LV15081B

LV15081B - Furazidīna polimorfās formas

Info

Publication number: LV15081B
Application number: LVP-14-44A
Authority: LV
Inventors: Vilnis Liepiņš; Mikhail Skomorokhov; Ņina Lukjanova; Evgenij Matiushenkov; Jekaterina Revjuka
Original assignee: Olainfarm, A/S
Priority date: 2014-05-29
Filing date: 2014-05-29
Publication date: 2016-11-20
Also published as: LV15081A; EP3148988A1; WO2015181741A1; UA115290C2; EA201692217A1; MA39860A

Description

IZGUDROJUMA APRAKSTS

Izgudrojuma būtība

Izgudrojums attiecas uz farmaceitiskās rūpniecības produkta Furazidīna kristāliskām polimorfam formām un to iegūšanas paņēmieniem. Izgudrojums attiecas ari uz polimorfo formu pielietojumu farmaceitiskās kompozīcijas iegūšanā.

Izgudrojuma pamats

Furazidīns (1 - {[(lE,2£)-3-(5 -nitro furan-2-il)prop-2-en-1 -ilidēn] amino} imidazolidīn2,4-dions) ir zināms tirgū ar nosaukumu Furagīns® (Furaginum, INN). Tas ir antibakteriāls līdzeklis ar bakteriostatisku iedarbību, efektīvs gan pret grampozitīvo (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus faecalis), gan pret gramnegatīvo (Enterobacteriaceae, Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella, Shygella, Proteus, Enterobacter u.c.) mikrofloru. Šo medikamentu plaši izmanto urinceļu infekciju ārstēšanā gan pieaugušajiem, gan bērniem.

Farmaceitisko produktu ražošanā ir ļoti svarīgi kontrolēt aktīvās substances kristālisko formu. Kristāliskas cietas vielas var pastāvēt vairākās kristāliskās formās. Dažādu formu kristālus sauc par polimorfiem. Dažādiem polimorfiem var būt atšķirīgas ķīmiskās un fizikālās īpašības, piemēram, šķīdība, kušanas temperatūra, šķīšanas ātrums, stabilitāte utt. Šīs īpašības var tieši ietekmēt aktīvās substances un zāļu produkta iegūšanas iespējas, kā ari produkta stabilitāti un biopieejamību. Tātad polimorfisms var ietekmēt zāļu produkta kvalitāti, drošumu un efektivitāti. Pēc tīru polimorfu iegūšanas un to īpašību izpētes ir iespējama labāka ražošanas procesa kontrole. Tīru polimorfu iegūšanas metodes, kas ir kontrolējamas un atkārtojamas, ir piemērotas izmantošanai rūpniecībā, kā ari tīri polimorfi var būt pielietoti farmaceitiskās kompozīcijas īpašību uzlabošanai.

Ir zināmas dažādas metodes, kas var tikt izmantotas aktīvās vielas polimorfu raksturošanai. Polimorfismu pierāda ar neekvivalentu struktūru demonstrēšanu, izmantojot viena kristāla rentgenstruktūras analīzes metodi. Polimorfu eksistēšanas pierādīšanai var tikt izmantota rentgenstaru pulvera difrakcijas metode. Polimorfo formu raksturojumam var tikt izmantotas arī citas analīzes metodes, tai skaitā mikroskopija, termiskās analīzes (DSC, TGA), spektroskopija (infrasarkanā, Ramana, cietā stāvokļa KMR).

Furazidīna aktīvo vielu sintezē izmanto reakciju starp 3-(5-nitro-2-furil)akroleīnu un 1aminohidantoīnu vai 3-(5-nitro-2-furil)akrolema reakciju ar semikarbazīdetiķskābes atvasinājumu ar turpmāku hidantoīna cikla veidošanos (J. Pharm. Soc. Japan, 1955, 75; 117, FR1489091, 1966). Aprakstītas ari vairākas furazidīna sintēzes metodes no 1.....................................;................................;.............................................................: 2............................................................................................................................... arilaminohidantoīniem minerālo skābju (sērskābe, sālsskābe, sulfonskābes) klātbūtnē (US 2990402, 1961; WO97/19930; WO98/41520). Furazidīna polimorfas formas līdz šim vēl nebija zināmas. Ja kristāliskās formas tiek iegūtas ar citu polimorfu piemaisījumiem, tas var novest pie nestabilitātes gatavo zāļu formu ražošanas procesā un pārvēršanās citā polimorfa. Tāpēc ļoti svarīgi iegūt kristāliskās formas ar augstu polimorfo tīrību, lai novērstu šīs pārvērtības.

