KR101903641B1 - 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-l-프롤린-n,n-디메틸아미드의 제조 방법 - Google Patents

1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-l-프롤린-n,n-디메틸아미드의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바소프레신 V2 아고니스트의 결정형 다형체의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.

Description

1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-(2-METHYL-4-(2,3,4,5-TETRAHYDRO-1-BENZAZEPIN-1-YLCARBONYL)BENZYLCARBAMOYL)-L-PROLINE-N,N-DIMETHYLAMIDE}
본 발명은 바소프레신 V2 아고니스트(agonist)인 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드 [CAS번호 347887-36-9]의 결정질 다형체의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112013098565124-pct00001
약학적 제제의 제조에 있어서, 활성 화합물이, 상업적으로 실행가능한 제조 공정을 달성할 수 있도록 간편하게 취급 및 가공될 수 있는 형태로 존재하는 것이 중요하다. 따라서, 활성 화합물의 화학적 안정성 및 물리학적 안정성이 중요한 요인이다. 활성 화합물 및 그것을 포함하는 제형은, 활성 화합물의 물리-화학적 특성(예를 들면, 화학적 조성, 밀도, 흡습성 및 용해성)에 있어 어떠한 유의적인 변화도 나타내지 않으면서, 상당한 기간 동안 효과적으로 저장될 수 있어야 한다. 나아가, 활성 화합물을 정제와 같은 경구 투여용 제형 내에 혼입하고자 하는 경우, 제조가 용이하도록 양호한 유동 특성을 갖는 분말을 산출하기 위해서 활성 화합물이 쉽게 미분화되는 것이 바람직하다.
상기 화합물을 제조하기 위한 방법에 있어서, 그 방법은 일관성 있고 반복가능하며 산업적인 규모로 수행될 수 있어야 한다. 나아가, 상기 방법은 경제적인 측면에서 실행가능할 수 있도록 효율적이어야 한다(예를 들면, 용매/시약 및 에너지를 최소량 사용할 것을 요구).
약학적 성분의 특정한 고체-상태 제형을 제조하는 것은, 그것의 고체 상태 특성의 많은 측면에 영향을 미칠 수 있고, 가용성, 용해 속도, 화학적 안정성, 역학적 특성, 기술적 실현가능성, 가공성, 약물 동력학 및 생물학적 이용가능성의 측면에서 이점을 제공하는 것으로 알려져 있다. 이들 중 몇 가지는 "Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use" (P.Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.) (Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich))에 기술되어 있다. 고체-상 제형의 제조 방법 또한 "Practical Process Research and Development" (Neal G. Anderson (Academic Press, San Diego)) 및 "Polymorphism: In the Pharmaceutical Industry" (Rolf Hilfiker (Ed) (Wiley VCH))에 기술되어 있다. 약학적 결정의 다형성은 Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., "Solid-State Chemistry of Drugs", SSCI Inc., West Lafayette, India, 1999), Brittain (Brittain, H.G., "Polymorphism in Pharmaceutical Solids", Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1999) 또는 Bernstein (Bernstein, J., "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, 2002)에 기술되어 있다.
1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드는 국제 특허 출원 WO 2001/049682 (PCT/GB2001/000023)에서 처음으로 기술되었다. 그러나, PCT/GB2001/000023에 기술된 제조방법은 무정형 고체를 산출하며, 이것은 중량 증기 수착 분석(Gravimetric Vapour Sorption Analysis, GVA)에 의해 흡습성인 것으로 밝혀졌다. 나아가, 상기 무정형 고체 형태의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지는 이것이 불규칙하고 주로 크기가 큰(직경 5㎛ 초과) 응집체로 구성되어 있음을 나타낸다. 무정형 형태의 이러한 특성으로 인하여 무정형 형태는 제조 공정에서 사용하기에 결정형 형태와 비교하여 덜 적합하다.
공지의 기술(WO 2001/049682, WO 2002/000626 및 Yea et al, "New Benylureas as a Novel Series of Potent, Non-peptidic Vasopressin V2 Receptor Agonists", Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(24), 8124-8134)에 기재된 다양한 방법들이 출원인에 의하여 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드의 합성에 적용되었으나, 모두 무정형 고체(이하에서 "무정형 형태"로 기재함)를 산출하였다. 이들 연구에 비추어 볼 때, 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드의 결정형 형태를 발견할 가능성은 극히 낮은 것으로 여겨졌다.
