CZ305213B6 - Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy - Google Patents
Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305213B6 CZ305213B6 CZ2013-320A CZ2013320A CZ305213B6 CZ 305213 B6 CZ305213 B6 CZ 305213B6 CZ 2013320 A CZ2013320 A CZ 2013320A CZ 305213 B6 CZ305213 B6 CZ 305213B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polymorph
- adenosine
- pyrazol
- methylamino
- carbonyl
- Prior art date
Links
- LZPZPHGJDAGEJZ-AKAIJSEGSA-N regadenoson Chemical compound C1=C(C(=O)NC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 LZPZPHGJDAGEJZ-AKAIJSEGSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- CDQVVPUXSPZONN-WPPLYIOHSA-N 1-[6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-2-yl]-n-methylpyrazole-4-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C1=C(C(=O)NC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 CDQVVPUXSPZONN-WPPLYIOHSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ADMYVFYYALQDPK-QYVSTXNMSA-N methyl 1-[6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-2-yl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 ADMYVFYYALQDPK-QYVSTXNMSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- HBUBKKRHXORPQB-UUOKFMHZSA-N 2-fluoroadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HBUBKKRHXORPQB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 229910025794 LaB6 Inorganic materials 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 238000010904 focused beam reflectance measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- KYHLCISBAUJJDH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C=1C=NNC=1 KYHLCISBAUJJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N selenium;zinc Chemical compound [Se]=[Zn] SBIBMFFZSBJNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Polymorf 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu (označený jako polymorf E), charakterizovaný rentgenovým difraktogramem X-RPD vykazujícím reflexe při 2 Theta = 5,8.degree., 12,3.degree., 15,9.degree., 17,3.degree., 20,5.degree., 22,6.degree., 23,6.degree., 27,7.degree. a 29,2.degree. a dále charakterizovaný pomocí DSC, kde vykazuje výrazný endotermický přechod v rozmezí 258 až 264 .degree.C, a dále charakterizovaný pomocí IR spektra, který se připravuje postupem zahrnujícím následující operace:
a) smíchání 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu s polárním aprotickým rozpouštědlem, s výhodou s dimethylsulfoxidem, a zahřátí za vzniku nasyceného roztoku;
b) ochlazení nasyceného roztoku za vzniku zakaleného roztoku 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu;
c) přidání zakaleného roztoku 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu do protického rozpouštědla, s výhodou methanolu, za současného vyloučení gelovité sraženiny;
d) zahřátí vyloučené gelovité sraženiny v protickém rozpouštědle k varu za vzniku suspenze polymorfu E;
e) ochlazení suspenze, izolace a vysušení polymorfu E.
Description
Vynález se týká nového polymorfu 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosinu vzorce I
(I) a způsobu jeho přípravy. 2-[4-[(Methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosin ve formě hydrátu je známý jako regadenoson, který se používá jako koronární vasodilatátor k diagnostickým účelům při radionuklidovém vyšetřování srdce.
Dosavadní stav techniky
V patentové literatuře je popsáno několik různých polymorfů 2-[4-[(methylamino)karbonyl]1//-pyrazol-l-yl]adenosinu vzorce I.
V patentové přihlášce PCT WO 2008/143 667 jsou popsány polymorfy A, B, C a amorfní forma. Polymorf A se připravuje krystalizaci 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosinu z protických rozpouštědel nebo jejich směsí s vodou (například ethanol nebo směs ethanol/voda) nebo krystalizaci z polárních aprotických rozpouštědel nebo jejich směsí s vodou (například směs dimethylsulfoxid/voda). Polymorf A je monohydrát a je na rozdíl od dalších dosud známých polymorfů poměrně stabilní.
Polymorf B se připravuje zahuštěním 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosinu rozpuštěného v trifluorethanolu. Příprava tohoto polymorfu je obtížně reprodukovatelná a X-RPD vykazuje široké, obtížně změřitelné píky.
Polymorf C se připravuje zahříváním suspenze 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-lyljadenosinu v acetonitrilu při 60 °C po delší dobu. Tento polymorf obsahuje proměnlivé množství vody a zahříváním přechází na nestabilní formy.
Amorfní forma se připravuje zahříváním polymorfu A na teplotu 200 °C. Amorfní forma je nestabilní a v přítomnosti vzdušné vlhkosti tvoří proměnlivé hydráty.
