CZ2000582A3 - Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny a způsob jejich přípravy - Google Patents
Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000582A3 CZ2000582A3 CZ2000582A CZ2000582A CZ2000582A3 CZ 2000582 A3 CZ2000582 A3 CZ 2000582A3 CZ 2000582 A CZ2000582 A CZ 2000582A CZ 2000582 A CZ2000582 A CZ 2000582A CZ 2000582 A3 CZ2000582 A3 CZ 2000582A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- isobutoxyphenyl
- cyano
- methyl
- crystal
- thiazolecarboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se vztahuje k technice regulace polymorfních modifikací, což je důležité v případě, kde se dodává farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu užitečnou jako léčivo v kvalitativně stabilní formě. Konkrétněji se vztahuje ke způsobu přípravy polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4 ísobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny. Tato sloučenina má schopnost regulovat biosyntézu močové kyseliny in vivo alze použít jako terapeutické činidlo pro hyperuricemii.
Dosavadní stav techniky
Jestliže určitá sloučenina tvoří dva nebo více krystalických stavů, tyto různé krystalické stavy jsou popisovány jako polymorfie. Obecně je známo, že u polymorfie se každá polymorfní modifikace (krystalická forma) liší stabilitou. Například japonská neprozkoumaná zveřejněná patentová přihláška (KOKAI) č. 32-226980 uvádí dvě polymorfní modifikace hydrochloridu prazosinu, které mají každá různou stabilitu, čímž ovlivňují výsledky dlouhodobé stability při skladování. Také japonská neprozkoumaná zveřejněná patentová přihláška (KOKAI) č. 64-71816 uvádí, že konkrétně jedna z různých polymorfních modifikací hydrochloridu buspironu je výhodná z hlediska udržení specifických fyzikálních vlastností během skladování nebo z hlediska podmínek výroby.
Jak je popsáno výše, někdy má konkrétní polymorfní modifikace vynikající stabilitu. Proto v případě, kde existuje množství polymorfních modifikací, je *
• 4 ·· 44 • 4 4 4 » · « · 4 4 · 4 4 · 4 • ···· 4 4 · 444« 94 44 ·
4 444 4444 • 4« 4 4· 4 ·· 44 důležité vyvinout techniku přednostní přípravy každé polymorfní modifikace. Konkrétně v případě, kde se připravuje farmaceutický přípravek, který obsahuje sloučeninu užitečnou jako léčivo, je vhodné regulovat polymorfii tak, aby se sestavil farmaceutický přípravek obsahující pouze lepší, přesně stanovenou polymorfní modifikaci.
Jak se píše ve zveřejněné mezinárodním patentové přihlášce WO 92/09279, je známo, že 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylová kyselina reprezentovaná následujícím vzorcem I vykazuje inhibiční aktivitu ke xanthinoxidase.
Avšak výše zmíněná publikace se nezabývá polymorfii, a proto není jasná krystalická forma 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, která byla studována v této publikaci. Z tam popsaného experimentálního postupu se pouze předpokládá, že je to ethanolat. Zhodnocení aktivity popsané ve zmíněné publikaci není provedeno pro pevný stav, a proto tam není žádný popis charakteristik polymorfní modifikace.
Polymorfie je bezpředmětná, pokud fyzikální vlastnosti pevného stavu neovlivňují biologickou aktivitu, fyzikálně-chemické vlastnosti nebo průmyslový způsob výroby sloučeniny. Například když se použije jako pevný přípravek pro živočichy, je důležité, aby se přítomnost či nepřítomnost polymorfie předem potvrdila a aby byla vyvinuta technika selektivní přípravy žádané polymorfní modifikace. V případě, kde se látka skladuje po dlouhou časovou periodu, je otázkou, jak lze udržet krystalickou formu ve stabilním stavu. Důležitým ·· « · 0 · · *· « ··· 0 0 0 · 0 0 0 * • ···· » · 0 0000 »0 0 · * • · 0 0 0 · · · ·
000 0 00 · ·· ** předmětem je také vyvinutí techniky přípravy krystalické formy průmyslově jednoduchým a reprodukovatelným způsobem.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je proto vyřešení výše popsaných problémů s 2-(3 -kyan-4-isobutoxy feny l)-4-methyl-5 -thiazolkarboxylovou kyselinou. To znamená, že předložený vynález poskytuje způsob selektivní přípravy požadovaných různých polymorfních modifikací, jestliže se polymorfie vyskytuje, tedy po potvrzení její existence či neexistence.