Izgudrojuma apraksts

Iegūstot furazidīnu, negaidīti noskaidrojās, ka iegūšanas procesā veidojās neidentiskas vielas. Identitātes pierādīšanai izmantotie IS spektri šajā gadījumā ari bija atšķirīgi. Tika izdalītas stabilas kristāliskas formas, kas tika apzīmētas kā polimorfs I un polimorfs II. Minētos polimorfus var raksturot ar vienu vai vairākām analītiskām metodēm, tai skaitā rentgenstaru pulvera difrakcijas ainu (XRPD) un infrasarkanās spektroskopijas (IS) spektra. Polimorfu I raksturojošā XRPD aina pamatā ir tāda, kā attēlots 1. zīmējumā (1. zīm.). Polimorfa I difraktogrammas pīķu izvietojums un to relatīvā intensitāte detalizēti ir aprakstīti

1. tabulā. Pīķu izvietojuma 2Θ leņķi var atšķirties par apmēram ±0,2°. Polimorfa I IS spektrs attēlots 2. zīmējumā (2. zīm.).

Polimorfu II raksturojošā XRPD aina pamatā ir tāda, kā attēlots 3. zīmējumā (3. zīm.). Polimorfa II pīķu izvietojums un to relatīvā intensitāte detalizēti ir aprakstīti 1. tabulā. Pīķu izvietojuma 2Θ leņķi var atšķirties par apmēram ±0,2°. Polimorfa II IS spektrs attēlots 4. zīmējumā (4. zīm.).

Tīfu polimorfu iegūst, veicot 3-(5-nitrofuran-2-il)akroleīna kondensāciju ar 1aminohidantoīnu vajadzīgā polimorfa sēklas kristālu klātbūtnē. Atkarībā no izmantojamā kristalizācijas sēklas kristāla iegūst I vai II polimorfu ar polimorfo tīrību, ne mazāku par 90 %. Ja kondensāciju veic bez sēklas kristāla pievienošanas, pamatā iegūst polimorfu I, vai I un II polimorfu maisījumu.

Negaidīti noskaidrojās, ka, ja sintēzē veidojās polimorfs II, tad tāds iegūtais furazidīns ir ar augstāku kvalitāti nekā, kad veidojās polimorfs I. Polimorfs II satur mazāk piemaisījumu, salīdzinot ar polimorfu I. Polimorfs II filtrējās daudz labāk par polimorfu I. Vizuāli salīdzinot kristālu izmēra, izmantojot mikroskopiju, noskaidrojās, ka polimorfam II ir lielāki kristāli (sk. 5. zīm. un 6. zīm.). Pēc sietu analīzes rezultātiem polimorfs I aizspundē sietu atveres, nebirst un sablīvējas, kas apgrūtina farmaceitiskās kompozīcijas iegūšanu un tās īpašības.

1. tabula

Polimorfs I	Polimorfs II
2Θ	Relatīvā intensitāte, %	20	Relatīvā intensitāte, %
9,306	2,50	7,833	11,40
10,51	4,50	10,968	5,40
10,99	6,40	13,253	3,20
11,724	11,80	13,729	4,40
12,981	9,50	15,411	2,70
13,647	10,30	15,773	40,80
17,335	0,50	17,281	100,00
18,097	20,10	17,54	18,10
18,719	5,80	19,173	18,00
19,223	24,10	20,916	0,60
19,619	3,80	21,649	29,20
20,159	9,10	22,311	4,90
21,187	67,30	22,53	13,60
22,241	4,20	22,939	1,80
22,499	2,70	23,789	4,40
23,954	10,90	24,213	2,60
24,817	0,70	25,035	0,20
25,587	2,10	25,644	1,60
25,83	1,10	26,027	1,60
26,88	1,00	26,611	2,80
27,389	12,40	26,708	4,50
27,764	13,70	27,296	90,10
28,344	100,00	27,75	14,90
28,557	13,50	28,398	26,80
29,055	3,40	29,723	0,40
29,437	1,00	30,043	0,30
30,159	3,60	30,594	1,20
30,805	0,90	31,075	2,10
31,734	1,70	31,577	4,70
32,057	2,30	31,971	2,50
33,663	3,30	32,991	2,60
34,105	0,70	33,47	2,40
		34,075	2,40

Tika pētīta un salīdzināta ari abu polimorfu šķīšanas dinamika nātrija hidrogēnkarbonāta ūdens šķīdumā (7. zīm., 2. tabula).

