CZ298170B6 - Polymorfní a amorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny a zpusob jejich prípravy - Google Patents

Polymorfní a amorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny a zpusob jejich prípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ298170B6
CZ298170B6 CZ20000582A CZ2000582A CZ298170B6 CZ 298170 B6 CZ298170 B6 CZ 298170B6 CZ 20000582 A CZ20000582 A CZ 20000582A CZ 2000582 A CZ2000582 A CZ 2000582A CZ 298170 B6 CZ298170 B6 CZ 298170B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyano
methyl
isobutoxyphenyl
crystal form
thiazolecarboxylic acid
Prior art date
Application number
CZ20000582A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2000582A3 (cs
Inventor
Matsumoto@Koichi
Watanabe@Kenzo
Hiramatsu@Toshiyuki
Kitamura@Mitsutaka
Original Assignee
Teijin Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15953825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ298170(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Teijin Limited filed Critical Teijin Limited
Publication of CZ2000582A3 publication Critical patent/CZ2000582A3/cs
Publication of CZ298170B6 publication Critical patent/CZ298170B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Polymorfní a amorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny.Technika selektivní prípravy pozadované polymorfní nebo amorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, která zahrnuje krystalizaci za podmínek definovaných konkrétní teplotou a slozením smesného rozpoustedla methanolu a vody a polymorfní modifikace získané tímto zpusobem.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se vztahuje k technice regulace polymorfních modifikací, což je důležité v případě, kde se dodává farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu užitečnou jako léčivo v kvalitativně stabilní formě. Konkrétněji se vztahuje ke způsobu přípravy polymorfní modifika10 ce 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-^l-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny. Tato sloučenina má schopnost regulovat biosyntézu močové kyseliny in vivo a lze použít jako terapeutické činidlo pro hyperuricemii.
Dosavadní stav techniky
Jestliže určitá sloučenina tvoří dva nebo více krystalických stavů, tyto různé krystalické stavy jsou popisovány jako polymorfie. Obecně je známo, že u polymorfie se každá polymorfní modifikace (krystalická forma) liší stabilitou. Například japonská neprozkoumaná zveřejněná patentová 20 přihláška (KOKAI) 32-226980 uvádí dvě polymorfní modifikace hydrochloridu prazosinu, které mají každá různou stabilitu, čímž ovlivňují výsledky dlouhodobé stability při skladování. Také japonská neprozkoumaná zveřejněná patentová přihláška (KOKAI) 64-71816 uvádí, že konkrétně jedna z různých polymorfních modifikací hydrochloridu buspironu je výhodná z hlediska udržení specifických fyzikálních vlastností během skladování nebo z hlediska podmínek výroby.
Jak je popsáno výše, někdy má konkrétní polymorfní modifikace vynikající stabilitu. Proto v případě, kde existuje více polymorfních modifikací, je důležité vyvinout techniku přednostní přípravy každé polymorfní modifikace. Konkrétně v případě, kde se připravuje farmaceutický přípravek, který obsahuje sloučeninu užitečnou jako léčivo, je vhodné regulovat polymorfíi tak, aby se 30 sestavil farmaceutický přípravek obsahující pouze lepší, přesně stanovenou polymorfní modifikaci.
Jak se píše ve zveřejněné mezinárodním patentové přihlášce WO 92/09 279, je známo, že 2-(3kyan^l-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylová kyselina reprezentovaná následujícím 35 vzorcem I vykazuje inhibiční aktivitu ke xanthinoxidase.
(I)
Avšak výše zmíněná publikace se nezabývá polymorfií, a proto není jasná krystalická forma 240 (3-kyan^4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5~thiazolkarboxyÍové kyseliny, která byla studována v této publikaci. Z tam popsaného experimentálního postupu se pouze předpokládá, zeje to ethanolát. Zhodnocení aktivity popsané ve zmíněné publikaci není provedeno pro pevný stav, a proto tam není žádný popis charakteristik polymorfní modifikace.
Polymorfie bezpřědřňětňaTpokud-fyžikálňí vlaštnošti^pevného stavu neovlivňují biologickou aktivitu, fyzikálně-chemické vlastnosti nebo průmyslový způsob výroby sloučeniny. Například když se použije jako pevný přípravek pro živočichy, je důležité, aby se přítomnost či nepřítomnost
-1 CZ 298170 B6 polymorfie předem potvrdila a aby byla vyvinuta technika selektivní přípravy žádané polymorfní modifikace. V případě, kde se látka skladuje po dlouhou časovou periodu, je otázkou, jak lze udržet krystalickou formu ve stabilním stavu. Důležitým předmětem je také vyvinutí techniky přípravy krystalické formy průmyslově jednoduchým a reprodukovatelným způsobem.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je proto vyřešení výše popsaných problémů s 2-(3-kyan^L10 isobutoxyfenyl)-4-methyI-5-thiazolkarboxylovou kyselinou. To znamená, že předložený vynález poskytuje způsob selektivní přípravy požadovaných různých polymorfních modifikací, jestliže se polymorfie vyskytuje, tedy po potvrzení její existence či neexistence.
Bylo intenzivně studováno a zjištěno, že ve 2~(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methy[-5-thiazol15 karboxylové kyselině je přítomno alespoň šest polymorfních modifikací, v to zahrnujíc amorfní modifikaci a sol vát. Bylo zjištěno, že solvát obsahuje dva zástupce (methanolát a hydrát). Bylo také zjištěno, že všechny polymorfní modifikace kromě amorfní modifikace vykazují charakteristické rentgenové práškové difraktogramy (XRD). Každá polymorfní modifikace má specifickou hodnotu úhlu 2Θ. Dokonce i v případě, že jsou současně přítomny dvě nebo více polymorf20 nich modifikací, lze pomocí rentgenové práškové difrakční analýzy detekovat obsah 0,5 %.
Všechny polymorfní modifikace, v to zahrnujíc i amorfní modifikaci, vykazují charakteristické absorpční pásy v infračervené (IR) spektroskopii. Navíc někdy každá polymorfní modifikace má různou teplotu tání. V tomto případě lze také polymorfíi zjistit diferenční skanovací kalorimetrií 25 (ĎSC).
Byl též studován způsob přípravy těchto polymorfních modifikací a byla nalezena technika získání 2-(3-kyan-4~isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazol karboxylové kyseliny v požadované krystalové formě.