Vynálezci předkládající tento vynález intenzivně studovali & zjistili, že ve 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyselině je přítomno alespoň šest polymorfních modifikací, v to zahrnujíc amorfní modifikaci a solvát. Bylo zjištěno, že solvát obsahuje dva zástupce (methanolat a hydrát). Bylo také zjištěno, že všechny polymorfní modifikace kromě amorfní modifikace vykazují charakteristické práškové rentgenogramy (XRD). Každá polymorfní modifikace má specifickou hodnotu úhlu 2Θ. Dokonce i v případě, že jsou současně přítomny dvě nebo více polymorfních modifikací, lze pomocí rentgenové práškové difrakční analýzy detegovat obsah 0,5 %.
Všechny polymorfní modifikace, v to zahrnujíc i amorfní modifikaci, vykazují charakteristické absorpční pásy v infračervené (IR) spektroskopii. Navíc někdy každá polymorfní modifikace má různou teplotu tání. V tomto případě lze také polymorfii zjistit diferenční skanovací kalorimetrií (DSC).
Vynálezci předkládající tento vynález také studovali způsob přípravy těchto polymorfních modifikací a nalezli techniku získání 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny v požadované krystalové formě.
Předložený vynález tak poskytuje polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (dále také odkazovanou jako krystal A), která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu 2Θ 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16 a 36,70°, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny (dále také odkazovanou jako krystal B), která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu 20 6,76, 8,08, 9,74, 11,50,12,22, 13,56, 15,76, 16,20, 17,32, 19,38, 21,14,21,56, 23,16, 24,78, 25,14, 25,72, 26,12, 26,68, 27,68 a 29,36°, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny (dále také odkazovanou jako krystal C), která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu
6,62, 10,82, 13,36, 15,52, 16,74, 17,40,18,00, 18,70, 20,16, 20,62, 21,90, 23,50, 24,78, 25,18, 34,08, 36,72 a 38,04°, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny (dále také odkazovanou jako krystal D), která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu 2Θ 8,32, 9,68, 12,92, 16,06, 17,34, 19,38, 21,56, 24,06, 26,00, 30,06,33,60 a 40,34° a polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny (dále také odkazovanou jako krystal G), která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difrakčním úhlu
6,86, 8,36, 9,60, 11,76, 13,74, 14,60, 15,94, 16,74, 17,56, 20,00,21,26, 23,72, 24,78,25,14,25,74, 26,06, 26,64, 27,92, 28,60, 29,66 a 29,98°.
Podle infračervené spktrální analýzy má krystal A charakteristickou absorpci, kterou lze odlišit od absorpce ostatních polymorfních modifikací, při • · ··
1678 cm'1, krystal B má charakteristické absorpce, které lze odlišit od absorpcí ostatních polymorfních modifikací, při 1715,1701 a 1682 cm'1, krystal C má charakteristické absorpce, které lze odlišit od absorpcí ostatních polymorfních modifikací, při 1703 a 1219 cm'1, krystal D má charakteristickou absorpci, kterou lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace, při 1705 cm'1 a krystal G má charakteristické absorpce, které lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace, při 1703 a 1684 cm'1.
To znamená, že předložený vynález poskytuje polymorfní modifikaci 2-(3kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (krystal A) mající v infračervené spektroskopické analýze charakteristickou absorpci při 1678 cm'1, kterou lze odlišit od absorpce ostatních polymorfních modifikací, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny (krystal B) mající v infračervené spektroskopické analýze charakteristické absorpce při 1715,1701 a 1682 cm'1, které lze odlišit od absorpce ostatních polymorfních modifikací, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny (krystal C) mající v infračervené spektroskopické analýze charakteristické absorpce při 1703 a 1219 cm'1, které lze odlišit od absorpce ostatních polymorfních modifikací, polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny (krystal D) mající v infračervené spektroskopické analýze charakteristickou absorpci při 1705 cm'1, kterou lze odlišit od absorpce ostatních polymorfních modifikací a polymorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny (krystal G) mající v infračervené spektroskopické analýze charakteristické absorpce při 1703 a 1684 cm'1, které lze odlišit od absorpcí ostatních polymorfních modifikací.
