ME00340B

ME00340B - ETIL 3-[(2-{[4-(HEKSILOKSIKARBONILAMINO-IMINO-METIL)-FENILAMINO]-METIL}-l-METIL-IH-BENZIMIDAZOL-5-KARBONIL)-PIRIDIN-2-IL-AMINO]-PROPIONAT-METANSULFONAT I NJEGOVA PRIMJENA KAO LIJEKA

Info

Publication number: ME00340B
Application number: MEP-2008-506A
Authority: ME
Inventors: Peter Sieger; Rainer Sobotta; Rolf Schmid
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2003-08-29
Filing date: 2004-08-24
Publication date: 2011-05-10
Also published as: SI2060569T1; HK1157760A1; NO334115B1; DE10339862A1; RS20060136A; ES2375896T3; KR20070031830A; SI1660482T1; IL173885A0; NO20130778L; JP5566332B2; CA2749579A1; JP2011178803A; EA200600381A1; AU2010201457B2; AU2010201457A1; CN1845917B; EP1660482B1; CO5660265A2; NO20061420L

Abstract

Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionat-metansulfonat, u kristalnim modifikacijama I i II, a kao i hemihidrat, i na njegovu primenu kao leka. Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionat-metansulfonat, u kristalnim modifikacijama I i II, a kao i hemihidrat, i na njegovu primenu kao leka.

Description

Ovaj pronalazak odnosi se na jedinjenje, etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazol-5-karbonii)-piridin-2-il-amino]-propi-onat-metansulfonat, formule A i na njegovu primenu kao leka.

Baza jedinjenja formule A već je poznata na osnovu WO 98/37075, u kojem su prikazana jedinjenja sa trombin-inhibirajućim efektom i dejstvom na produžavanju trombinskog vremena, pod imenom 1-metil-2-1H-[4-(H-n heksiloksikarbonilamidino)-fenil]-amino-metil]-benzimidazol-5-il-karboksilne kiseline-H-(2-piridil)-H-(2-etoksi-karboniletil)-amid. Jedinjenje formula I je dvostruki prolek jedinjenja

tj. jedinjenje formule A (BIBR 1048 MS) se u telu prvo prevodi u, ustvari, delotvorno jedinjenje, naime jedinjenje formule B. Glavne oblasti primene jedinjenja hemijske formula A jesu, post-operativna prevencija dubokih venskih tromboza i prevencija moždanog udara.

Prethodno pomenuta farmakološki dragocena svojstva, disupstituisanih bicikličnih heterocikla, poznatih na osnovu stanja tehnike, predstavljaju osnovni preduslov za efkasnu primenu jedinjenja, kao lekova. Delotvorna supstanca, mora ipak da ispunjava još i druge zahteve, kako bi mogla da se koristi kao lek. Ovi parametri su u velikoj meri povezani sa fizičko-hemijskim svojstvima delotvorne supstance.

Bez ograničavanja na to, primeri takvih parametara jesu, stabilnost delovanja polazne supstance, pod različitim uslovima sredine, stabilnost tokom pripremanja farmaceutske formulacije kao i stabilnost sastava finalne kompozicije leka. Farmaceutski aktivne supstance koje se koriste za pripremanje kompozicije leka, trebalo bi zbog toga da ispoljavaju veliku stabilnost, što takođe mora da bude obezbeđeno i pod različitim uslovima rada. To je apsolutno neophodno, kako bi se sprečilo da se koristi lek u kojem se pored stvarne lekovite supstance, nalaze, na primer, i proizvodi njegovog razlaganja. U takvom slučaju, mogao bi sadržaj aktivne supstance koji se nalazi u farmace-utskim fornulacijama da bude manji od onog koji je naznačen.