Předložený vynález tak poskytuje polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4--isobutoxyfenyl)-4methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (dále také odkazovanou jako krystal A), která poskytuje rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu 20 6,62; 7,18; 12,80; 13,26; 16,48; 19,58; 21,92; 22,68; 25,84; 26,70; 29,16 a 36,70°, 35 polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4—isobutoxyfenyl)-4-mcthyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (dále také odkazovanou jako krystal B), která poskytuje rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu 20 6,76; 8,08; 9,74; 11,50; 12,22; 13,56; 15,76; 16,20; 17,32; 19,38; 21,14; 21,56; 23,16,24,78; 25,14; 25,72; 26,12; 26,68; 27,68 a 29,36°, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-rnethyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (dále také odkazovanou jako krystal C), která poskytuje rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu 2Θ 6,62; 10,82; 13,36; 15,52, 16,74; 17,40; 18,00; 18,70; 20,16; 20,62; 21,90; 23,50; 24,78; 25,18; 34,08; 36,72 a 38,04°, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4—isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (dále také odkazovanou jako krystal D), která poskytuje rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu 20 8,32; 9,68; 12,92; 16,06; 17,34; 19,38; 21,56; 24,06; 26,00; 30,06; 33,60 a 40,34° a polymorfní modifikaci 2-(3-kyan^4-isobutoxyfcnylý-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny _____ (dále také odkazovanou jako krystal G),J<terá poskytuje rentgenový práškový difraktogram scha^ ráktěrističlcýmrpíky při dífrakčnímThlu 20 6,86;’ 8,36; 9?60; 11,76;”13,74; 14,60; 15,94; 16,74” 17,56; 20,00; 21,26; 23,72; 24,78; 25,14; 25,74; 26,06; 26,64; 27,92; 28,60; 29,66 a 29,98°.
-2CZ 298170 B6
Podle infračervené spetrální analýzy má krystalová forma A charakteristickou absorpci, kterou lze odlišit od absorpce ostatních polymorfních modifikací, při 1678 cm'1, krystalová forma B má charakteristické absorpce, které lze odlišit od absorpcí ostatních polymorfních modifikací, při 1715, 1701 a 1682 cm'1, krystalová forma C má charakteristické absorpce, které lze odlišit od 5 absorpcí ostatních polymorfních modifikací, při 1703 a 1219 cm'1, krystalová forma D má charakteristickou absorpci, kterou lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace, při 1705 cm'1 a krystalová forma G má charakteristické absorpce, které lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace, při 1703 a 1684 cm’1.
To znamená, že předložený vynález poskytuje polymorfní modifikaci 2~(3-kyan^—isobutoxyfenyI)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (krystalová forma A) mající v infračervené spektroskopické analýze charakteristickou absorpci při 1678 cm'1, kterou lze odlišit od absorpce ostatních polymorfních modifikací, a která vykazuje výše zmíněný rentgenový práškový difraktogram krystalu A, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan—4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (krystalová forma B) mající v infračervené spektroskopické analýze charakteristické absorpce při 1715, 1701 a 1682 cm1, které lze odlišit od absorpce ostatních polymorfních modifikací, a která vykazuje výše zmíněný rentgenový práškový difraktogram krystalu B, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan^l-isobutoxyfenyl)-4-melhyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (krystalová forma C) mající v infračervené spektroskopické analýze charakteristické absorpce při 1703 a 1219 cm'1, které lze odlišit od absorpce ostatních polymorfních modifikací, a která vykazuje výše zmíněný rentgenový práškový difraktogram krystalu C, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-i sob utoxy feny l)-4-methyl-5-th i azol kar boxy love kyseliny (krystalová forma D) mající v infračervené spektroskopické analýze charakteristickou absorpci při 1705 cm*1, kterou lze odlišit od absorpce ostatních polymorfních modifikací, a která vykazuje výše zmíněný rentgenový práškový difraktogram krystalu D, a polymorfní modifikaci 2~(3-kyan-4-isobutoxyfenyl}-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (krystalová forma G) mající v infračervené spektroskopické analýze charakteristické absorpce, při 1703 a 1684 cm*1, které lze odlišit od absorpcí ostatních polymorfních modifikací, a která vykazuje výše zmíněný rentgenový práškový difraktogram krystalu G.
Předložený vynález také poskytuje amorfní modifikaci 2-(3--kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl5-thiazolkarboxylové kyseliny, která má infračervené absorpční spektrum uvedené na obr. 12.
Navíc se předložený vynález týká způsobu přípravy krystalové formy A, který zahrnuje krysta40 lizaci 2-(3”-kyan^4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek, které jsou v obr. 1 uvedeny jako oblast I a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, kde oblast I je oblast ohraničená přímkou definovanou Y = -0,2 X + 85, Y = l,0X - 31, a Y = - 3,3X + 273, kde X je složení methanol/voda (objemová %) a Y je teplota (°C), způsobu přípravy krystalové formy D, který zahrnuje rekrystalizaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek, které jsou v obr. 1 uvedeny jako oblast II, a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, kde oblast I je oblast ohraničená přímkou definovanou Y = -0,2 X + 85, Y = l,0X - 31, a Y - 20, 50 a X = 100, kde X je složení methanol/voda (objemová %) a Y je teplota (°C).
způsobu přípravy krystalové fonnyG. který zahrnujc_rckiystaJizaci_ 2-(3-kyan^4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek, které jsou v obr. 1 uvedeny jako oblast III a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody,
-7 CZ 298170 B6 kde oblast III je oblast ohraničená přímkou definovanou Y = -0,2 X + 85, Y - 1,0X - 31, a Y - 3,3X + 273, X = 50, kde X je složení methanol/voda (objemová %) a Y je teplota (°C), způsobu přípravy krystalové formy B, který zahrnuje sušení krystalové formy G za sníženého 5 tlaku při zahřívání, způsobu přípravy krystalové formy C, který zahrnuje zahřívání 2-(3-kyan-4-isobutoxyfcnylý-4methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny suspendované ve směsném rozpouštědle vody a methanolu v přítomnosti malého množství krystalické formy C 2-(3-kvan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl10 5-thiazolkarboxylové kyseliny, způsobu přípravy krystalové formy G, který zahrnuje rekrystalizaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)~4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny ze směsného rozpouštědla 2-propanolu a vody, způsobu přípravy krystalové formy G, který zahrnuje sušení krystalové formy D na vzduchu za normálních atmosférických podmínek a způsobu přípravy amorfní sloučeniny, který zahrnuje sušení krystalové formy D za sníženého tlaku při zahřívání.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 je kry stal izační stavový diagram po ly morfii ích modifikací předloženého vynálezu v rozpouštědle methanol/voda.
Obr. 2 ukazuje jeden typický rentgenový práškový difraktogram krystalové formy A předloženého vynálezu.
Obr. 3 ukazuje jeden typický rentgenový práškový difraktogram krystalové formy B předloženého vynálezu.
Obr. 4 ukazuje jeden typický rentgenový práškový difraktogram krystalové formy C předloženého vynálezu.
Obr. 5 ukazuje jeden typický rentgenový práškový difraktogram krystalové formy D předložené35 ho vynálezu.
Obr, 6 ukazuje jeden typický rentgenový práškový difraktogram krystalové formy G předloženého vynálezu.
Obr. 7 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum krystalové formy A předloženého vynálezu.
Obr. 8 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum krystalové formy B předloženého vynálezu.
Obr. 9 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum krystalové formy C předloženého vynálezu.
Obr. 10 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum krystalové formy D předloženého 50 vynálezu.
Oky. V ukazuje jedno typické infračeryené^absorpční spektrum krystal ové formy G_ před loženého, vynálezu.
.A.
Obr. 12 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum amorfní sloučeniny předloženého vynálezu.