그러나, 예상 외로, 현재 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드의 안정적인 결정형 고체 형태(이하에서 "결정형 형태"로 기재함)를 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌으며, 이것은 예를 들면, 화학적 안정성, 흡습성, 가공성, 형태학 및 기술적 실현가능성에 있어서, 유리한 물리-화학적 특성을 갖는다. 상기 결정형 형태는, 출원인에 의해, 함께 계류중인 특허 출원에 기술되어 있다.
결정형 형태의 제조를 위해 처음으로 채택된 방법은, 수중에 무정형 형태를 현탁시키고, 장기간동안 교반하는 것을 포함하는 것이었다. 일반적인 규모(~15g의 무정형 물질)로 수행될 때, 변형이 완전히 이루어지기까지 12일이 소요되었다. 따라서, 규모가 증가한다면, 변형에 훨씬 더 긴 시간이 소요될 것이고, 이는 제조 과정에서 상당한 경제적 불이익을 갖게 될 것이다.
따라서, 결정형 형태의 제조를 위해 처음으로 채택된 상기 방법이 실험실 규모에서 결정형 형태의 제조를 위한 적절한 방법을 제공하기는 하였으나, 이 화합물의 산업적인 규모의 제조에 적용가능한, 적절한 방법에 대한 요구가 명백히 존재하였다.
이러한 요구를 충족시키기 위해서, 출원인은 결정형 형태의 산업적인 규모의 제조에 적합한 새롭고 독특한 방법을 개발하였다. 게다가, 상기 방법은 의약으로서의 제형에 적합한 생성물을 신뢰가능하고도 일관성 있게 생산한다.
새로운 방법을 개발하는 과정에서, 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드가, 예를 들면 아세톤/물과 같은, 용매 시스템에 용해되고 그로부터 결정화될 때 그것이 예상 밖의 놀라운 거동(behaviour)을 나타내며, 이는 일반적으로 비-이온성 계면활성제의 거동과 관계되어 있다는 것이 밝혀졌다. 비-이온성 계면활성제의 거동은 전형적으로, 분자들의 완전한 용해를 허용하는 저온에서 수화각(hydrate shell)에 의해 둘러싸인 분자에서 관찰된다. 온도의 상승은 수소결합의 절단을 야기하고 화합물의 용해도가 급속히 감소하여 결과적으로 상기 화합물이 오일로서 용액으로부터 분리된다. 계면활성제의 전문용어를 사용하면, 온도가 상승했을 때의 이러한 상 분리 및 혼탁의 갑작스러운 개시점은 "클라우드 포인트(cloud point)"로 알려져 있다.
1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드의 구조가, 예를 들면 트리톤 X-100과 같은, 주지의 비-이온성 계면활성제와 매우 다르다는 사실에도 불구하고, 아세톤/물(20/80) 중 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드 용액이 가열될 때 약 38℃에서 "클라우드 포인트"가 관찰되었다. 이전의 계면활성제와의 유사점에 의하여, 그러나 어떤 특정한 이론에도 얽매이지 않고, 화합물을 둘러싼 수화각은 클라우드 포인트 미만에서 존재할 것으로 기대되고, 분자 조직의 이와 같은 증가된 질서는 수화물의 결정화를 위한 중요한 구조적 예비단계로 추정된다. 수화각의 손실은 상 분리 및 분자 조직의 손실을 촉진하며, 이것은 직관적으로 결정형 수화물의 형성에 불리할 것이다. 이 같은 거동은 독특하고, 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드와 같은 화합물에서는 기대되지 않던 것이었다. 비-이온성 계면활성제의 전형적인 거동은 M. Alauddin, T. Parvin & T. Begum, Journal of Applied Sciences, (2009), 9, 2301-2306; P. Huibers, D. Shah & A. Katritzky, Journal of Colloid and Interface Science, (1997), 193, 132-136; T. Inoue, H. Ohmura & D. Murata, Journal of Colloid and Interface Science, (2003), 258, 374-382; T. Iwanaga & H. Kunieday, Journal of Colloid and Interface Science, (2000), 227, 349-355; H. Schott, Colloids and Surfaces A, (2001), 186, 129-136; and D. Myers, 2005, Surfactant Science and Technology, 3rd Edition, Oxford University Press, New York, ISBN:978-0-471-68024-6 과 같은 문헌에 기술되어 있다.