Apsorpcija vlage smanjuje sadržaj delotvorne supstance, zbog porasta mase usled vezivanja vode. Lekovi koji su skloni vezivanju vlage moraju tokom skladištenja da budu zaštićeni, na primer, dodavanjem pogodnih sredstava za sušenje, ili skladištenjem leka u prostoru koji je zaštićen od vlage. Pored toga, vezivanje vlage za delotvornu supstancu, za vreme proizvodnje, može se smanjiti i bez upotrebe sredstava za sušenje, i kada je lek u prostoru nezaštićenom od vlage. Prvenstveno, delotvorna supstanca bi zbog toga trebalo da je samo u maloj meri higroskopna.

Postoje kristalna modifikacija neke delotvorne supstance od značaja, zbog repro-duktivnosti sadržaja delotvorne supstance, u leku koji se daje, neophodno je da se eventualno postojeća polimorfnost kristalne delotvorne supstance što je moguće bolje odredi. Ukoliko se javljaju različite polimorfne modifikacije neke delotvorne supstance, trebalo bi da se obezbedi da se kristalna modifikacija supstance, prilikom daljeg pripremanja leka, ne menja. U protivnom, to bi moglo štetno da utiče na moguću reproduktivnu delotvornost leka. Zbog toga, prednost imaju delotvorne supstance za koje je karakteristična samo mala polimorfnost.

Dalji kriterijum, koji je, pod određenim okolnostima, od izuzetnog značaja, prilikom izbora formulacije ili prilikom izbora proizvodnog postupka, jeste rastvorljivost delotvorne supstance u vodi. Na primer, ako se pripremaju rastvori leka (npr. za infuziju), bitno je da je delotvorna supstanca dovoljno rastvorna u fiziološki prihvatljivim rastvaračima. Takođe je veoma značajno, za lekove koji se pripremaju za oralnu primenu, da delotvorna supstanca bude dovoljno rastvorna.

Zadatak ovog pronalaska je da da farmaceutski aktivnu supstancu, za koju je karakteristično, da nije samo farmakološki veoma delotvorna, nego da takođe, na najbolji mogući način, zadovoljava prethodno pomenute fizičko-hemijske zahteve.

Detaljan opis pronalaska

Prethodno navedeni zadatak je rešen pomoću soli, etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonil-amino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-aminoj-propionat-metansulfonata, formule A.

Neočekivano je otkriveno, da se kristalna modifikacija I može pripremiti prema postupku opisanom u primeru 1, a da se prema postupcima, opisanim u primerima 2 do 4, može dobiti kristalna modifikacija II ove soli, uvek selektivno i ujednačeno.

Osim toga, pod određenim uslovima sinteze, kao što su na primer opisani u primeru 5, dobija se hidratni oblik, čiji sadržaj vode ukazuje da je to hemihidrat.

Za upotrebu u lekovima potrebno je da to dobijeno delotvorno jedinjenje ima jedinstvenu kristalnu modifikaciju, čime se obezbeđuje pouzdana bioupotrebljivost.

Za metansulfonat, prema pronalasku, u sve tri kristalne modifikacije, karakteristična je dobra kristalnost i malo prelaženja u amorfni oblik, prilikom mlevenja i presovanja. Pored toga, sve tri kristalne modifikacije nisu higroskopne, a vrlo dobro se rastvaraju u fiziološki podnošljivim, kiselim vodenim sredinama

Za kristalne oblike metansulfonata, jedinjenja etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionata, prema pronalasku, karakteristične su tačke topljenja, t. t = 180 ± 3°C (oblik I), t. t. = 190 ± 3°C (oblik II), ili t. t. = 120 ± 5°C (hemihidrat), (određeno pomoću DSC = Differential Scanning Calorimetry, na osnovu maksimalnog pika; brzina zagre-vanja: 10°C/min). Navedene vrednosti dobijene su pomoću DSC 821e, firme Messrs Mettler Toledo.

Prema tome, prvi predmet ovog pronalaska jesu tri prethodno pomenuta polimorfna oblika soli, etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionat-metansulfonata, prvenstveno u kristalnom obliku, za koje su karakteristične tačke topljenja, t. t. = 180 ± 3°C, t. t = 190 ± 3°C ili t. t. = 120 ± 5°C (određeno pomoću DSC, na osnovu maksimalnog pika; brzina zagrevanja: 10°C/min), Prednost ima polimorfni oblik I, tačke topljenja, t. t = 180 ± 3°C.

