를 들어 수화물 또는 1,4-디옥산 용매화물 또는 혼합된 수화물/1,4-디옥산 용매화물이다. 특정 실시양태에서, 형태 G는 화합물 B1의 HCl 염 몰당 용매, 예를 들어 물 및/또는 1,4-디옥산 대략 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5 또는 3.0 몰 당량을 포함한다.
5.2.11 화합물 B1의 HCl 염의 형태 H
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 H 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 H는 이소프로판올, 물, 메탄올, 아세톤 및 이들의 둘 이상의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 용매 중 화합물 B1의 HCl 염의 결정화에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 H는 이소프로판올 및 물을 포함하는 용매계 중 화합물 B1의 HCl 염의 슬러리화에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, 형태 H는 메탄올 및 아세톤을 포함하는 용매계 중 화합물 B1의 HCl 염의 슬러리화에 의해 수득된다. 특정 실시양태에서, 형태 H는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
특정 실시양태에서, 형태 H HCl 염의 클로라이드 함량은 클로라이드 함량에 대한 형태 H의 샘플의 분석에 의해, 예를 들어 원소 분석, 클로라이드 적정 및/또는 이온 크로마토그래피의 수행에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 형태 H는 화합물 B1 몰당 HCl 약 0.5 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2.0, 또는 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 H는 화합물 B1 몰당 HCl 약 2 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 H는 화합물 B1의 비스-HCl 염이다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 H의 대표적인 XRPD 패턴은 도 35에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 H는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.24, 5.66, 8.81, 9.23, 9.85, 11.55, 12.49, 13.28, 14.01, 15.88, 16.23, 16.64, 16.95, 17.2, 17.78, 18.13, 18.72, 19.03, 19.34, 19.76, 20.38, 21.32, 22.39, 23.15, 23.53, 24.12, 24.71, 25.12, 26.06, 26.58, 26.85, 27.58, 28.17, 29.66, 30.55, 32.18, 34.7 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 H는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.24, 5.66, 8.81, 9.23, 11.55, 12.49, 13.28, 14.01, 15.88, 16.23, 16.95, 17.78, 18.72, 19.03, 19.34, 19.76, 21.32, 23.53, 24.12, 24.71, 25.12, 26.06, 26.58, 26.85, 27.58, 29.66 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 H는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 5.66, 8.81, 9.23, 14.01, 24.12, 29.66 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 H는 도 35에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 H의 대표적인 열 특징은 도 36 및 도 37에 나타낸다. 도 36에 제공된 대표적인 DSC 열분석도는 대략 86, 178, 248 및 273℃에서 최대치를 갖는 열 사건을 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 H는 다음 근사 온도 최대치를 갖는 하나 이상의 열 사건을 포함하는 DSC 열분석도를 특징으로 한다: 86, 178, 248 및 273℃. 도 37에 제공된 대표적인 TGA 열분석도는 주변 온도로부터 약 150℃로 가열시 샘플의 총 질량의 약 2.7％의 질량 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 질량 손실은 용매의 손실, 예를 들어 이소프로판올, 물, 메탄올, 아세톤 또는 이들의 둘 이상의 혼합물의 손실을 포함한다. 특정 실시양태에서, 형태 H는 용매화물, 예를 들어 수화물 또는 용매화물 또는 혼합된 수화물/용매화물이다. 특정 실시양태에서, 형태 H는 화합물 B1의 HCl 염 몰당 용매, 예를 들어 이소프로판올, 물, 메탄올, 아세톤 대략 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5 또는 3.0 몰 당량을 포함한다.
5.2.12 화합물 B1의 HCl 염의 형태 I
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 I 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 I는 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물 중 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액으로부터 침전에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 I는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
특정 실시양태에서, 형태 I HCl 염의 클로라이드 함량은 클로라이드 함량에 대한 형태 I의 샘플의 분석에 의해, 예를 들어 원소 분석, 클로라이드 적정 및/또는 이온 크로마토그래피의 수행에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 형태 I는 화합물 B1 몰당 HCl 약 0.5 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2.0, 또는 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 I는 화합물 B1 몰당 HCl 약 2 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 I는 화합물 B1의 비스-HCl 염이다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 I의 대표적인 XRPD 패턴은 도 38에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 I는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 3.96, 4.82, 5.79, 9.81, 10.29, 11.74, 13.41, 13.72, 14.72, 15.8, 16.21, 17.39, 18.25, 18.88, 19.64, 19.99, 20.92, 21.79, 23.42, 24.53, 25.53, 26.36, 27.06, 27.47, 27.96, 28.89, 29.83, 30.94, 32.43, 35.31, 37.87, 39.4 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 I는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 3.96, 4.82, 9.81, 10.29, 14.72, 15.8, 16.21, 17.39, 18.25, 19.64, 21.79, 26.36, 27.06 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 I는 다음 근사 위치 중 1개 또는 2개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 9.81, 14.72 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 I는 도 38에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5.2.13 화합물 B1의 HCl 염의 형태 J
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 J 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 J는 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물 중 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액으로부터 침전에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 J는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 J는 메탄올 및 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액의 고속 증발 또는 급속 냉각에 의해 수득될 수 있다.
특정 실시양태에서, 형태 J HCl 염의 클로라이드 함량은 클로라이드 함량에 대한 형태 J의 샘플의 분석에 의해, 예를 들어 원소 분석, 클로라이드 적정 및/또는 이온 크로마토그래피의 수행에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 형태 J는 화합물 B1 몰당 HCl 약 0.5 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2.0, 또는 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 J는 화합물 B1 몰당 HCl 약 2 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 J는 화합물 B1의 비스-HCl 염이다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 J의 대표적인 XRPD 패턴은 도 39에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 J는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 3.71, 4.82, 5.24, 9.36, 11.19, 12.89, 15.55, 16.07, 16.7, 17.6, 19.88, 20.47, 21.68, 22.24, 23.21, 23.83, 24.66, 25.01, 25.81, 26.4, 28.58, 28.89 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 J는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.82, 5.24, 11.19, 12.89, 15.55, 17.6, 20.47, 22.24 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 J는 도 39에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5.2.14 화합물 B1의 HCl 염의 형태 K
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 K 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 K는 2,2,2-트리플루오로에탄올 (TFE), p-디옥산, 물 또는 이들의 둘 이상의 혼합물 중 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액으로부터 침전에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 K는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 K는 TFE, p-디옥산 및 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액으로부터 급속 침전에 의해 수득될 수 있다.
특정 실시양태에서, 형태 K HCl 염의 클로라이드 함량은 클로라이드 함량에 대한 형태 K의 샘플의 분석에 의해, 예를 들어 원소 분석, 클로라이드 적정 및/또는 이온 크로마토그래피의 수행에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 형태 K는 화합물 B1 몰당 HCl 약 0.5 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2.0, 또는 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 K는 화합물 B1 몰당 HCl 약 2 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 K는 화합물 B1의 비스-HCl 염이다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 K의 대표적인 XRPD 패턴은 도 40에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 K는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 3.71, 6.86, 7.52, 7.94, 10.36, 15.0, 15.9, 16.52, 17.11, 17.63, 17.84, 18.95, 20.06, 20.89, 22.58, 23.83, 25.95, 26.5, 27.3, 27.71 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 K는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 3.71, 7.52, 7.94, 10.36, 16.52, 17.11, 17.63, 17.84, 25.95, 27.3, 27.71 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 K는 대략 7.94 °2θ에서 XRPD 피크를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 K는 도 40에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5.2.15 화합물 B1의 HCl 염의 형태 L
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 L 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 L은 에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (TFE), 물 또는 이들의 둘 이상의 혼합물 중 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액으로부터 침전에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 L은 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 L은 에탄올, TFE 및 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액의 저속 증발에 의해 수득될 수 있다.
특정 실시양태에서, 형태 L HCl 염의 클로라이드 함량은 클로라이드 함량에 대한 형태 L의 샘플의 분석에 의해, 예를 들어 원소 분석, 클로라이드 적정 및/또는 이온 크로마토그래피의 수행에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 형태 L은 화합물 B1 몰당 HCl 약 0.5 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2.0, 또는 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 L은 화합물 B1 몰당 HCl 약 2 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 L은 화합물 B1의 비스-HCl 염이다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 L의 대표적인 XRPD 패턴은 도 41에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 L은 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.2, 4.82, 8.46, 9.88, 11.5, 12.37, 13.23, 14.76, 15.97, 16.8, 17.77, 18.15, 18.53, 19.05, 19.43, 19.85, 20.47, 21.23, 21.51, 22.45, 23.0, 24.66, 25.32, 26.05, 28.1, 28.51 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 L은 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.2, 4.82, 12.37, 13.23, 15.97, 17.77, 18.15, 18.53, 19.05, 19.43, 19.85, 21.51, 24.66, 25.32, 26.05 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 L은 도 41에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5.2.16 화합물 B1의 HCl 염의 형태 M
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 M 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 M은 메탄올, 물 또는 이들의 둘 이상의 혼합물 중 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액으로부터 침전에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 M은 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 M은 메탄올 및 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액의 급속 냉각에 의해 수득될 수 있다.
특정 실시양태에서, 형태 M HCl 염의 클로라이드 함량은 클로라이드 함량에 대한 형태 M의 샘플의 분석에 의해, 예를 들어 원소 분석, 클로라이드 적정 및/또는 이온 크로마토그래피의 수행에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 형태 M은 화합물 B1 몰당 HCl 약 0.5 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2.0, 또는 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 M은 화합물 B1 몰당 HCl 약 2 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 M은 화합물 B1의 비스-HCl 염이다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 M의 대표적인 XRPD 패턴은 도 42에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 M은 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.06, 5.2, 8.49, 11.05, 11.4, 12.92, 14.13, 14.96, 16.07, 16.7, 17.74, 19.02, 19.81, 20.96, 22.17, 23.0, 24.39, 25.15, 25.91, 27.06, 28.2, 28.65, 29.41, 29.9, 31.42, 34.65, 35.34 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 M은 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.06, 5.2, 11.05, 11.4, 12.92, 16.07, 17.74, 19.81, 22.17, 23.0, 24.39, 25.15, 28.2, 28.65 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 M은 다음 근사 위치 중 1개 또는 2개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 28.2, 28.65 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 M은 도 42에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5.2.17 화합물 B1의 HCl 염의 형태 N
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 N 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 N은 에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 니트로메탄, 물 또는 이들의 둘 이상의 혼합물 중 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액으로부터 침전에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 N은 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 N은 4:1 에탄올:2,2,2-트리플루오로에탄올 및 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액의 저속 증발에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 N은 4:1 니트로메탄:2,2,2-트리플루오로에탄올 및 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액의 저속 증발에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 N은 2,2,2-트리플루오로에탄올 및 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액과 THF를 혼합함으로써 급속 침전에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 N은 2,2,2-트리플루오로에탄올 및 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액으로의 p-디옥산의 증기 확산에 의해 수득될 수 있다.
특정 실시양태에서, 형태 N HCl 염의 클로라이드 함량은 클로라이드 함량에 대한 형태 N의 샘플의 분석에 의해, 예를 들어 원소 분석, 클로라이드 적정 및/또는 이온 크로마토그래피의 수행에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 형태 N은 화합물 B1 몰당 HCl 약 0.5 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2.0, 또는 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 N은 화합물 B1 몰당 HCl 약 2 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 N은 화합물 B1의 비스-HCl 염이다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 N의 대표적인 XRPD 패턴은 도 43에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 N은 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 3.47, 3.92, 4.41, 5.0, 6.66, 6.97, 7.97, 10.6, 11.99, 12.37, 13.27, 14.45, 15.93, 16.49, 18.32, 19.74, 22.24, 23.14, 24.39, 25.88, 26.29, 26.95 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 N은 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 3.47, 3.92, 10.6, 15.93, 18.32, 25.88, 26.29 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 N은 도 43에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5.2.18 화합물 B1의 HCl 염의 형태 O
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HCl 염의 형태 O 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 O는 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물 중 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액으로부터 침전에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 O는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 형태 O는 메탄올 및 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 용액의 급속 냉각에 의해 수득될 수 있다.
특정 실시양태에서, 형태 O HCl 염의 클로라이드 함량은 클로라이드 함량에 대한 형태 O의 샘플의 분석에 의해, 예를 들어 원소 분석, 클로라이드 적정 및/또는 이온 크로마토그래피의 수행에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, 형태 O는 화합물 B1 몰당 HCl 약 0.5 내지 약 1.0, 약 1.0 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2.0, 또는 약 2.0 내지 약 2.5 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 O는 화합물 B1 몰당 HCl 약 2 몰 당량에 상응하는 클로라이드 함량을 갖는다. 특정 실시양태에서, 형태 O는 화합물 B1의 비스-HCl 염이다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 O의 대표적인 XRPD 패턴은 도 44에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 O는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 2.95, 4.06, 6.41, 8.59, 9.53, 11.05, 11.5, 11.78, 12.89, 14.27, 14.79, 15.21, 16.25, 16.66, 17.46, 18.19, 19.4, 19.88, 20.54, 21.68, 22.17, 24.53, 25.25, 25.67, 27.12, 27.75, 28.68, 29.62, 31.56 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 O는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 2.95, 4.06, 6.41, 8.59, 9.53, 11.05, 12.89, 14.27, 15.21, 16.25, 18.19, 19.88, 21.68, 22.17, 25.25, 25.67, 27.12 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 O는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4 또는 5개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 2.95, 8.59, 9.53, 14.27, 15.21 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 형태 O는 도 44에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5.2.19 화합물 B1의 HCl 염의 무정형 형태
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 무정형 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 무정형 형태는 물 (이에 제한되지 않음)과 같은 적합한 용매 중 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 결정 형태의 동결 건조에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 무정형 형태는 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 결정 형태의 분쇄에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 무정형 형태는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 침전에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 무정형 형태는 이소프로판올 중 화합물 B1의 HCl 염의 슬러리화에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 무정형 형태는 화합물 B1의 HCl 염 및 물을 포함하는 용액의 증발에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 HCl 염의 무정형 형태의 대표적인 XRPD 패턴은 도 45에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 무정형 형태는 도 45에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 무정형 형태는 응력 조건하에 그의 거동을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 무정형 형태는 주변 온도에서 3일 동안 75％ RH에 노출 후 변화되지 않은 상태를 유지한다 (XRPD에 의해 표시됨). 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 무정형 형태는 주변 온도에서 3일 동안 75％ RH에 노출시 물 약 4.3 몰 당량에 상응하는 약 12.3％의 중량 증가를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 무정형 형태는 8일 동안 40℃에 노출 후 변화되지 않은 상태를 유지한다 (XRPD에 의해 표시됨).
분쇄에 의해 수득된 화합물 B1의 HCl 염의 무정형 형태의 대표적인 조정된 DSC 열분석도는 도 46에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 무정형 형태의 조정된 DSC 열분석도는 관찰가능한 유리 전이 사건을 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HCl 염의 무정형 형태는 도 46에 나타낸 열분석도에 매칭하는 조정된 DSC 열분석도를 특징으로 한다.
5.2.20 화합물 B1의 HBr 염의 형태 A
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 HBr 염의 형태 A 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HBr 염의 형태 A는 메탄올, 물 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 HBr과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, HBr은 용액, 예를 들어 농축된 수용액으로서 반응물에 충전될 수 있다. 특정 실시양태에서, HBr은 형태 A HBr 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 HBr이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 HBr이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2.5 몰 당량의 HBr이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HBr 염의 형태 A는 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물 (이에 제한되지 않음)과 같은 용매를 포함하는 용매계 중 화합물 B1의 HBr 염을 포함하는 용액으로부터 침전에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HBr 염의 형태 A는 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물 중 화합물 B1의 HBr 염의 슬러리화에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, HBr 염의 형태 A는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 HBr 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴은 도 47에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HBr 염의 형태 A는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 6.84, 9.16, 9.4, 10.44, 11.34, 12.83, 13.14, 14.91, 15.39, 15.84, 16.47, 16.95, 17.23, 18.34, 19.83, 20.28, 20.66, 21.8, 22.22, 22.53, 23.05, 23.57, 24.15, 25.85, 26.61, 26.96, 27.44, 28.27, 28.72, 29.07, 30.21, 30.9, 32.08, 32.42, 34.36, 35.53, 37.57, 38.82 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HBr 염의 형태 A는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 6.84, 9.16, 9.4, 10.44, 11.34, 14.91, 18.34, 20.28, 20.66, 22.22, 22.53, 26.96, 27.44, 28.27 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HBr 염의 형태 A는 도 47에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HBr 염의 형태 A의 샘플의 화학적 프로파일은 용액 NMR 분석에 의해 특징화될 수 있다. DMSO-d6에 용해된 형태 A의 샘플의 대표적인 1H NMR 스펙트럼은 도 48로서 제공된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 HBr 염의 형태 A는 응력 조건에서 저장시 그의 거동을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 A의 샘플이 75％ RH에서 4일 동안 유지되는 경우에, 얻어진 물질은 액화하지 않는다. 특정 실시양태에서, HBr 염의 형태 A는 습도에 관하여 물리적으로 안정하다.