Nej lepší způsob pro provádění vynálezu
Způsob přípravy různých polymorfních modifikací podle předloženého vynálezu zahrnuje různé metody a jejich typické příklady jsou uvedeny v následujícím textu.
io Krystalová forma A je ve formě metastabilní krystalové formy a získá se za podmínek uvedených v obr. 1 jako oblast í a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanol a voda při použití metody opakovaného srážení z methanolu/vody.
Metoda opakovaného srážení z methanolu/vody spočívá v rozpuštění 2-(3-kyan-4-isobutoxy15 fenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny v methanolu obsahujícím vodu nebo bezvodém methanolu při zahřívání, v pomalém při dávání vody za míchání, v ochlazování po nebo během přidávání vody, v ochlazení na předem určenou teplotu, shromáždění krystalu filtrací a vysušení krystalu.
Aby byla výhradně získána žádaná krystalová forma A, jsou nyní uvedeny následující zvýhodněné krystalízační podmínky. Co se týče použitého rozpouštědla, když se při zahřívání rozpouští 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylová kyselina, poměr methanolu k vodě je 100:0 až 80:20 a s výhodou 100:0 až 90:10. Teplota pro rozpouštění je 50 °C nebo vyšší, ale výhodně je to refluxní teplota. Důvod pro to je následující. Jestliže se zvýší množství vody nebo teplota rozpouštění je nízká, rozpustnost se drasticky sníží a musí se užít velkého množství rozpouštědla, aby se při zahřívání rozpustilo předem určené množství 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4_methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, což není ekonomické. Množství rozpouštědla je ovlivněno složením, aleje to množství schopné úplného rozpuštění látky při zahřívání. Konkrétně se rozpouštědlo přidá v 5 až 20násobném množství, s výhodou 8 až 1 5násobném množství vzhle30 dem k hmotnosti 2-(3-kyan-4—isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny. Důvod pro to je následující. Jestliže je množství příliš malé, chemická čistota výsledného krystalu je špatná. Na druhé straně, je-li množství rozpouštědla příliš vysoké, není to ekonomické a výtěžek přečištěného produktu je někdy snížen.
Za míchání homogenního roztoku 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl“5-thiazolkarboxylové kyseliny se přidá voda, aby vznikl krystal. V tomto případě lze definovat množství přidané vody jako takové množství, že konečný poměr methanolu k vodě je v rozmezí 70:30 až 55:45.
V případě, kde je poměr methanolu k vodě 70:30, se nastaví konečná chladící teplota na 45 °C nebo výše. V případě, kde je poměr methanolu k vodě 60:40, se nastaví konečná chladicí teplota na 35 °C nebo výše. V případě, kde je poměr methanolu k vodě 55:45, se nastaví konečná chladicí teplota na 30 ŮC nebo výše, S chlazením se s výhodou započne v okamžiku, kdy poměr methanolu k vodě dosáhne 80:20, ale započne se s ním okamžitě po ukončení přidávání vody.
Lze použít jakoukoliv krystalovou formu 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazol45 karboxylové kyseliny, pokud je krystal před započetím přidávání vody úplně rozpuštěn.
Teplota přidávané vody není kritická, ale kontroluje se v případě, kde je očekávána vnitrní změna teploty v závislosti na rozsahu operace. Teplota je vhodně v rozmezí 5 až 95 °C, ale s výhodou je mezi teplotou místnosti až 80 °C. Do přidávané vody lze suspendovat malé množství krystalové 50 formy A, jako jeho očkovacího krystalu.
____Krystalová forma B se získá suŠenímkrystalové formyza sníženého tlaku při zahřívání
V tomto případě je teplota pro zahřívání obvykle 50 °C nebo vyšší a s výhodou je 65 až 100 °C. Jestliže je teplota příliš nízká, uvolnění krystalízační vody trvá dlouhou dobu, což se nehodí pro praktické použití. Na druhé straně, je-li teplota příliš vysoká, je pravděpodobné, že se rozkladem žádané látky sníží její chemická čistota. Stupeň snížení tlaku se nastaví podle teploty zahřívání, ale obvykle je to 3333,05 Pa (25 mm Hg) nebo méně, s výhodou několik mm rtuťového sloupce nebo méně.
Krystalová forma C se připraví rozpouštědlem zprostředkovaným polymorfním přechodem. Rozpouštědlem k použití je s výhodou rozpouštědlo, ve kterém je 2-(3-kyan^4-isobutoxyfeny 1)—4— methyl-5-thiazolkarboxylová kyselina málo rozpustná. Obvykle se použije směsný roztok methanolu a vody. Poměr methanolu k vodě je 80:0 až 50:0 a s výhodou 70:30 až 60:40. V tomto rozpouštědle se suspenduje nadbytek krystalu a přidá se malé množství krystalové formy C, s následným zahříváním za míchání. Množství přidávaného kiystalové formy C nebo teplota zahřívání mají vliv na dobu dokončení konverze na kiystalovou formu C. Obecně tvoří množství krystalové formy C s výhodou 2 hmot. % nebo méně vzhledem k množství 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny převáděné na krystalickou formu C a obvykle 1 hmotn. % nebo méně. Krystalová forma 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)—4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny převáděné na krystalovou formu C nemá vliv na výsledky konverze. Teplota zahřívání má vliv na dobu potřebnou pro dokončení konverze, ale není kritická, pokud ke konverzi nakonec dojde. Teplota zahřívání je obecně 50 °C nebo vyšší a obvykle 60 °C nebo vyšší.
Krystalová forma D je methanolát a získá se sušením mokrého produktu, který byl získán rekrystalizací z rozpouštědla methanolu nebo směsného rozpouštědla methanolu a vody při nízké teplotě za sníženého tlaku. Když se tento mokrý produkt vysuší na vzduchu při teplotě místnosti za normálního tlaku, získá se krystalová forma G. Na druhé straně, když se mokrý produkt suší při vysoké teplotě za sníženého tlaku, získá se amorfní sloučenina. Pokud jde o podmínky sušení pro získání krystalové formy D, teplota je obvykle 35 °C nebo nižší a s výhodou 25 °C nebo nižší. V případě, kde se pro získání amorfní sloučeniny suší mokrý produkt při teplotě místnosti za sníženého tlaku, teplota zahřívání je obvykle 50 °C nebo vyšší a s výhodou 65 až 100 °C. Jestliže je teplota zahřívání příliš nízká, uvolnění methanolu trvá dlouhou dobu, což se nehodí pro praktické použití. Na druhé straně, jestliže je teplota příliš vysoká, chemická čistota se pravděpodobně sníží rozkladem žádané sloučeniny. Stupeň snížení tlaku se nastaví podle teploty zahřívání, ale obvykle je to 3333,05 Pa (25 mm Hg) nebo méně, s výhodou několik mm rtuťového sloupce nebo méně. Jiný způsob získání výše popsaného mokrého produktu zahrnuje metodu opakovaného srážení z methanolu/vody pro získání krystalové formy A, kde přidání vody se ukončí, když poměr methanolu k vodě dosáhne 70:30 a směs se chladí tak, jak je a míchá se dlouhou dobu. V tomto případě se teplota dlouhodobého míchání mění podle množství methanolu, ale požadovaný mokrý produkt lze získat udržováním teploty na 30 °C nebo níže v případě, kde poměr methanolu k vodě je 70:30.