Dalji predmet pronalaska jesu postupci za selektivno pripremanje tri polimorfna oblika, kao i modifikacije dobijene prema tim postupcima.

Prema pronalasku, jedinjenje BIBR 1048 MS polimorf I, dobija se tako što se:

a) u rastvor BIBR 1048 baze u acetonu, na temperaturi od ca. 30 °C do 36 °C, polako dodaje rastvor, sa nešto manje (na primer 0. 98 ekvivalenta) metansul-fonske kiseline, u acetonu,

b) smeša meša oko 1 sat, na temperaturi od ca. 26 °C do 33°C,

c) hladi na ca. 17 °C do 23 °C, pa meša još 40 do 80 minuta, na toj temperaturi,

d) istaloženi ktistali, BIBR 1048 MS oblik I, odsisaju,

e) tako dobijeni proizvod suši u vakuumu, najmanje 4 sata, na maksimalno 50°C. Prema pronalasku, jedinjenje BIBR 1048 MS polimorf II, dobija se tako što se:

a) u rastvor BIBR 1048 baze u acetonu, na temperaturi od ca. 40 °C do 46 °C, polako dodaje rastvor, sa nešto manje (na primer 0. 98 ekvivalenta) metansul-fonske kiseline, u acetonu,

b) u datom slučaju, vrši pelcovanje sa kristalima BIBR 1048 polimorfa II,

c) smeša meša oko 1 sat, na temperaturi od ca. 40 °C do 46°C,

d) hladi na ca. 17 °C do 23 °C, pa meša još 40 do 80 minuta, na toj temperaturi,

e) istaloženi ktistali, BIBR 1048 MS oblik II, odsisaju,

f) tako dobijeni proizvod suši u vakuumu, najmanje 4 sata, na maksimalno 50°C; ili što se

a) suspenzija BIBR 1048 MS polimorfa I, u acetonu, uz mešanje ca. 4 sata, zagreva na 45 °C do 50°C,

b) u datom slučaju i) vrši pelcovanje sa kristalima BIBR 1048 polimorfa II, ili

ii) vrši pelcovanje sa kristalima BIBR 1048 polimorfa II, pa se zatim dodaje mala količina BIBR 1048 baze,

c) zatim hladi na ca. 15 °C,

d) odsisaju istaloženi kristali BIBR 1048 MS oblika II, i

e) tako dobijeni proizvod suši u vakuumu, najmanje 4 sata, pri maksimalnoj temperaturi od 50 °C;

ili što se

a) BIBR 1048 MS polimorf I, unosi u aceton i

b) u datom slučaju i) vrši pelcovanje sa malom količinom BIBR 1048

polimorfa II, ili

c) tako dobijena smeša, uz mešanje, zagreva najmanje jedan sat na 40 °C do 46°C,

d) zatim hladi na ca. 17 °C do 23 °C, pa se još 40 do 80 minuta meša na toj temperaturi,

e) odsisaju istaloženi kristali BIBR 1048 MS oblika II, i

f) tako dobijeni proizvod suši u vakuumu, najmanje 4 sata, pri maksimalnoj temperaturi od 50 °C;

Prema pronalasku, jedinjenje BIBR 1048 MS hemihidrat, dobija se tako što se:

a) u rastvor BIBR 1048 baze, u smeši sa 90%-nim vodenim rastvorom etanola i etil-acetata, u zapreminskom odnosu od ca. 2: 5, na temperaturi od ca. 35 °C do 40 °C, polako dodaje rastvor, sa jednim ekvivalentom, metansulfonske kiseline u etil-acetatu,

b) u datom slučaju, na početku kristalisanja proizvoda, dodaje još etil-acetata, radi razblaživanja,

c) meša, još ca. 30 minuta, na ca. 35 °C do 40 °C,

d) zatim meša, još 30 minuta, na sobnoj temperaturi,

e) precipitat BIBR 1048 MS hemihidrata odsisa, i

f) osuši na ca. 40 °C, u sušnici sa cirkulacijom vazduha.

