CN103562203B - 用于制备1-(2-甲基-4-(2,3,4,5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基-l-脯氨酸-n,n-二甲基酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备血管升压素V2激动剂的结晶多晶型物的新方法。

Description

用于制备1-(2-甲基-4-(2,3,4,5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的方法
本发明涉及一种新方法，用于制备血管升压素V2激动剂1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺[CAS347887—36-9] 
的结晶多晶型物。 
在药物制剂的生产中，重要的是，为了获得商业上可行的制造方法，活性化合物应当处于可以被便利地处理和加工的形式。因此，活性化合物的化学稳定性和物理稳定性是重要的因素。活性化合物和含有它的制剂必须能够被有效地储存可观的时间，而在活性化合物理化特征(例如，化学组成、密度、吸湿度和溶解度)方面不显示任何显著的改变。此外，如果活性化合物将被组合到用于口服给药的剂形如片剂中，则适宜的是，活性化合物应当被容易地微粉化以产生具有良好流动性的粉末以辅助制造。 
关于制备化合物的方法，它必须是一致的、可重复的并能够以工业规模实施的。此外，为了其经济上可行，该方法必须是有效率的(例如需要使用最小量的溶剂／试剂和能量)。 
已知的是，制造特定的固态形式的制药成分可以影响其固态性质的许多方面，并且在溶解度、溶解速率、化学稳定性、机械性质、技术可行性、加工性、药物动力学和生物利用率方面提供优势。这些中的一些描述于“Handbook of Pharmaceutical Salts；Properties，Selection and Use(药物盐手 册；性质、选择和应用)”，P. Heinrich Stahl，Camille G. Wermuth(Eds.)(Verlag Helvetica Chimica Acta，Zurich)。制造固态形式的方法也描述于“Practical Process Research and Development(实用方法研究和发展)”，Neal G.Anderson(Academic Press，San Diego)和“Polymorphism：In the Pharmaceutical Industry(多晶型性：在制药工业中)”，Rolf Hilfiker(编者)(Wiley VCH)。在药物晶体中的多晶型性描述于Byrn(Byrn，S-R.，Pfeiffer，R.R.，Stowell，J.G.，“Solid-State Chemistry of Drugs(药物的固态化学)”，S SCI Inc.，West Lafayette，Indiana，1999)，Brittain，H.G.，“Polymorphism in Pharmaceutical Solids(药物固体中的多晶型性)”，Marcel Dekker，Inc.，New York，Basel，1999)或Bernstein(Bernstein，J.，“Polymorphism in Molecular Crystals(在分子晶体中的多晶型性)”，Oxford University Press，2002)。 
在国际专利申请WO2001／049682(PCT／GB2001／000023)中，首次描述了1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺。然而，在PCT／GB2001／000023描述的制备产生了无定形固体，通过重力蒸气吸附分析(Gravimetric Vapour Sorption Analysis)(GVA)发现其是吸湿的。此外，此无定形形式的扫描电子显微纤维图(SEM)显示它由不规则的、主要是大的(直径>5μm)聚集体构成。无定形形式的这些性质使它变得比较不适合用于制造方法中。 
在已知技术(WO2001／049682、WO2002／000626和在Yea等，“New Benzylureas as a Novel Series of Potent，Non-peptidic Vasopressin V2Receptor Agonists(新型苄基脲类作为新系列的有效的、非肽的血管升压素V2受体激动剂)”，Journal of Medicinal Chemistry(2008)，51(24)，8124—8134中)描述的各种方法已经被申请人用于合成1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺，但都提供了无定形固体(在下文中称为“无定形形式”)。根据这些研究，发现1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的结晶形式似乎是极为不可能的。 
然而，意想不到地，现在发现能够制备1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的稳定的结晶固体形式(在下文中称为“结晶形式”)，结晶形式具有有利的理化性 质，例如关于化学稳定性、吸湿性、加工性、形貌和技术可行性。在共同未决专利申请中，申请人描述了该结晶形式。 
首次制备该结晶形式所采用的方法包括将无定形形式悬浮在水中并且搅拌很长时间。当在不大的规模下(～15g无定形材料)进行时，完成转化花费12天。因此，如果规模扩大，转化可能花费长得多的时间，这在制造的情形中将具有显著的经济上的缺点。 