5.2.21 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 A
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 A 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 A는 물, 아세토니트릴, 디옥산 및 이들의 둘 이상의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 황산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 황산은 형태 A 술페이트 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 황산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 황산이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 A는 물, 아세토니트릴, 디옥산 또는 이들의 둘 이상의 혼합물을 포함하는 용매계 (이에 제한되지 않음)와 같은 적합한 용매계 중 화합물 B1의 술페이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 A는 물, 아세토니트릴 및 디옥산을 포함하는 용매계 중 화합물 B1의 술페이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 A는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 술페이트 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴은 도 49에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 A는 도 49에 나타낸 형태 A 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5.2.22 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 B
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 B 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 B는 물을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 황산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 황산은 형태 B 술페이트 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 황산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 1.5 몰 당량의 황산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 황산이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 B는 물을 포함하는 용매계 (이에 제한되지 않음)와 같은 적합한 용매계 중 화합물 B1의 술페이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 B는 물을 포함하는 용매계에서 적합한 온도 (예를 들어, 약 60℃)에서 적합한 시간 (예를 들어, 약 30분) 동안 화합물 B1의 술페이트 염을 슬러리화함으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 B는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 술페이트 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴은 도 49에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 B는 도 49에 나타낸 형태 B 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5.2.23 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 C
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 C 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 C는 메탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 물 및 이들의 둘 이상의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 황산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 황산은 형태 C 술페이트 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 황산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 황산이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 C는 메탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 둘 이상의 혼합물을 포함하는 용매계 (이에 제한되지 않음)와 같은 적합한 용매계 중 화합물 B1의 술페이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 C는 메탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 물 또는 이들의 둘 이상의 혼합물을 포함하는 용매계 중 화합물 B1의 술페이트 염의 슬러리화로부터 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 C는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 술페이트 염의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴은 도 49에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 C는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 3.2, 4.79, 5.87, 6.73, 7.81, 8.92, 9.89, 11.48, 12.59, 14.74, 16.19, 23.46, 26.33 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 C는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 3.2, 4.79, 9.89, 11.48, 16.19, 26.33 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 C는 도 49에 나타낸 형태 C 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 C의 샘플의 화학적 프로파일은 용액 NMR 분석에 의해 특징화될 수 있다. DMSO-d6에 용해된 형태 C의 샘플의 대표적인 1H NMR 스펙트럼은 도 50으로서 제공된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 C는 응력 조건에서 저장시 그의 거동을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 C의 샘플이 75％ RH에서 7일 동안 유지되는 경우에, 얻어진 물질은 액화하지 않는다. 특정 실시양태에서, 술페이트 염의 형태 C는 습도에 관하여 물리적으로 안정하다.
5.2.24 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A는 메탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 메탄술폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 메탄술폰산은 형태 A 메실레이트 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 메탄술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 1.2 몰 당량의 메탄술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 메탄술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A는 메탄올을 포함하는 용매계 (이에 제한되지 않음)와 같은 적합한 용매계 중 화합물 B1의 메실레이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A는 메탄올을 포함하는 용매계로부터 화합물 B1의 메실레이트 염을 포함하는 용액의 급속 냉각으로부터 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴은 도 51에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3 또는 4개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 5.28, 7.74, 9.02, 26.2 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A는 도 51에 나타낸 형태 A 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A의 샘플의 화학적 프로파일은 용액 NMR 분석에 의해 특징화될 수 있다. DMSO-d6에 용해된 형태 A의 샘플의 대표적인 1H NMR 스펙트럼은 도 52로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A는 대략 1:1 메탄술폰산:화합물 B1의 비율을 나타내는 양성자 적분을 갖는 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A는 응력 조건에서 저장시 그의 거동을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 A의 샘플이 75％ RH 및 주변 온도에서 5일 동안 유지되는 경우에, 얻어진 물질은 액화하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A는 습도에 관하여 물리적으로 안정하다.
5.2.25 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 B
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 B 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 B는 메탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 메탄술폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 메탄술폰산은 형태 B 메실레이트 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 메탄술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 메탄술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2.2 몰 당량의 메탄술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 B는 메탄올을 포함하는 용매계 (이에 제한되지 않음)와 같은 적합한 용매계 중 화합물 B1의 메실레이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 B는 메탄올을 포함하는 용매계로부터 화합물 B1의 메실레이트 염을 포함하는 용액의 급속 냉각으로부터 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 B는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴은 도 51에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 B는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.69, 5.18, 8.95, 19.34, 21.59, 26.3 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 B는 도 51에 나타낸 형태 B 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 B의 샘플의 화학적 프로파일은 용액 NMR 분석에 의해 특징화될 수 있다. DMSO-d6에 용해된 형태 B의 샘플의 대표적인 1H NMR 스펙트럼은 도 53으로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 B는 대략 1.5:1 메탄술폰산:화합물 B1의 비율을 나타내는 양성자 적분을 갖는 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 B는 응력 조건에서 저장시 그의 거동을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 B의 샘플이 75％ RH 및 주변 온도에서 4일 동안 유지되는 경우에, 얻어진 물질은 액화하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 B는 습도에 관하여 물리적으로 안정하다.
5.2.26 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 A
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 A 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 A는 메탄올, 에테르 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 에탄술폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 에탄술폰산은 형태 A 에실레이트 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 에탄술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 에탄술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 A는 메탄올, 에테르 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매계 (이에 제한되지 않음)와 같은 적합한 용매계 중 화합물 B1의 에실레이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전 (예를 들어, 급속 침전 포함)에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 A는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴은 도 54에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 A는 도 54에 나타낸 형태 A 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5.2.27 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 B
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 B 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 B는 메탄올, 에테르 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 에탄술폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 에탄술폰산은 형태 B 에실레이트 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 에탄술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 에탄술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 B는 메탄올, 에테르 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매계 (이에 제한되지 않음)와 같은 적합한 용매계 중 화합물 B1의 에실레이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전 (예를 들어, 고속 증발 포함)에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 B는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴은 도 54에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 B는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 5.38, 6.91, 7.57, 9.16, 9.47, 10.65, 12.94, 13.25, 13.73, 15.05, 15.78, 15.95, 16.36, 17.71, 18.3, 20.07, 22.6, 26.09 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 B는 도 54에 나타낸 형태 B 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 B의 샘플의 화학적 프로파일은 용액 NMR 분석에 의해 특징화될 수 있다. DMSO-d6에 용해된 형태 B의 샘플의 대표적인 1H NMR 스펙트럼은 도 55로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 B는 대략 1:1 에탄술폰산:화합물 B1의 비율을 나타내는 양성자 적분을 갖는 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 B는 응력 조건에서 저장시 그의 거동을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 B의 샘플이 75％ RH 및 주변 온도에서 7일 동안 유지되는 경우에, 얻어진 물질은 액화하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 B는 습도에 관하여 물리적으로 안정하다.
5.2.28 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 C
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 C 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 C는 메탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 에탄술폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 에탄술폰산은 형태 C 에실레이트 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 에탄술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 에탄술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2.5 몰 당량의 에탄술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 C는 메탄올을 포함하는 용매계 (이에 제한되지 않음)와 같은 적합한 용매계 중 화합물 B1의 에실레이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전 (예를 들어, 급속 냉각 포함)에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 C는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴은 도 54에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 C는 도 54에 나타낸 형태 C 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5.2.29 화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A는 메탄올, 에테르 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 1,2-에탄디술폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 1,2-에탄디술폰산은 형태 A 에디실레이트 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 1,2-에탄디술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 1.5 몰 당량의 1,2-에탄디술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 1,2-에탄디술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A는 메탄올, 에테르 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매계 (이에 제한되지 않음)와 같은 적합한 용매계 중 화합물 B1의 에디실레이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전 (예를 들어, 급속 냉각 포함)에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴은 도 56에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 5.28, 9.09, 10.37, 12.07, 14.15, 15.98, 16.75, 17.85, 19.62, 21.63, 22.11, 25.37, 26.26 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 5.28, 9.09, 14.15, 15.98, 25.37, 26.26 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A는 도 56에 나타낸 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A의 샘플의 화학적 프로파일은 용액 NMR 분석에 의해 특징화될 수 있다. DMSO-d6에 용해된 형태 A의 샘플의 대표적인 1H NMR 스펙트럼은 도 57로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A는 대략 1:1 에탄디술폰산:화합물 B1의 비율을 나타내는 양성자 적분을 갖는 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A는 응력 조건에서 저장시 그의 거동을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 A의 샘플이 75％ RH 및 주변 온도에서 7일 동안 유지되는 경우에, 얻어진 물질은 액화하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A는 습도에 관하여 물리적으로 안정하다.
5.2.30 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A는 메탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 벤젠술폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 벤젠술폰산은 형태 A 베실레이트 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 벤젠술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 1 몰 당량의 벤젠술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 벤젠술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A는 메탄올을 포함하는 용매계 (이에 제한되지 않음)와 같은 적합한 용매계 중 화합물 B1의 베실레이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전 (예를 들어, 급속 냉각 포함)에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴은 도 58에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 5.04, 7.08, 8.02, 8.43, 10.06, 10.41, 13.49, 15.08, 16.88, 18.82, 21.94, 25.92, 26.44, 27.1, 28.34 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 5.04, 8.02, 8.43, 13.49, 15.08, 16.88, 25.92, 26.44, 27.1 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A는 도 58에 나타낸 형태 A 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A의 샘플의 화학적 프로파일은 용액 NMR 분석에 의해 특징화될 수 있다. DMSO-d6에 용해된 형태 A의 샘플의 대표적인 1H NMR 스펙트럼은 도 59로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A는 대략 1:1 벤젠술폰산:화합물 B1의 비율을 나타내는 양성자 적분을 갖는 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A는 응력 조건에서 저장시 그의 거동을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 A의 샘플이 75％ RH 및 주변 온도에서 3일 동안 유지되는 경우에, 얻어진 물질은 액화하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A는 습도에 관하여 물리적으로 안정하다.
5.2.31 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 B
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 B 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 B는 메탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 벤젠술폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 벤젠술폰산은 형태 B 베실레이트 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 벤젠술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 벤젠술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 2.5 몰 당량의 벤젠술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 B는 메탄올을 포함하는 용매계 (이에 제한되지 않음)와 같은 적합한 용매계 중 화합물 B1의 베실레이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전 (예를 들어, 급속 냉각 포함)에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 B는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴은 도 58에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 B는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 5.14, 6.25, 8.78, 10.37, 13.21, 13.66, 15.01, 15.22, 16.92, 17.68, 18.62, 18.89, 19.31, 26.61, 27.06, 27.54, 28.51 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 B는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3 또는 4개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 5.14, 6.25, 16.92, 26.61 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 B는 도 58에 나타낸 형태 B 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 B의 샘플의 화학적 프로파일은 용액 NMR 분석에 의해 특징화될 수 있다. DMSO-d6에 용해된 형태 B의 샘플의 대표적인 1H NMR 스펙트럼은 도 60으로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 B는 대략 1.6:1 벤젠술폰산:화합물 B1의 비율을 나타내는 양성자 적분을 갖는 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 B는 응력 조건에서 저장시 그의 거동을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 B의 샘플이 75％ RH 및 주변 온도에서 7일 동안 유지되는 경우에, 얻어진 물질은 액화하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 B는 습도에 관하여 물리적으로 안정하다.
5.2.32 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 A
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 A 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 A는 메탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 톨루엔술폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 톨루엔술폰산은 형태 A 토실레이트 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 톨루엔술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 톨루엔술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 1 몰 당량의 톨루엔술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 A는 메탄올을 포함하는 용매계 (이에 제한되지 않음)와 같은 적합한 용매계 중 화합물 B1의 토실레이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전 (예를 들어, 급속 냉각 포함)에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 A는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴은 도 61에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 A는 도 61에 나타낸 형태 A 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5.2.33 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 B
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 B 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 B는 메탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 톨루엔술폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 톨루엔술폰산은 형태 B 토실레이트 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 톨루엔술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 톨루엔술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 1.5 몰 당량의 톨루엔술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 B는 메탄올을 포함하는 용매계 (이에 제한되지 않음)와 같은 적합한 용매계 중 화합물 B1의 토실레이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전 (예를 들어, 급속 냉각 포함)에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 B는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴은 도 61에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 B는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.93, 6.77, 7.95, 9.89, 10.79, 12.45, 12.8, 13.77, 14.91, 15.33, 16.75, 21.77, 22.6, 26.02, 26.92 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 B는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.93, 7.95, 14.91, 16.75, 26.02, 26.92 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 B는 도 61에 나타낸 형태 B 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 B의 샘플의 화학적 프로파일은 용액 NMR 분석에 의해 특징화될 수 있다. DMSO-d6에 용해된 형태 B의 샘플의 대표적인 1H NMR 스펙트럼은 도 62로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 B는 대략 1:1 톨루엔술폰산:화합물 B1의 비율을 나타내는 양성자 적분을 갖는 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 B는 응력 조건에서 저장시 그의 거동을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 B의 샘플이 75％ RH 및 주변 온도에서 5일 동안 유지되는 경우에, 얻어진 물질은 액화하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 B는 습도에 관하여 물리적으로 안정하다.
5.2.34 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 C
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 C 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 C는 메탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 톨루엔술폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 톨루엔술폰산은 형태 C 토실레이트 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 톨루엔술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 톨루엔술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태, 2.5 몰 당량의 톨루엔술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 C는 메탄올을 포함하는 용매계 (이에 제한되지 않음)와 같은 적합한 용매계 중 화합물 B1의 토실레이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전 (예를 들어, 급속 냉각 포함)에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 C는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 C의 대표적인 XRPD 패턴은 도 61에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 C는 도 61에 나타낸 형태 C 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
5.2.35 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A는 메탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 나프탈렌술폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 나프탈렌-2-술폰산은 형태 A 나프실레이트 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 나프탈렌-2-술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 나프탈렌-2-술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 1.5 몰 당량의 나프탈렌-2-술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A는 메탄올을 포함하는 용매계 (이에 제한되지 않음)와 같은 적합한 용매계 중 화합물 B1의 나프실레이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전 (예를 들어, 급속 냉각 포함)에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A의 대표적인 XRPD 패턴은 도 63에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 3.03, 4.76, 5.28, 7.74, 10.34, 11.06, 13.46, 14.39, 15.5, 16.71, 17.2, 17.68, 18.79, 21.87, 24.08, 24.88, 25.71 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4 또는 5개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 3.03, 4.76, 5.28, 7.74, 25.71 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A는 도 63에 나타낸 형태 A 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A의 샘플의 화학적 프로파일은 용액 NMR 분석에 의해 특징화될 수 있다. DMSO-d6에 용해된 형태 A의 샘플의 대표적인 1H NMR 스펙트럼은 도 64로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A는 대략 1:1 나프탈렌술폰산:화합물 B1의 비율을 나타내는 양성자 적분을 갖는 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A는 응력 조건에서 저장시 그의 거동을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 A의 샘플이 75％ RH 및 주변 온도에서 7일 동안 유지되는 경우에, 얻어진 물질은 액화하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A는 습도에 관하여 물리적으로 안정하다.
5.2.36 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 B
본원에서 특정 실시양태는 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 B 결정 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 B는 메탄올을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 용매에서 화합물 B1을 나프탈렌-2-술폰산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 나프탈렌-2-술폰산은 형태 B 나프실레이트 염 화학량론을 생성하기에 적합한 양으로 화합물 B1과 반응된다. 특정 실시양태에서, 약 1 몰 당량 이상의 나프탈렌-2-술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약 2 몰 당량 이상의 나프탈렌-2-술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다. 특정 실시양태에서, 2.5 몰 당량의 나프탈렌-2-술폰산이 화합물 B1 몰당 첨가된다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 B는 메탄올을 포함하는 용매계 (이에 제한되지 않음)와 같은 적합한 용매계 중 화합물 B1의 나프실레이트 염을 포함하는 용액으로부터 침전 (예를 들어, 급속 냉각 포함)에 의해 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 B는 통상의 실험실 유기 용매를 포함하나 이에 제한되지 않는 용매, 물 또는 용매/물 혼합물로부터 결정화에 의해 수득될 수 있다.
화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 B의 대표적인 XRPD 패턴은 도 63에 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 B는 다음 근사 위치 중 1, 2, 3, 4 또는 5개에 위치된 XRPD 피크를 특징으로 한다: 4.76, 7.77, 15.46, 21.94, 25.68 °2θ. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 B는 도 63에 나타낸 형태 B 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 B의 샘플의 화학적 프로파일은 용액 NMR 분석에 의해 특징화될 수 있다. DMSO-d6에 용해된 형태 B의 샘플의 대표적인 1H NMR 스펙트럼은 도 65로서 제공된다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 B는 대략 2:1 나프탈렌술폰산:화합물 B1의 비율을 나타내는 양성자 적분을 갖는 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 B는 응력 조건에서 저장시 그의 거동을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 형태 B의 샘플이 75％ RH 및 주변 온도에서 7일 동안 유지되는 경우에, 얻어진 물질은 액화하지 않는다. 특정 실시양태에서, 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 B는 습도에 관하여 물리적으로 안정하다.