Kristalni oblici, na osnovu pronalaska, etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazoI-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionat - metansulfonata su dalje podrobnije ispitivani rendgenskom difrakcijom

praha. Dobijeni dijagrami prikazani su na slici 1.

U sledećim tabelama, 1 do 3, navedeni su podaci dobijeni ovim analizama.

Tabela 1: Refleksije i intenziteti rendgenske difrakcije praha (standardizovani) etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarboniiamino-imino-metil)-fenilamino]-metii}-1-metil-1H-benzimi-dazol-5-karbonil)-pihdin-2-il-amino]-prcpionat - metansulfonata (oblik I)

Tabela 2; Refleksije i intenziteti rendgenske difrakcije praha (standardizovani) etil 3-[(2-{[4-(heksiIoksikarbonilamino-imino-metil)-fenilaminoj-metil}-1-metil-1H-benzinrti-dazol-5-karbonil)-piridin-2-il-aminoj-propionat- metansulfonata (oblik II)

Tabela 3: Refleksije i intenziteti rendgenske difrakcije praha (standardizovani) etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metfi)-fenilaminoj-metil}-1-metil-1H-benzimi-dazol-5-karbonil)-piridin-2-ii-amino]-propionat - metansulfdnata (hemihidrat)

U prethodnim tabelama 1 do 3, vrednost “2 θ [°]" označava ugao difrakcije (skretanja) u stepenima, a vrednost "dhkl [Å]" označava određena rastojanja u Å, između ravni u rešetki.

U okviru ovog pronalaska, rendgenski dijagrami prahova snimani su pomoću “Br D8 Advenced” difraktometra, primenom detektora osetljivog na lokaciju (OED) i Cuanode, kao izvora rendgenskog zračenja (CuKα1-zračenje, λ= 1. 5406 Å, 40 kV, 40 mA).

Hidrat jedinjenja, na osnovu pronalaska, etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-im metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-pr onat-metansulfonata, pri standardnim uslovima nalazi se u obliku hemihidrata, i; kojega se voda izdvaja na temperaturi oko 120°C, jednovremeno sa topljenjem tog oblika.

Slika 2 ponovo prikazuje termoanalizu sva tri oblika.

Eksperimentalni deo

Primer 1

Etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilarnino-imino-metil)-fenilarnino]-metil}-1 -metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionat-metansulfonat

oblik I (BIBR 1048 MS polimorf I)_

U reaktor sa mešanjem, sa inertnom atmosferom, uneto je 52. 6 kg etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonil-amino-imino-metil)-fenilamino]-meti! }-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionata - baze (povoljno je da je prethodno prečišćen prekristalisavanjem iz etil-acetata), pa je dodato 293 kg acetona. Sadržina reaktora je uz mešanje zagrejana na 40 do 46°C. Posle dobijanja bistrog rastvora sadržina reaktora je profiltrirana kroz sočivast filter, u drugi reaktor sa mešanjem, pa je ohlađena na 30 do 36°C. U dozirnu posudu drugog reaktora, uneto je jedno za drugim, 33 kg acetona, prethodno rashlađenog na 0 do 5°C, 7. 9 kg 99. 5% metansulfonske kiseline, i još 9 kg acetona, za ispiranje. Sadržina iz dozirne posude je postepeno dodavana, u rastvor etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionata -baze, na 26 do 36°C, u toku 15 do 40 minuta. Zatim je mešano 40 do 60 minuta na 26 do 33°C. Potom je ohlađeno na 17 do 23°C, pa mešano još 40 do 80 minuta. Suspenzija kristala je profiltrirana kroz filter-sušnicu pa je oprana sa ukupno 270 lit. acetona. Proizvod je sušen u vakuumu, na maksimum 50°C, najmanje 4 sata.