因此，尽管首次制备该结晶形式所采用的方法提供了足以在实验室规模制备结晶形式的途径，但显然需要将更适用于工业规模制造此化合物的更好(robust)的方法。为了满足这一需要，申请人开发了用于结晶形式制备的新型且不寻常的方法，其适合于用在工业规模上。此外，此方法可靠地且一致地生产适用于作为药物的制剂的产品。 
在开发此新方法期间发现了，当1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺溶解在它可以从其中结晶的溶剂体系中，例如丙酮／水中时，它显示出人意料且令人惊讶的行为，该行为可能通常与非离子表面活性剂的行为相伴。在被水合物层包围的分子中，在允许它们完全溶解的较低温度，典型地观察到非离子表面活性剂行为。温度的升高引起氢键的断裂并且化合物的溶解度迅速下降，导致化合物从溶液中作为油分离。使用表面活性剂的术语，这种当温度升高时相的分离和混浊的突然出现被称为“浊点”。 
尽管1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的结构大大异于为人熟知的非离子表面活性剂，如例如Triton X-100，但当加热1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺在丙酮／水(20／80)中的溶液时，在大约38℃观察到“浊点”。通过对表面活性剂先例的类比，但不被任何特定理论束缚的情况下，预期在低于浊点时有围绕该化合物的水合物层，并且假设这一提高的分子组织秩序将是水合物结晶化的重要结构前提。水化层的失去将促使相分离和分子组织的失去，其将直观地不利于结晶水合物的形成。此行为是不同寻常的，并且对化合物如1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺是不被预料的。非离子表面活性剂的典型行为描述 于出版物如M，Alauddin，T.Parvin&T.Begum，Journal of Applied Sciences，(2009)，9，2301—2306；P. Huibers，D，Shah&A.Katritzky,Journal of Colloid and Interface Science，(1997)，193，132—136；T.Inoue，H.Ohmura&D.Murata，Journal of Colloid and Interface Science，(2003)，258，374-382；T.1wanaga&H.Kunieday,Journal of Colloid and Interface Science，(2000)，227，349-355；H.Schott，Colloidsand SurfacesA，(2001)，186，129—136；和D.Myers，2005，Surfactant Science and Technology(表面活性剂科学和技术)，第3版，Oxford University Press，New York，ISBN：978-0-471—68024-6中。 
按照本发明，提供了一种制备1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的结晶多晶型物的方法，其包括以下步骤： 
i)将1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基 
甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺加入有机溶剂中； 
ii)加热该混合物直至形成乳液； 
iii)冷却所述乳液直至获得澄清溶液； 
iv)搅拌所述澄清溶液直至获得悬浮液；并且 
v)分离所得的1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的结晶形式。 
合适的有机溶剂包括乙酸乙酯、庚烷四氢呋喃、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、乙醇、异戊醇、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁基酮、2-己酮、2-戊酮、丙酮、乙酸正丙酯、甲基乙基酮和异丙醇。 
优选地，本发明的方法在水的存在下在有机溶剂中进行。在本发明的语境中，术语“含水有机溶剂”用于描述以下情形的溶剂体系：将水加入到有机溶剂中；水存在于所提供的有机溶剂中(即非无水溶剂)；或水存在于原材料(即1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺)中。 
适合的含水有机溶剂包括：乙酸乙酯、庚烷与水的混合物；四氢呋喃与水的混合物；乙酸异丁酯与水的混合物；乙酸正丁酯与水的混合物；乙醇与水的混合物；异戊醇与水的混合物；2-甲基四氢呋喃与水的混合物；甲基异丁基酮与水的混合物；2-己酮与水的混合物；2-戊酮与水的混合物； 丙酮与水的混合物；乙酸正丙酯与水的混合物；甲基乙基酮与水的混合物；以及异丙醇与水的混合物。正庚烷可以任选被添加至有机溶剂与水的混合物中。 
在本发明的一个方面，含水有机溶剂选自以下各项：丙酮与水；乙酸正丙酯与水；甲基乙基酮与水；以及异丙醇与水。正庚烷可以任选被添加至有机溶剂与水的混合物。 
在本发明的一个方面，含水有机溶剂是丙酮与水的混合物。正庚烷可以任选地添加至此混合物。 