Předložený vynález také poskytuje amorfní modifikaci 2-(3-kyan-4isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, která má infračervené absorpční spektrum uvedené na obr. 12.
Navíc se předložený vynález týká způsobu přípravy krystalu A, který zahrnuj e krystalizací 2-(3 -kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5 -thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek, které jsou v obr. 1 uvedeny jako oblast I a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, způsobu přípravy krystalu D, který zahrnuje rekrystalizaci 2-(3-kyan-4isobutoxyfenyl)-4-methy 1-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek, které jsou v obr. 1 uvedeny jako oblast II a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, r. i způsobu přípravy krystalu G, který zahrnuje rekrystalizaci 2-(3-kyan-4isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek, které jsou v obr. 1 uvedeny jako oblast III a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, způsobu přípravy krystalu B, který zahrnuje sušení krystalu G za sníženého tlaku při zahřívání, způsobu přípravy krystalu C, který zahrnuje zahřívání 2-(3-kyan-4isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny suspendované ve směsném rozpouštědle vody a methanolu v přítomnosti malého množství krystalu C 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, způsobu přípravy krystalu G, který zahrnuje rekrystalizaci 2-(3-kyan-4isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny ze směsného rozpouštědla 2-propanolu a vody, způsobu přípravy krystalu G, který zahrnuje sušení krystalu D na vzduchu za normálních atmosféických podmínek a • · · · • · · · · · · i
způsobu přípravy amorfní sloučeniny, který zahrnuje sušení krystalu D za sníženého tlaku při zahřívání.
Navíc předložený vynález poskytuje polymorfní modifikaci (krystal A) získanou krystalizací 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek, které jsou v obr. 1 uvedeny jako oblast I a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, polymorfní modifikaci (krystal D) získanou krystalizací 2-(3-kyan-4isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek, které jsou v obr. 1 uvedeny jako oblast II a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, polymorfní modifikaci (krystal G) získanou krystalizací 2-(3-kyan-4isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek, které jsou v obr. 1 uvedeny jako oblast III a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody, polymorfní modifikaci (krystal B) 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny získanou sušením krystalu G za sníženého tlaku při zahřívání, polymorfní modifikaci (krystal C) získanou zahříváním 2-(3-kyan-4isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny suspendované ve směsném rozpouštědle methanolu a vody v přítomnosti malého množství krystalu C, polymorfní modifikaci (krystal G) získanou krystalizací 2-(3-kyan-4isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny ze směsného rozpouštědla 2-propanolu a vody, polymorfní modifikaci (krystal G) 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl5-thiazolkarboxylové kyseliny získanou sušením krystalu D na vzduchu za normálních atmosférických podmínek a
99·· 9 9
99999 9 ·
999 9 9· amorfní modifikaci 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny získanou sušením polymorfní modifikace krystalu D za sníženého tlaku při zahřívání.
Stručný popis obrázků
Obr. 1 je krystalizační stavový diagram polymorfních modifikací předloženého vynálezu v rozpouštědle methanol/voda.
Obr. 2 ukazuje jeden typický rentgenogram krystalu A předloženého vynálezu.
Obr. 3 ukazuje jeden typický rentgenogram krystalu B předloženého vynálezu. »
Obr. 4 ukazuje jeden typický rentgenogram krystalu C předloženého vynálezu.
Obr. 5 ukazuje jeden typický rentgenogram krystalu D předloženého vynálezu.
Obr. 6 ukazuje jeden typický rentgenogram krystalu G předloženého vynálezu.
Obr. 7 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum krystalu A předloženého vynálezu.
Obr. 8 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum krystalu B předloženého vynálezu.
Obr. 9 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum krystalu C předloženého vynálezu.
Obr. 10 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum krystalu D předloženého vynálezu.
Obr. 11 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum krystalu G předloženého vynálezu.
• · · ·K ·· τ • · · · · · · · · · ···· « · · ···· · « · · · • · · · · · · · « · · * · · ·♦
Obr. 12 ukazuje jedno typické infračervené absorpční spektrum amorfní sloučeniny předloženého vynálezu.