Prinos: 54. 5 - 59. 4 kg; 90 - 98 teor. %, u odnosu na etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonil-amino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-aminoj-propionat - bazu.

Primer 2

BIBR 1048 MS polimorf II, putem konverzije BIBR 1048 MS polimorfa I U stakleni balon sa mešalicom i povratnim hladnjakom uneto je 4g BIBR 1048 MS polimorfa I i 35 ml acetona. Uz mešanje, suspenzija je zagrevana na 45 do

50°C, pa je na toj temperaturi držana 4 sata. Onda je ohlađena na 15°C pa su kristali odsisani preko Bihnerovog levka, isprani sa 20 ml acetona i osušeni u vakuumu, na 45°C. ‘

Prmedba: Sinteza može takođe da se izvede i putem pelcovanja sa BIBR 1048 MS polimorfom II. Ukoliko je brzina konvertovanja mala ona može dodatno, posle pelcovanja sa BIBR 1048 MS polimorfom II, da se ubrza dodavanjem male količine BIBR 1048 baze (na primer, u industrijskim razmerama, oko 50 g BIBR 1048 baze, na oko 90 kg BIBR 1048 MS polimorfa I).

Primer 3

Etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionat-metansulfonat, oblik II

(BIBR 1048 MS polimorf II)_

U reaktor sa mešanjem, sa inertnom atmosferom, unetoje 52. 6 kg etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonil-amino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionata - baze (povoljno je da je prethodno prečišćen prekristalisavanjem iz etil- acetata), pa je dodato 293 kg acetona. Sadržina reaktora je uz mešanje zagrejana na 40 do 46°C. Posle dobijanja bistrog rastvora sadržina reaktora je profiltrirana kroz sočivast filter, u drugi reaktor sa mešenjem. U dozirnu posudu drugog reaktora, uneto je jedno za drugim, 33 kg aceto-na, prethodno rashlađenog na 0 do 5°C, 7. 9 kg 99. 5% metansulfonske kiseline, i još 9 kg acetona, za ispiranje. Sadržina iz dozirne posude je postepeno dodavana, u rastvor etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionata - baze, na 40 do 46°C, u toku 15 do 40 minuta. Zatim je smeša mešana 40 do 60 minuta na 40 do 46°C. Potom je ohlađeno na 17 do 23°C, pa mešano još 40 do 80 minuta. Suspenzija kristala je profiltrirana kroz filter-sušnicu pa je oprana sa ukupno 270 lit. acetona. Proizvod je sušen u vakuumu, na maksimum 50°C, najmanje 4 sata.

Prinos: 54. 5 - 59. 4 kg; 90 - 98 teor. %, u odnosuma etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonil-amino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionat - bazu.

Primedba: Sinteza može takođe da se izvede i bez pelcovanja sa BIBR 1048 MS polimorfom II. Ipak, prednost ima postupak sa pelcovanjem.

Primer 4

BIBR 1048 MS polimorf II, putem konverzije BIBR 1048 MS polimorfa I U aparaturu sa mešanjem, sa inertnom atmosferom, uneto je 30. 7 kg BIBR 1048 MS polimorfa I, pa je zatim 199 kg acetona. Sadržina aparature je pelcovana sa 10 g BIBR 1048 MS polimorfa II (npr. pripremljenog prema primeru 2), uz mešanje je zagrejana na 40 do 46°C, pa je najmanje 1 sat držana na toj temperaturi. Zatim je ohlađeno na 17 do 23°C, pa je mešano najmanje još 40 do 80 minuta.

Kristali iz suspenzije izdvojeni su pomoću horizontalne centrifuge i oprani sa ukupno 45 kg acetona. Proizvod je sušen u vakuum sušnici, na maksimalno 50°C, najmanje 4 sata.

Prinos: 27. 7 - 30. 1 kg; 90 - 98 teor. %.