5.3 사용 방법
단백질 키나제 활성을 통해 매개되거나 달리 영향을 받는 질병 또는 질환, 또는 단백질 키나제 활성을 통해 매개되거나 달리 영향을 받는 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 완화를 위한, 화합물 B1을 포함하는 고체 형태의 사용 방법이 또한 본원에 제공된다 (문헌 [Krause and Van Etten, N Engl J Med (2005) 353(2):172-187], [Blume-Jensen and Hunter, Nature (2001) 411(17):355-365] 및 [Plowman et al., DN&P, 7:334-339 (1994)] 참조). 이러한 질병 또는 질환은 제한 없이 하기를 포함한다:
1) 암종, 예를 들어 Kit-매개 암종, 선암종, 편평 세포 암종, 선편평 암종, 기형암종, 두경부암, 입, 인후, 식도, 기관지, 인두, 흉부, 직장, 자궁의 암, 뇌암, 두개내 암종, 교모세포종, 예를 들어 PDGFR-매개 교모세포종, 다형성 교모세포종, 예를 들어 PDGFR-매개 다형성 교모세포종, 신경모세포종, 후두암, 다발성 내분비 신생물 2A 및 2B (MENS 2A 및 MENS 2B), 예를 들어 RET-매개 MENS, 갑상선암, 예를 들어 산발성 및 가족성 수질성 갑상선 암종, 유두상 갑상선 암종, 부갑상선 암종, 예를 들어 임의의 RET-매개 갑상선 암종, 여포상 갑상선암, 역형성 갑상선암, 기관지 유암종, 귀리 세포 암종, 폐암, 소세포 폐암, 예를 들어 flt-3 및/또는 Kit-매개 소세포 폐암, 위/위암, 위장관암, 위장관 간질성 종양 (GIST), 예를 들어 Kit-매개 GIST 및 PDGFRα-매개 GIST, 결장암, 결장직장암, 췌장암, 섬세포 암종, 간/간암, 간으로의 전이, 방광암, 신장암, 신장 세포암, 예를 들어 PDGFR-매개 신장 세포암, 비뇨생식관의 암, 난소암, 예를 들어 Kit-매개 및/또는 PDGFR-매개 난소암, 자궁내막암, 예를 들어 CSF-1R-매개 자궁내막암, 자궁경부암, 유방암, 예를 들어 Flt-3-매개 및/또는 PDGFR-매개 유방암, 전립선암, 예를 들어 Kit-매개 전립선암, 고환암, 배아 세포 종양, 예를 들어 Kit-매개 배아 세포 종양, 정상피종, 예를 들어 Kit-매개 정상피종, 미분화세포종, 예를 들어 Kit-매개 미분화세포종, 흑색종, 예를 들어 PDGFR-매개 흑색종, 골전이, 예를 들어 CSF-1R-매개 골전이 유방암, 전립선암 및 기타 암, 전이성 종양, 예를 들어 VEGFR-매개 종양, 간질성 종양, 신경내분비 종양, 종양 혈관형성, 예를 들어 VEGFR-매개 종양 혈관형성, 혼합된 중배엽성 종양, VEGFR2 매개 두개내 종양, 예를 들어 다형성 및 산발성 교모세포종 및 폰 히펠 린다우 (VHL) 증후군-관련 모세관 혈관모세포종;
2) 육종, 예를 들어 PDGFR-매개 육종, 골육종, 골원성 육종, 골암, 신경교종, 예를 들어 PDGFR-매개 및/또는 CSF-1R-매개 신경교종, 성상세포종, 혈관 종양, 예를 들어 VEGFR-매개 혈관 종양, 카포시 육종, 암육종, 혈관육종, 예를 들어 VEGFR3-매개 혈관육종, 림프관육종, 예를 들어 VEGFR3-매개 림프관육종, VEGFR3-매개 림프관형성;
3) 골수종, 백혈병, 골수증식성 질병, 급성 골수성 백혈병 (AML), 예를 들어 flt-3-매개 및/또는 KIT-매개 및/또는 CSF1R-매개 급성 골수 백혈병, 만성 골수성 백혈병 (CML), 예를 들어 Flt-3-매개 및/또는 PDGFR-매개 만성 골수 백혈병, 골수이형성 백혈병, 예를 들어 Flt-3-매개 골수이형성 백혈병, 골수이형성 증후군, 예를 들어 Flt-3-매개 및/또는 Kit-매개 골수이형성 증후군, 특발성 과호산구성 증후군 (HES), 예를 들어 PDGFR-매개 HES, 만성 호산구성 백혈병 (CEL), 예를 들어 PDGFR-매개 CEL, 만성 골수단구 백혈병 (CMML), 비만 세포 백혈병, 예를 들어 Kit-매개 비만 세포 백혈병, 또는 전신성 비만세포증, 예를 들어 Kit-매개 전신성 비만세포증;
c) 림프종, 림프세포증식성 질병, 급성 림프모세포성 백혈병 (ALL), B-세포 급성 림프모세포성 백혈병, T-세포 급성 림프모세포성 백혈병, 자연 살해 (NK) 세포 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종 및 자연 살해 (NK) 세포 림프종 (이들 중 임의의 것은 Flt-3-매개 및/또는 PDGFR-매개일 수 있음), 랑게르한스 세포 조직구증, 예를 들어 CSF-1R-매개 및 flt-3-매개 랑게르한스 세포 조직구증, 비만 세포 종양 및 비만세포증;
4) 비악성 증식 질병; 죽상경화증, 예를 들어 PDGFR-매개 죽상경화증, 혈관 혈관성형술후 재협착, 예를 들어 PDGFR-매개 재협착, 및 섬유증식성 질환, 예컨대 폐색성 기관지염 및 특발성 골수섬유증 (이들 양자는 PDGFR-매개일 수 있음);
5) 면역 기능장애와 관련된 염증성 질병 또는 질환, 면역결핍, 면역조정, 자가면역 질병, 조직 이식 거절, 이식편대숙주 질병, 창상 치유, 신장 질병, 다발성 경화증, 갑상선염, 1형 당뇨병, 사르코이드증, 알레르기성 비염, 염증성 장질환, 예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염 (UC), 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 골다공증, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 예를 들어 flt-3-매개 및/또는 CSF-lR-매개인 임의의 상기 언급된 질병; 및
6) 바이러스 또는 박테리아 병원체를 통해 매개되는 감염성 질병, 및 패혈증, 예를 들어 KIT-매개 패혈증.
본원에 제공된 화합물 및 조성물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 사용하는, 세포, 조직 또는 전체 유기체에서 키나제의 활성 또는 세포하 분포의 조정 방법이 또한 제공된다.
가장 관심있는 키나제, 즉 하나 이상의 상기 언급된 질병 또는 질환을 매개하는 키나제는 클래스 III 수용체 티로신 키나제 (RTK), 예컨대
1) 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 아과 (PDGFR α, PDGFR β, CSF-1R/FMS, Kit 및 Flt3 포함);
2) 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 아과 (VEGFR1 (Flt1), VEGFR2 (KDR 또는 Flk1) 및 VEGFR3 (Flt4) 포함);
3) 인슐린 수용체 (IR) 아과 (인슐린-유사 성장 인자 I 수용체 (IGF-1R) 포함);
4) Ret;
5) HER (EGFR) 아과;
6) FGFR 아과;
7) HGFR (Met) 아과;
8) Abl 단백질 티로신 아과;
9) Src 아과 (Src, Yes1, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr 및 Yrk 포함);
10) Frk, Btk, Csk, Abl, Fes, Fps, Fak, Jak 및 Ack (및 이들의 각 아과);
11) 전립선-유래 스테릴(sterile) 20, 스테릴 11 및 스테릴 7로 구성된 군에서 선택된 키나제;
12) cam 키나제 아과 (칼모듈린 조절 키나제 및 관련 키나제);
13) AGC 아과; 및
14) CMGC 아과 (cdk, map 키나제, 글리코겐 신세타제 키나제 및 clk)
를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
조합 치료요법
또한, 제약 조성물 및 그의 제형을 포함하는 본원에 제공된 고체 형태가 상기 기재된 상태 및 질병의 치료를 위한 다양한 조합 치료요법에서 사용될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 그러므로, 본원에 기재된 질병/상태의 치료를 위한, 다른 활성 약제와 조합된 본원에 제공된 고체 형태의 용도가 또한 본원에서 고려된다. 특정 조합물은 특정 유형의 질병 또는 질환, 및 이러한 질병 또는 질환과 관련된 상태 및 증상의 치료에서 상승작용으로 작용할 수 있다고 믿어진다. 화합물 B1을 포함하는 고체 형태는 또한 특정 제2 활성제와 관련된 유해 효과를 완화시키는 작용을 할 수 있으며, 반대도 가능하다.
한 실시양태에서, 이러한 추가 약제에는 항암제 및 소염제가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에 제공된 고체 형태 또는 조성물은 1종 이상의 상기 약제의 투여와 동시에, 전에 또는 후에 투여될 수 있다.
고체 형태 및 1종 이상의 상기 약제를 함유하는 제약 조성물이 또한 제공된다.
5.4 제약 조성물 및 투여 경로
활성 성분으로서 화합물 B1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 형태를 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 비방출 제어 부형제 또는 담체를 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 1종 이상의 방출 제어 및 1종 이상의 비방출 제어 부형제 또는 담체를 포함한다.
화합물 B1을 포함하는 고체 형태는 단독으로 또는 1종 이상의 다른 활성 성분 (즉, 다른 치료제)과 조합하여 투여될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물은 경구, 비경구 및 국소 투여를 위한 다양한 투여형으로 제제화될 수 있다. 제약 조성물은 또한 변형 방출 투여형, 예를 들어 지연-, 연장-, 장기간-, 지속-, 펄스형-, 제어-, 가속화- 및 신속-, 표적화-, 프로그래밍-방출 및 위 체류 투여형으로서 제제화될 수 있다. 이들 투여형은 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (상기 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy]; [Modified-Release Drug Deliver Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126] 참조).
한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여용 투여형으로 제공된다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 비경구 투여용 투여형으로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 국소 투여용 투여형으로 제공된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 단위-투여형 또는 다중-투여형으로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 단위-투여형은 인간 및 동물 대상체에게 투여하기에 적합하고 당분야에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적으로 분리된 단위를 지칭한다. 각 단위-용량은 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 예정된 양의 활성 성분(들)을 필요한 제약 담체 또는 부형제와 함께 함유한다. 단위-투여형의 예로는 앰풀, 시린지 및 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐이 포함된다. 단위-투여형은 분획으로 또는 다중으로 투여될 수 있다. 다중-투여형은 격리된 단위-투여형으로 투여되는 단일 용기에 포장된 다수의 동일한 단위-투여형이다. 다중-투여형의 예로는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤론 병이 포함된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 1회 또는 시간 간격으로 수회 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 지속시간은 치료될 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 다양할 수 있고, 공지된 시험 프로토콜을 사용하여 경험적으로 또는 생체내 또는 시험관내 시험 또는 진단 데이터로부터 외삽에 의해 결정될 수 있다는 것이 이해된다. 임의의 특정 개인에 대해, 특정 투여량 요법은 시간이 지남에 따라 개인 필요성 및 제형을 투여하거나 제형 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 조정되어야 한다는 것이 또한 이해된다.
A. 경구 투여
본원에 제공된 제약 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 반고체 또는 액체 투여형으로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 경구 투여에는 또한 협측, 설 및 설하 투여가 포함된다. 적합한 경구 투여형에는 정제, 캡슐, 환제, 트로키제, 로젠지제, 파스틸, 카세제, 펠렛, 의료 츄잉검, 과립, 벌크 분말, 기포성 또는 비-기포성 분말 또는 과립, 용액, 에멀젼, 현탁액, 용액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭시르 및 시럽이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 제약 조성물은 활성 성분(들) 이외에 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 (결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 이염 억제제, 감미제 및 향미제를 포함하나 이에 제한되지 않음)를 함유할 수 있다.
적합한 충전제 및 희석제에는 탈크, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 수크로스, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말화된 당, 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 특정 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스 및 이노시톨은 충분한 양으로 존재하는 경우에 씹음으로써 입에서 붕해하는 특성을 몇몇 압축 정제에 부여할 수 있다. 이러한 압축 정제는 츄어블 정제로서 사용될 수 있다. 충전제 및/또는 희석제는 본원에 제공된 제약 조성물에 약 20 내지 약 99 중량％로 존재할 수 있다.
결합제 또는 조립제는 압축후 정제가 온전한 상태를 유지하는 것을 보장하기 위해 정제에 점착성을 부여한다. 적합한 결합제 또는 조립제에는 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 및 전호화 전분 (예를 들어, 스타치(STARCH) 1500); 젤라틴; 당, 예컨대 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스; 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아이리쉬 모스의 추출물, 판와르 검, 가티 검, 차전자피의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 비검, 라취 아라보갈락탄, 분말화된 트라가칸트 및 구아 검; 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC); 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.), 미국 펜실베니아주 마르커스 후크 소재); 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 결합제 또는 조립제는 본원에 제공된 제약 조성물에 약 0.5 내지 약 20 중량％로 존재할 수 있다.
적합한 붕해제에는 한천; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스; 목재 생성물; 천연 스폰지; 양이온-교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대 구아 검 및 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교 셀룰로스, 예컨대 크로스카르멜로스; 가교 중합체, 예컨대 크로스포비돈; 가교 전분; 탄산칼슘; 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린 칼륨; 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 전호화 전분; 점토; 얼라인; 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 제약 조성물 중 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 다양하고, 당업자는 쉽게 알 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량％, 또는 약 1 내지 약 5 중량％의 붕해제를 함유할 수 있다.
적합한 윤활제에는 스테아르산칼슘; 스테아르산마그네슘; 광유; 경광유; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 스테아르산; 나트륨 라우릴 술페이트; 탈크; 수소화된 식물성 기름, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 스테아르산아연; 에틸 올레에이트; 에틸 라우레에이트; 한천; 전분; 석송; 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대 에어로실(AEROSIL)® 200 (더블유.알. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.), 미국 메릴랜드주 볼티모어 소재) 및 카보실(CAB-O-SIL)® (캐보트 캄파니(Cabot Co.), 미국 매사추세츠주 보스턴 소재); 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 제약 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량％의 윤활제를 함유할 수 있다. 적합한 활택제에는 콜로이드성 이산화규소, 카보실® (캐보트 캄파니, 미국 매사추세츠주 보스턴 소재) 및 무석면 탈크가 포함된다. 착색제에는 임의의 승인된, 인증된 수용성 FD&C 염료, 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD&C 염료, 및 컬러 레이크, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 컬러 레이크는 중금속의 산화수화물로의 수용성 염료의 흡착에 의한 조합물이며, 염료의 불용성 형태가 생성된다. 향미제에는 과일과 같은 식물로부터 추출된 천연 항료, 및 박하 및 메틸 살리실레이트와 같은 유쾌한 미각을 생성하는 화합물의 합성 블렌드가 포함된다. 감미제에는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 인공 감미료, 예컨대 사카린 및 아스파르탐이 포함된다. 적합한 유화제에는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈(TWEEN)® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 (트윈® 80) 및 트리에탄올아민 올레에이트가 포함된다. 현탁화제 및 분산제에는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검, 아카시아, 나트륨 카르보메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 보존제에는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알콜이 포함된다. 습윤제에는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르가 포함된다. 용매에는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽이 포함된다. 에멀젼에서 사용되는 비수성 액체의 예로는 광유 및 면실유가 포함된다. 유기산에는 시트르산 및 타르타르산이 포함된다. 이산화탄소의 공급원에는 중탄산나트륨 및 탄산나트륨이 포함된다.
많은 담체 및 부형제가 동일한 제형 내에서도 여러 기능을 제공할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 압축 정제, 연화처리 정제, 츄어블 로젠지제, 급속 용해 정제, 다중 압축 정제, 또는 장용-코팅 정제, 당-코팅 정제 또는 필름-코팅 정제로서 제공될 수 있다. 장용-코팅 정제는 위산의 작용에 저항하나 장내에서 용해하거나 붕해하는 물질로 코팅되어, 활성 성분을 위의 산성 환경으로부터 보호하는 압축 정제이다. 장용-코팅에는 지방산, 지방, 페닐 살리실레이트, 왁스, 쉘락, 암모니아화된 쉘락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 당-코팅 정제는 불쾌한 미각 또는 냄새를 차폐하고 정제를 산화로부터 보호하는데 이로울 수 있는 당 코팅에 의해 둘러싸인 압축 정제이다. 필름-코팅 정제는 수용성 물질의 얇은 층 또는 필름으로 덮인 압축 정제이다. 필름 코팅에는 히드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 필름 코팅은 당 코팅과 동일한 일반적인 특징을 부여한다. 다중 압축 정제는 적층된 정제 및 프레스-코팅 또는 건조-코팅 정제를 포함하는, 1회 초과의 압축 순환에 의해 제조된 압축 정제이다.
정제 투여형은 분말화된, 결정질 또는 과립 형태의 활성 성분 단독으로부터, 또는 본원에 기재된 1종 이상의 담체 또는 부형제, 예를 들어 결합제, 붕해제, 제어-방출 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제와 조합하여 제조될 수 있다. 항미제 및 감미제는 츄어블 정제 및 로젠지제의 형성에서 특히 유용하다.