Nej lepší způsob pro provádění vynálezu
Způsob přípravy různých polymorfhích modifikací podle předloženého vynálezu zahrnuje různé metody a jejich typické příklady jsou uvedeny v následujícím textu.
Krystal A je ve formě metastabilní krystalové formy a získá se za podmínek uvedených v obr. 1 jako oblast I a které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanol a voda při použití metody opakovaného srážení z methanolu/vody.
Metoda opakovaného srážení z methanolu/vody spočívá v rozpuštění 2-(3kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny v methanolu obsahujícím vodu nebo bezvodém methanolu při zahřívání, v pomalém přidávání vody za míchání, v ochlazování po nebo během přidávání vody, v ochlazení na předem určenou teplotu, shromáždění krystalu filtrací a vysušení krystalu.
Aby byl výhradně získán žádaný krystal A, jsou nyní uvedeny následující zvýhodněné krystalizační podmínky. Co se týče použitého rozpouštědla, když se při zahřívání rozpouští 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylová kyselina, poměr methanolu k vodě je 100 : 0 až 80 : 20 a s výhodou 100:0 až : 10. Teplota pro rozpouštění je 50 °C nebo vyšší, ale výhodně je to refluxní teplota. Důvod pro to je následující. Jestliže se zvýší množství vody nebo teplota rozpouštění je nízká, rozpustnost se drasticky sníží a musí se užít velkého množství rozpouštědla, aby se při zahřívání rozpustilo předem určené množství 2(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, což není ekonomické. Množství rozpouštědla je ovlivněno složením, aleje to množství ···· « « schopné úplného rozpuštění látky při zahřívání. Konkrétně se rozpouštědlo přidá v 5 až 20násobném množství, s výhodou 8 až 15násobném množství vzhledem k hmotnosti 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny. Důvod pro to je následující. Jestliže je množství příliš malé, chemická čistota výsledného krystaluje špatná. Na druhé straně, je-li množství rozpouštědla příliš vysoké, není to ekonomické a výtěžek přečištěného produktu je někdy snížen.
Za míchání homogenního roztoku 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5 thiazolkarboxylové kyseliny se přidá voda, aby vznikl krystal. V tomto případě lze definovat množství přidané vody jako takové množství, že konečný poměr methanolu k vodě je v rozmezí 70 : 30 až 55 : 45. V případě, kde je poměr methanolu k vodě 70 : 30, se nastaví konečná chladící teplota na 45 °C nebo výše. V případě, kde je poměr methanolu k vodě 60 : 40, se nastaví konečná chladící teplota na 35 °C nebo výše. V případě, kde je poměr methanolu k vodě 55 : 45, se nastaví konečná chladící teplota na 30 °C nebo výše. S chlazením se s výhodou započne v okamžiku, kdy poměr methanolu k vodě dosáhne 80 : 20, ale započne se s ním okamžitě po ukončení přidávání vody.
Lze použít jakoukoliv krystalovou formu 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny, pokud je krystal před započetím přidávání vody úplně rozpuštěn.
Teplota přidávané vody není kritická, ale kontroluje se v případě, kde je očekávána vnitřní změna teploty v závislosti na rozsahu operace. Teplota je vhodně v rozmezí 5 až 95 °C, ale s výhodou je mezi teplotou místnosti až 80 °C. Do přidávané vody lze suspendovat malé množství krystalu A, jako jeho očkovacího krystalu.
Krystal B se získá sušením krystalu G za sníženého tlaku při zahřívání. V tomto případě je teplota pro zahřívání obvykle 50 °C nebo vyšší a s výhodou je 65 až 100 °C. Jestliže je teplota příliš nízká, uvolnění krystalizační vody trvá dlouhou
4·· · · · · · · ¢• · • <1 dobu, což se nehodí pro praktické použití. Na druhé straně, je-li teplota příliš vysoká, je pravděpodobné, že se rozkladem žádané látky sníží její chemická čistota. Stupeň snížení tlaku se nastaví podle teploty zahřívání, ale obvykle je to 3333,05 Pa (25 mm Hg) nebo méně, s výhodou několik mm rtuťového sloupce nebo méně.