Prmedba: Sinteza može takođe da se izvede i bez pelcovanja sa BIBR 1048 MS polimorfom II. Ipak, prednost ima postupak sa pelcovanjem. Ako je brzina konverto-vanja mala, dodatno može za pelcovanje sa BIBR 1048 MS polimorfom II, da se doda mala količina BIBR 1048 baze (na primer, oko 50 g BIBR 1048 baze, na oko 90 kg BIBR 1048 MS polimorfa I).

Primer 5

Etil 34(2-{[4-(heksiloksikarboni! amino4mino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-S-karboniD-piridin-ž-il-aminol-propionat-metansulfonat-hemihidrat

U rastvor, 1. 53 g (15. 93 mmol) metansullfonske kiseline u 15 ml etil-acetata, uz mešanje na 35-40°C, dokapan je rastvor 10. 0 g (15. 93 mmol) etil 3-[(2-{[4-(heksil-oksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbo-nil)-piridin-2-il-amino]-propionata - baze (pripremljen kao što je opisano u WO 98/37075), u 16. 5 ml 90% vodenog rastvora etanola i 40 ml etil-acetata. Posle nekoliko minuta proizvod je počeo da kristališe, pa je razblaženo sa 30 ml etil-acetate. Mešano je još 30 minuta na 35-40°C, pa još 30 minuta na sobnoj temperaturi, pa je talog odsisan, opran sa ca. 20 ml etil-acetata i osušen, na 40°C, u sušnici sa cirkulacijom vazduha.

Prinos: 99 teor. %.

Kratak opis slika

Slika 1 prikazuje rendgenograme praha, tri kristalna oblika etil 3-[(2-{[4-(heksiloksi-karbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionat-metansulfonata.

Slika 2 prikazuje termoanalizu i određivanje tačke topljenja (DSC), tri kristalna oblika etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionat-metansulfonata.

Claims

1. Etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-feniiamino]-metil}-1 -metil-1H--benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionat-metansulfonat, u kristalnom obliku, naznačen time, što mu je tačka topljenja, t. t. = 180 ± 3°C (oblik I)(određena pomoću DSC, na osnovu maksimalnog pika; brzina zagrevanja: 10°C/min).

2. Etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionat-metansulfonat, u kristalnom obliku, naznačen time, što mu je tačka topljenja, t. t. = 190 ± 3°C (oblik ii) (određena pomoću DSC, na osnovu maks. pika; brzina zagrevanja: 10°C/min).

3. Etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionat-metansulfonat, u kristalnom obliku, naznačen time, što mu je tačka topljenja, t. t. = 120 ± 5°C (hemihidrat) (određena pomoću DSC, na osnovu maks. pika; brzina zagrevanja: 10°C/min).

4. Lek, koji sadrži so, etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionat-metansulfonata, prema nekom od zahteva 1 do 3, u datom slučaju, zajedno sa jednim ili sa više inertnih nosača i/ili razblaživača.

5. Upotreba etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarboni! amino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionat-metansulfonata, prema nekom od zahteva 1 do 3, za pripremanje leka koji je pogodan za post-opera-tivnu prevenciju tromboze dubokih vena i prevenciju moždanog udara.

6. Postupak za pripremanje leka, prema zahtevu 4, naznačen time,što se nehemijskim putem, so etil 3-[(2-{[4-(heksiloksikarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-benzimidazol-5-karbonil)-piridin-2-il-amino]-propionat-metansulfonata, prema nekom od zahteva 1 do 3, unosi u jedan ili više nosača i/ili razblaživača.

7. Postupak za pripremanje BIBR 1048 MS polimorfa I, naznačen time, što se a) u rastvor BIBR 1048 baze u acetonu, na temperaturi od ca. 30 °C do 36 °C, polako dodaje rastvor, sa nešto malo manje metansulfonske kiseline, u acetonu, b) smeša meša oko 1 sat, na temperaturi od ca. 26 °C do 33°C, c) hladi na ca. 17 °C do 23 °C, pa meša još 40 do 80 minuta, na toj temperaturi, d) istaloženi ktistali, BIBR 1048 MS oblika I, odsisaju, e) tako dobijeni proizvod suši u vakuumu, najmanje 4 sata, na maksimalno 50°C.