본원에 제공된 제약 조성물은 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있으며, 이는 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 또는 알긴산칼슘으로부터 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐 (또한 건조-충전 캡슐 (DFC)이라고 공지됨)은 한 부분이 다른 부분 위로 미끄러져 끼워져서 활성 성분을 완전히 밀봉하는, 두 부분으로 구성된다. 연질 탄성 캡슐 (SEC)은 연질 구형 쉘, 예컨대 젤라틴 쉘 (글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화됨)이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸- 및 프로필-파라벤 및 소르브산을 포함하여 본원에 기재된 것들이다. 본원에 제공된 액체, 반고체 및 고체 투여형은 캡슐에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여형은 프로필렌 카르보네이트, 식물성 기름 또는 트리글리세리드 중 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호 및 제4,410,545호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변형하거나 지속시키기 위해 당업자에 의해 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭시르 및 시럽을 포함하는 액체 및 반고체 투여형으로 제공될 수 있다. 에멀젼은 한 액체가 다른 액체 전반에 걸쳐 작은 구체 형태로 분산된 2상 시스템이며, 이는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀젼은 제약상 허용되는 비수성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 제약상 허용되는 현탁화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알콜성 용액은 제약상 허용되는 아세탈, 예컨대 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈, 예를 들어 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 1개 이상의 히드록실기를 갖는 수혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르는 투명하고 감미된 히드로알콜성 용액이다. 시럽은 당, 예를 들어 수크로스의 농축된 수용액이며, 보존제를 또한 함유할 수 있다. 액체 투여형에 대해, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중 용액은 투여를 위해 편리하게 측정되는 충분한 양의 제약상 허용되는 액체 담체, 예를 들어 물로 희석될 수 있다.
다른 유용한 액체 및 반고체 투여형은 본원에 제공된 활성 성분(들), 및 디알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜, 예를 들어 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르 (여기서, 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략 평균 분자량을 지칭함)를 함유하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이들 제형은 하나 이상의 항산화제, 예컨대 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 중아황산염, 메타중아황산나트륨, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 본원에 제공된 제약 조성물은 또한 리포좀, 미셀, 마이크로스피어 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 미셀 투여형은 미국 특허 제6,350,458호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 액체 투여형으로 재구성되는 비-기포성 또는 기포성 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비-기포성 과립 또는 분말에서 사용되는 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 희석제, 감미료 및 습윤제를 포함할 수 있다. 기포성 과립 또는 분말에서 사용되는 제약상 허용되는 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소의 공급원을 포함할 수 있다.
착색제 및 향미제는 모든 상기 투여형에서 사용될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물은 즉시 방출 또는 변형 방출 투여형, 예를 들어 지연-, 지속-, 펄스형-, 제어-, 표적화- 및 프로그래밍-방출 형태로서 제제화될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 원하는 치료 작용을 부여하지 않는 다른 활성 성분 또는 원하는 작용을 보충하는 물질과 공동제제화될 수 있다.
B. 비경구 투여
본원에 제공된 제약 조성물은 국소 또는 전신 투여를 위해 주사, 주입 또는 이식에 의해 비경구로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 비경구 투여에는 정맥내, 동맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 요도내, 간내, 두개내, 근육내, 활액낭내 및 피하 투여가 포함된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 비경구 투여에 적합한 임의의 투여형, 예를 들어 용액, 현탁액, 에멀젼, 미셀, 리포좀, 마이크로스피어, 나노시스템, 및 주사전 액체에 용해하거나 현탁하기 적합한 고체 형태로 제제화될 수 있다. 이러한 투여형은 제약 과학의 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다 (상기 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조).
비경구 투여로 의도된 제약 조성물은 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 미생물 성장에 저항하는 항미생물제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 증진제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁화제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트제, 동결방지제, 냉동방지제, 증점제, pH 조절제 및 불활성 기체를 포함하나 이에 제한되지 않는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.
적합한 수성 비히클에는 물, 염수, 생리 염수 또는 포스페이트 완충 염수 (PBS), 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 락트산화된 링거 주사액이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 비수성 비히클에는 식물 기원의 고정유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 박하유, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소화된 식물성 기름, 수소화된 대두유, 및 코코넛유의 중간쇄 트리글리세리드, 및 팜 종자유가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 수혼화성 비히클에는 에탄올, 1,3-부탄디올, 액체 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸 술폭시드가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
적합한 항미생물제 또는 보존제에는 페놀, 크레졸, 수은, 벤질 알콜, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조에이트, 티메로살, 벤잘코늄 클로라이드 (예를 들어, 벤즈에토늄 클로라이드), 메틸- 및 프로필-파라벤, 및 소르브산이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 등장화제에는 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 완충제에는 포스페이트 및 시트레이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 항산화제는 중아황산염 및 메타중아황산나트륨을 포함하여 본원에 기재된 것들이다. 적합한 국소 마취제에는 프로카인 히드로클로라이드가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 현탁화제 및 분산제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하여 본원에 기재된 것들이다. 적합한 유화제에는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80 및 트리에탄올아민 올레에이트를 포함하여 본원에 기재된 것들이 포함된다. 적합한 격리제 또는 킬레이트제에는 EDTA가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 pH 조절제에는 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 적합한 착화제에는 시클로덱스트린, 예를 들어 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 술포부틸에테르-β-시클로덱스트린 및 술포부틸에테르 7-β-시클로덱스트린 (캡티솔(CAPTISOL)®, 사이덱스(CyDex), 미국 캔자스주 레넥사 소재)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에 제공된 제약 조성물은 단일 또는 다중 투여량 투여를 위해 제제화될 수 있다. 단일 투여량 제형은 앰풀, 바이알 또는 시린지에 포장된다. 다중 투여량 비경구 제형은 항미생물제를 정균 또는 정진균 농도로 함유해야 한다. 모든 비경구 제형은 당분야에 공지되고 실시되는 바와 같이 멸균되어야 한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 바로 사용가능한 멸균 용액으로서 제공된다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성되는 동결건조 분말 및 피하주사용 정제를 포함하는 멸균 건조 가용성 생성물로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 바로 사용가능한 멸균 현탁액으로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 사용 전에 비히클로 재구성되는 멸균 건조 불용성 생성물로서 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 바로 사용가능한 멸균 에멀젼으로서 제공된다.
본원에 제공된 제약 조성물은 즉시 방출 또는 변형 방출 투여형, 예를 들어 지연-, 지속-, 펄스형-, 제어-, 표적화- 및 프로그래밍-방출 형태로서 제제화될 수 있다.
제약 조성물은 이식된 데포로서 투여하기 위한 현탁액, 고체, 반고체 또는 틱소트로픽 액체로서 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 체액에서 불용성인 외부 중합체성 막에 의해 둘러싸이나 제약 조성물 중 활성 성분이 이를 통해 확산하게 하는 고체 내부 매트릭스에 분산된다.
적합한 내부 매트릭스에는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸-메타크릴레이트, 가소화된 또는 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교 폴리비닐 알콜 및 가교 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트가 포함된다.
적합한 외부 중합체성 막에는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소계 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원 공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체가 포함된다.
C. 국소 투여
본원에 제공된 제약 조성물은 국소로 피부, 구멍 또는 점막으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 국소 투여에는 피부(내), 결막, 각막내, 안구내, 눈, 귀, 경피, 코, 질, 요도, 호흡기 및 직장 투여가 포함된다.
본원에 제공된 제약 조성물은, 에멀젼, 용액, 현탁액, 크림, 겔, 히드로겔, 연고, 살포제, 드레싱, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 포움, 필름, 에어로졸, 관주, 스프레이, 좌약, 붕대, 피부 패치를 포함하는, 국소 또는 전신 효과를 위해 국소 투여하기에 적합한 임의의 투여형으로 제제화될 수 있다. 본원에 제공된 제약 조성물의 국소 제형은 또한 리포좀, 미셀, 마이크로스피어, 나노시스템 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본원에 제공된 국소 제형에서 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제에는 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 미생물 성장에 저항하는 항미생물제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 증진제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁화제 및 분산제, 습윤제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트제, 침투 증진제, 동결방지제, 냉동방지제, 증점제 및 불활성 기체가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
제약 조성물은 또한 전기천공, 이온영동, 음성영동, 초음파영동, 또는 현미침 또는 무침 주사, 예컨대 파우더젝트(POWDERJECT)™ (카이론 코포레이션(Chiron Corp.), 미국 캘리포니아주 에머리빌 소재) 및 바이오젝트(BIOJECT)™ (바이오젝트 메디컬 테크놀로지스 인크.(Bioject Medical Technologies Inc.), 미국 오리건주 투알라틴 소재)에 의해 국소로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 연고, 크림 및 겔의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 연고 비히클에는 유성 또는 탄화수소 비히클, 예를 들어 라드, 벤조계 라드, 올리브유, 면실유 및 다른 오일, 백색 바셀린; 유화성 또는 흡수 비히클, 예컨대 친수성 바셀린, 히드록시스테아린 술페이트 및 무수 라놀린; 물-제거성 비히클, 예컨대 친수성 연고; 수용성 연고 비히클, 예를 들어 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜; 에멀젼 비히클, 유중수 (W/O) 에멀젼 또는 수중유 (O/W) 에멀젼, 예를 들어 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산이 포함된다 (상기 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조). 이들 비히클은 연화제이나 일반적으로 항산화제 및 보존제의 첨가를 필요로 한다.
적합한 크림 기재는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 크림 비히클은 물로 세척가능하고 유상, 유화제 및 수성상을 함유할 수 있다. 유상은 또한 "내부" 상이라고 불리며, 이는 일반적으로 바셀린 및 지방 알콜, 예컨대 세틸 또는 스테아릴 알콜을 포함한다. 수성상은 통상적으로 (반드시 그러한 것은 아니나) 부피에 있어서 유상을 초과하고, 일반적으로 보습제를 함유한다. 크림 제형 중 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제일 수 있다.
겔은 반고체 현탁액-유형 시스템이다. 단일상 겔은 액체 담체 전반에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 함유한다. 적합한 겔화제에는 가교 아크릴산 중합체, 예컨대 카르보머, 카르복시폴리알킬렌, 카르보폴(CARBOPOL)®; 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리비닐알콜; 셀룰로스성 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸셀룰로스; 검, 예컨대 트라가칸트 및 크산탄 검; 알긴산나트륨; 및 젤라틴이 포함된다. 균일한 겔의 제조를 위해 분산제, 예컨대 알콜 또는 글리세린이 첨가될 수 있거나, 겔화제가 연화처리, 기계적 혼합 및/또는 교반에 의해 분산될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 직장으로, 요도로, 질로 또는 질주변으로 좌약, 페사리, 부지, 찜질제 또는 습포제, 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 고약, 피임약, 연고, 용액, 에멀젼, 현탁액, 탐폰, 겔, 포움, 스프레이 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 투여형은 상기 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy]에 기재된 바와 같은 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
직장, 요도 및 질 좌약은 상온에서 고체이나 체온에서 용융하거나 연화되어 활성 성분(들)을 구멍 내로 방출하는, 신체 구멍으로 삽입하기 위한 고체 물체이다. 직장 및 질 좌약에서 사용되는 제약상 허용되는 담체에는 기재 또는 비히클, 예컨대 본원에 제공된 제약 조성물로 제제화시 체온 부근의 융점을 생성하는 고화제; 및 본원에 기재된 바와 같은 항산화제, 예를 들어 중아황산염 및 메타중아황산나트륨이 포함된다. 적합한 비히클에는 코코아 버터 (테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스 (폴리옥시에틸렌 글리콜), 경랍, 파라핀, 백색 및 황색 왁스, 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 적절한 혼합물, 히드로겔, 예컨대 폴리비닐 알콜, 히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리아크릴산; 글리세린계 젤라틴이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 다양한 비히클의 조합이 사용될 수 있다. 직장 및 질 좌약은 압축 방법 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장 및 질 좌약의 전형적인 중량은 약 2 내지 약 3 g이다.
본원에 제공된 제약 조성물은 눈으로 용액, 현탁액, 연고, 에멀젼, 겔-형성 용액, 용액용 분말, 겔, 눈 삽입물 및 이식물의 형태로 투여될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 비내로 또는 흡입에 의해 기도로 투여될 수 있다. 제약 조성물은 가압 용기, 펌프, 스프레이, 미립화기(atomizer), 예컨대 전기수력을 사용하여 미세 미스트를 생성하는 미립화기, 또는 연무기(nebulizer)를 사용하여 전달하기 위한 에어로졸 또는 용액의 형태로, 단독으로 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 조합하여 제공될 수 있다. 제약 조성물은 또한 취입을 위한 건조 분말로서 단독으로 또는 불활성 담체, 예컨대 락토스 또는 인지질과 조합하여; 및 점비제로서 제공될 수 있다. 비내 사용을 위해, 분말은 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함하는 생체접착제를 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 미립화기 또는 연무기에서 사용하기 위한 용액 또는 현탁액은 용매로서 에탄올, 수성 에탄올, 또는 본원에 제공된 활성 성분의 분산, 가용화 또는 방출 연장을 위한 적합한 다른 약제, 추진제; 및/또는 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 함유하도록 제제화될 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기, 예컨대 약 50 마이크로미터 이하 또는 약 10 마이크로미터 이하로 미립자화될 수 있다. 이러한 크기의 입자는 당업자에게 공지된 분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공법, 고압 균질화 또는 스프레이 건조를 사용하여 제조될 수 있다.
흡입기 또는 취입기(insufflator)에서 사용하기 위한 캡슐, 블리스터 및 카트리지는 본원에 제공된 제약 조성물의 분말 혼합물; 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스 또는 전분; 및 성능 변형제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수이거나 일수화물 형태일 수 있다. 다른 적합한 부형제 또는 담체에는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스가 포함된다. 흡입/비내 투여를 위한 본원에 제공된 제약 조성물은 적합한 항료, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미료, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨을 추가로 포함할 수 있다.
국소 투여를 위한 본원에 제공된 제약 조성물은 즉시 방출 또는 변형 방출, 예를 들어 지연-, 지속-, 펄스형-, 제어-, 표적화 및 프로그래밍 방출되도록 제제화될 수 있다.
D. 변형 방출
본원에 제공된 제약 조성물은 변형 방출 투여형으로서 제제화될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "변형 방출"은 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 위치가 동일한 경로에 의해 투여시 즉시 방출 투여형과 상이한 투여형을 지칭한다. 변형 방출 투여형에는 지연-, 연장-, 장기간-, 지속-, 펄스형-, 제어-, 가속화- 및 신속-, 표적화-, 프로그래밍-방출 및 위 체류 투여형이 포함된다. 변형 방출 투여형의 제약 조성물은 매트릭스 제어 방출 장치, 삼투 제어 방출 장치, 다중미립자 제어 방출 장치, 이온-교환 수지, 장용 코팅, 다층 코팅, 마이크로스피어, 리포좀 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업자에게 공지된 다양한 변형 방출 장치 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형체를 다양하게 함으로써 변형될 수 있다.
변형 방출의 예로는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호 및 제6,699,500호에 기재된 것들이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
1. 매트릭스 제어 방출 장치
변형 방출 투여형의 본원에 제공된 제약 조성물은 당업자에게 공지된 매트릭스 제어 방출 장치를 사용하여 제작될 수 있다 (문헌 [Takada et al in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999] 참조).
한 실시양태에서, 변형 방출 투여형의 본원에 제공된 제약 조성물은 합성 중합체 및 천연 중합체 및 유도체, 예컨대 다당류 및 단백질을 포함하는 수-팽윤성, 부식성 또는 가용성 중합체인 부식성 매트릭스 장치를 사용하여 제제화된다.
부식성 매트릭스의 형성에 유용한 물질에는 키틴, 키토산, 덱스트란 및 풀루란; 한천 검, 아라비아 검, 카라야 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸트 검, 카라게난, 가티 검, 구아 검, 크산탄 검 및 스클레로글루칸; 전분, 예컨대 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예컨대 펙틴; 포스파티드, 예컨대 레시틴; 알기네이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 및 셀룰로스, 예컨대 에틸 셀룰로스 (EC), 메틸에틸 셀룰로스 (MEC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 프로피오네이트 (CP), 셀룰로스 부티레이트 (CB), 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), HPMCP, HPMCAS, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (HPMCAT) 및 에틸히드록시 에틸셀룰로스 (EHEC); 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체 (유드라짓(EUDRAGIT)®, 롬 아메리카, 인크.(Rohm America, Inc.), 미국 뉴저지주 피스캐터웨이 소재); 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락티드; L-글루탐산 및 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 분해성 락트산-글리콜산 공중합체; 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산; 및 다른 아크릴산 유도체, 예컨대 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단독중합체 및 공중합체가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
추가 실시양태에서, 제약 조성물은 비부식성 매트릭스 장치로 제제화된다. 활성 성분(들)은 불활성 매트릭스에 용해되거나 분산되고, 투여시 불활성 매트릭스를 통해 확산에 의해 주로 방출된다. 비부식성 매트릭스 장치로서 사용하기에 적합한 물질에는 불용성 플라스틱, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염소계 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원 공중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체; 및 친수성 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 크로스포비돈 및 가교 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트; 및 지방 화합물, 예컨대 카르나우바 왁스, 미세결정질 왁스 및 트리글리세리드가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
매트릭스 제어 방출 시스템에서, 원하는 방출 동력학은 예를 들어 사용되는 중합체 유형, 중합체 점도, 중합체 및/또는 활성 성분(들)의 입자 크기, 조성물 중 활성 성분(들) 대 중합체 및 다른 부형제 또는 담체의 비율을 통해 제어될 수 있다.