본 발명에 따르면, 이하의 단계를 포함하는, 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드의 결정형 다형체의 제조 방법이 제공된다:
1) 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드를 유기 용매에 첨가하는 단계;
2) 에멀젼이 형성될 때까지 상기 혼합물을 가열하는 단계;
3) 투명한 용액을 얻을 때까지 상기 에멀젼을 냉각하는 단계;
4) 현탁액(suspension)을 얻을 때까지 상기 투명한 용액을 교반하는 단계; 및
5) 그 결과 형성된 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드의 결정형 형태를 분리하는 단계.
적합한 유기 용매는 에틸 아세테이트, 헵탄 테트라하이드로퓨란, 이소-부틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 이소아밀 알콜, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 메틸 이소-부틸 케톤, 2-헥사논, 2-펜타논, 아세톤, n-프로필 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 및 이소-프로판올을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 상기 방법은 물의 존재 하에 유기 용매 중에서 수행된다. 본 발명에 있어서, "수성 유기 용매"라는 용어는, 유기 용매에 물이 첨가된 용매 시스템을 설명하기 위하여 사용되는데, 공급되는 유기 용매(예를 들면, 비-무수성 용매) 중에 물이 존재하거나, 또는 출발 물질(즉, 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드) 중에 물이 존재한다.
적합한 수성 유기 용매로는, 에틸 아세테이트, 헵탄 및 물; 테트라하이드로퓨란 및 물; 이소-부틸 아세테이트 및 물; 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 물; 에탄올 및 물; 이소아밀 알콜 및 물; 2-메틸테트라하이드로퓨란 및 물; 메틸 이소-부틸 케톤 및 물; 2-헥사논 및 물; 2-펜타논 및 물; 아세톤 및 물; n-프로필 아세테이트 및 물; 메틸 에틸 케톤 및 물; 및 이소-프로판올 및 물; 의 혼합물 등이 있다. n-헵탄은 유기 용매와 물의 혼합물에 선택적으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 수성 유기 용매는 아세톤 및 물; n-프로필 아세테이트 및 물; 메틸 에틸 케톤 및 물; 및 이소-프로판올 및 물로부터 선택된다. n-헵탄은 유기 용매와 물의 혼합물에 선택적으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 수성 유기 용매는 아세톤과 물의 혼합물이다. n-헵탄은 유기 용매와 물의 혼합물에 선택적으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 수성 유기 용매는 아세톤/물(20:80)이다. n-헵탄은 유기 용매와 물의 혼합물에 선택적으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 공정의 단계 2)에서, 상기 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드와 수성 유기 용매의 혼합물이 약 40-60℃의 온도까지 가열된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 혼합물이 약 45-55℃의 온도까지 가열된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 혼합물이 약 60℃의 온도까지 가열된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 혼합물이 약 55℃의 온도까지 가열된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 혼합물이 약 50℃의 온도까지 가열된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 혼합물이 약 45℃의 온도까지 가열된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 혼합물이 약 40℃의 온도까지 가열된다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 공정의 단계 3)에서, 상기 에멀젼이 약 20-35℃의 온도까지 냉각된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 에멀젼이 약 24-30℃의 온도까지 냉각된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 에멀젼이 약 34℃의 온도까지 냉각된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 에멀젼이 약 32℃의 온도까지 냉각된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 에멀젼이 약 30℃의 온도까지 냉각된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 에멀젼이 약 28℃의 온도까지 냉각된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 에멀젼이 약 26℃의 온도까지 냉각된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 에멀젼이 약 25℃의 온도까지 냉각된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 에멀젼이 약 24℃의 온도까지 냉각된다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 상기 공정은, 공정의 단계 3) 이후에 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드의 결정형 핵을 첨가하는 것을 더 포함한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 공정의 단계 4)에서, 상기 투명한 용액이 10-100시간 동안 교반된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 투명한 용액이 20-90시간 동안 교반된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 투명한 용액이 30-90시간 동안 교반된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 투명한 용액이 40-90시간 동안 교반된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 투명한 용액이 50-90시간 동안 교반된다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 공정의 단계 5)에서, 상기 결정형 형태가 여과에 의해 분리된다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 공정의 단계 5) 이후에, 상기 결정형 형태가 건조된다. 본 발명의 일 측면에서, 상기 결정형 형태가 공기 중에서 건조된다(air-dried). 본 발명의 일 측면에서, 상이 결정형 형태가 진공에서(in vacuo) 건조된다.