8. Postupak za pripremanje BIBR 1048 MS polimorfa II, naznačen time, što se a) u rastvor BIBR 1048 baze u acetonu, na temperaturi od ca. 40 °C do 46 °C, polako dodaje rastvor, sa nešto malo manje metansulfonske kiseline, u acetonu, b) u datom slučaju, vrši pelcovanje sa kristalima BIBR 1048 polimorfa li, c) smeša meša oko 1 sat, na temperaturi od ca. 40 °C do 46°C, d) hladi na ca. 17 °C do 23 °C, pa meša još 40 do 80 minuta, na toj temperaturi, e) istaloženi ktistali, BIBR 1048 MS oblika II, odsisaju, f) tako dobijeni proizvod suši u vakuumu, najmanje 4 sata, na maksimalno 50°C;

9. Postupak za pripremanje BIBR 1048 MS polimorfa II, naznačen tim, što se a) suspenzija BIBR 1048 MS polimorfa I, u acetonu, uz mešanje ca. 4 sata, zagreva na 45 °C do 50°C, b) u datom slučaju i) vrši pelcovanje sa kristalima BIBR 1048 polimorfa II, ili ii) vrši pelcovanje sa kristalima BIBR 1048 polimorfa II, pa se zatim dodaje mala količina BIBR 1048 baze, c) zatim hladi na ca. 15 °C, d) odsisaju istaloženi kristali BIBR 1048 MS oblika II, i e) tako dobijeni proizvod suši u vakuumu, najmanje 4 sata, pri maksimalnoj temperaturi od 50 °C;

10. Postupak za pripremanje BIBR 1048 MS polimorfa II, naznačen time, što se a) BIBR 1048 MS polimorfa, unosi u aceton i b) u datom slučaju i) vrši pelcovanje sa malom količinom BIBR 1048 polimorfa II, ili ii) vrši pelcovanje sa kristalima BIBR 1048 polimorfa II, pa se zatim dodaje mala količina BIBR 1048 baze, c) dobijena smeša, uz mešanje, zagreva najmanje jedan sat na 40 °C do 46°C, d) zatim hladi na ca. 17 °C do 23 °C, pa se još 40 do 80 minuta meša na toj temperaturi e) odsisaju istaloženi kristali BIBR 1048 MS oblika II, i f) tako dobijeni proizvod suši u vakuumu, najmanje 4 sata, pri maksimalnoj temperaturi od 50 °C;

11. Postupak za pripremanje BIBR 1048 MS hemihidrata, naznačen time, što se a) u rastvor BIBR 1048 baze, u smeši sa 90%-nim vodenim rastvorom etanola, i etil-acetata, u zapreminskom odnosu od ca. 2: 5, na temperaturi od ca. 35 °C do 40 °C, polako dodaje rastvor sa jednim ekvivalentom metansulfonske kiseline, u etil-acetatu, b) u datom slučaju, na početku kristalisanja proizvoda, dodaje još etil-acetata, radi razblaživanja, c) meša, još ca. 30 minuta, na ca. 35 °C do 40 °C, d) zatim meša, još 30 minuta, na sobnoj temperaturi, e) precipitat BIBR 1048 MS hemihidrata odsisa, i f) osuši na ca. 40 °C, u sušnici sa cirkulacijom vazduha.

12. BIBR 1048 MS polimorf I, koji se može dobiti prema postupku na osnovu zahteva 7.

13. BIBR 1048 MS polimorf II, koji se može dobiti prema postupku na osnovu nekog od zahteva 8, 9 ili 10.

14. BIBR 1048 MS hemihidrat, koji se može dobiti prema postupku na osnovu zahteva 11.