변형 방출 투여형의 본원에 제공된 제약 조성물은 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화 이어서 압축, 용융-과립화 이어서 압축을 포함하는, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
2. 삼투 제어 방출 장치
변형 방출 투여형의 본원에 제공된 제약 조성물은 삼투 제어 방출 장치, 예를 들어 1-챔버 시스템, 2-챔버 시스템, 비대칭 막 기술 (AMT) 및 압출 코어 시스템 (ECS)을 사용하여 제작될 수 있다. 일반적으로, 이러한 장치는 둘 이상의 구성성분을 갖는다: (a) 활성 성분(들)을 함유하는 코어; 및 (b) 코어를 캡슐화하는, 하나 이상의 전달 포트를 갖는 반투과성 막. 반투과성 막은 전달 포트(들)를 통해 압출에 의해 약물 방출을 유발하도록 사용 수성 환경으로부터 코어로의 물의 유입을 제어한다.
삼투 장치의 코어는 활성 성분(들) 이외에 임의로 사용 환경으로부터 장치의 코어로 물을 이동시키는 구동력을 생성하는 삼투제를 포함한다. 삼투제의 한 부류인 수팽윤성 친수성 중합체 ("삼투중합체" 및 "히드로겔"이라고도 함)에는 친수성 비닐 및 아크릴산 중합체, 다당류, 예컨대 알긴산칼슘, 폴리에틸렌 옥시드 (PEO), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG), 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 가교 PVP, 폴리비닐 알콜 (PVA), PVA/PVP 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 및 비닐 아세테이트와 같은 소수성 단량체와의 PVA/PVP 공중합체, 큰 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 나트륨 크로스카르멜로스, 카라게난, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC) 및 카르복시에틸 셀룰로스 (CEC), 알긴산나트륨, 폴리카르보필, 젤라틴, 크산탄 검 및 나트륨 전분 글리콜레이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
다른 부류의 삼투제는 둘러싼 코팅의 장벽을 가로지르는 삼투압 기울기에 영향을 주기 위해 물을 흡수할 수 있는 삼투원(osmogen)이다. 적합한 삼투원에는 무기 염, 예컨대 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 인산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨 및 황산나트륨; 당, 예컨대 덱스트로스, 프룩토스, 글루코스, 이노시톨, 락토스, 말토스, 만니톨, 라피노스, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스 및 크실리톨; 유기산, 예컨대 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세바크산, 소르브산, 아디프산, 에데트산, 글루탐산, p-톨루엔술폰산, 숙신산 및 타르타르산; 우레아; 및 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
상이한 용해 속도의 삼투제는 활성 성분(들)이 투여형으로부터 초기에 얼마나 빨리 전달되는가에 영향을 미치기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 무정형 당, 예컨대 만노겜(MANNOGEM)™ EZ (에스피아이 파마(SPI Pharma), 미국 델라웨어주 루이스 소재)은 원하는 치료 효과를 즉시 생성하기 위해 처음 두세시간 동안 더 신속한 전달, 및 연장된 기간에 걸쳐 원하는 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위해 남은 양의 점진적이고 연속적인 방출을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 이 경우에, 활성 성분(들)은 대사되고 배설되는 활성 성분의 양을 대체하는 속도로 방출된다.
코어는 또한 투여형의 성능을 향상시키거나 안정성 또는 가공성을 증진하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 다양한 다른 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.
반투과성 막의 형성에 유용한 물질에는 생리학상 관련 pH에서 수투과성 및 수불용성이거나 가교와 같은 화학적 변화에 의해 수불용성이 되기 쉬운, 다양한 등급의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르 및 셀룰로스 유도체가 포함된다. 코팅 형성에 유용한 적합한 중합체의 예로는 가소화, 비가소화 및 보강 셀룰로스 아세테이트 (CA), 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로스 니트레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB), CA 에틸 카르바메이트, CAP, CA 메틸 카르바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카르보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 술포네이트, CA 부틸 술포네이트, CA p-톨루엔 술포네이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 로커스트 빈 검의 트리아세테이트, 히드록실화된 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴)산 및 에스테르 및 폴리(메타크릴)산 및 에스테르 및 이들의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스가 포함된다.
반투과성 막은 또한 소수성 미세다공성 막일 수 있으며, 여기서 구멍은 미국 특허 제5,798,119호에 개시된 바와 같이 실질적으로 기체로 충전되고 수성 매질에 의해 습윤화되지 않으나 수증기에 대해 투과성이다. 이러한 소수성이나 수증기 투과성인 막은 전형적으로 소수성 중합체, 예컨대 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함한다.
반투과성 막 상의 전달 포트(들)는 기계적 또는 레이저 드릴링에 의해 코팅후 형성될 수 있다. 전달 포트(들)는 또한 수용성 물질의 플러그의 부식에 의해 또는 코어 중 함몰부 위의 막의 더 얇은 부분의 파열에 의해 계내에서 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트는 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 유형의 비대칭 막 코팅의 경우에서와 같이 코팅 가공 중에 형성될 수 있다.
방출되는 활성 성분(들)의 총량 및 방출 속도는 실질적으로 반투과성 막의 두께 및 다공성, 코어의 조성물, 전달 포트의 수, 크기 및 위치를 통해 조정될 수 있다.
삼투 제어-방출 투여형의 제약 조성물은 제형의 성능 또는 가공성을 증진시키기 위해 본원에 기재된 바와 같은 추가 통상적인 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
삼투 제어-방출 투여형은 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다 (상기 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy]; [Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21]; [Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708]; [Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27] 참조).
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 활성 성분(들) 및 다른 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭 삼투 막을 포함하는 AMT 제어-방출 투여형으로서 제제화된다. 미국 특허 제5,612,059호 및 제WO 2002/17918호를 참조한다. AMT 제어-방출 투여형은 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화 및 딥-코팅 방법을 포함하는, 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 활성 성분(들), 히드록실에틸 셀룰로스 및 다른 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투 막을 포함하는 ESC 제어-방출 투여형으로서 제제화된다.
3. 다중미립자 제어 방출 장치
변형 방출 투여형의 본원에 제공된 제약 조성물은 직경이 약 10 ㎛ 내지 약 3 mm, 약 50 ㎛ 내지 약 2.5 mm, 또는 약 100 ㎛ 내지 약 1 mm의 범위인 다수의 입자, 과립 또는 펠렛을 포함하는 다중미립자 제어 방출 장치로 제작될 수 있다. 이러한 다중미립자는 습식 과립화 및 건식 과립화, 압출/구형화, 롤러-압축, 용융-응고 및 종자 코어의 스프레이-코팅을 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994] 및 [Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989]을 참조한다.
본원에 기재된 바와 같은 다른 부형제 또는 담체가 다중미립자의 가공 및 형성을 돕기 위해 제약 조성물과 블렌딩될 수 있다. 얻어진 입자는 그 자체가 다중미립자 장치를 구성할 수 있거나, 다양한 필름-형성 물질, 예컨대 장용 중합체, 수팽윤성 및 수용성 중합체에 의해 코팅될 수 있다. 다중미립자는 캡슐 또는 정제로서 추가로 가공될 수 있다.
4. 표적화 전달
본원에 제공된 제약 조성물은 또한 리포좀-, 재밀봉된 적혈구- 및 항체-기재 전달 시스템을 포함하여 치료될 대상체의 신체의 특정 조직, 수용체 또는 기타 구역으로 표적화되도록 제제화될 수 있다. 예로는 미국 특허 제6,316,652호; 제6,274,552호; 제6,271,359호; 제6,253,872호; 제6,139,865호; 제6,131,570호; 제6,120,751호; 제6,071,495호; 제6,060,082호; 제6,048,736호; 제6,039,975호; 제6,004,534호; 제5,985,307호; 제5,972,366호; 제5,900,252호; 제5,840,674호; 제5,759,542호 및 제5,709,874호가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
참고문헌 도입
발명의 명칭이 "증식성 질병의 치료를 위해 N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아를 투여하는 방법"인 2008년 9월 19일에 미국 특허청에 출원된 미국 특허 가출원 (특히 화합물 B1을 포함하는 제약 조성물 및 화합물 B1의 투여 방법을 개시함)은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
6. 실시예
다음 실시예는 제한이 아니라 예시에 의해 제공된다.
6.1 실시예 1. N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 ("화합물 B1")의 합성
A. 문헌 [Lau and Gompf: J. Org. Chem. 1970, 35, 4103-4108]에 의한 약간 변형된 문헌 절차에 따라 중간체 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올을 제조하였다. 에탄올 200 mL 및 진한 염산 9 mL의 혼합물 중 티오우레아 (7.6 g, 0.10 mol)의 교반된 용액에 고온 에탄올 400 mL 중 1,4-벤조퀴논 (21.6 g, 0.20 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 건조물로 농축시켰다. 잔류물을 고온 아세토니트릴로 연화처리하고, 얻어진 고체를 여과하고 건조하였다.
히드로클로라이드 염을 물에 용해하고, 아세트산나트륨으로 중화하고, 고체를 여과에 의해 수집함으로써 유리 염기를 수득하였다. 생성물 (2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올)을 어두운 색의 고체로서 수득하였으며, 이는 LCMS (M+H = 167) 및 NMR에 의해 순수한 것으로 밝혀졌다. 수율: 13.0 g (78％).
Figure 112010024237698-pct00002
B. 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-올 중간체를 제조하기 위해, 2-아미노-1,3-벤조티아졸-6-올 (20.0 g, 0.12 mol) 및 2-브로모-4'-니트로아세토페논 (29.3 g, 0.12 mol)을 에탄올 600 mL에 용해하고, 밤새 환류로 가열하였다. 그 후, 용액을 빙수 조에서 0℃로 냉각하고, 생성물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 진공하에 P2O5로 건조한 후, 중간체 (2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-올)를 황색 고체로서 단리하였다. 수율: 17.0 g (46％)
Figure 112010024237698-pct00003
C. 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로-페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸 중간체를 제조하기 위해, 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-올 (3.00 g, 9.6 mmol)을 건조 DMF 100 mL에 현탁하였다. 이 혼합물에 탄산칼륨 (4.15 g, 30 mmol, 3 eq), 클로로에틸 모르폴린 히드로클로라이드 (4.65 g, 25 mmol, 2.5 eq) 및 임의로 테트라부틸 암모늄 요오다이드 (7.39 g, 2 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 현탁액을 5시간 동안 또는 LCMS에 의해 완료될 때까지 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 800 mL에 붓고, 1시간 동안 방치하였다. 얻어진 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조하였다. 중간체, (7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로-페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸)을 추가 정제 없이 처리하였다. 수율: 3.87 g (95％)
Figure 112010024237698-pct00004
D. 중간체 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노-페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸을 제조하기 위해, 이소프로필 알콜/물 (3:1) 100 mL 중 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로-페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸 (3.87 g, 9.1 mmol)의 현탁액에 암모늄 클로라이드 (2.00 g, 36.4 mmol) 및 철 분말 (5.04 g, 90.1 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 격렬하게 교반하면서 밤새 환류로 가열하고, 반응의 완료를 LCMS에 의해 확인하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 필터케이크를 고온 이소프로필 알콜 (150 mL)로 세척하였다. 여과물을 최초 부피의 대략 1/3로 농축하고, 포화 중탄산나트륨에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여, 생성물을 소량 (4 내지 6％)의 출발 물질을 함유하는 주황색 고체로서 수득하였다. (수율: 2.75 g, 54％). 이소프로필 알콜/물 대신에 80％ 에탄올/물을 사용할 수 있었다 (반응이 실제로 3.5시간 후 완료되고 오직 미량의 출발 물질이 수득된 생성물에서 관찰되는 경우에).
Figure 112010024237698-pct00005
E. 톨루엔 중 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노-페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸 (4.06 g, 10.3 mmol) 및 5-tert-부틸이속사졸-3-이소시아네이트 (1.994 g, 12 mmol)의 현탁액을 120℃에서 밤새 가열하였다. 메탄올을 소량 함유하는 메틸렌 클로라이드 및 물의 혼합물에 부어서 반응물을 켄칭하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 약 20 ml 부피로 농축하고, 에틸 에테르를 첨가하여, 고체를 형성하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조하여, 화합물 B1의 유리 염기를 얻었다. 수율: 2.342 g (41％)
Figure 112010024237698-pct00006
6.2 실시예 2. N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 ("화합물 B1")의 별법의 합성
A. 에탄올 (40 mL) 중 실시예 1B로부터의 중간체 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-7-올 (2.24 g, 7.2 mmol)의 현탁액에 SnCl2·H2O (7.90 g, 35 mmol)를 첨가하고, 환류로 가열하였다. 진한 HCl을 반응 혼합물에 첨가하였더니, 침전물이 점차 형성되었다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 용액을 얼음에 붓고, 10％ NaOH로 중화하고, 대략 pH 6으로 조절하였다. 유기상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다 (80 mL x 3). 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여, 황색 고체를 수득하였다 (1.621 g, 80％). 고체를 메탄올로부터 재결정화하여, 순수한 생성물을 얻었다 (1.355 g, 67％).
B. 톨루엔 (30 mL) 중 단계 2A로부터의 중간체 (0.563 g, 2 mmol)의 현탁액에 5-tert-부틸이속사졸-3-이소시아네이트 (0.332 g, 2 mmol)를 첨가하고, 밤새 환류로 가열하였다. LC-MS 분석은 중간체가 존재하나 미량의 5-tert-부틸이속사졸-3-이소시아네이트도 존재하지 않는다는 것을 나타내었고, 이소시아네이트 추가 0.166 g을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류로 다시 가열하였다. 반응의 완료를 LCMS에 의해 확인하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 혼합물을 메탄올에 용해하고, 메탄올을 제거하여, 제2 중간체를 고체로서 얻었다.
혼합물을 CH2Cl2 (150 mL)에 용해하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하고, 먼저 메탄올/CH2Cl2 기울기를 사용하고, 두번째로 헥산/에틸 아세테이트 기울기, 이어서 메탄올/에틸 아세테이트 기울기를 사용하고, 세번째로 메탄올/CH2Cl2 기울기를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 3회 정제하였다.
C. THF (5 mL) 중 단계 2B로부터의 중간체 (0.110 g, 0.25 mmol)의 현탁액에 Ph3P (0.079 g, 0.3 mmol), 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.061 g, 0.3 mmol) 및 4-모르폴리노에탄올 (0.039 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응의 완료를 LC-MS에 의해 확인하였다. 용매를 제거하고, 최종 생성물을 CH2Cl2 중 메탄올로 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다 (0.030 g, 21％).
6.3 실시예 3. N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 ("화합물 B1")의 벌크 합성
벌크 양의 화합물 B1을 제조하는데 사용했던 다단계 반응식은 도 66a 및 도 66b에 나타내고, 하기 추가로 기재되어 있다.
단계 1: 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸 (중간체 1)의 제조. 2-아미노-6-메톡시벤조티아졸을 고온 수성 HBr과 약 3시간 동안 반응시킨 후, 투명한 용액을 주변 온도로 밤새 냉각하였다. 침전된 고체를 수집하고, 고온 물에 용해하고, pH를 4.5 내지 5.5로 조절하였다. 얻어진 고체를 수집하고, 건조하고, 이소프로판올로부터 재결정화하였다. 제2 수확 물질을 수집하였다. 고체를 진공 건조하여, 중간체 1을 수득하였다.
단계 2: 2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸-7-올 (중간체 2)의 제조. 2-아미노-6-히드록시벤조티아졸, 2-브로모-4-니트로아세토페논 및 무수 에탄올을 함께 첨가하고, 대략 24시간 동안 환류로 가열하였다. 테트라부틸암모늄 요오다이드를 첨가하고, 반응물을 추가 12시간 동안 환류하였다. 얻어진 황색 현탁액을 냉각하고, 고체를 수집하고, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조하여, 중간체 2를 얻었다.
단계 3: 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-니트로페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸 (중간체 3)의 제조. 중간체 2, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드, 탄산칼륨 및 테트라부틸암모늄 요오다이드를 N,N-디메틸포름아미드에 첨가하여, 황색 현탁액을 형성시키고, 이를 3시간 초과 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 고체를 수집하고, 물로 슬러리화하고, 여과하고, 아세톤으로 슬러리화하고, 여과하고, 아세톤으로 세척하여, 황색 고체를 얻었으며, 이를 진공하에 건조하여, 중간체 3을 얻었다.
단계 4: 7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2-(4-아미노페닐)이미다조[2,1-b]벤조티아졸 (중간체 4)의 제조. 중간체 3을 메탄올 및 THF에 용해하고, 수소화기에 위치시켰다. 래니 니켈을 첨가하고, 용기를 수소로 가압하고, >24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진한 페이스트로 농축하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 희석하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조하여, 중간체 4를 얻었다.