일 측면에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 방법에 의해 제조된 본 발명의 결정형 형태를 제공한다.
상기 본 발명의 결정형 형태는, 특히 바소프레신 V2에 의해 매개되는 질병 또는 증상의 치료 등, 다수의 치료법상의 어플리케이션을 갖는다. 그러한 질병 또는 증상은 야간성 유뇨증, 야뇨증, 중추성 요붕증에 기인하는 다뇨증, 요실금, 출혈성 장애를 포함한다.
본 발명은 이하의 비-제한적인 실시예에 의해 설명된다:
도 1: 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드의 결정형 형태의 X-선 분말 회절 패턴
도 2: 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드의 결정형 형태의 주사 전자 현미경 이미지
도 3: 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드의 결정형 형태의 적외선 스펙트럼
모든 용매 및 시판용 시약은 공급된 그대로 사용하였다.
시차 주사 열량측정 (Differential scanning calorimetry, DSC):
샘플의 약 1 내지 3 mg을 정확하게 측정하여 알루미늄 DSC 팬에 넣고, 비-밀폐(non-hermetic) 뚜껑을 사용하여 봉하였다. 이어서, Julabo F25 냉각기를 갖춘 Mettler 12E DSC Instrument에 샘플을 로딩하였다. 상기 샘플을 10℃/min으로 50℃에서 200℃까지 가열하였고, 열-흐름 반응을 관찰하였다. 상기 장비를, 사전에 인듐 및 납 참조 표준의 트윈 포인트 캘리브레이션을 이용하여 보정하였다.
과 시차 주사 열량측정 (Hyper differential scanning calorimetry):
샘플의 약 1 내지 3 mg을 정확하게 측정하여 알루미늄 DSC 팬에 넣고, 비-밀폐 뚜껑을 사용하여 봉하였다. 이어서, 액체 질소 냉각기를 갖춘 Diamond DSC (Perkin-Elmer Instruments, US)에 샘플을 로딩하고 0℃까지 냉각시켰다. 일단 안정적인 기준선이 달성되면, 상기 샘플을 200℃/min으로 0℃에서 200℃까지 가열하였고, 열-흐름 반응의 변화를 관찰하였다. 샘플로부터 열전대(thermocouple)로의 열 전달 공정을 향상시키고 궁극적으로 감도를 향상시키기 위하여 20ml/min의 흐름 속도로 헬륨 정화 가스를 사용하였다. 분석하기 전에, 상기 장비에 대해, 인듐 참조 표준을 이용하여 온도 및 열-흐름을 보정하였다.
포타슘 브로마이드로 제조된 샘플로, 디퓨즈 리플렉턴스 컨피규레이션(Diffuse Reflectance configuration)으로 세팅된 시스템을 사용하여 적외선(IR) 스펙트럼을 측정하였고, 4000 cm-1부터 400 cm-1까지 스캐닝하였다.
약 2-10 mg의 무게를 갖는 샘플을 사용하여 X-선 분말 회절(X-Ray Powder Diffraction, XRPD) 패턴을 수집하였고, 이것을 XRPD 제로 배경 단일 경사 컷 실리카 샘플 홀더(XRPD zero background single obliquely cut silica sample holder)에 천천히 압착시켰다. 그 후 상기 샘플을 Philips X-Pert MPD 회절계에 로딩하였고, 다음의 실험 조건 하에서 분석하였다.
튜브 양극: 구리(Cu)
발전기 전압: 40 kV
튜브 전류: 40 mA
파장 알파1: 1.5406 Å
파장 알파2: 1.5444 Å
개시 각 [2θ]: 5
종료 각 [2θ]: 50
단계 당 시간: 2.5초 (X-Pert MPD) 또는 31초 (X-Pert Pro).