Krystalová forma G je hydrát a získá se krystalizací sodné soli 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny z kyselého prostředí nebo sušením mokrého produktu, který se získal rekrystalizací ze směsného rozpouštědla 2-propanolu a vody při nízké teplotě za sníženého tlaku nebo sušením mokrého produktu na vzduchu za normálního tlaku. Dříve bylo popsáno, že se získá krystalová forma B, jestliže se výsledný mokrý produkt suší za sníženého tlaku při zahřívání. Poměr 2-propanolu k vodě je 90:10 až 50:50. Avšak když se zvýší množství vody, rozpustnost se drasticky sníží, a proto je nutné množství vhodně vybrat. Množství směsného rozpouštědla 2-propanolu a vody není kritickým faktorem, ale směsné rozpouštědlo se používá v množství 5 až 20násobku, s výhodou 8 až 15násobku hmotnosti vzhledem k množství obvykle použité 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny. Krystalová forma G se také získá vzdušným sušením mokrého produktu krystalové formy D, kteiý se získá výše popsaným postupem při teplotě místnosti za normálního tlaku.
Naproti tomu lze amorfní sloučeninu získat sušením krystalové formy D za sníženého tlaku pri zahřívání. V tomto případě je teplota zahřívání obvykle’50 °C nebo vyšší a s výhodou je 65 až 100 °C. Je-li teplota zahřívání příliš nízká, uvolnění obsaženého methanolu trvá dlouhou dobu, což se pro praktické použití nehodí. Na druhé straně by se mělo vyhnout příliš vysoké teplotě,
-6CZ 298170 B6 aby se předešlo snížení chemické čistoty zapříčiněné rozkladem žádané látky. Stupeň snížení tlaku se nastaví podle teploty zahřívání, ale obvykle je to 3333,05 Pa (25 mm Hg) nebo méně, s výhodou několik mm rtuťového sloupce nebo méně.
Všechny tyto různé polymorfní modifikace předloženého vynálezu mají charakteristiky pro průmyslovou výrobu a íyzikálně-chemické charakteristiky pro originální léčiva, jak je níže popsáno.
Krystalová forma A existuje jako metastabilní krystal za normálních operačních podmínek působení v oblasti I. Tato krystalová forma se udrží za normálních skladovacích podmínek (to jest 10 relativní vlhkosti 75 %, 25 °C atd.) po dlouhou časovou periodu a je chemicky stálá.
Krystalová forma C existuje jako stabilní krystal za normálních operačních podmínek působení v oblasti I. Avšak rozpouštědlem zprostředkovaný polymorfní přechod do této krystalové formy obvykle vyžaduje několik dní a je obtížné připravit krystalovou formu C průmyslově dobře 15 reprodukovatelným způsobem. Proto bylo nezbytné, aby se konverze dosáhlo v krátkém čase, a to urychlením konverze pomocí určité metody. K urychlení konverze je vyžadován úkon přidání očkovací krystalové formy C ve fázi, kde je převáděný krystal suspendován a dále opětné zahřívání. Tato krystalová forma se udrží za normálních skladovacích podmínek (to jest relativní vlhkosti 75 %, 25 °C atd.) po dlouhou časovou periodu aje chemicky stálá.
Krystalová forma G ztratí krystalizační vodu postupem sušení za sníženého tlaku při zahřívání, čímž se mění na krystalovou formu B. Tato krystalová forma se udrží za normálních skladovacích podmínek (to jest relativní vlhkosti 75 %, 25 °C atd.) po dlouhou časovou periodu a je chemicky stálá.
Krystalová forma B absorbuje vodu, čímž se přeměňuje na krystalovou formu G v případě, kde je skladován za normálních skladovacích podmínek (to jest relativní vlhkosti 75 %, 25 °C atd.). To znamená, že krystalovou formu G lze připravit pouze ponecháním krystalové formy B stát za normální podmínky vlhkosti aje to významná krystalová forma pouze v tom ohledu, že lze selek30 tivně připravit různé krystalové formy.
Stejným způsobem jako v případě krystalové formy B se převede krystalová forma D na krystalovou formu G, a to pouze ponecháním krystalové formy D stát za normální podmínky vlhkosti aje to významná krystalová forma pouze v tom ohledu, že lze selektivně připravit různé krystalo35 vé formy. Krystalová forma D je pouze jedním meziproduktem, ze kterého je možno připravit amorfní sloučeninu sušením za sníženého tlaku při zahřívání.
Jak je popsáno výše, je vhodná jakákoliv krystalová forma, ale krystalové formy A, C a G jsou vhodné s ohledem na udržení krystalové formy během skladování po dlouhou časovou periodu. 40 Z pohledu průmyslových předností je z nich zvýhodněná krystalová forma A.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady dále detailně popisují předložený vynález, ale předložený vynález není těmito příklady omezen.
Příklad 1
Příprava krystalové formy A 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny
KlOg 2-(3-kyan-4—isobutoxyfcnyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny bylo přidáno
114 ml methanolu a sloučenina se za míchání rozpustila zahříváním na 65 °C. K výslednému roz- 7 ZV317U BĎ toku se během 1 hodiny přidalo 114 ml vody, ve které bylo 20 mg krystalové formy A 2-(3kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny. Poté se smíchaný roztok ochladil na 35 °C. Krystal byl shromážděn filtrací a vysušen při 80 °C za sníženého tlaku
266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 4 hodin. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným 5 krystalem byla krystalová forma A.
Příklad 2 io Příprava krystalové formy C 2~(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny
KlOg 2-(3-kyan^-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylovc kyseliny bylo přidáno 100 ml směsného roztoku methanolu a vody ve směsném poměru 70:30, s následným zahříváním 15 na 65 °C za míchání. K výslednému roztoku bylo přidáno 20 mg krystalové formy C 2-(3-kyan-
4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny. Krystal byl odebírán a míchalo se, dokud nebyla pomocí IR spektroskopie potvrzena konverze na krystalovou formu C, Po ochlazení byl kiystal zachycen filtrací a vysušen při 80 °C za sníženého tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 4 hodin. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byla krystalová for20 ma C.
Příklad 3
Příprava krystalové formy D 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny
K 10 g 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny bylo přidáno 80 ml methanolu s následným zahříváním na 65 °C za míchání. Poté byl krystal odebírán 30 a míchalo se, dokud nebyla pomocí IR spektroskopie potvrzena konverze na krystalovou formu
C. Po ochlazení byl krystal zachycen filtrací a vysušen při 25 °C za sníženého tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 4 hodin. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byla krystalová forma D.