-1 CZ 305213 B6
V patentové přihlášce PCT WO 2012/149 196 je popsána příprava polymorfu D poměrně složitým postupem. Nejprve se pomocí „cross coupling“ reakce 2-fluoradenosinu s A-methylpyrazol4-karboxamide ve směsi acetonitril/dimethylsulfoxid připraví surový 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l/f-pyrazol-l-yl]adenosin, který se pak čistí pomocí reverzní fázové chromatografie za použití směsi methanol/voda. Po zahuštění při 150 °C za sníženého tlaku se získá polymorf D jako bílá pevná látka obsahující proměnlivá množství vody.
Je známo, že polymorfy od jedné lékové substance mohou mít odlišné fyzikálně-chemické vlastnosti jako je např. rozpustnost, stabilita, hustota a stlačitelnost. V důsledku toho mohou mít různé farmakologické vlastnosti a také různou biologickou dostupnost. Důkladná znalost polymorfů je proto vyžadována od úřadů provádějících kontrolu léčiv, lékových substancí a diagnostik (US Food and Drug Administration).
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nového stabilního polymorfu 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-177pyrazol-l-yl]adenosinu (dále označovaného jako polymorf E) a způsobu jeho přípravy.
Polymorf E je charakterizován pomocí RTG práškové difrakce (dále jen XRPD) a diferenční skenovací kalorimetrie (dále jen DSC).
Polymorf E je charakterizován těmito reflexemi v XRPD difraktogramu 2 Theta = 5,8°, 12,3°, 15,9°, 17,3°, 20,5°, 22,6°, 23,6°, 27,7° a 29,2° (viz obr. 1).
Polymorf E je dále charakterizován pomocí DSC, kde vykazuje výrazný endotermický přechod v rozmezí 258 až 264 °C (viz obr. 2).
Polymorf E je dále charakterizován pomocí IR spektra (viz obr. 3), jež má píky o hodnotách vlnočtu 3402, 3333, 3217, 3117, 2934, 1650, 1579, 1489, 1420, 1340, 1282, 1236, 1131, 1068, 1024, 985,901,851,805,691.
Regadenoson se používá jako injekční forma ve vodných roztocích. Vzhledem k tomu, že regadenoson je ve všech svých známých polymorfních formách málo rozpustný ve vodě, byla této skutečnosti věnována velká pozornost.
Experimentálně byla stanovena rozpustnost polymorfu E v porovnání s polymorfem A, přičemž bylo zjištěno, že rozpustnost obou polymorfů ve vodě je při různých teplotách prakticky stejná. Avšak překvapivě bylo zjištěno, že rychlost rozpouštění polymorfu E ve vodě je výrazně vyšší než polymorfu A. Pomocí přístroje pro měření distribuce velikosti částic Lasentec FBRM (výrobce Lasentec Product Group, model D600 VL, software FBRM version 6.7.0) bylo provedeno experimentální srovnání rychlosti rozpouštění polymorfu A a polymorfu E. Stejná množství obou polymorfů (165 mg) byla rozpouštěna ve stejném množství vody (500 ml) za stejných podmínek (režim rozpouštění, otáčky míchadla apod.). Křivky znázorňující rychlost rozpouštění obou polymorfů jsou znázorněny na obrázku 4. Jak je patrné, rychlost rozpouštění polymorfu E je přibližně dvojnásobná. K úplnému rozpuštění polymorfu E dojde za cca 45 minut, zatímco rozpuštění stejného množství polymorfu A nastane za stejných podmínek až za cca 90 minut.
Toto zjištění je v praxi velmi důležité, neboť umožňuje rychlejší přípravu injekčních roztoků a zároveň zvyšuje kapacitu výrobního zařízení. Současně zkracuje tepelnou expozici rozpouštěného 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosinu, a tím výrazně snižuje tvorbu možných rozkladných produktů.
-2CZ 305213 B6
Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosinu vzorce I představuje relativně stabilní polymorf, který vyhovuje zkouškám podle ICH Guideline Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A (R2).
Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosinu vzorce I obsahuje zbytková rozpouštědla vyhovující ICH Guideline for Residual Solvents Q3C (například obsah methanolu maximálně 3000 ppm a obsah dimethylsulfoxidu maximálně 5000 ppm) a proměnlivé množství vody (obvykle do 1,0 %).
Polymorf E může být připraven ze všech známých polymorfních forem, popřípadě jejich směsí, popřípadě přímo ze zahuštěného reakčního roztoku pomocí jednoduchého a reprodukovatelného postupu, který zahrnuje následující operace:
a) smíchání 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-17/-pyrazol-l-yl]adenosinu s polárním aprotickým rozpouštědlem, s výhodou s dimethylsulfoxidem, a zahřátí za vzniku nasyceného roztoku;
b) ochlazení nasyceného roztoku za vzniku zakaleného roztoku 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosinu;
c) přidání zakaleného roztoku 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-T-yl]adenosinu do protického rozpouštědla, s výhodou methanolu, za současného vyloučení gelovité sraženiny;
d) zahřátí vyloučené gelovité sraženiny v protickém rozpouštědle k varu za vzniku suspenze polymorfu E;
e) ochlazení suspenze, izolace a vysušení polymorfu E.
Postup podle předloženého vynálezu přináší řadu výhod.
2-[4-[(Methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosin je látka všeobecně špatně rozpustná v běžných organických rozpouštědlech; k několika málo rozpouštědlům, ve kterých se rozpouští, patří aprotická rozpouštědla jako je dimethylacetamid, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, sulfolan či dimethylsulfoxid. Zvlášť výhodný je prakticky netoxický dimethylsulfoxid. Výše jmenovaná rozpouštědla je možné použít v širokém rozmezí teplot, od laboratorní teploty prakticky až do teploty 150 °C, s výhodou v rozmezí teplot od 30 do teploty 100 °C. Po následujícím ochlazení a zakalení vzniklého roztoku dochází přídavkem protických rozpouštědel, s výhodou methanolu, k vyloučení gelovité sraženiny, která při dalším ohřevu přechází na žádaný polymorf E.
- Polymorf E podle předloženého vynálezu představuje v porovnání s jinými polymorfy (zejména polymorfy B, C a amorfní forma) relativně stabilní polymorf.
- Tento polymorf vykazuje velmi dobré reologické vlastnosti, je snadno filtrovatelný, dobře sypký a málo elektrostaticky nabitý ve srovnání s ostatními polymorfy.
- Polymorf E vykazuje vyšší rychlost rozpouštění ve vodě, což je výhodné s ohledem na jeho použití při výrobě injekčních forem.
Objasnění výkresů
Obr. 1 představuje XRPD difraktogram polymorfu E podle vynálezu. Obr. 2 je DSC záznam polymorfu E podle vynálezu.
Obr. 3 znázorňuje IR spektrum polymorfu E podle vynálezu.
-3 CZ 305213 B6
Obr. 4 zobrazuje křivky znázorňující rychlost rozpouštění polymorfu E podle vynálezu v porovnání s polymorfem A.
Příklady uskutečnění vynálezu
Podstata provedení vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
K názornějšímu popisu přípravy polymorfu E je u příkladů 1 a 2 rozšířen popis přípravy o popis přípravy amorfní formy, resp. polymorfu A podle naší přihlášky PCT WO 2013/026 424 (Al).
XRPD byla měřena na přístroji X'Pert PRO MPD (PANalytical, Holandsko) s Co rentgenkou (λ = 0,178901 nm, U = 40 kV, I = 30 mA). Vzorky byly naneseny na bezdifrakční Si-destičku a měřeny v Bragg-Brentanově parafokusující geometrii s velikostí kroku 0,0167° 2 Theta v rozsahu úhlů 2 Theta 5 až 50°. Zpracování difrakčních záznamů bylo provedeno pomocí programu High-Score Plus (PANalytical). Pozice difrakčních píků a přístrojové rozšíření difřakcí bylo kontrolováno pomocí standardů SRM640 (Si) a SRM660 (LaB6) od NIST.
DSC byla měřena s použitím Perkin Elmer instrumentace, model Pyris Diamond DSC s vyhodnocením pomocí Pyris software verze 5.0.
Vzorky byly analyzovány v otevřených hliníkových pánvičkách v dusíkové atmosféře. Teplotní rozsah byl nastaven od 50 °C a rychlost ohřevu byla 5 °C/min.