단계 5: {[5-(tert-부틸)이속사졸-3-일]아미노}-N-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)(4-히드로이미다졸로[2,1-b]벤조티아졸-2-일)]페닐}카르복스아미드 (화합물 B1)의 제조. 메틸렌 클로라이드 중 3-아미노-5-tert-부틸 이속사졸을 톨루엔을 함유하는 용기에 첨가하고, 이를 대략 0℃로 냉각하였다. 그 후, 트리포스겐을 첨가하고, 반응 혼합물을 -15℃ 미만으로 냉각하였다. 트리에틸아민을 첨가한 후, 중간체 4를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 메틸렌 클로라이드를 증류한 후, 60℃ 초과로 12시간 초과 동안 가열하고, 50 내지 60℃로 냉각하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 4％ 수산화나트륨 용액으로 슬러리화하고, 여과하였다. 그 후, 고체를 메틸 tert-부틸 에테르로 세척한 다음 아세톤으로 세척하고, 진공하에 건조하여, 화합물 B1을 얻었다.
6.4 실시예 4. 화합물 B1 HCl 염의 제조예
실시예 A: 화합물 B1의 히드로클로라이드 염, N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-N'-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐}우레아 히드로클로라이드의 제조를 위해, 유리 염기를 메틸렌 클로라이드 20 ml 및 메탄올 1 ml의 혼합물에 용해하였다. 에틸 에테르 (1.1 eq.) 중 1.0 M HCl의 용액을 적가한 후, 에틸 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과 또는 원심분리에 의해 수집하고, 에틸 에테르로 세척하여, 화합물 B1의 히드로클로라이드 염을 얻었다. 수율: 2.44 g (98％)
Figure 112010024237698-pct00007
실시예 B: 진한 HCl을 가온 메탄올 중 화합물 B1의 현탁액에 첨가하여, 용액을 형성시켰으며, 이는 천천히 침전하기 시작하였다. 반응 혼합물을 2시간 초과 동안 환류한 후, 밤새 주변 온도에서 교반하였다. HCl 염을 수집하고, 진공하에 건조하였다.
실시예 C: 재료: {[5-(tert-부틸)이속사졸-3-일]아미노}-N-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)(4-히드로이미다졸로[2,1-b]벤조티아졸-2-일)]페닐}카르복스아미드 (775 g, 1.38 mol, 1.0 eq); 37％ 수성 HCl (288 mL, 3.46 mol, 2.5 eq); 메탄올 (MeOH, AR) (40 L). 절차: (단계 1) 50 L 삼목 둥근 바닥 플라스크에 기계적 진탕기, 열전쌍 탐침, 질소 주입구, 건조 튜브, 환류 냉각관, 첨가 깔대기 및 가열 맨틀을 장착하였다. (단계 2) 플라스크에 {[5-(tert-부틸)이속사졸-3-일]아미노}-N-{4-[7-(2-모르폴린-4-일-에톡시)(4-히드로이미다졸로[2,1-b]벤조티아졸-2-일)]페닐}카르복스아미드 (775 g) 및 MeOH, AR (40 L)을 충전하였다. 얻어진 회백색 현탁액을 환류로 가열하였다 (68℃). 투명한 용액이 형성되지 않았다. (단계 3) HCl (37％ 수성) (228 mL)을 5분에 걸쳐 68℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 투명한 용액으로 변하였고, 이어서 새로운 침전물이 대략 3분 내에 형성되었다. 대략 5시간 동안 환류에서 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 주변 온도로 냉각하였다. (단계 4) 폴리프로필렌 필터에서 회백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 고체를 MeOH, AR (2 x 1 L)로 세척하였다. (단계 5) 이 방법으로 제조된 두 로트의 물질을 합하였다 (740 g 및 820 g). 합한 고체를 메탄올 (30 L)에서 30분에 걸쳐 환류에서 슬러리화하고, 실온으로 냉각하였다. (단계 6) 폴리프로필렌 필터에서 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 헹궜다 (2 x 1.5 L). (단계 7) 고체를 진공 오븐 (< 10 mmHg)에서 40℃에서 건조하였다. 수율: 1598 g (84％), 회백색 고체; HPLC: 98.2％ (면적); MS: 561.2 (M+1); 1H NMR: 일치 (300 MHz, DMSO-d6); 원소 분석 (EA): 이론 = 54.97％C; 5.41％H; 13.26％N; 5.06％S; 11.19％Cl; 실제 = 54.45％C; 5.46％H; 13.09％N; 4.99％S; 10.91％Cl.
화합물 B1 HCl 염 합성의 실시예
Figure 112010024237698-pct00008
실시예 D: 기계적 교반기, 가열 맨틀, 냉각관 및 질소 주입구가 장착된 50 L 삼목 둥근 바닥 플라스크에 화합물 B1 (1052.4 g, 1.877 mol, 1.00 equiv.) 및 메탄올 (21 L)을 충전하였다. 반응기를 가열하고, 교반하였다. 내부 온도 > 50℃에서, 진한 HCl (398.63 mL, 4.693 mol, 2.5 equiv.)을 첨가 깔대기를 통해 5분에 걸쳐 충전하였다. 첨가시, 반응물은 엷은 황색 현탁액으로부터 백색 현탁액으로 변화하였다. 내부 온도는 첨가 종료시 55℃였다. 반응물을 1시간 동안 환류로 가열한 후, 가열을 중단하고, 반응물을 실온으로 냉각하였다. 반응물을 두 부분으로 여과하고, 각 필터 케이크를 메탄올로 세척하고 (2 x 1 L), 트레이로 옮기고, 진공 오븐 (45℃)에서 일정한 중량으로 건조하였다. 건조된 트레이를 합하여, 적정에 의해 1141.9 g, 96％ 수율, 99.1％ HPLC 순도, 10.9％ 클로라이드를 생성하였다.
6.5 실시예 5. 고체 형태 합성 및 분석을 위한 방법 및 기술
6.5.1 용해도 측정
중량측정한 샘플을 시험 용매의 분취액으로 실온 또는 승온에서 처리하였다. 시험 물질의 완전한 용해를 육안으로 점검하여 결정하였다. 완전한 용해를 제공하는데 사용된 총 용매를 기준으로 용해도를 추정하였다. 너무 많은 용매 분취액의 사용 또는 느린 용해 속도로 인해 실제 용해도는 계산된 값보다 더 클 수 있다. 실험 도중 용해가 일어나지 않는 경우에 용해도는 "더 작은"이라고 표현된다. 오직 한 분취액 첨가의 결과로서 완전한 용해가 달성된 경우에 용해도는 "더 큰"이라고 표현된다.
6.5.2 결정 형태 스크린
열역학 및 동력학 결정화 기술 양자 모두를 사용하였다. 이들 기술은 하기 더 상세히 기재되어 있다. 결정화 시도로부터 고체 샘플을 수확한 경우에, 이를 현미경하에 복굴절 및 형태학에 대해 검사하거나 육안으로 관찰하였다. 임의의 결정질 형상이 주목되었으나, 종종 고체는 작은 입자 크기로 인해 공지되지 않은 형태학을 나타내었다. 그 후, 고체 샘플을 XRPD에 의해 분석하였고, 결정질 패턴을 서로 비교하여 새로운 결정 형태를 확인하였다.
저온 침전 (CP). 용액을 다양한 용매에서 승온 (약 60℃)에서 제조하였다. 그 후, 용액을 주변 온도 아래에서 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 항용매로 여과하였다. 고체가 존재하지 않는 경우에, 또는 고체의 양이 XRPD 분석에 대해 너무 적다고 판단된 경우에, 바이알을 동결실에 위치시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 단리하고 분석하였다.
급속 냉각 (CC). 포화 용액을 다양한 용매에서 승온 (약 60℃)에서 제조하고, 여전히 가온하면서 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 바이알로 여과하였다. 그 후, 바이알을 냉장실 또는 건조 얼음/아세톤 조에 위치시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 단리하고 분석하였다.
고속 증발 (FE). 용액을 다양한 용매에서 제조하고, 용해를 보조하기 위해 분취액 첨가 사이에 초음파처리하였다. 육안 관찰에 의해 판단시 혼합물이 완전한 용해에 도달한 경우에, 용액을 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과하였다. 여과된 용액을 캡핑되지 않은 바이알에서 주변에서 증발시켰다. 형성된 고체를 단리하고 분석하였다.
동결 건조 (FD). 묽은 물 용액을 제조하고, 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과하고 동결하였다. FTS시스템스 플렉시-드라이(FTSsystems Flexi-Dry)를 사용하여 동결된 샘플을 동결건조하였다.
저속 증발 (SE). 용액을 다양한 용매에서 제조하고, 용해를 보조하기 위해 분취액 첨가 사이에 초음파처리하였다. 육안 관찰에 의해 판단시 혼합물이 완전한 용해에 도달한 경우에, 용액을 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과하였다. 여과된 용액을 핀홀이 있는 천공된 알루미늄 호일로 덮인 바이알에서 주변에서 증발시켰다. 형성된 고체를 단리하고 분석하였다.
분쇄. 작은 금속 공이 장착된 스테인레스 스틸 밀링 로터에 고체 샘플을 위치시켰다. 30 Hz에서 볼 밀 상에서 주어진 시간 동안 샘플을 분쇄하였다. 고체를 단리하고 분석하였다.
저속 냉각 (SC). 포화 용액을 다양한 용매에서 승온 (약 60℃)에서 제조하고, 여전히 가온하면서 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 개방 바이알로 여과하였다. 바이알을 덮고, 실온으로 천천히 냉각하였다. 고체의 존재 또는 부재를 주목하였다. 고체가 존재하지 않는 경우에, 또는 고체의 양이 XRPD 분석에 대해 너무 적다고 판단된 경우에, 바이알을 냉장실에 밤새 위치시켰다. 다시 고체의 존재 또는 부재를 주목하고, 고체가 존재하지 않는 경우에, 바이알을 동결실에 밤새 위치시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 단리하고, 분석 전에 건조하였다.
슬러리 실험. 과량의 고체가 존재하도록 충분한 고체를 주어진 용매에 첨가함으로써 용액을 준비하였다. 그 후, 혼합물을 밀봉된 바이알에서 주변 온도 또는 승온에서 진탕하였다. 주어진 시간 후, 고체를 진공 여과에 의해 단리하였다.
응력 실험. 상이한 온도 또는 상대 습도 (RH) 환경하에 측정된 기간 동안 고체에 응력을 가하였다. 포화 염 용액을 함유하는 밀봉된 챔버 내에 샘플을 위치시킴으로써 특정 RH 값을 달성하였다. 염 용액을 선택하고, ASTM 표준 절차에 따라 제조하였다. 샘플을 응력 환경으로부터 제거한 직후 XRPD에 의해 분석하였다.
6.5.3 염 스크린
실험 조건은 상이한 게스트, 용매, 화학량론 및 결정화 기술을 포함하였다. 이들 기술은 하기 더 상세히 기재되어 있다. 염 시도로부터 고체 샘플을 수확한 경우에, 이를 현미경하에 복굴절 및 형태학에 대해 검사하거나 육안으로 관찰하였다. 임의의 결정질 형상이 주목되었으나, 종종 고체는 작은 입자 크기로 인해 공지되지 않은 형태학을 나타내었다. 그 후, 고체 샘플을 XRPD에 의해 분석하였다.
급속 침전. 유리 염기 및 산을 함유하는 용액을 승온 (약 60℃)에서 제조하였다. 그 후, 용액을 주변 온도에서 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 항용매로 여과하였다. 얻어진 고체를 단리하고 분석하였다.
급속 냉각 (CC). 유리 염기 및 산을 함유하는 용액을 다양한 용매에서 승온 (약 60℃)에서 제조하였고, 여전히 가온하면서 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 바이알로 여과할 수 있거나 여과하지 않을 수 있었다. 그 후, 바이알을 냉장실 또는 동결실에 위치시켰다. 얻어진 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, XRPD에 의해 분석하였다.
고속 증발 (FE). 유리 염기 및 산을 함유하는 용액을 제조하고, 0.2-㎛ 나일론 필터를 통해 여과하였다. 여과된 용액을 캡핑되지 않은 바이알에서 주변에서 증발시켰다. 형성된 고체를 단리하고 분석하였다.
저속 냉각. 유리 염기 및 산의 용액을 승온에서 제조하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 고체의 존재 또는 부재를 주목하였다. 고체가 존재하지 않는 경우에, 바이알을 냉장실에 위치시켰다. 고체의 존재 또는 부재를 주목하고, 얻어진 고체를 단리하고 분석하였다.
슬러리. 산 용액을 존재하는 과량의 고체와 함께 유리 염기의 용액에 첨가함으로써 용액을 제조하였다. 그 후, 혼합물을 밀봉된 바이알에서 주변 온도 또는 승온에서 주어진 시간 동안 진탕하였다. 고체를 단리하고 분석하였다.
6.5.4 기기 기술
6.5.4.1 시차 주사 열계량 (DSC)
TA 인스트루먼츠(TA Instruments) 시차 주사 열량계 2920 상에서 분석을 수행하였다. 기준 물질로서 인듐을 사용하여 기기를 보정하였다. 크림핑되지 않은 또는 크림핑된 뚜껑 형태를 갖는 표준 알루미늄 DSC 팬에 샘플을 위치시키고, 중량을 정확히 기록하였다. 샘플 셀을 약 25℃에서 평형화하고, 질소 퍼지하에 약 10 ℃/분의 속도로 약 300℃의 최종 온도까지 가열하였다. 무정형 물질의 유리 전이 온도 (Tg)를 결정하기 위해, 샘플 셀을 약 -40℃ 내지 약 70℃에서 수회 순환시켰다. 전이의 굴곡점으로부터 평균 값으로서 Tg를 보고하였다.
6.5.4.2 동적 증기 흡착/탈착 (DVS)
VTI SGA-100 수분 균형 시스템 상에서 데이터를 수집하였다. 흡착 등온에 대해, 약 5 내지 약 95％ 상대 습도 (RH)의 흡착 범위 및 약 95 내지 약 5％ RH의 탈착 범위를 10％ RH 증가량으로 분석을 위해 사용하였다. 샘플을 분석 전에 건조하지 않았다. 분석을 위해 사용된 평형 기준은 중량 기준을 충족하지 않는 경우에 3시간의 최대 평형 시간으로 5분 내에 0.0100％ 중량 변화 미만이었다. 샘플의 초기 수분 함량에 대해 데이터를 수정하지 않았다.
6.5.4.3 조정된 시차 주사 열계량 (MDSC)
냉장된 냉각 시스템 (RCS)이 장착된 TA 인스트루먼츠 시차 주사 열량계 2920 상에서 조정된 시차 주사 열계량 데이터를 얻었다. 샘플을 알루미늄 DSC 팬에 위치시키고, 중량을 정확히 기록하였다. 팬을 뚜껑으로 덮고, 크림핑하였다. +/- 0.8℃의 변조 진폭 및 60초 기간을 사용하여 약 2 ℃/분의 기본 가열 속도로 약 -30℃로부터 약 150℃까지 MDSC 데이터를 얻었다. 보정 표준으로서 인듐 금속 및 사파이어를 각각 사용하여 온도 및 열용량을 보정하였다. 가역성 열 흐름 대 온도 곡선의 단계 변화의 굴곡으로부터 보고된 유리 전이 온도를 얻었다.
6.5.4.4 핵 자기 공명 (NMR)
용액상 1H NMR 스펙트럼 획득 파라미터를 각 스펙트럼 상에 인쇄하였다. 스펙트럼은 0.0 ppm에서 내부 테트라메틸실란을 기준으로 하였다.
6.5.4.5 광학 현미경법
볼페(Wolfe) 편광 광학 현미경 상에서 4X의 배율로 광학 현미경법에 의한 관측치를 수집하였다. 샘플에서 복굴절을 관찰하기 위해 교차 편광판 (CP)을 사용하였다.
6.5.4.6 열중량분석 (TG)
TA 인스트루먼츠 2950 열중량 분석기 상에서 분석을 수행하였다. 보정 표준은 니켈 및 알루멜(Alumel)™이었다. 각 샘플을 알루미늄 샘플 팬에 위치시키고, TG 노(furnace)에 삽입하였다. 샘플을 먼저 약 25℃에서 평형화하거나, 주변 조건으로부터 직접적으로 개시한 후, 달리 명시하지 않는 한 약 10 ℃/분의 가열 속도로 약 300 또는 약 350℃의 최종 온도까지 질소 스트림 하에 가열하였다.
6.5.4.7 적외선 열중량분석 (TG-IR)
에버-글로(Ever-Glo) 중/원 IR 광원, 브롬화칼륨 (KBr) 빔스플리터 및 중수소화 트리글리신 술페이트 (DTGS) 검출기가 장착된 마그나(Magna) 560® 푸리에(Fourier) 변환 적외선 (FT-IR) 분광광도계 (써모 니콜렛(Thermo Nicolet))에 연결된 TA 인스트루먼츠 열중량분석 (TG) 분석기 모델 2050 상에서 적외선 열중량분석 (TG-IR) 분석치를 획득하였다. 퍼지 및 균형 각각에 대해 90 및 10 cc/분의 헬륨 흐름 하에 TG 기기를 작동하였다. 각 샘플을 백금 샘플 팬에 위치시키고, TG 노에 삽입하고, 기기에 의해 정확히 중량측정하고, 약 20 ℃/분의 속도로 주변 온도로부터 약 275 또는 약 325℃까지 노를 가열하였다. TG 기기를 먼저 개시하고, 직후 FT-IR 기기를 개시하였다. 각 IR 스펙트럼은 4 cm-1의 스펙트럼 해상도에서 수집된 8개의 공동첨가된 스캔을 나타낸다. 8분 동안 1초마다 IR 스펙트럼을 수집하였다. 실험의 개시 전에 배경 스캔을 수집하였다. 폴리스티렌을 사용하여 파장 보정을 수행하였다. TG 보정 표준은 니켈 및 알루멜™이었다. 고해상도 니콜렛(Nicolet) TGA 증기상 스펙트럼 라이브러리 [2345-78]의 탐색으로부터 휘발물질을 확인하였다.