Příklad 4
Příprava krystalové u G 2-(3-kyan^l-isobutoxyfcnyl)-4-methyi-5-thiazolkarboxylové kyseliny
KlOg 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny bylo přidáno ml methanolu a sloučenina se za míchání rozpustila zahříváním na 65 °C. Ke směsi bylo během 30 sekund přidáno 90 ml vody. Roztok byl ochlazen na 25 °C. Krystal byl zachycen filtrací a 2 dny sušen na vzduchu. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byla krystalová forma G.
Příklad 5
Příprava krystalové formy G 2-(3-kyan^-isobutoxyfcnyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové 50 kyseliny (rekrystalizaci z rozpouštědla 2-propanol/voda)
Ke 30 g 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylove kyseliny bylo přidáno ~ 900 mf smíšeného roztoku 2-přópaňolu“ávodýVě-šměšném poměřirSOTSÓTTňášlědňym^zaHříváním na 80 °C za míchání. Tato směs byla za horka zfiltrována, znovu rozpuštěna zahříváním 55 a poté ochlazena na teplotu místnosti. Vyloučený kiystal byl zachycen filtrací a přes noc na vzdu-8i chu sušen na filtračním papíru. Výsledný krystal měl obsah vody 2,7 hmotn. %, což je výsledek měření obsahu vody metodou podle Fischera. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byla krystalová forma G.
Příklad 6
Příprava krystalové formy G 2-(3-kyarM-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylovc kyseliny (rekrystalizaci z rozpouštědla methanol/voda) 33,4 g 243-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny bylo zahříváním za míchání rozpuštěno ve 334 ml směsi methanolu a vody ve směsném poměru 95:5. Zatímco směs byla zahřívána pod refluxem při vnější teplotě 85 °C, postupně k ní bylo přidáno 119 ml vody. Poté bylo přidáno 150 mg krystalu C a směs byla neustále zahřívána pod refluxem po dobu 4 hodin. Po ochlazení byl reakční produkt sušen zahříváním při 80 °C za sníženého tlaku G. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byla krystalová forma G.
Příklad 7
Příprava krystalové formy G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyiy4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (příprava z krystalové formy D)
Výsledná krystalová forma D získaná v příkladu 3 byla přes noc sušena na vzduchu na filtračním papíru. Výsledný krystal měl obsah vody 2,6 hmotn. %, což je výsledek měření obsahu vody t metodou podle Fischera. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byla ,ř krystalová forma G.
Příklad 8
Příprava krystalové formy B 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny
Krystalová forma G získaná v příkladu 4 byl sušen zahříváním na 80 °C za sníženého tlaku
266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 2 dnů. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byla krystalová forma B.
Příklad 9
Příprava amorfní sloučeniny 2-(3-kvan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxy]ové kyseliny
Krystalová forma D získaná v příkladu 3 byl sušen zahříváním na 80 °C za sníženého tlaku
266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 4 dnů. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výslednou formou byla amorfní sloučenina.
-9CZ 298170 B6
Příklad 10
Test stálosti
Test stálosti krystalových forem A, B, C, D a G byl proveden za následujících podmínek.
Podmínka uchovávání 1: uchováváno za podmínek 40 °C/75 % relativní vlhkosti v uzavřeném stavu po dobu 3 a 6 měsíců io Podmínka uchovávání 2; uchováváno za podmínek 40 °C/75 % relativní vlhkosti v neuzavřeném stavu po dobu 1 a 3 měsíců
Ve výsledku se konverze kiystalových forem B a D na krystalovou formu G potvrdí pomocí rentgenové práškové difrakční analýzy a infračervené spektroskopie, a to po třech měsících uchová15 vání podle podmínky 1 a po jednom měsíci uchovávání podle podmínky 2. Bylo potvrzeno, že krystalová forma G si po konverzi podrží krystalovou formu G po šest měsíců při uchovávání podle podmínky 1 a tři měsíce při uchovávání podle podmínky 2.
Konverze krystalových forem A, C a G na jiné polymorfní modifikace nemohla být na druhé 20 straně potvrzena po šesti měsících uchovávání podle podmínky 1 a po třech měsících uchovávání podle podmínky 2.
Během celé testovací periody nebyla ve srovnání se stavem před započetím testu zaznamenána žádná změna v celkovém množství nečistot každé polymorfní modifikace.

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Polymorfní modifikace, krystalová forma A, 2-(3-kyan—1-isobutoxyfenyl)-4-methy 1-5thiazolkarboxylové kyseliny, která poskytuje rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými píky při difrakčním uhlu 2Θ 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84,
    35 26,70, 29,16 a 36,70°.
  2. 2. Polymorfní modifikace, krystalová forma B, 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny, která poskytuje rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu 20 6,76, 8,08, 9,74, 11,50, 12,22, 13,56, 15,76, 16,20, 17,32,
    40 19,38, 21,14, 21,56, 23,16, 24,78, 25,14, 25,72, 26,12, 26,68, 27,68 a 29,36°.
  3. 3. Polymorfní modifikace, krystalová forma C, 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methy 1-5thiazolkarboxylové kyseliny, která poskytuje rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu 2Θ 6,62, 10,82, 13,36, 15,52, 16,74, 17,40, 18,00, 18,70, 20,16,
    45 20,62, 21,90, 23,50, 24,78, 25,18, 34,08, 36,72 a 38,04°.
  4. 4. Polymorfní modifikace, krystalová forma D, 2-(3-kyan-4- i sob utoxy feny! )-4-methy 1-5thiazolkarboxylové kyseliny, která poskytuje rentgenový práškový difraktogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu 2Θ 8,32, 9,68, 12,92, 16,06, 17,34, 19,38, 21,56, 24,06, 26,00,
    50 30,06, 33,60 a 40,34°.
  5. 5^ Polymorfní modifikace, krystalová forma G, Z^S-kyan^-isobutoxyfenylj-Á-methyl-Sthiazolkarboxylové kyseliny, která poskytuje rentgenový práškový difraktogram s charakteristic55 kými píky při difrakčním úhlu 20 6,86, 8,36, 9,60, 11,76, 13,74, 14,60, 15,94, 16,74, 17,56, 20,00, 21,26, 23,72,24,78, 25,14, 25,74, 26,06, 26,64, 27,92, 28,60, 29,66 a 29,98°.
    -10CZ 298170 B6
  6. 6. Polymorfní modifikace, krystalová forma A, 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-mcthyl-5thiazolkarboxylové kyseliny podle nároku 1, která má charakteristickou absorpci v infračervené spektrální analýze při 1678 cm’, kterou lze odlišit od absorpce jiných polymorfních modifikací.
  7. 7. Polymorfní modifikace, krystalová forma B, 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny podle nároku 2, která má charakteristické absorpce v infračervené spektrální analýze při 1715, 1701 a 1682 cm'1, které lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace.
  8. 8. Polymorfní modifikace, krystalová forma C, 2—(3—kyait—4—i sob utoxy feny l)-4-methy 1-5thiazolkarboxylové kyseliny podle nároku 3, která má charakteristické absorpce v infračervené spektrální analýze při 1703 a 1219 cm'1, které lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace.