IR spektra byla měřena na přístroji Nicolet IS 10 (Thermo Scientific) metodou ATR na ZnSe krystalu.
Příklad 1
Suspenze lg 2_(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu v 10 ml 40% methylaminu v methanolu se míchá v uzavřené baňce při 20 °C do vzniku roztoku (3 až 5 hodin). Vzniklý roztok se ponechá stát při uvedené teplotě dalších 15 hodin. Roztok se pak zfdtruje s aktivním uhlím a filtrát se zahustí za vakua. Odparek, který je amorfní formou 2-[4-[(methylamino)karbonyl]17/-pyrazol-l-yl]adenosinu se rozpustí ve 2 ml dimethylsulfoxidu a pak se ponechá samovolně zchladnout na laboratorní teplotu. Vzniklý zakalený roztok se přileje do 20 ml methanolu. Vyloučí se gelovitá sraženina, která se míchá za varu po dobu 1,5 až 2,5 hodin, přičemž vznikne práškovitá suspenze. Po ochlazení, odsátí a vysušení se získá 0,8 g polymorfu E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosinu.
XRPD difraktogram 2 Theta = 5,8°, 12,3°, 15,9°, 17,3°, 20,5°, 22,6°, 23,6°, 27,7° a 29,2°.
DSC vykazuje endotermický přechod při 259,2 °C.
Příklad 2
Suspenze lg 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu v 10 ml 40% methylaminu v methanolu se míchá v uzavřené baňce při 20 °C do vzniku roztoku (3 až 5 hodin). Vzniklý roztok se ponechá stát při uvedené teplotě dalších 15 hodin. Roztok se pak zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se opatrně částečně zahustí, přičemž se vyloučí gelovitá sraženina bezvodého 2-[4[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosinu. Pozvolným přidáním 10 ml vody přejde gelovitá sraženina na jemnou práškovitou sraženinu, která se po rozmíchání odsaje, promyje důkladně vodou, pak methanolem a vakuově vysuší do konstantní hmotnosti.
-4CZ 305213 B6
Získá se tak 0,9 g 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosinu monohydrátu (polymorf A), který se rozpustí v 1,8 ml dimethylsulfoxidu a pak se ponechá samovolně zchladnout na laboratorní teplotu. Vzniklý zakalený roztok se přileje do 18 ml methanolu vyhřátého na 50 až 60 °C. Vyloučí se gelovitá sraženina, která se míchá za varu po dobu 1,5 až 2,5 hodin, přičemž vznikne práškovitá suspenze. Po ochlazení, odsátí a vysušení se získá 0,75 g polymorfu E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosinu
XRPD difraktogram 2 Theta = 5,8°, 12,3°, 15,9°, 17,3°, 20,5°, 22,6°, 23,6°, 27,7° a 29,2°.
DSC vykazuje endotermický přechod při 260,7 °C.
Příklad 3
Suspenze 2 g polymorfu C 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosinu (připraven podle PCT/US 2007/069 190, str. 10) se rozpustí v 3 ml dimethylsulfoxidu a pak se ponechá samovolně zchladnout na laboratorní teplotu. Vzniklý zakalený roztok se přileje do 30 ml methanolu vyhřátého na 50 až 60 °C. Vyloučí se gelovitá sraženina, která se míchá za varu po dobu 1 hodiny, přičemž vznikne práškovitá suspenze, která se ochladí na laboratorní teplotu. Po ochlazení, odsátí a vysušení se získá 1,75 g polymorfu E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazoll-yl]adenosinu.
XRPD difraktogram 2 Theta = 5,8°, 12,3°, 15,9°, 17,3°, 20,5°, 22,6°, 23,6°, 27,7° a 29,2°.
DSC vykazuje endotermický přechod při 259,3 °C.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-1-yljadenosinu vzorce I (I)-5 CZ 305213 B6 který je charakterizován rentgenovým difraktogramem vykazujícím reflexe při 2 Theta = 5,8°, 12,3°, 15,9°, 17,3°, 20,5°, 22,6°, 23,6°, 27,7° a 29,2° 2 Theta, měřeno pomocí Co rentgenky při λ = 0,178901 nm, U = 40kV, I = 30 mA.