在本发明的一个方面，含水有机溶剂是丙酮／水(20：80)。正庚烷可以任选地添加至此混合物。 
根据本发明的一个方面，在工艺步骤ii)中，将1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺与含水有机溶剂的混合物加热至大约40-60℃的温度。在本发明的一个方面，将该混合物加热至大约45—55℃的温度。在本发明的一个方面，将该混合物加热至大约60℃的温度。在本发明的一个方面，将该混合物加热至大约55℃的温度。在本发明的一个方面，将该混合物加热至大约50℃的温度。在本发明的一个方面，将该混合物加热至大约45℃的温度。在本发明的一个方面，将该混合物加热至大约40℃的温度。 
根据本发明的一个方面，在工艺步骤iii)中，将乳液冷却至大约20-35℃的温度。在本发明的一个方面，将乳液冷却至大约24-30℃的温度。在本发明的一个方面，将乳液冷却至大约34℃的温度。在本发明的一个方面，将乳液冷却至大约32℃的温度。在本发明的一个方面，将乳液冷却至大约30℃的温度。在本发明的一个方面，将乳液冷却至大约28℃的温度。在本发明的一个方面，将乳液冷却至大约26℃的温度。在本发明的一个方面，将乳液冷却至大约25℃的温度。在本发明的一个方面，将乳液冷却至大约24℃的温度。 
根据本发明的一个方面，所述方法还包括在工艺步骤iii)后添加1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺的晶种。 
根据本发明的一个方面，在工艺步骤iv)中，将澄清溶液搅拌10—100 小时的时间。在本发明的一个方面，将澄清溶液搅拌20-90小时的时间。在本发明的一个方面，将澄清溶液搅拌30-90小时的时间。在本发明的一个方面，将澄清溶液搅拌40-90小时的时间。在本发明的一个方面，将澄清溶液搅拌50-90小时的时间。 
根据本发明的一个方面，在工艺步骤v)中，通过过滤分离所述结晶形式。 
根据本发明的一个方面，在工艺步骤v)之后，干燥所述结晶形式。在本发明的一个方面，将所述结晶形式空气干燥。在本发明的一个方面，在真空中干燥所述结晶形式。 
在一个方面，当通过根据本发明的方法制造时，本发明提供了本发明的结晶形式。 
本发明的结晶形式具有大量治疗用途，尤其是在由血管升压素V2介导的病症或疾病的治疗中。这些病症或疾病包括夜间遗尿、夜尿、由中枢尿崩症引起的多尿、尿失禁和出血紊乱(bleeding disorder)。 
现在将通过以下非限制性实施例说明本发明。在实施例中，出现以下图： 
图1：1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的结晶形式的x射线粉末衍射图案。 
图2：1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的结晶形式的SEM图像。 
图3：1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的IR光谱。 
一般实验细节
所有溶剂和商业试剂均按来样使用。 
差示扫描量热法(DSC)： 
精确称量大约1至3mg样品到铝DSC盘中，并且使用非气密性盖密封。随后，将样品装入到装配有Julabo F25冷却单元的Mettler12E DSC仪器中。将样品以10℃／分钟由50℃加热至200℃，并监测热流响应改变。当需要时，使用铟和铅参比标准的双点校准(twin point calibration)，预先校 准该仪器。 
超(hyper)差示扫描量热法：精确称量大约1至3mg样品到铝DSC盘中，并且使用非气密性盖密封。随后，将样品装入到装配有液氮冷却单元的Diamond DSC(Perkin-Elmer Instruments，US)，并冷却至0℃。当达到基线后，将样品以200℃／分钟由0℃加热至200℃，并监测热流响应改变。为了改进从样品至热电偶的热传输过程并最终提高感光度，使用流量为20ml／分钟的氦吹扫气。在分析前，使用铟参比标准校准温度和热流。 
使用设置为漫反射配置的系统测量红外谱，采用使用溴化钾制备的样品，并且从4000cm-1扫描至400cm-1。 
使用大约2至10mg的样品重量，将其轻压在XRPD零背景单斜切二氧化硅样品架上，收集X射线粉末衍射(XRPD)图案。随后将样品装入Philips X-Pert MPD衍射仪中，并使用以下实验条件分析： 
管阳极：Cu 
发生器电压(generator tension)：40kV 
管电流：40mA 
波长α1：
波长α2：
起始角度[2θ]：5 
结束角度[2θ]：50 
每步时间：2.5秒(X-Pert MPD)或31秒(X-Pert Pro)。 
通过将想要的材料用一薄层金(溅射覆层)覆盖并使用FEI-Philips XL30Scanning S电子显微镜检测，产生扫描电子显微图像。用于分析的电子加速电压是10KV。所有图像均用计算机控制的CCD照相机附件捕捉。 
1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(结晶形式)
方法A(比较例)
将1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰 基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺(15.0g；使用在PCT／GB2001／000023中所述的方法制得)悬浮在水(1000mL)中，并搅拌12天。将混合物过滤并用冰冷的水洗涤固体。在60℃将固体干燥至恒定重量以提供作为白色粉末的结晶固体形式。 