  9. 9. Polymorfní modifikace, krystalová forma D, 2-(3-kyan-4-isobutoxy feny l)-4-methy 1-5thiazolkarboxylové kyseliny podle nároku 4, která má charakteristickou absorpci v infračervené spektrální analýze při 1705 cm'1, kterou lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace.
  10. 10. Polymorfní modifikace, krystalová forma G, 2-(3-kyan^4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thíazolkarboxylové kyseliny podle nároku 5, která má charakteristické absorpce v infračervené spektrální analýze při 1703 a 1684 cm'1, které lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace.
  11. 11. Amorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny-
  12. 12. Způsob přípravy krystalové formy A 2-(3-kyan~4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se krystalizuje za podmínek znázorněných na obrázku 1 jako oblast f, které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, kde oblast I je vymezená přímkou definovanou rovnicemi Y = -0,2X + 85, Y = l,0X - 31, a Y = -3,3X + 273, kde X je složení methanol/voda vyjádřeno v objemových procentech, a Y je teplota ve °C,
  13. 13. Způsob přípravy krystalové formy B 2~(3-kyan-4-ísobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny podle nároku 2, vyznačující se tím, že se suší krystalová forma G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxy]ové kyseliny podle nároku 5 za sníženého tlaku 3,33 kPa při zahřívání na teplotu 50 °C nebo více.
  14. 14. Způsob přípravy krystalové formy C 2-(3-kyan—4-isobutoxyfenyl)-4-meth‘yl-5-thiázolkarboxylové kyseliny podle nároku 3, vyznačující se tím, že se zahřívá 2-(3-kyan-4isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylová kyselina suspendovaná ve směsném rozpouštědle methanolu a vody v přítomnosti malého množství krystalické formy C 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny podle nároku 3.
  15. 15. Způsob přípravy krystalové formy D 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny podle nároku 4, vyznačující se t í m , že se krystalizuje za podmínek znázorněných v obrázku 1 jako oblast II, které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, kde oblast II je vymezená přímkou definovanou rovnicemi Y = -0,2X + 85, Y = l,0X - 31, a Y = 20 a X = 100, kde X je složení methanol/voda vyjádřeno v objemových procentech, a Y je teplota ve °C.
    cz zvai/u tso
  16. 16. Způsob přípravy krystalové formy G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny podle nároku 5, vyznačující se t í m, že se krystalizuje za podmínek znázorněných na obrázku 1 jako oblast III, které jsou definovány teplotou a složením
    5 směsného rozpouštědla methanolu a vody, kde oblast III je vymezená přímkou definovanou rovnicemi Y = -0,2X + 85, Y = 1,OX - 31, a Y = -3,3X + 273 a X = 50, kde X je složení methanol/voda vyjádřeno v objemových procentech, a Y je teplota ve °C.
  17. 17. Způsob přípravy krystalové formy G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyI)-4-methyl-5-thiazol· io karboxylové kyseliny podle nároku5, vyznačující se t í m , že se krystalizuje ze směsného rozpouštědla 2-propanolu a vody.
  18. 18. Způsob přípravy kiystalové formy G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny podle nároku 5, vyznačující se tím, že se suší krystalová forma
    15 D 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyí)-4-mcthyl-5“thiazolkarboxylové kyseliny podle nároku 4 na vzduchu za normálních atmosférických podmínek.
  19. 19. Způsob přípravy amorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-mcthyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny podle nároku 11, vyznačující se tím, že se suší krystalová forma
  20. 20 D 2-(3-kyan-4~isobutoxyfenyl)-7h-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny podle nároku 4 za sníženého tlaku 3,33 kPa při zahříváni na teplotu 50 °C nebo více.
CZ20000582A 1998-06-19 1999-06-18 Polymorfní a amorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny a zpusob jejich prípravy CZ298170B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP17307998 1998-06-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000582A3 CZ2000582A3 (cs) 2000-07-12
CZ298170B6 true CZ298170B6 (cs) 2007-07-11

Family

ID=15953825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000582A CZ298170B6 (cs) 1998-06-19 1999-06-18 Polymorfní a amorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny a zpusob jejich prípravy

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6225474B1 (cs)
EP (4) EP2404910A3 (cs)
JP (1) JP3547707B2 (cs)
KR (1) KR100511183B1 (cs)
CN (3) CN102659712A (cs)
AT (2) ATE449765T1 (cs)
AU (1) AU748026B2 (cs)
BE (1) BE2010C024I2 (cs)
BG (1) BG64734B1 (cs)
BR (1) BR9906539A (cs)
CA (2) CA2566652C (cs)
CY (3) CY1109720T1 (cs)
CZ (1) CZ298170B6 (cs)
DE (2) DE122010000013I1 (cs)
DK (3) DK1020454T4 (cs)
ES (3) ES2371786T5 (cs)
FR (1) FR10C0022I2 (cs)
GT (1) GT199900216A (cs)
HK (2) HK1029788A1 (cs)
HR (2) HRP20000092C1 (cs)
HU (2) HU229405B1 (cs)
ID (1) ID25775A (cs)
IL (1) IL134594A (cs)
IN (1) IN191537B (cs)
IS (4) IS9020A (cs)
LT (1) LT1956014T (cs)
LU (1) LU91682I2 (cs)
NO (1) NO321308B1 (cs)
NZ (1) NZ503326A (cs)
PL (1) PL200710B1 (cs)
PT (3) PT1956014T (cs)
RU (1) RU2198169C3 (cs)
SI (3) SI1956015T2 (cs)
SK (2) SK287946B6 (cs)
TR (1) TR200000458T1 (cs)
TW (1) TWI248439B (cs)
UA (1) UA57611C2 (cs)
WO (1) WO1999065885A1 (cs)
ZA (1) ZA200000737B (cs)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU229405B1 (en) 1998-06-19 2013-12-30 Teijin Pharma Ltd Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and processes for the preparation thereof
MXPA04000294A (es) * 2001-07-10 2004-05-04 Pharmacia & Upjhon Company Tiacin oxazolidinonas cristalinas.