- 2. Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l/7-pyrazol-l-yl]adenosinu vzorce I podle nároku 1, který je charakterizován pomocí diferenční skenovací kalorimetrie, kde vykazuje výrazný endotermický přechod v rozmezí 258 až 264 °C.
- 3. Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosinu vzorce I podle nároku 1 nebo 2, který je charakterizován pomocí infračerveného spektra, jež má píky o hodnotách vlnočtu 3402, 3333, 3217, 3117, 2934, 1650, 1579, 1489, 1420, 1340, 1282, 1236, 1131, 1068, 1024, 985, 901, 851, 805, 691.
- 4. Způsob přípravy polymorfu E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-177-pyrazol-l-yl]adenosinu vzorce I, vy z n a č u j í c í se t í m , že zahrnuje následující operacea) smíchání 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-177-pyrazol-l-yl]adenosinu s polárním aprotickým rozpouštědlem, s výhodou s dimethylsulfoxidem, a zahřátí za vzniku nasyceného roztoku;b) ochlazení nasyceného roztoku za vzniku zakaleného roztoku 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1 H-py razo 1-1 -yl ] adenosinu;c) přidání zakaleného roztoku 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-177-pyrazol-l-yl]adenosinu do protického rozpouštědla, s výhodou methanolu, za současného vyloučení gelovité sraženiny;d) zahřátí vyloučené gelovité sraženiny v protickém rozpouštědle k varu za vzniku suspenze polymorfu E;e) ochlazení suspenze, izolace a vysušení polymorfu E.
- 5. Způsob přípravy polymorfu E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosinu vzorce I podle nároku 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí surovina použije jakákoli známá polymorfní forma 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-l//-pyrazol-l-yl]adenosinu vzorce I, případně jejich směs, popřípadě zahuštěný reakční roztok.4 výkresy-6CZ 305213 B6 («μηοο) AgsuajuiZThíta f>Obr. 17 903Hest Flow Endo Up (mW)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-320A CZ305213B6 (cs) | 2013-04-29 | 2013-04-29 | Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy |
| US13/929,005 US9441006B2 (en) | 2013-04-29 | 2013-06-27 | Polymorph of 2-[4-[(methylamino)carbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosine |
| PCT/CZ2014/000045 WO2014177119A1 (en) | 2013-04-29 | 2014-04-25 | New polymorph of 2-[4-f(methylamino)carbonyl]-1h-pyrazol-1-yl]adenosine and method of its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-320A CZ305213B6 (cs) | 2013-04-29 | 2013-04-29 | Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013320A3 CZ2013320A3 (cs) | 2014-11-05 |
| CZ305213B6 true CZ305213B6 (cs) | 2015-06-10 |
Family
ID=50771357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-320A CZ305213B6 (cs) | 2013-04-29 | 2013-04-29 | Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9441006B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ305213B6 (cs) |
| WO (1) | WO2014177119A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL1989214T3 (pl) * | 2006-02-03 | 2017-07-31 | Gilead Sciences, Inc. | Proces otrzymywania agonisty receptora adenozynowego a2a i jego polimorfów |
| WO2016126734A1 (en) | 2015-02-06 | 2016-08-11 | Apicore Us Llc | Process of making regadenoson and novel polymorph thereof |
| US20180208622A1 (en) * | 2015-09-11 | 2018-07-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable crystalline form of regadenoson |
| WO2019191389A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Johnson Matthey Public Limited Company | Solid-state forms of regadenoson, their use and preparation |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000078779A2 (en) * | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole a2a receptor agonists |
| WO2008143667A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Cv Therapeutics, Inc. | Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs |
| WO2012149196A1 (en) * | 2011-04-27 | 2012-11-01 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Improved processes for the preparation of regadenoson and a new crystalline form thereof |