2. tabula

Laiks, min	Šķīšanas dinamika, %
Polimorfs I	Polimorfs II
0	0	0
15	59,9	91,3
30	70,9	97,4
45	76,4	99,0

No iegūtajiem datiem ir redzams, ka polimorfs II šķīst labāk par polimorfu I. Polimorfa II šķīšanas dinamika arī ir labāka par polimorfa I šķīšanas dinamiku. Jau 15 minūšu laikā izšķīst 91,3 % polimorfa II aktīvās vielas. Šī īpašība pozitīvi ietekmē aktīvās farmaceitiskās vielas biopieejamību, gatavajai zāļu formai šķīstot organismā.

Polimorfu I un II raksturojošās DSC līknes parādītas 8. un 9. zīmējumā (8. un 9. zīm.). Derivatogrammās ir redzama atšķirība starp abiem polimorfiem. Polimorfa II derivatogrammā ir redzams eksotermisks efekts ar maksimumu pie 212 °C temperatūras, kas parāda II formas pāreju I (augsttemperatūras) formā.

Polimorfi, kas iegūti ar šajā izgudrojumā aprakstītu paņēmienu, ir piemēroti izmantošanai farmaceitisku kompozīciju iegūšanā. Farmaceitiskā kompozīcija, kas ietver furazidīna polimorfu un vismaz vienu farmaceitiski pieņemamu palīgvielu, ir izmantojama kā antibakteriāls līdzeklis.

īss zīmējumu apraksts

1. zīm. ir attēlota furazidīna polimorfa I rentgenstaru pulvera difrakcijas aina;

2. zīm. ir attēlots furazidīna polimorfa I IS spektrs;

3. zīm. ir attēlota furazidīna polimorfa II rentgenstaru pulvera difrakcijas aina;

4. zīm. ir attēlots furazidīna polimorfa II IS spektrs;

5. zīm. ir attēlota furazidīna polimorfa I kristālu mikroskopa attēls;

6. zīm. ir attēlota furazidīna polimorfa II kristālu mikroskopa attēls;

7. zīm. ir attēlota furazidīna polimorfa I un polimorfa II šķīdības dinamikas salīdzinājums;

8. zīm. ir attēlota furazidīna polimorfa I DSC līkne;

9. zīm. ir attēlota furazidīna polimorfa II DSC līkne.

Eksperimentālā daļa

Instrumentālās metodes

Rentgenstaru pulvera difrakcija (XRPD)

Rentgendifraktogrammas uzņemtas ar iekārtu Bruker D8 Advance, lietots pozīcijas jutīgais detektors LynxEye. Uzņemšanas režīms: 3 - 35° 2Θ, ātrums 0,2s/0,02°. Paraugi pirms analīzēm berzti ahāta piestā.

Infrasarkanie spektri

Infrasarkanie spektri tika uzņemti, izmantojot infrasarkano spektrofotometru Nicolet IR200, analizējamās vielas parauga KBr tabletei. Spektri uzņemti 4000 - 650 cm'¹ apgabalā.

Diferenciālā skenējošā kalorimetrija (DSC)

Diferenciālās skenējošās kolorimetrijas līknes tika uzņemtas, izmantojot diferenciāli skenējošo kalorimetru Mettler ТА 4000 pēc šai iekārtai atbilstošas eksperimentālās metodikas. DSC līknes tika uzņemtas temperatūru intervālā no 50 °C līdz 250 °C ar sildīšanas ātrumu 5,0 °C/min slāpekļa atmosfērā.

Izgudrojumu ilustrē, bet neierobežo sekojoši piemēri.

Piemēri

1. piemērs. Furazidīna polimorfa II iegūšana.

1 triskaklu apaļkolbā, aprīkotā ar maisītāju, termometru un dzesinātāju, ieber 45 g 3(5-nitrofuran-2-il)akroleīna un pievieno 750 ml izopropanola, 150 ml ūdens un 15 ml etiķskābes un ieslēdz maisītāju. Reakcijas maisījuma temperatūru paaugstina līdz 60 - 80 °C un iztur līdz pilnīgai 3-(5-nitrofuran-2-il)akroleīna izšķīšanai.

Atsevišķā traukā pagatavo 1-aminohidantoīna hidrogēnhlorida šķīdumu ūdenī. 49 g 1aminohidantoīna hidrogēnhlorida izšķīdina 250 ml ūdens un šķīdumu uzsilda līdz 50 - 60 °C temperatūrai.