6.5.4.8 X선 분말 회절 (XRPD)
120°의 2θ 범위로 굽은 위치-민감성 검출기가 장착된 아이넬(Inel) XRG-3000 회절분석기 상에서 X선 분말 회절 분석을 수행하였다. 대략 4 °2θ에서 개시하여 0.03 °2θ의 해상도에서 Cu Kα 방사선을 사용하여 실시간 데이터를 수집하였다. 튜브 전압 및 전류량을 각각 40 kV 및 30 mA로 설정하였다. 2.5 내지 40 °2θ에서 패턴을 나타내었다. 샘플을 얇은-벽 유리 모세관으로 패킹함으로써 분석을 위해 샘플을 제조하였다. 데이터 획득 도중 모세관의 방사를 허용하도록 동력화한 고니오미터 헤드에 각 모세관을 탑재하였다. 실리콘 기준 표준을 사용하여 기기 보정을 매일 수행하였다.
XRPD 패턴을 육안으로 점검하거나 또는 소프트웨어 패턴 매치 버전 2.3.5를 사용하여 XRPD 피크 위치의 목록을 얻었다 (이바니세빅, 아이.(Ivanisevic, I.) 등의 명칭 "회절 패턴의 매칭을 위한 시스템 및 방법"의 2004년 5월 미국 특허 출원 공개 제20040103130호 참조). 일반적으로, XRPD 피크의 위치는 약 ± 0.2 °2θ만큼 다양할 것으로 기대되었다. 2개의 XRPD 패턴을 육안으로 점검하거나 또는 소프트웨어 패턴 매치 버전 2.3.5를 사용하여 XRPD 패턴이 제2 XRPD 패턴에 매칭하는가의 결정을 수행하였다. 일반적으로, 당분야에서 이해되는 바와 같이, 제1 패턴의 특징적 피크가 제2 패턴의 특징적 피크와 대략 동일한 위치에 위치되는 경우에 2개의 XRPD 패턴은 서로 매칭한다. 당분야에서 이해되는 바와 같이, 2개의 XRPD 패턴이 매칭하는가를 결정하는 것은 특히 바람직한 배향, 상 불순물, 결정도의 정도, 입자 크기, 회절분석기 기기 셋업의 변동, XRPD 데이터 수집 파라미터의 변동 및 XRPD 데이터 프로세싱의 변동 (이에 제한되지 않음)과 같은 개별 변수 및 파라미터를 고려하는 것을 필요로 할 수 있다.
6.5.4.9 단일 결정 X선 회절
하기 기재된 절차에 따라 단일-결정 X선 회절에 의해 화합물 B1의 HCl 염의 형태 B 결정 형태의 결정 구조를 해석하였다.
샘플 제조. 화합물 B1의 HCl 염을 메탄올 10 mL에 용해하고, 0.2 mm 나일론 필터를 통해 20 mL 유리 바이알에 여과하였다. 바이알을 7개의 핀홀이 있는 알루미늄 호일로 덮고, 주변에서 증발되도록 방치하였다. 완전한 증발 전에 단일 결정을 관찰하였다.
데이터 수집. 0.35 x 0.13 x 0.04 mm의 근사 치수를 갖는 C29H34Cl2N6O4S의 무색 바늘을 단리하고, 무작위 배향으로 유리 섬유 상에 탑재하였다. 노니우스(Nonius) 카파CCD 회절분석기 상에서 Mo Kα 방사선 (λ = 0.71073 Å)으로 예비 검사 및 데이터 수집을 수행하였다. SHELX97 (하기 참고문헌 i 참조)을 사용하여 리눅스 PC 상에서 구조검증을 수행하였다. 범위 2°< θ< 24°에서 16934개의 설정 반사각을 사용하여 최소-제곱 구조검증으로부터 데이터 수집을 위한 셀 상수 및 배향 매트릭스를 얻었다. 덴조(DENZO)/스케일팩(SCALEPACK)으로부터 구조검증된 모자이크성은 적당한 결정 품질을 나타내는 0.70°였다. 프로그램 XPREP (하기 참고문헌 i 참조)에 의해 공간군을 결정하였다. h0l h+l=2n, 0k0 k=2n 조건의 시스템 존재로부터 및 후속적 최소제곱 구조검증으로부터, 공간군을 P2l/n (no. 14)으로 결정하였다. 150±1 K의 온도에서 48.32°의 최대 2θ 값으로 데이터를 수집하였다.
데이터 감소. 총 16934개의 반사를 수집하였으며, 이중 4937개는 독특하였다. 덴조-SMN로 프레임을 적분하였다 (하기 참고문헌 ii 참조). 로렌츠(Lorentz) 및 편광 수정을 데이터에 적용하였다. 선형 흡수 계수는 Mo Kα 방사선에 대해 0.316 mm- 1이었다. 스케일팩을 사용하는 실험적 흡수 수정을 적용하였다 (하기 참고문헌 ii 참조). 투과 계수는 0.889 내지 0.988의 범위였다. 등가 반사의 세기를 평균내었다. 평균에 대한 합치 인자는 세기를 기준으로 7.6％였다.
구조 해석 및 구조검증. SIR2004를 사용하는 직접적 방법에 의해 구조를 해석하였다 (하기 참고문헌 iv 참조). 계속되는 차이 푸리에 합성으로 나머지 원자들을 위치시켰다. 수소 원자들은 구조검증에 포함되었으나, 이에 결합된 원자 상에 걸쳐서 구속되었다. 함수 Σw(│Fo│2-│Fc│2)2 (여기서, 중량 w는 1/[σ2(Fo 2)+(0.0866P)2+(0.0000P)]로서 정의되며, 여기서 P = (Fo 2+2Fc 2)/3임)를 최소화함으로써 전체-매트릭스 최소제곱으로 구조를 구조검증하였다.
산란 인자를 "결정학에 대한 국제표"로부터 취하였다 (하기 참고문헌 v 참조). 구조검증에서 사용된 4937개의 반사 중에서, Fo 2 > 2σ(Fo 2)인 반사만을 R 계산에서 사용하였다. 총 3413개의 반사를 계산에서 사용하였다. 구조검증의 최종 순환은 398개의 가변 파라미터를 포함하였고, R = Σ│Fo-Fc│/ΣFo = 0.055 및 Rw =
Figure 112010024237698-pct00009
= 0.134의 비가중 및 가중 합치 인자와 수렴하였다 (가장 큰 파라미터 이동은 추정 표준 편차의 <0.01 배였음).
단위 중량의 관측치의 표준 편차는 1.007이었다. 최종 차이 푸리에에서 가장 높은 피크는 0.47 e/Å3의 높이를 가졌다. 최소 음성 피크는 -0.48 e/Å3의 높이를 가졌다.
모의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴. 파우더셀 2.3 (하기 참고문헌 vi 참조) 및 단일 결정 데이터로부터 원자 좌표, 공간군 및 단위 셀 파라미터를 사용하여 Cu 방사선에 대해 모의 XRPD 패턴을 생성하였다.
ORTEP 및 패킹 도표. ORTEP III (하기 참고문헌 vii 참조)을 사용하여 ORTEP 도표를 준비하였다. 원자는 50％ 확률 이방성 열 타원체에 의해 나타내었다. CAMERON 모델링 소프트웨어를 사용하여 패킹 도표를 준비하였다 (하기 참고문헌 viii 참조). 수소 결합은 점선으로 나타내었다. 머큐리 버전 1.4.1을 사용하여 추가 도면을 생성하였다. 수소 결합은 점선으로 나타내었다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 B 결정 형태의 단일 결정 구조로부터의 결과. 단사정계 근사 세포 파라미터 및 근사 계산된 부피를 하기와 같이 결정하였다: a = 15.6089(11) Å, b = 11.9443(6) Å, c = 16.9448(12) Å, a = 90.00, β = 101.249(3)°, γ = 90.00, V = 3098.5(3) Å3. 화합물 B1의 디-HCl 염에 대해, 화학식량은 Z = 4 및 1.358 g cm-3의 계산된 밀도로 633.60 g/mol이었다. 공간군을 P 2l/n (no. 14)으로 결정하였다. 결정 데이터 및 결정학적 데이터 수집 파라미터는 표 1에 요약되어 있다.
화합물 B1의 디-HCl 염의 ORTEP 도면은 도 19에 나타낸다. 단일 결정 구조는 화합물 B1 구조 (상기 화학식 I이라고 나타냄)와 일치하였다. 여기에 나타낸 비대칭 단위는 1개의 이가 화합물 B1 분자 및 2개의 클로라이드 음이온을 함유한다. 푸리에 지도로부터 N1 및 N84에 양성자를 위치시킴으로써 염 형성을 입증하였다. 표지식을 임의로 할당하였다.
도 20에 나타낸 패킹 도표와 같은 패킹 도표를 준비하였다. 수소 원자를 도면에 포함시키고, 수소 결합을 점선으로 나타내었다. 클로라이드 이온에 의해 분리된 화합물 B1 분자의 층으로서 구조를 기재할 수 있었다. 2개의 클로라이드 이온은 화합물 B1 분자 상의 2개의 양성자화된 질소 원자와 근접하여 회합하였다. 1개의 클로라이드 이온 (Cl2)은 융합된 이미다졸 및 2개의 아미드 질소 N27 및 N29와 상호작용하나, 다른 할라이드 이온은 가장 가까운 이웃의 반데르 발스 반경 내에서 추가 상호작용을 갖는 것으로 보이지 않았다.
모의 XRPD 패턴 및 실험 XRPD 패턴 사이의 피크 위치의 약간 이동은, 실험 분말 패턴은 주변 온도에서 수집하였으나 단일 결정 데이터는 150 K에서 수집하였다는 사실과 관련되었다. 구조의 품질을 개선하기 위해 단일 결정 분석에서 저온을 사용하였다.
단일-결정 XRD 데이터 수집에 대한 참고문헌 및 인용:
Figure 112010024237698-pct00010
Figure 112010024237698-pct00011
6.6 실시예 6. 화합물 B1을 포함하는 고체 형태의 제조
6.6.1 화합물 B1의 유리 염기를 포함하는 고체 형태
6.6.1.1 화합물 B1의 유리 염기의 형태 A
조 화합물 B1 (160 g)을 고온 디메틸포름아미드 (DMF; 1.3 L)에서 용해함으로써 화합물 B1의 유리 염기의 형태 A를 형성시킨 후, 고온 여과하고, 이어서 약 15℃에서 교반하여, 백색 고체를 수득하였다. 조 화합물 B1의 다른 로트 (118 g)를 고온 DMF (0.8 L)에 용해한 후, 여과하고, 제1 로트와 합하였다. DMF 중 합한 물질을 2시간 초과 동안 약 15℃에서 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 디에틸 에테르 500 mL 두 부분으로 2회 헹구고, 공기 건조하였다. 얻어진 고체를 XRPD에 의해 화합물 B1의 유리 염기의 형태 A 결정 형태인 것으로 결정하였다. 화합물 B1의 유리 염기의 형태 A에 대한 XRPD 데이터는 도 2로서 제공된다.
6.6.1.2 화합물 B1의 유리 염기의 형태 B
메탄올 및 헥산을 포함하는 용매계에서 1:1 히푸르산:화합물 B1 혼합물을 고속 증발시킴으로써 화합물 B1의 유리 염기의 형태 B를 형성시켰다. 형태 B 물질의 이 샘플은 백색 고체였으며, 이는 광학 현미경법에 의해 복굴절 및 소광을 갖는 섬유인 것으로 보였다. 메탄올, 테트라히드로푸란 및 헥산을 포함하는 용매계에서 1:1 말레산:화합물 B1 혼합물을 급속 침전함으로써 화합물 B1의 유리 염기의 형태 B를 또한 형성시켰다. 형태 B 물질의 이 샘플은 회백색 고체였으며, 이는 광학 현미경법에 의해 복굴절 및 소광을 갖는 작고 얇은 블레이드인 것으로 보였다. 형태 B 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 화합물 B1의 유리 염기의 형태 B에 대한 XRPD 데이터는 도 5로서 제공된다.
6.6.1.3 화합물 B1의 유리 염기의 메탄올 용매화물
메탄올 및 에테르를 포함하는 용매계에서 1:1 푸마르산:화합물 B1 혼합물을 급속 냉각함으로써 화합물 B1의 유리 염기의 메탄올 용매화물을 형성시켰다. 얻어진 물질은 백색 고체였으며, 이는 광학 현미경법에 의해 복굴절 및 소광을 갖는 섬유인 것으로 보였다. 화합물 B1의 유리 염기의 이 메탄올 용매화물은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 화합물 B1의 유리 염기의 이 메탄올 용매화물에 대한 XRPD 데이터는 도 6으로서 제공된다.
6.6.2 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 고체 형태
6.6.2.1 고체 형태의 제조
Figure 112010024237698-pct00012
6.6.2.2 저온 침전 실험
Figure 112010024237698-pct00013
6.6.2.3 슬러리 실험
Figure 112010024237698-pct00014
6.6.2.4 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 고체 형태의 추가 제조
Figure 112010024237698-pct00015
Figure 112010024237698-pct00016
Figure 112010024237698-pct00017
Figure 112010024237698-pct00018
Figure 112010024237698-pct00019
a표의 약어: CC = 급속 냉각, CP = 급속 침전, EtOAc = 에틸 아세테이트, FE = 고속 증발, VD = 증기 확산, IPA = 이소프로판올, MEK = 메틸 에틸 케톤 (2-부타논), RE = 회전 증발, RT = 실온 (주변 온도), SC = 저속 냉각, SE = 저속 증발, THF = 테트라히드로푸란, TFE = 2,2,2-트리플루오로에탄올.
6.6.2.5 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 결정 형태를 포함하는 스케일-업 실험
Figure 112010024237698-pct00020
Figure 112010024237698-pct00021
표의 약어: CC = 급속 냉각, CP = 급속 침전, EtOAc = 에틸 아세테이트, FE = 고속 증발, IPA = 이소프로판올, MEK = 메틸 에틸 케톤 (2-부타논), RE = 회전 증발, RT = 실온 (주변 온도), SC = 저속 냉각, SE = 저속 증발, THF = 테트라히드로푸란, TFE = 2,2,2-트리플루오로에탄올.
6.6.2.6 응력 연구
습도 응력 연구
Figure 112010024237698-pct00022
표의 약어: RH = 상대 습도
화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 결정 형태를 포함하는 기계적 응력 연구
Figure 112010024237698-pct00023
6.6.2.7 화합물 B1의 HCl 염의 형태 A 및 B에 대한 용해도 데이터
화합물 B1의 HCl 염의 형태 A에 대한 용해도 데이터
Figure 112010024237698-pct00024
a특정 샘플은 물 첨가시 겔을 형성하였고; 실제 용해도는 보고된 값과 실질적으로 상이할 수 있었다.
화합물 B1의 HCl 염의 형태 B에 대한 용해도 데이터
Figure 112010024237698-pct00025
6.6.2.8 화합물 B1의 HCl 염을 포함하는 고체 형태의 특징화 데이터
Figure 112010024237698-pct00026
Figure 112010024237698-pct00027
6.6.3 화합물 B1의 HBr 염의 고체 형태
2.5:1 브롬화수소산:화합물 B1 혼합물을 메탄올/물의 용매계에서 슬러리화함으로써 화합물 B1의 HBr 염의 형태 A를 형성시켰으며, 여기서 물은 미량 구성성분이었다. 반응물을 약 60℃에서 약 30분 동안 슬러리화하고, HBr 염의 형태 A를 단리하였다. 형태 A HBr 물질은 백색 고체였으며, 광학 현미경법에 의해 복굴절 및 소광을 갖는 섬유로 보였다. 1H NMR은 모 화합물 B1 구조가 무손상되었음을 나타내었다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 단리된 백색 고체는 75％ RH에서 4일 동안 저장시 액화하지 않았다. 화합물 B1의 HBr 염의 형태 A에 대한 XRPD 및 1H NMR 데이터는 도 47 및 도 48로서 제공된다.
6.6.4 화합물 B1의 술페이트 염의 고체 형태
1:1 황산:화합물 B1 혼합물을 물/아세토니트릴/디옥산의 용매계에서 급속 침전함으로써 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 A를 형성시켰다. 단리된 형태 A 술페이트 물질은 청크를 포함하는 분홍색 고체인 것으로 보였다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 A에 대한 XRPD 데이터는 도 49에 제공된다.
1.5:1 황산:화합물 B1 혼합물을 물에서 슬러리화함으로써 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 B를 형성시켰다. 반응물을 약 60℃에서 약 30분 동안 슬러리화하고, 술페이트 염의 형태 B를 단리하였다. 단리된 형태 B 술페이트 물질은 몇몇 복굴절을 갖는 불규칙 입자를 포함하는 회백색 고체인 것으로 보였다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 B에 대한 XRPD 데이터는 도 49에 제공된다.