CA2455050C (en) 2001-08-15 2007-02-20 Pharmacia & Upjohn Company Crystals including a malic acid salt of n-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[(5-fluoro-2-oxo-3h-indole-3-ylidene) methyl]-2, 4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide, processes for its preparation and compositions thereof
EP1469827B1 (en) 2002-01-09 2017-12-27 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4- (4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino butanoate
JP2003261548A (ja) * 2002-03-07 2003-09-19 Teijin Ltd ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
AU2003220909B2 (en) * 2002-03-28 2008-09-18 Teijin Limited Solid preparation containing single crystal form
US8841333B2 (en) * 2005-05-09 2014-09-23 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for treating nephrolithiasis
CN100430055C (zh) * 2005-11-11 2008-11-05 天津泰普药品科技发展有限公司 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法
US8148542B2 (en) 2006-06-23 2012-04-03 Teijin Pharma Limited Method for producing crystal polymorphs of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid
CN101812035B (zh) * 2006-09-07 2012-03-21 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
CN101139325B (zh) * 2006-09-07 2010-05-12 上海医药工业研究院 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
US20090124623A1 (en) * 2006-11-13 2009-05-14 Christopher Lademacher Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors
EP2101761A4 (en) * 2006-11-13 2010-01-27 Takeda Pharmaceuticals North A METHODS FOR PRESERVING RENAL FUNCTION USING XANTHINE OXYDOREDUCTASE INHIBITORS
CN102093308B (zh) * 2006-12-07 2012-08-29 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN102093309B (zh) * 2006-12-07 2012-07-04 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
CN1970547B (zh) * 2006-12-07 2011-04-06 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他的晶型及其制备方法
AU2008206231A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for preventing or reducing the number of gout flares using xanthine oxidoreductase inhibitors and anti-inflammatory agents
CN101412700B (zh) * 2007-10-19 2011-06-08 上海医药工业研究院 非布司他的晶型及其制备方法
CN101386605B (zh) * 2008-10-23 2010-09-08 中国科学院上海药物研究所 非布司他新型晶体及其制备方法
CN101759656B (zh) * 2008-12-12 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 非布司他新晶型及其制备方法
CN101768150B (zh) * 2009-01-05 2014-08-06 常州市第四制药厂有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
US20100311756A1 (en) * 2009-01-22 2010-12-09 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof
CN101891702B (zh) * 2009-05-22 2012-07-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用
KR20120140267A (ko) * 2009-06-10 2012-12-28 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 페북소스타트의 결정형
BRPI1011671A2 (pt) * 2009-07-15 2016-03-22 Teijin Pharma Ltd processo para produzir cristais de forma a de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4metil-5-tiazolacarbocíclico
JP5519201B2 (ja) * 2009-07-15 2014-06-11 光孝 北村 ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
CN103936689B (zh) * 2009-07-17 2016-08-17 北京利乐生制药科技有限公司 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法
WO2011080651A2 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of febuxostat
US20130190366A1 (en) 2010-02-19 2013-07-25 Cadila Healthcare Limited Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof
CA2792036A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid
CN101824005B (zh) * 2010-04-27 2012-06-27 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的晶型q及其制备方法
WO2011134101A1 (zh) * 2010-04-27 2011-11-03 上海凯米侬医药科技有限公司 一种非布索坦的新晶型n及其制备方法
US8969582B2 (en) 2010-04-29 2015-03-03 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of febuxostat
IT1400609B1 (it) 2010-05-10 2013-06-14 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e metformina e loro uso.
IT1400310B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso.
IT1400311B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso.
IT1400309B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso.
ES2553584T3 (es) 2010-06-25 2015-12-10 Sandoz Ag Polimorfos de Febuxostat
TW201217347A (en) * 2010-07-13 2012-05-01 Interquim Sa Process for preparing the crystalline form a of febuxostat
WO2012020272A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient
EP2613780B1 (en) 2010-09-10 2014-11-12 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat
CA2811912A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of febuxostat
CN102442971B (zh) * 2010-10-13 2014-06-18 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 非布司他的晶型及其制备方法
WO2012048861A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Gador S.A. A novel febuxostat crystalline form and the process for the preparation thereof
AU2011322099A1 (en) * 2010-10-28 2013-05-02 Mapi Pharma Limited Polymorphs of febuxostat
TWI590821B (zh) * 2011-01-18 2017-07-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
CN102127033A (zh) * 2011-01-21 2011-07-20 北京虹湾医药技术有限公司 非布索坦晶型及其工业化制备方法
EP2502920A1 (en) 2011-03-25 2012-09-26 Sandoz Ag Crystallization process of Febuxostat from A
WO2012131590A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Sandoz Ag An improved process for preparation of febuxostat and its polymorphic crystalline form c thereof
AU2012241378A1 (en) 2011-04-15 2013-10-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Febuxostat solid dispersion
WO2012153313A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
WO2012168948A2 (en) * 2011-06-06 2012-12-13 Hetero Research Foundation Process for febuxostat
WO2012172461A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of febuxostat
EP2780335B1 (en) 2011-11-15 2019-04-10 Mylan Laboratories, Limited Process for the preparation of febuxostat polymorphs
WO2013088449A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Natco Pharma Limited Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof
EP2925306A1 (en) 2012-07-12 2015-10-07 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of febuxostat
EP2692342A1 (en) 2012-07-30 2014-02-05 Interquim, S.A. Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets
WO2014057461A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form g of febuxostat
CN103936688A (zh) * 2013-01-21 2014-07-23 上海华拓医药科技发展股份有限公司 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法
ES2666918T3 (es) * 2013-03-29 2018-05-08 Teijin Pharma Limited Derivado de pirazol
CN103396378B (zh) * 2013-07-29 2015-06-10 杭州朱养心药业有限公司 非布司他结晶
CN103588724B (zh) * 2013-09-10 2015-05-20 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 一种非布司他晶型a及其制备方法
RU2016119523A (ru) * 2013-10-22 2017-11-28 Ниппон Кемифар Ко., Лтд. Мелкие кристаллы 2-[3-циано-4-(2-метилпропокси)фенил]-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты, продукт их тонкого измельчения и содержащие их твердые препараты
EP2881116A1 (en) 2013-12-05 2015-06-10 Ranbaxy Laboratories Limited Febuxostat composition
EP2902016A1 (en) 2014-01-30 2015-08-05 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Febuxostat tablet
CN103739568B (zh) * 2014-02-07 2015-09-16 浙江普洛康裕制药有限公司 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸a晶型的制备方法
BR112017001657B1 (pt) 2014-07-30 2023-01-17 Teijin Pharma Limited Cristal, composto, composição farmacêutica, inibidor de xantina oxidase, agente terapêutico ou profilático para uma ou mais doenças, e, método de produção da forma de um cristal.