물질을 금 박막으로 코팅함으로써(스퍼터 코팅) 주사 전자 현미경 사진을 생성하였고, FEI-Philips XL30 Scanning S 전자 현미경을 사용하여 조사하였다. 분석에 사용된 전자들의 가속 전압은 10 KV였다. 모든 이미지를 컴퓨터로 제어되는 CCD 카메라 연결장치로 캡쳐하였다.
1-(2- 메틸 -4-(2,3,4,5- 테트라하이드로 -1- 벤즈아제핀 -1- 일카보닐 ) 벤질카르바모일 )-L-프롤린- N,N -디메틸아미드 (결정형 형태)
방법 A ( 비교예 )
1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드(15.0 g; PCT/GB2001/000023에 기술된 방법을 사용하여 제조함)를 수(1000 mL) 중에 분산시켰고, 12일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하였고, 고체를 얼음물로 세척하였다. 상기 고체를 무게의 변화가 없을 때까지(constant weight) 60℃에서 건조하여 흰색 분말의 결정형 고체 형태를 얻었다.
방법 B
1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드(300 mg; PCT/GB2001/000023에 기술된 방법을 사용하여 제조함)를 아세톤/물 20/80 (1 mL) 중에 분산시켰고, 50℃까지 가열하여 에멀젼을 얻었다. 상기 혼합물을 30℃까지 냉각시키고 교반하여 30℃에서 불투명한 용액을 얻었다. 온도를 28℃까지 강하시켜 투명한 용액을 얻었다. 교반을 18시간 동안 계속하여 현탁액을 얻었고, 추가로 30시간 동안 더 교반하였다. 여과를 통해 고체를 제거하였고, 아세톤/물 20/80 로 세척하였으며, 10분 동안 공기 중에서 건조하였고 건조기에서 1시간 동안 더 건조하여 흰색 분말의 결정형 고체 형태를 얻었다(수득률 76%).
방법 C
1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드(200 g; PCT/GB2001/000023에 기술된 방법을 사용하여 제조함)를 아세톤/물 (20/80) (500 mL)에 첨가하였고, 15℃에서 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 50℃까지 15분 이상 가열하여 에멀젼을 얻었고, 50℃에서 10분 동안 교반하였으며, 27℃까지 38분 이상 냉각시켜 투명한 용액을 얻었다. 냉각시키는 동안 약 38℃에서 "클라우드 포인트"를 발견하였다. 결정형 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드의 핵(형태 1) (10g)을 아세톤/물 (20/80) (25 mL)에 현탁시켰고, 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가로 아세톤/물 (20/80) (25 mL)을 사용하여 잔여 핵 현탁액을 상기 혼합물 내로 흘려 넣었다. 남은 상기 현탁액을 27℃에서 전체 실험 시간이 46 시간에 이를 때까지 교반하였다. 상기 현탁액을 20℃까지 1시간 이상 냉각시켰고 20℃에서 추가로 42시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하였고 고체를 약 30분 동안 공기 중에서 건조하였다. 상기 고체를 아세톤/물 (5/95, 3 x 100 mL) 혼합물로 세척하고, 약 3시간 동안 공기 중에서 건조하였다. 상기 고체를 건조기 내 45℃에서 추가로 건조하여 흰색 분말의 결정형 고체 형태를 얻었고, 수득율은 166 g(76%)이었다.
1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드(결정형 형태)의 XRPD 디프랙토그램을 도 1에 나타내었다.