1:1 황산:화합물 B1 혼합물을 메탄올, 아세토니트릴, 아세톤 및 물을 포함하는 용매계에서 슬러리화함으로써 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 C를 형성시켰으며, 여기서 물은 미량 구성성분이었다. 반응물을 약 17일 동안 슬러리화하고, 술페이트 염의 형태 C를 단리하였다. 단리된 형태 C 술페이트 물질은 몇몇 복굴절을 갖는 청크를 포함하는 분홍색 고체인 것으로 보였다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 1H NMR은 모 화합물 B1 구조가 무손상되었음을 나타내었다. 단리된 고체는 75％ RH에서 7일 동안 저장시 액화하지 않았다. 화합물 B1의 술페이트 염의 형태 C에 대한 XRPD 및 1H NMR 데이터는 도 49 및 도 50에 제공된다.
6.6.5 화합물 B1의 메실레이트 염의 고체 형태
1.2:1 메탄술폰산:화합물 B1 혼합물을 메탄올에서 급속 냉각함으로써 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A를 형성시켰다. 단리된 형태 A 메실레이트 물질은 몇몇 복굴절 및 소광을 갖는 불규칙 입자 및 청크를 포함하는 회백색 고체인 것으로 보였다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 1H NMR은 모 화합물 B1 구조가 무손상되었음을 나타내었고, 메탄술폰산에 할당된 대략 2.34 ppm의 피크의 적분은 화합물 B1 몰당 산 약 1 몰 당량을 나타내었다. 단리된 고체는 75％ RH에서 5일 동안 저장시 액화하지 않았다. 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 A에 대한 XRPD 및 1H NMR 데이터는 도 51 및 도 52에 제공된다.
2.2:1 메탄술폰산:화합물 B1 혼합물을 메탄올에서 급속 냉각함으로써 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 B를 형성시켰다. 단리된 형태 B 메실레이트 물질은 몇몇 복굴절 및 소광을 갖는 작은 입자를 포함하는 백색 고체인 것으로 보였다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 1H NMR은 모 화합물 B1 구조가 무손상되었음을 나타내었고, 메탄술폰산에 할당된 대략 2.34 ppm의 피크의 적분은 화합물 B1 몰당 산 약 1.5 몰 당량을 나타내었다. 단리된 고체는 75％ RH에서 4일 동안 저장시 액화하지 않았다. 화합물 B1의 메실레이트 염의 형태 B에 대한 XRPD 및 1H NMR 데이터는 도 51 및 도 53에 제공된다.
6.6.6 화합물 B1의 에실레이트 염의 고체 형태
1:1 에탄술폰산:화합물 B1 혼합물을 메탄올/에테르의 용매계에서 급속 침전함으로서 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 A를 형성시켰다. 단리된 형태 A 메실레이트 물질은 청크를 포함하는 백색 고체인 것으로 보였다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 A에 대한 XRPD 데이터는 도 54에 제공된다.
1:1 에탄술폰산:화합물 B1 혼합물을 메탄올/에테르 용매계에서 고속 증발함으로써 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 B를 형성시켰다. 단리된 형태 B 에실레이트 물질은 복굴절 및 소광을 갖는 섬유를 포함하는 밝은 황색 고체인 것으로 보였다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 1H NMR은 모 화합물 B1 구조가 무손상되었음을 나타내었고, 에탄술폰산에 할당된 약 1.07 및 약 2.41 ppm의 피크의 적분은 화합물 B1 몰당 산 약 1 몰 당량을 나타내었다. 단리된 고체는 75％ RH에서 7일 동안 저장시 액화하지 않았다. 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 B에 대한 XRPD 및 1H NMR 데이터는 도 54 및 도 55에 제공된다.
2.5:1 에탄술폰산:화합물 B1 혼합물을 메탄올 용매계에서 급속 냉각함으로써 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 C를 형성시켰다. 단리된 형태 C 에실레이트 물질은 몇몇 복굴절 및 소광을 갖는 섬유 및 작은 입자를 포함하는 백색 고체인 것으로 보였다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 화합물 B1의 에실레이트 염의 형태 C에 대한 XRPD 데이터는 도 54에 제공된다.
6.6.7 화합물 B1의 에디실레이트 염의 고체 형태
1.5:1 에탄디술폰산:화합물 B1 혼합물을 메탄올/에테르 용매계에서 급속 냉각함으로써 화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A를 형성시켰다. 단리된 형태 A 에디실레이트 물질은 몇몇 복굴절을 갖는 청크 및 불규칙 입자를 포함하는 회백색 고체인 것으로 보였다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 1H NMR은 모 화합물 B1 구조가 무손상되었음을 나타내었고, 에탄디술폰산에 할당된 약 2.69 ppm의 피크의 적분은 화합물 B1 몰당 산 약 1 몰 당량을 나타내었다. 단리된 고체는 75％ RH에서 7일 동안 저장시 액화하지 않았다. 화합물 B1의 에디실레이트 염의 형태 A에 대한 XRPD 및 1H NMR 데이터는 도 56 및 도 57에 제공된다.
6.6.8 화합물 B1의 베실레이트 염의 고체 형태
1:1 벤젠술폰산:화합물 B1 혼합물을 메탄올에서 급속 냉각함으로써 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A를 형성시켰다. 단리된 형태 A 베실레이트 물질은 몇몇 복굴절 및 소광을 갖는 불규칙 입자를 포함하는 백색 고체인 것으로 보였다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 1H NMR은 모 화합물 B1 구조가 무손상되었음을 나타내었고, 벤젠술폰산에 할당된 약 7.3 및 약 7.6 ppm의 피크의 적분은 화합물 B1 몰당 산 약 1 몰 당량을 나타내었다. 단리된 고체는 75％ RH에서 3일 동안 저장시 액화하지 않았다. 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 A에 대한 XRPD 및 1H NMR 데이터는 도 58 및 도 59에 제공된다.
2.5:1 벤젠술폰산:화합물 B1 혼합물을 메탄올에서 급속 냉각함으로써 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 B를 형성시켰다. 단리된 형태 B 베실레이트 물질은 몇몇 복굴절 및 소광을 갖는 불규칙 입자를 포함하는 백색 고체인 것으로 보였다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 1H NMR은 모 화합물 B1 구조가 무손상되었음을 나타내었고, 벤젠술폰산에 할당된 약 7.3 및 7.6 ppm의 피크의 적분은 화합물 B1 몰당 산 약 1.6 몰 당량을 나타내었다. 단리된 고체는 75％ RH에서 7일 동안 저장시 액화하지 않았다. 화합물 B1의 베실레이트 염의 형태 B에 대한 XRPD 및 1H NMR 데이터는 도 58 및 도 60에 제공된다.
6.6.9 화합물 B1의 토실레이트 염의 고체 형태
1:1 톨루엔술폰산:화합물 B1 혼합물을 메탄올에서 급속 냉각함으로써 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 A를 형성시켰다. 단리된 형태 A 토실레이트 물질은 청크를 포함하는 백색 고체인 것으로 보였다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 A에 대한 XRPD 데이터는 도 61에 제공된다.
1.5:1 톨루엔술폰산:화합물 B1 혼합물을 메탄올에서 급속 냉각함으로써 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 B를 형성시켰다. 단리된 형태 B 토실레이트 물질은 불규칙 입자 및 청크를 포함하는 백색 고체인 것으로 보였다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 1H NMR은 모 화합물 B1 구조가 무손상되었음을 나타내었고, 톨루엔술폰산에 할당된 약 2.29, 7.11 및 7.48 ppm의 피크의 적분은 화합물 B1 몰당 산 약 1 몰 당량을 나타내었다. 단리된 고체는 75％ RH에서 5일 동안 저장시 액화하지 않았다. 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 B의 XRPD 및 1H NMR 데이터는 도 61 및 도 62로서 제공된다.
2.5:1 톨루엔술폰산:화합물 B1 혼합물을 메탄올에서 급속 냉각함으로써 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 C를 형성시켰다. 단리된 형태 C 토실레이트 물질은 불규칙 입자 및 청크를 포함하는 백색 고체인 것으로 보였다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 화합물 B1의 토실레이트 염의 형태 C에 대한 XRPD 데이터는 도 61에 제공된다.
6.6.10 화합물 B1의 나프실레이트 염의 고체 형태
1.5:1 나프탈렌-2-술폰산:화합물 B1 혼합물을 메탄올에서 급속 냉각함으로써 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A를 형성시켰다. 단리된 형태 A 나프실레이트 물질은 청크를 포함하는 백색 고체인 것으로 보였다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 1H NMR은 모 화합물 B1 구조가 무손상되었음을 나타내었고, 나프탈렌-2-술폰산에 할당된 약 8.14 ppm의 피크의 적분은 화합물 B1 몰당 산 약 1 몰 당량을 나타내었다. 단리된 고체는 75％ RH에서 7일 동안 저장시 액화하지 않았다. 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 A의 XRPD 및 1H NMR 데이터는 도 63 및 도 64에 제공된다.
2.5:1 나프탈렌-2-술폰산:화합물 B1 혼합물을 메탄올에서 급속 냉각함으로써 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 B를 형성시켰다. 단리된 형태 B 나프실레이트 물질은 과립상 입자를 포함하는 회백색 고체인 것으로 보였다. 물질은 XRPD에 의해 관찰된 바와 같이 결정질이었다. 1H NMR은 모 화합물 B1 구조가 무손상되었음을 나타내었고, 나프탈렌-2-술폰산에 할당된 약 8.14 ppm의 피크의 적분은 화합물 B1 몰당 산 약 2 몰 당량을 나타내었다. 단리된 고체는 75％ RH에서 7일 동안 저장시 액화하지 않았다. 화합물 B1의 나프실레이트 염의 형태 B의 XRPD 및 1H NMR 데이터는 도 63 및 도 65에 제공된다.
본원에 인용된 문헌은 각각 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물의 비스-HCl 염을 포함하고, 상기 염은 구리 Kα 방사선을 사용하여 분석시 대략 6.98, 10.7, 20.82 및 27.6 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것인 결정 형태.
    <화학식 I>
    Figure 112015028337148-pct00102
  2. 제1항에 있어서, 구리 Kα 방사선을 사용하여 분석시 대략 15.78, 18.48, 22.62 및 27.08 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것인 결정 형태.
  3. 제2항에 있어서, 구리 Kα 방사선을 사용하여 분석시 대략 13.04, 18.8, 24.38 및 26.16 °2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것인 결정 형태.
  4. 제1항에 있어서, 하기 XRPD 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 갖는 것인 결정 형태.
    Figure 112015028337148-pct00103
  5. 제1항에 있어서, 하기 XRPD 패턴에 매칭하는 XRPD 패턴을 갖는 것인 결정 형태.
    Figure 112015028337148-pct00104
  6. 제1항에 있어서, 대략 260℃의 개시 온도를 갖는 흡열 사건을 포함하는 DSC 열분석도를 갖는 것인 결정 형태.
  7. 제1항에 있어서, 다음 근사 단위 셀 파라미터: a = 15.6089 Å, b = 11.9443 Å, c = 16.9448 Å, β = 101.249°, V= 3098.5 Å3 및 Z = 4와 일치하는 단위 셀 파라미터를 갖는 것인 결정 형태.
  8. 제1항에 있어서, 약 75％ 상대습도에서 대략 주변 온도에서 물리적으로 안정한 것인 결정 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 75 중량% 이상의 순도를 갖는 것인 결정 형태.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. a. 다음 근사 위치: 2.34, 3.86, 6.46, 9.85, 16.68, 17.54, 및 26.2 °2θ 중 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 HCl 염의 형태 A;
    b. 대략 6.98 및 20.82 °2θ 중 1 또는 2개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 HCl 염의 형태 B;
    c. 다음 근사 위치: 4.69, 12.52, 13.59, 16.54, 20.59, 및 23.63 °2θ 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 HCl 염의 형태 C;
    d. 3.65, 7.36, 10.13, 12.55, 15.64, 17.33, 18.62, 20.31, 22.08, 25.71, 및 26.78 °2θ에서의 XRPD 피크를 갖는 HCl 염의 형태 D;
    e. 대략 6.08 °2θ에서의 XRPD 피크를 갖는 HCl 염의 형태 E;
    f. 대략 8.29 °2θ에 위치한 XRPD 피크를 갖는 HCl 염의 형태 F;
    g. 대략 21.28 °2θ에 위치한 XRPD 피크를 갖는 HCl 염의 형태 G;
    h. 다음 근사 위치: 5.66, 8.81, 9.23, 14.01, 24.12, 및 29.66 °2θ 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 HCl 염의 형태 H;
    i. 대략 9.81 및 14.72 °2θ 중 1 또는 2개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 HCl 염의 형태 I;
    j. 다음 근사 위치: 4.82, 5.24, 11.19, 12.89, 15.55, 17.6, 20.47, 및 22.24 °2θ 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 HCl 염의 형태 J;
    k. 대략 7.94 °2θ에서의 XRPD 피크를 갖는 HCl 염의 형태 K;
    l. 다음 근사 위치: 4.2, 4.82, 12.37, 13.23, 15.97, 17.77, 18.15, 18.53, 19.05, 19.43, 19.85, 21.51, 24.66, 25.32, 및 26.05 °2θ 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이상에 위치한 XRPD 피크를 갖는 HCl 염의 형태 L;
    m. 다음 근사 위치: 28.2, 및 28.65 °2θ 중 1 또는 2개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 HCl 염의 형태 M;
    n. 다음 근사 위치: 3.47, 3.92, 10.6, 15.93, 18.32, 25.88, 및 26.29 °2θ 중 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 HCl 염의 형태 N;
    o. 다음 근사 위치: 2.95, 8.59, 9.53, 14.27, 및 15.21 °2θ 중 1, 2, 3, 4 또는 5개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 HCl 염의 형태 O;
    p. 다음 근사 위치: 6.84, 9.16, 9.4, 10.44, 11.34, 14.91, 18.34, 20.28, 20.66, 22.22, 22.53, 26.96, 27.44, 및 28.27 °2θ 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이상에 위치한 XRPD 피크를 갖는 HBr 염의 형태 A;
    q. 하기 술페이트 A의 XRPD 패턴을 갖는 술페이트 염의 형태 A:
    Figure 112015028337148-pct00105
    ;
    r. 하기 술페이트 B의 XRPD 패턴을 갖는 술페이트 염의 형태 B:
    Figure 112015028337148-pct00106
    ;
    s. 다음 근사 위치: 3.2, 4.79, 9.89, 11.48, 16.19, 및 26.33 °2θ 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 술페이트 염의 형태 C;
    t. 다음 근사 위치: 5.28, 7.74, 9.02, 및 26.2 °2θ 중 1, 2, 3 또는 4개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 메실레이트 염의 형태 A;
    u. 다음 근사 위치: 4.69, 5.18, 8.95, 19.34, 21.59, 및 26.3 °2θ 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 메실레이트 염의 형태 B;
    v. 하기 에실레이트 A의 XRPD 패턴을 갖는 에실레이트 염의 형태 A:
    Figure 112015028337148-pct00107
    ;
    w. 다음 근사 위치: 5.38, 6.91, 7.57, 9.16, 9.47, 10.65, 12.94, 13.25, 13.73, 15.05, 15.78, 15.95, 16.36, 17.71, 18.3, 20.07, 22.6, 및 26.09 °2θ 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 이상에 위치한 XRPD 피크를 갖는 에실레이트 염의 형태 B;
    x. 하기 에실레이트 C의 XRPD 패턴을 갖는 에실레이트 염의 형태 C:
    Figure 112015028337148-pct00108
    ;
    y. 다음 근사 위치: 5.28, 9.09, 14.15, 15.98, 25.37, 및 26.26 °2θ 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 에디실레이트 염의 형태 A;
    z. 다음 근사 위치: 5.04, 8.02, 8.43, 13.49, 15.08, 16.88, 25.92, 26.44, 및 27.1 °2θ 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 베실레이트 염의 형태 A;
    aa. 다음 근사 위치: 5.14, 6.25, 16.92, 및 26.61 °2θ 중 1, 2, 3 또는 4개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 베실레이트 염의 형태 B;
    bb. 하기 토실레이트 A의 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염의 형태 A:
    Figure 112015028337148-pct00109
    ;
    cc. 다음 근사 위치: 4.93, 7.95, 14.91, 16.75, 26.02, 및 26.92 °2θ 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 토실레이트 염의 형태 B;
    dd. 하기 토실레이트 C의 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염의 형태 C:
    Figure 112015028337148-pct00110
    ;
    ee. 다음 근사 위치: 3.03, 4.76, 5.28, 7.74, 및 25.71 °2θ 중 1, 2, 3, 4 또는 5개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 나프실레이트 염의 형태 A; 및
    ff. 다음 근사 위치: 4.76, 7.77, 15.46, 21.94, 및 25.68 °2θ 중 1, 2, 3, 4 또는 5개에 위치한 XRPD 피크를 갖는 나프실레이트 염의 형태 B
    로 구성된 군에서 선택된, 하기 화학식의 화합물을 포함하는 결정 형태.
    Figure 112015028337148-pct00111
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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  27. 삭제
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