Krystal C se připraví rozpouštědlem zprostředkovaným polymorfním přechodem. Rozpouštědlem k použití je s výhodou rozpouštědlo, ve kterém je 2(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylová kyselina málo rozpustná. Obvykle se použije směsný roztok methanolu a vody. Poměr methanolu k vodě je 80 : 20 až 50 : 50 a s výhodou 70 : 30 až 60 : 40. V tomto rozpouštědle se suspenduje nadbytek krystalu a přidá se malé množství krystalu C, s následným zahříváním za míchání. Množství přidávaného krystalu C nebo teplota zahřívání mají vliv na dobu dokončení konverze na krystal C. Obecně tvoří množství krystalu C s výhodou 2 hmot. % nebo méně vzhledem k množství 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny převáděné na krystal C a obvykle 1 hmotn. % nebo méně. Krystalová forma 2-(3-kyan-4isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny převáděné na krystal C nemá vliv na výsledky konverze. Teplota zahřívání má vliv na dobu potřebnou pro dokončení konverze, ale není kritická, pokud ke konverzi nakonec dojde. Teplota zahřívání je obecně 50 °C nebo vyšší a obvykle 60 °C nebo vyšší.
Krystal D je methanolat a získá se sušením mokrého produktu, který byl získán rekrystalizací z rozpouštědla methanolu nebo směsného rozpouštědla methanolu a vody při nízké teplotě za sníženého tlaku. Když se tento mokrý produkt vysuší na vzduchu při teplotě místnosti za normálního tlaku, získá se krystal G. Na druhé straně, když se mokrý produkt suší při vysoké teplotě za sníženého tlaku, získá se amorfní sloučenina. Pokud jde o podmínky sušení pro získání krystalu D, teplota je obvykle 35 °C nebo nižší a s výhodou 25 °C nebo v · • · · ♦ · · · • · ···· nižší. V případě, kde se pro získání amorfní sloučeniny suší mokrý produkt při teplotě místnosti za sníženého tlaku, teplota zahřívání je obvykle 50 °C nebo vyšší a s výhodou 65 až 100 °C. Jestliže je teplota zahřívání příliš nízká, uvolnění methanolu trvá dlouhou dobu, což se nehodí pro praktické použití. Na druhé straně, jestliže je teplota příliš vysoká, chemická čistota se pravděpodobně sníží rozkladem žádané sloučeniny. Stupeň snížení tlaku se nastaví pdle teploty zahřívání, ale obvykle je to 3333,05 Pa (25 mm Hg) nebo méně, s výhodou několik mm rtuťového sloupce nebo méně. Jiný způsob získání výše popsaného mokrého produktu zahrnuje metodu opakovaného srážení z methanolu/vody pro získání krystalu A, kde přidání vody se ukončí, když poměr methanolu k vodě dosáhne : 30 a směs se chladí tak, jak je a míchá se dlouhou dobu. V tomto případě se teplota dlouhodobého míchání mění podle množství methanolu, ale požadovaný mokrý produkt lze získat udržováním teploty na 30 °C nebo níže v případě, kde poměr methanolu k vodě je 70 : 30.
Krystal G je hydrát a získá se krystalizací sodné soli 2-(3-kyan-4isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny z kyselého prostředí nebo sušením mokrého produktu, který se získal rekrystalizací ze směsného rozpouštědla 2-propanolu a vody při nízké teplotě za sníženého tlaku nebo sušením mokrého produktu na vzduchu za normálního tlaku. Dříve bylo popsáno, že se získá krystal B, jestliže se výsledný mokrý produkt suší za sníženého tlaku při zahřívání. Poměr 2-propanolu k vodě je 90 : 10 až 50 : 50. Avšak když se zvýší množství vody, rozpustnost se drasticky sníží, a proto je nutné množství vhodně vybrat. Množství směsného rozpouštědla 2-propanolu a vody není kritickým faktorem, ale směsné rozpouštědlo se používá v množství 5 až 20násobku, s výhodou 8 až 15násobku hmotnosti vzhledem k množství obvykle použité 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny.
• ···· · · · ···· * · * · • « · · · ··· • · · « * · ♦ *» · ·
Krystal G se také získá vzdušným sušením mokrého produktu krystalu D, který se získá výše popsaným postupem při teplotě místnosti za normálního tlaku.