方法B
将1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺(300mg；使用在PCT／GB2001／000023中所述的方法制得)悬浮在丙酮／水20／80(1mL)中，并加热至50℃，得到乳液。将混合物冷却至30℃并搅拌以得到在30℃的不透明的溶液。将温度降低至28℃以得到澄清溶液。继续搅拌18小时以得到悬浮液，并再搅拌30小时。将固体通过过滤移除，用丙酮／水20／80洗涤，空气干燥10分钟，并再在干燥器中干燥1小时，以提供作为白色粉末的结晶固体形式(76％收率)。 
方法C
将1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺(200g；使用在PCT／GB2001／000023中所述的方法制得)添加至丙酮／水(20／80)的混合物(500mL)中，并在15℃搅拌5分钟。经15分钟内将混合物加热至50℃，以得到乳液，在50℃搅拌10分钟并经38分钟冷却至27℃，以得到澄清溶液。在冷却期间，在大约38℃记录“浊点”。将1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的晶种(形式1)(10g)悬浮在丙酮／水(20／80)的混合物(25mL)中并加入到反应混合物中。使用另外量的丙酮／水(20／80)(25mL)将残余晶种悬浮液清洗进入混合物。在27℃保持搅拌悬浮液，直至总实验时间达到46小时。将悬浮液经1小时冷却至20℃，并再在20℃搅拌42小时。将悬浮液过滤，并将固体空气干燥大约30分钟。将固体用丙酮／水的混合物洗涤(5／95，3x100mL)并空气干燥大约3小时。将固体在真空中在45℃进一步干燥，以提供作为白色粉末的结晶固体形式，产量166g(76％)。 
1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N，N-二甲基酰胺(结晶形式)的XRPD衍射图显示于图1中。 
峰位置表： 
SEM分析： 
SEM图像显示，1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的晶体具有矩形形态(见图2)。 
红外光谱：光谱包括在大约以下波长处的峰：3525、3425、2932、2873、 2135、1958、1925、1631、1529、1489、1439、1377、1355、1311、1260、770、743cm-1。光谱示于图3中。 
DSC：在大约109.9℃开始。 
超DSC：在大约114℃开始。 
生物活性
可以使用在PCT／GB2001／000023中描述的体内试验，测定本发明的结晶形式使血管升压素V2受体激动的能力。 
当在此试验中测试时，1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-一甲基酰胺显示了，当剂量为1mg／Kg时82％的尿排出抑制(在1小时时)。 

Claims (6)

1.一种用于制备1-(2-甲基-4-(2,3,4,5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的方法，所述方法包括以下步骤：
i)将1-(2-甲基-4-(2,3,4,5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基
甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺加入到有机溶剂中；
ii)加热混合物直至形成乳液；
iii)冷却所述乳液直至获得澄清溶液；
iv)搅拌所述澄清溶液直至获得悬浮液；以及
v)分离所得的1-(2-甲基-4-(2,3,4,5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)
苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的结晶形式，
其中所述有机溶剂是含水有机溶剂，
其中，在工艺步骤ii)中，将所述混合物加热至40-60℃的温度，
其中，在工艺步骤iii)中，将所述乳液冷却至20-35℃的温度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述含水有机溶剂选自：丙酮与水的混合物；乙酸正丙酯与水的混合物；甲基乙基酮与水的混合物；以及异丙醇与水的混合物。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中，在工艺步骤iv)中，将所述澄清溶液搅拌20-90小时的时间。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括在工艺步骤iii)之后添加1-(2-甲基-4-(2,3,4,5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基)-L-脯氨酸-N,N-二甲基酰胺的晶种。
5.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中，在工艺步骤v)中，通过过滤分离所述结晶形式。
6.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中，在根据工艺步骤v)的分离之后，将所述结晶形式空气干燥。
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