Siltam 3-(5-nitrofuran-2-il)akroleīna šķīdumam pievieno 3 g polimorfa II kristalizācijas sēklas kristālus un iepriekš pagatavotu siltu 1-aminohidantoīna hidrogēnhlorida šķīdumu. Saliešanas momentā veidojas nogulsnes, paaugstinot reakcijas maisījuma temperatūru. Iegūto maisījumu iztur vienu stundu un pēc tam reakcijas maisījumam ļauj atdzist. Izkritušās nogulsnes filtrē, nogulsnes uz filtra mazgā ar attīrītu ūdeni. Žāvē 50 - 60 °C temperatūrā. Iegūst 69 g (97 %) l-{[(lE,2E)-3-(5-nitrofuran-2-il)prop-2-en-l-ilidēn]ammo}imidazolidīn-2,4-diona.

2. piemērs. Furazidīna polimorfa I iegūšana.

Polimorfu I iegūst analoģiski polimorfam II, kā aprakstīts 1. piemērā, bet neobligāti izmantojot polimorfa I kristalizācijas sēklas kristālus.

3. piemērs. Šķīšanas dinamikas izpēte.

Iesver 0,05 g furazidīna analizējamās vielas un ieber Nr. 3 izmēra kapsulās. Kapsulu šķīšanas noteikšanai izmanto cieto dozēto vienību šķīšanas noteikšanas aparātu ar maisītājiem ar palīgierīci kapsulu iegremdēšanai. Kā šķīšanas vidi izmanto 900 ml 1,5 % nātrija hidrogēnkarbonāta šķīdumu. Šķīdumu uzsilda līdz 37 ±0,5 °C temperatūrai. Katrā traukā, izmantojot iegremdēšanas ierīci, ieliek vienu kapsulu, un ieslēdz aparātu. Ik pēc laika ņem šķīduma paraugus, atdzesē un filtrē caur blīvu papīra filtru, atmetot pirmās filtrāta porcijas. 5,0 ml filtrāta 50 ml mērkolbā atšķaida ar 1,5 % nātrija hidrogēnkarbonāta šķīdumu līdz mērzīmei un samaisa (analizējamais šķīdums). Ar spektrofotometru izmēra analizējamā šķīduma gaismas absorbciju absorbcijas maksimumā pie viļņa garuma 410 ±2 nm, attiecībā pret standartparauga absorbciju (spektrofotometrs - Agilent 8453 Nr. CN22805904). No iegūtajiem rezultātiem zīmē šķīšanas līkni.

Claims

PRETENZIJAS

1. Furazidīna kristāliskā forma I, kurai raksturīgi viens vai vairāki XRPD rentgendifraktogrammas pīķi, kas ir izvēlēti no 20 rindas: 10,5 ±0,2; 11,0 ±0,2;

11.7 ±0,2; 13,0 ±0,2; 13,7 ±0,2; 18,1 ±0,2; 18,7 ±0,2; 19,2 ±0,2; 20,2 ±0,2; 21,2 ±0,2;

22,2 ±0,2; 24,0 ±0,2; 27,4 ±0,2; 27,8 ±0,2; 28,3 ±0,2.
2. Furazidīna kristāliskā forma I, kurai raksturīga XRPD rentgendifraktogramma, kā attēlots 1. zīmējumā.
3. Furazidīna kristāliskā forma I, kurai raksturīgs IS spektrs, kā attēlots 2. zīmējumā.
4. Furazidīna kristāliskā forma I saskaņā ar jebkuru no 1. līdz 3. pretenzijai, kas satur ne vairāk kā 10 % citas furazidīna kristāliskās formas.
5. Furazidīna kristāliskā forma II, kurai raksturīgi viens vai vairāki XRPD rentgendifraktogrammas pīķi, kas ir izvēlēti no 20 rindas: 7,8 ±0,2; 11,0 ±0,2;

13.7 ±0,2; 15,8 ±0,2; 17,3 ±0,2; 17,5 ±0,2; 19,2 ±0,2; 21,6 ±0,2; 22,5 ±0,2; 27,3 ±0,2;

27.8 ±0,2; 28,4 ±0,2.
6. Furazidīna kristāliskā forma II, kurai raksturīga XRPD rentgendifraktogramma, kā attēlots 3. zīmējumā.
7. Furazidīna kristāliskā forma II, kurai raksturīgs IS spektrs, kā attēlots 4. zīmējumā.
8. Furazidīna kristāliskā forma II saskaņā ar jebkuru no 5. līdz 7. pretenzijai, kas satur ne vairāk kā 10 % citas furagīna kristāliskās formas.
9. Furazidīna kristāliskās formas saskaņā ar jebkuru no 1. līdz 4. pretenzijai pielietojums farmaceitiskās kompozīcijas iegūšanai.
10. Furazidīna kristāliskās formas, saskaņā ar jebkuru no 5. līdz 8. pretenzijai pielietojums farmaceitiskās kompozīcijas iegūšanai.