Naproti tomu lze amorfní sloučeninu získat sušením krystalu D za sníženého tlaku při zahřívání. V tomto případě je teplota zahřívání obvykle 50 °C nebo vyšší a s výhodou je 65 až 100 °C. Je-li teplota zahřívání příliš nízká, uvolnění obsaženého methanolu trvá dlouhou dobu, což se pro praktické použití nehodí. Na druhé straně by se mělo vyhnout příliš vysoké teplotě, aby se předešlo snížení chemické čistoty zapříčiněné rozkladem žádané látky. Stupeň snížení tlaku se nastaví podle teploty zahřívání, ale obvykle je to 3333,05 Pa (25 mm Hg) nebo méně, s výhodou několik mm rtuťového sloupce nebo méně.
Všechny tyto různé polymorfní modifikace předloženého vynálezu mají charakteristiky pro průmyslovou výrobu a fyzikálně-chemické charakteristiky pro originální léčiva, jak je níže popsáno.
Krystal A existuje jako metastabilní krystal za normálních operačních podmínek působení v oblasti I. Tato krystalová forma se udrží za normálních skladovacích podmínek (to jest relativní vlhkosti 75 %, 25 °C atd.) po dlouhou časovou periodu a je chemicky stálá.
Krystal C existuje jako stabilní krystal za normálních operačních podmínek působení v oblasti I. Avšak rozpouštědlem zprostředkovaný polymorfní přechod do této krystalové formy obvykle vyžaduje několik dní a je obtížné připravit krystal C průmyslově dobře reprodukovatelným způsobem. Proto bylo nezbytné, aby se konverze dosáhlo v krátkém čase, a to urychlením konverze pomocí určité metody. K urychlení konverze je vyžadován úkon přidání očkovacího krystalu C ve fázi, kde je převáděný krystal suspendován a dále opětné zahřívání. Tato krystalová forma se udrží za normálních skladovacích podmínek (to jest relativní vlhkosti 75 %, 25 °C atd.) po dlouhou časovou periodu a je chemicky stálá.
9
9 9 • 9 9 9
9 9 9
9 9 9 • 9 99
9 ·
9 9 9
9999 9 9
9 9
9 9 9
Krystal G ztratí krystalizační vodu postupem sušení za sníženého tlaku při zahřívání, čímž se mění na krystal B. Tato krystalová forma se udrží za normálních skladovacích podmínek (to jest relativní vlhkosti 75 %, 25 °C atd.) po dlouhou časovou periodu a je chemicky stálá.
Krystal B absorbuje vodu, čímž se přeměňuje na krystal G v případě, kde je skladován za normálních skladovacích podmínek (to jest relativní vlhkosti 75 %, 25 °C atd.). To znamená, že krystal G lze připravit pouze ponecháním krystalu B stát za normální podmínky vlhkosti a je to významná krystalová forma pouze v tom ohledu, že lze selektivně připravit různé krystalové formy.
Stejným způsobem jako v případě krystalu B se převede krystal D na krystal G, a to pouze ponecháním krystalu D stát za normální podmínky vlhkosti a je to významná krystalová forma pouze v tom ohledu, že lze selektivně připravit různé krystalové formy. Krystal D je pouze jedním meziproduktem, ze kterého je možno připravit amorfní sloučeninu sušením za sníženého tlaku při zahřívání.
Jak je popsáno výše, je vhodná jakákoliv krystalová forma, ale krystaly A,
C a G jsou vhodné s ohledem na udržení krystalové formy během skladování po dlouhou časovou periodu. Z pohledu průmyslových předností je z nich zvýhodněný krystal A.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady dále detailně popisují předložený vynález, ale předložený vynález není těmito příklady omezen.
Příklad 1
Φ * Φ · Φ 9 9 9 9 Φ « φφφφ 99 9 9999 * Φ Φ· ·
Φ Φ 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 φ ΦΦ φφ
Příprava krystalu A 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny
K 10 g 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny bylo přidáno 114 ml methanolu a sloučenina se za míchání rozpustila zahříváním na 65 °C. K výslednému roztoku se během 1 hodiny přidalo 114 ml vody, ve které bylo 20 mg krystalu A 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny. Poté se smíchaný roztok ochladil na 35 °C. Krystal byl shromážděn filtrací a vysušen při 80 °C za sníženého tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 4 hodin. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byl krystal A.