EP3002006A1 (en) 2014-10-01 2016-04-06 Bluepharma - Industria Farmacêutica, S.A. Pharmaceutical composition capable for the incorporation Febuxostat in the crystalline modifications F10, II, G and A
CZ27857U1 (cs) 2014-12-12 2015-02-23 Zentiva, K.S. Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu
JP2016150917A (ja) * 2015-02-17 2016-08-22 株式会社トクヤマ バルサルタンの結晶の製造方法
JP7164926B2 (ja) * 2015-04-22 2022-11-02 日本ケミファ株式会社 ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用
EP3153158A1 (de) 2015-10-09 2017-04-12 Stada Arzneimittel Ag Orale febuxostat-tablette
CN107540630A (zh) * 2016-06-29 2018-01-05 康普药业股份有限公司 一种非布司他化合物及制备方法
GR1009119B (el) 2016-06-30 2017-09-18 "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου
KR20180013563A (ko) * 2016-07-29 2018-02-07 한미정밀화학주식회사 고순도 결정형 페북소스타트의 개선된 제조 방법
CN106565627B (zh) * 2016-10-10 2020-01-10 扬子江药业集团有限公司 一种非布司他药用晶型的制备方法
GR1009659B (el) 2018-09-07 2019-11-28 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
JP7389044B2 (ja) * 2018-09-28 2023-11-29 株式会社カネカ 安定性に優れた還元型補酵素ｑ１０結晶の製造方法
CN112390766B (zh) * 2019-08-13 2022-09-06 浙江天宇药业股份有限公司 一种非布司他a晶型的制备方法
CN111004191A (zh) * 2019-10-24 2020-04-14 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 一种大粒径非布司他a晶的制备方法
JP2021104974A (ja) * 2019-12-26 2021-07-26 東和薬品株式会社 フェブキソスタット製剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0513379A1 (en) * 1990-11-30 1992-11-19 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
JPH06345724A (ja) * 1993-04-13 1994-12-20 Teijin Ltd シアノ化合物およびその製造方法
JPH1045733A (ja) * 1996-08-01 1998-02-17 Teijin Ltd ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8506572D0 (en) † 1985-03-14 1985-04-17 Appointrose Ltd Fire-resistant enclosures
EP0237608B1 (de) 1986-03-21 1992-01-29 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5015646A (en) 1987-08-28 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone
HU229405B1 (en) 1998-06-19 2013-12-30 Teijin Pharma Ltd Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and processes for the preparation thereof
AU2003220909B2 (en) 2002-03-28 2008-09-18 Teijin Limited Solid preparation containing single crystal form

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0513379A1 (en) * 1990-11-30 1992-11-19 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
JPH06345724A (ja) * 1993-04-13 1994-12-20 Teijin Ltd シアノ化合物およびその製造方法
JPH1045733A (ja) * 1996-08-01 1998-02-17 Teijin Ltd ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hasegawa M.: Heterocycles 1998, 47(2), 857-864 str. 863, TEI-6720 *

Also Published As

Publication number Publication date
CY2010006I2 (el) 2012-01-25
BE2010C024I2 (en) 2018-08-24
PT1956014T (pt) 2019-04-24
SI1956015T2 (sl) 2018-12-31
IL134594A (en) 2004-12-15
HRP20000092A2 (en) 2000-08-31
HRP20120217B1 (hr) 2019-04-05
IS9021A (is) 2013-01-25
ES2336287T5 (es) 2013-04-02
UA57611C2 (uk) 2003-06-16
CY1109720T1 (el) 2012-01-25
SK287946B6 (sk) 2012-06-04
DK1956014T3 (en) 2019-04-15
EP1956014A2 (en) 2008-08-13
IS2886B (is) 2014-07-15
EP1956015A3 (en) 2008-09-17
FR10C0022I2 (fr) 2013-08-16
CN102020617B (zh) 2019-04-23
EP1020454A1 (en) 2000-07-19
PL200710B1 (pl) 2009-01-30
RU2198169C3 (ru) 2017-07-20
EP2404910A2 (en) 2012-01-11
PL338780A1 (en) 2000-11-20
HK1029788A1 (en) 2001-04-12
DK1956015T3 (da) 2011-09-26
IS9022A (is) 2013-01-25
DK1956015T4 (en) 2019-02-11
ES2371786T3 (es) 2012-01-10
CN1275126A (zh) 2000-11-29
IS5377A (is) 2000-02-17
IS9020A (is) 2013-01-25
DE69941672D1 (de) 2010-01-07
NO20000789D0 (no) 2000-02-17
WO1999065885A1 (en) 1999-12-23
IS3002B (is) 2018-09-15
EP1956014B1 (en) 2019-01-16
US6225474B1 (en) 2001-05-01
BR9906539A (pt) 2000-08-15
NO20000789L (no) 2000-02-17
LT1956014T (lt) 2019-03-25
NZ503326A (en) 2002-02-01
RU2198169C2 (ru) 2003-02-10
DK1020454T3 (da) 2010-01-04
CN102659712A (zh) 2012-09-12
CZ2000582A3 (cs) 2000-07-12
CY2010006I1 (el) 2012-01-25
HU229405B1 (en) 2013-12-30
ES2371786T5 (es) 2019-04-22
SI1020454T2 (sl) 2013-03-29
ID25775A (id) 2000-11-02
NO321308B1 (no) 2006-04-24
EP1020454B2 (en) 2013-01-23
EP1956014A3 (en) 2008-08-20
FR10C0022I1 (cs) 2010-05-14
AU748026B2 (en) 2002-05-30
EP1956015B2 (en) 2018-11-14
KR20010023061A (ko) 2001-03-26
HK1118293A1 (cs) 2009-02-06
CN102020617A (zh) 2011-04-20
LU91682I9 (cs) 2019-01-09
HRPK20000092B1 (en) 2001-10-31
ES2718467T3 (es) 2019-07-02
HUP0004325A2 (hu) 2001-10-28
ES2336287T3 (es) 2010-04-09
BG64734B1 (bg) 2006-01-31
CA2301863A1 (en) 1999-12-23
GT199900216A (es) 2001-06-08
AU4289299A (en) 2000-01-05
EP1956015B1 (en) 2011-08-31
SK287928B6 (sk) 2012-04-03
TR200000458T1 (tr) 2000-10-23
BG104159A (en) 2000-08-31
CA2301863C (en) 2009-01-27
SK2202000A3 (en) 2000-11-07
EP2404910A3 (en) 2014-10-29
SI1956014T1 (sl) 2019-02-28
HRP20120217A2 (hr) 2012-05-31
HU230799B1 (hu) 2018-06-28
IL134594A0 (en) 2001-04-30
JP3547707B2 (ja) 2004-07-28
EP1020454B1 (en) 2009-11-25
EP1956015A2 (en) 2008-08-13
SI1020454T1 (sl) 2010-02-26
ZA200000737B (en) 2000-09-08
TWI248439B (en) 2006-02-01
EP1020454A4 (en) 2002-05-15
CA2566652C (en) 2008-10-21
PT1956015E (pt) 2011-11-02
HRP20000092C1 (en) 2012-04-30
ATE449765T1 (de) 2009-12-15
CY1111841T1 (el) 2015-10-07
DE122010000013I1 (de) 2010-07-08
HUP0004325A3 (en) 2001-12-28
ATE522512T2 (de) 2011-09-15
PT1020454E (pt) 2009-12-21
CA2566652A1 (en) 1999-12-23
DK1020454T4 (da) 2013-11-25
IN191537B (cs) 2003-12-06
KR100511183B1 (ko) 2005-08-30
LU91682I2 (fr) 2010-06-22
SI1956015T1 (sl) 2011-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298170B6 (cs) Polymorfní a amorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny a zpusob jejich prípravy
WO2010062715A2 (en) Polymorphs of dasatinib and process for preparation thereof
CZ301889B6 (cs) Zpusob prípravy tizanidinu hydrochloridu
CZ21598A3 (cs) Způsob přípravy izolované krystalické formy 3/2 hydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspirol[2,4]heptal-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny
MXPA00001399A (en) Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof
LV15081B (lv) Furazidīna polimorfās formas
HU201929B (en) Process for producing crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-2-(2-methyl-4-imidazolyl)-thiazoledihydrochloride trihydrate
HU201928B (hu) ELJÁRÁS 2-GUANIDINO-4-(2-METlL-4- — IMID AZOLIL ) —TIAZOL— SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20230421