| CZ304053B6 (cs) * | 2011-08-22 | 2013-09-04 | Farmak, A. S. | Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3493604A (en) | 1967-03-15 | 1970-02-03 | Upjohn Co | 3,5-dihalo-4-(4-alkoxyphenoxy) phenoxy acetic acids and derivatives |
| US6514949B1 (en) | 1994-07-11 | 2003-02-04 | University Of Virginia Patent Foundation | Method compositions for treating the inflammatory response |
| US8470801B2 (en) * | 2002-07-29 | 2013-06-25 | Gilead Sciences, Inc. | Myocardial perfusion imaging methods and compositions |
| PA8583001A1 (es) | 2002-09-20 | 2004-04-23 | Hoffmann La Roche | Derivados de 4-pirrolidino-fenil-bencil eter como inhibidores de mao-b |
| AR047507A1 (es) | 2004-01-16 | 2006-01-25 | Sumitomo Chemical Co | Compuesto nitrilo y su utilizacion en el control de plagas |
| PL1989214T3 (pl) * | 2006-02-03 | 2017-07-31 | Gilead Sciences, Inc. | Proces otrzymywania agonisty receptora adenozynowego a2a i jego polimorfów |
| JP5244369B2 (ja) | 2006-11-10 | 2013-07-24 | 富士フイルム株式会社 | ５−アミノピラゾール誘導体の製造方法、アゾ色素 |
| CZ308577B6 (cs) | 2011-08-18 | 2020-12-16 | Farmak, A. S. | Způsob přípravy 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu a 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu |
-
2013
- 2013-04-29 CZ CZ2013-320A patent/CZ305213B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2013-06-27 US US13/929,005 patent/US9441006B2/en active Active
-
2014
- 2014-04-25 WO PCT/CZ2014/000045 patent/WO2014177119A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000078779A2 (en) * | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole a2a receptor agonists |
| WO2008143667A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Cv Therapeutics, Inc. | Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs |
| WO2012149196A1 (en) * | 2011-04-27 | 2012-11-01 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Improved processes for the preparation of regadenoson and a new crystalline form thereof |
| CZ304053B6 (cs) * | 2011-08-22 | 2013-09-04 | Farmak, A. S. | Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014177119A1 (en) | 2014-11-06 |
| US9441006B2 (en) | 2016-09-13 |
| CZ2013320A3 (cs) | 2014-11-05 |
| US20140323712A1 (en) | 2014-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7956048B2 (en) | Polymorphs of eltrombopag and eltrombopag salts and processes for preparation thereof | |
| KR101019451B1 (ko) | 이마티닙 메실레이트의 다형 및 신규한 결정형과 비결정형및 α형의 제조 방법 | |
| KR101604501B1 (ko) | Ｎ-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3ｈ-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1ｈ-피롤-3-카복스아미드의 결정 형태 및 이의 제조 방법 | |
| WO2012027543A1 (en) | Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof | |
| JP2011512396A (ja) | 新規な多形およびその調製方法 | |
| JP2013523771A (ja) | ラルテグラビル塩およびその結晶形 | |
| WO2021000687A1 (zh) | Pac-1晶型的制备方法 | |
| CZ305213B6 (cs) | Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy | |
| KR20070072891A (ko) | 타달라필 결정형 및 이의 제조 방법 | |
| TW201840557A (zh) | (s)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基喹唑啉-4-基)苯基]-(6-甲氧基-嗒𠯤-3-基)-甲醇之結晶型 | |
| JP7152122B2 (ja) | エダラボン塩 | |
| JP4655930B2 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体溶媒和物の結晶 | |
| US20110165202A1 (en) | Solid state forms of fosamprenavir calcium salt and processes for preparation thereof | |
| JP2021520363A (ja) | 結晶形態のピモジビル塩酸塩半水和物を調製するための等温反応性結晶化方法 | |
| CN103562203A (zh) | 用于制备1-(2-甲基-4-(2，3，4，5-四氢-1-苯并吖庚因-1-基羰基)苄基氨基甲酰基-l-脯氨酸-n,n-二甲基酰胺的方法 | |
| KR102597553B1 (ko) | 3',3'-cGAMP의 수화물 결정 | |
| TW202319052A (zh) | 吡嗪類衍生物的晶型及其製備方法 | |
| KR20240168318A (ko) | N-(5-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-2-일)-1-프로필-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1h-피라졸-3-카르복사미드염산염의 신규 형태 | |
| KR20240146734A (ko) | 피마살탄의 신규 염 및 이의 제조방법 | |
| JP2017132719A (ja) | 新規結晶構造を有するアジルサルタン及びその製造方法 | |
| LV15081B (lv) | Furazidīna polimorfās formas |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20230429 |