Příklad 2
Příprava krystalu C 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny
K 10 g 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny bylo přidáno 100 ml směsného roztoku methanolu a vody ve směsném poměru 70 : 30, s následným zahříváním na 65 °C za míchání. K výslednému roztoku bylo přidáno 20 mg krystalu C 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny. Krystal byl odebírán a míchalo se, dokud nebyla pomocí IR spektroskopie potvrzena konverze na krystal C. Po ochlazení byl krystal zachycen filtrací a vysušen při 80 °C za sníženého tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 4 hodin. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byl krystal C.
Příklad 3 • 9 · 9
99999 9 9
9 9
9 9 9
9999 9 9
9 ·
9 9
9 9
9 9
9 9
9 9 9 9
99 9 9
Příprava krystalu D 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny
K 10 g 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny bylo přidáno 80 ml methanolu s následným zahříváním na 65 °C za míchání. Poté byl krystal odebírán a míchalo se, dokud nebyla pomocí IR spektroskopie potvrzena konverze na krystal C. Po ochlazení byl krystal zachycen filtrací a vysušen při 25 °C za sníženého tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 4 hodin. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byl krystal D.
Příklad 4 t ,
Příprava krystalu G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny
K 10 g 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny bylo přidáno 90 ml methanolu a sloučenina se za míchání rozpustila zahříváním na 65 °C. Ke směsi bylo během 30 sekund přidáno 90 ml vody.
Roztok byl ochlazen na 25 °C. Krystal byl zachycen filtrací a 2 dny sušen na vzduchu. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byl krystal G.
Příklad 5
Příprava krystalu G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny (rekrystalizací z rozpouštědla 2-propanol/voda)
Ke 30 g 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny bylo přidáno 900 ml smíšeného roztoku 2-propanolu a vody ve směsném
9 9
9999
9 9 9
99 9 *
· poměru 50 : 50, s následným zahříváním na 80 °C za míchání. Tato směs byla za horka zfiltrována, znovu rozpuštěna zahříváním a poté ochlazena na teplotu místnosti. Vyloučený krystal byl zachycen filtrací a přes noc na vzduchu sušen na filtračním papíru. Výsledný krystal měl obsah vody 2,7 hmotn. %, což je výsledek měření obsahu vody metodou Karla Fischera. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byl krystal G.
Příklad 6
Příprava krystalu G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (rekrystalizací z rozpouštědla methanol/voda)
3,4 g 2-(3 -ky an-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5 -thiazolkarboxylové kyseliny bylo zahříváním za míchání rozpuštěno ve 334 ml směsi methanolu a vody ve směsném poměru 95 : 5. Zatímco směs byla zahřívána pod refluxem při vnější teplotě 85 °C, postupně k ní bylo přidáno 119 ml vody. Poté bylo přidáno 150 mg krystalu C a směs byla neustále zahřívána pod refluxem po dobu 4 hodin. Po ochlazení byl reakční produkt sušen zahříváním při 80 °C za sníženého tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 6 hodin, aby bylo získáno 33 g krystalu G. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byl krystal G.
Příklad 7
Příprava krystalu G 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny (příprava z krystalu D)
Výsledný krystal D získaný v příkladu 3 byl přes noc sušen na vzduchu na filtračním papíru. Výsledný krystal měl obsah vody 2,6 hmotn. %, což je výsledek • 4
4444 měření obsahu vody metodou Karla Fischera. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byl krystal G.
Příklad 8
Příprava krystalu B 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny
Krystal G získaný v příkladu 4 byl sušen zahříváním na 80 °C za sníženého tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 2 dnů. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výsledným krystalem byl krystal B.
Příklad 9
Příprava amorfní sloučeniny 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny
Krystal D získaný v příkladu 3 byl sušen zahříváním na 80 °C za sníženého tlaku 266,644 Pa (2 mm Hg) po dobu 4 dnů. Jak je zřejmé z údajů XRD a IR spekter, výslednou formou byla amorfní sloučenina.
Příklad 10
Test stálosti
Test stálosti krystalů A, B, C, D a G byl proveden za následujících podmínek.