피크 위치 표
위치[°2Th.] 높이[cts] 반값전폭[°2Th.] 면간거리[Å] 상대적인 세기[%]
5.4754 52.82 0.1968 16.14063 3.95
10.5691 141.1 0.1574 8.37046 8.44
10.9029 156.56 0.1968 8.11496 11.71
12.2633 74.39 0.2755 7.2176 7.79
14.1671 526.77 0.2362 6.2517 47.29
15.1107 354.54 0.2755 5.86334 37.13
15.5663 308.05 0.2165 5.69277 25.35
16.3567 118.47 0.2755 5.4194 12.41
18.0376 92.63 0.2952 4.91799 10.39
18.8113 257.21 0.433 4.71742 42.33
19.517 101.18 0.2165 4.54841 8.33
21.1847 351.17 0.2362 4.19398 31.53
21.5641 492.65 0.4239 4.12103 53.65
21.8694 954.78 0.2755 4.0642 100
23.96 600.03 0.2558 3.7141 58.36
25.9754 134.06 0.2165 3.43033 11.03
26.3607 153.56 0.1771 3.38105 10.34
26.7483 157.84 0.1968 3.33293 11.81
28.5823 88.09 0.087 3.12311 1.97
29.1687 142.58 0.2755 3.06165 14.93
30.5138 91.15 0.1246 2.92967 2.92
30.8276 105.54 0.1671 2.90057 4.53
31.4796 66.87 0.433 2.84196 11.01
32.0522 52.67 0.2362 2.79249 4.73
33.0593 49.71 0.4723 2.70968 8.93
34.6631 51.37 0.2362 2.5879 4.61
35.2115 50.8 0.2362 2.54884 4.56
35.91 34.89 0.09 2.50085 0.81
36.3592 67.12 0.0542 2.47098 0.93
38.0113 53.83 0.2755 2.3673 5.64
39.6353 63.12 0.087 2.27397 1.41
40.0448 79.61 0.0949 2.25165 2.91
40.8189 50.25 0.2362 2.21072 4.51
41.4384 50.14 0.2362 2.17909 4.5
44.6841 29.53 0.4723 2.02806 5.3
48.0156 26.93 0.576 1.89327 7.97
주사 전자 현미경 분석:
주사 전자 현미경 이미지는 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드 결정이 직사각형 형태를 갖는다는 것을 보여준다(도 2 참조).
적외선 분광학에 따르면, 스펙트럼은 약 3525, 3425, 2932, 2873, 2135, 1958, 1925, 1631, 1529, 1489, 1439, 1377, 1355, 1311, 1260, 770, 743 cm-1의 파장에서 피크를 나타내었다. 상기 스펙트럼을 도 3에 나타내었다.
DSC: 약 109.9℃에서 개시
HDSC: 약 114℃에서 개시
생물학적 활성
본 발명의 결정형 형태가 갖는, 바소프레신 V2 수용체에 작용하는 능력은, PCT/GB2001/000023에 기술된 생체 내 분석(in vivo assay)을 이용하여 측정할 수 있을 것이다.
이 방법으로 측정하였을 때, 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드를 1 mg/Kg 투여하는 경우 요배설량을 82% 억제하는 것으로(1시간에) 나타났다.

Claims (9)

1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드의 제조 방법으로서,
1) 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드를 유기 용매에 첨가하는 단계;
2) 에멀젼이 형성될 때까지 상기 혼합물을 가열하는 단계;
3) 투명한 용액을 얻을 때까지 상기 에멀젼을 냉각하는 단계;
4) 현탁액(suspension)을 얻을 때까지 상기 투명한 용액을 교반하는 단계; 및
5) 상기 결과 형성된 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드의 결정형 형태를 분리하는 단계;
를 포함하는 제조 방법.
제1항에 있어서,
상기 유기 용매가 수성 유기 용매인, 제조 방법.
제2항에 있어서,
상기 수성 유기 용매가 아세톤 및 물; n-프로필 아세테이트 및 물; 메틸 에틸 케톤 및 물; 및 이소-프로판올 및 물의 혼합물로부터 선택되는, 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 2) 단계에서, 상기 혼합물이 40-60℃의 온도까지 가열되는, 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 3) 단계에서, 상기 에멀젼이 20-35℃의 온도까지 냉각되는, 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 4) 단계에서, 상기 투명한 용액이 20-90시간 동안 교반되는, 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법이, 상기 3) 단계 후에 1-(2-메틸-4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-1-일카보닐)벤질카르바모일)-L-프롤린-N,N-디메틸아미드의 결정형 핵을 첨가하는 것을 더 포함하는, 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 5) 단계에서, 상기 결정형 형태가 여과에 의해 분리되는, 제조 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 결정형 형태가 상기 5) 단계에 따라서 분리된 후에 공기 중에서 건조되는(air dried), 제조 방법.
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