Podmínka uchovávání 1: uchováváno za podmínek 40 °C/75 % relativní vlhkosti v uzavřeném stavu po dobu 3 a 6 měsíců • 9 • 4
4« • · ···· ♦ · * 4 4
9 9999
9 9 9 9
999 9 99 9
Podmínka uchovávání 2: uchováváno za podmínek 40 °C/75 % relativní vlhkosti v neuzavřeném stavu po dobu 1 a 3 měsíců
Ve výsledku se konverze krystalů B a D na krystal G potvrdí pomocí rentgenové práškové difrakční analýzy a infračervené spektroskopie, a to po třech měsících uchovávání podle podmínky 1 a po jednom měsíci uchovávání podle podmínky 2. Bylo potvrzeno, že krystal G si po konverzi podrží krystalovou formu krystalu G po šest měsíců při uchovávání podle podmínky 1 a tři měsíce při uchovávání podle podmínky 2.
Konverze krystalů A, C a G na jiné polymorfní modifikace nemohla být na druhé straně potvrzena po šestí měsících uchovávání podle podmínky 1 a po třech měsících uchovávání podle podmínky 2. r >
Během celé testovací periody nebyla ve srovnání se stavem před započetím testu zaznamenána žádná změna v celkovém množství nečistot každé polymorfní modifikace.
0 »000 • 0 0 0 0 0 0
0000 00 00 0
0 0 0 0 0 • 04 00
Tk 2-000 - S* €2.
· 0 · 0 « • 0000 0 0 • 00
000 0
Claims (9)
1. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methy 1-5thiazolkarboxylové kyseliny, která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difřakčním úhlu 2Θ 6,62, 7,18, 12,80, 13,26,16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16 a 36,70°.
2. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny, která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difřakčním úhlu 2Θ 6,76, 8,08, 9,74,11,50,12,22, 13,56, 15,76,16,20, 17,32, 19,38, 21,14, 21,56, 23,16, 24f78,25,M, 25,72,26,
12,
26,68, 27,68 a 29,36°.
3. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny, která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difřakčním úhlu 20 6,62, 10,82, 13,36, 15,52, 16,74, 17,40,18,00,18,70, 20,16, 20,62, 21,90, 23,50, 24,78, 25,18,34,08, 36,72 a 38,04°.
4 4 4 4 4 4 4444444.44 · • 4 »444 • 4 4 44 44
Fig.3
DIFRAKČNÍ ÚHEL/20
VlIZNajLNI
-voo o - Tři« 9 9« · 99 99
999 «99·
999 9 999 9 99 «
9999 99 9 9999 99 99 9
9 999 9999
9 99 9 99 99
Fig.4
DIFRAKČNÍ ÚHEL/26
X
VLIZNaiNl
W 2-0 t> Ο • · φ* · ·* · · · ♦ • · · · ΦΦΦ • φ··· · φ · φ· ·· φ · · · ·
ΦΦΦ φ φφ · ·· ·· φ φ φ φ φ φ φ · • φ φ φ • φ φ φ φφ φφ
DIFRAKČNÍ ÚHEL/20 χ
CN
VJLIZN3LINI
TV Ljoo o • · ·· · ·♦ ·· ··· · · · · · ♦ · • · · ···· · · · · • ···· · · · ·♦·· · · · · · • · ··· ···· ·· · · · · · · * · ·
X
ID
DIFRAKČNÍ ÚHEL:/20
ΥΙΙΖΝΉΙΝΙ
3V 1»©0 - \ f-L.
4 4 4 4 4
4 9 4
DIFRAKČNÍ ÚHEL/2.0
X <r
A
VJJZN31NI • ·«·» • · • · · 4 pv Ίχ>οο 44 · 44 ··
4 4 ·
9 4 4
4 4 ·
44 · tooo · 4 4 * 9 «
4 44
64,
0000
14,60, 15,94, 16,74, 17,56, 20,00, 21,26, 23,72, 24,78, 25,14, 25,74, 26,06, 26, 27,92, 28,60, 29,66 a 29,98°.
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 · ·
4 4
4
4. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny, která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difřakčním úhlu 20 8,32, 9,68, 12,92, 16,06, 17,34, 19,38, 21,56, 24,06, 26,00, 30,06, 33,60 a 40,34°.
5. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny, která poskytuje práškový rentgenogram s charakteristickými píky při difřakčním úhlu 20 6,86, 8,36, 9,60, 11,76, 13,74,
I · · · 4 4 · ····
6. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny, která má charakteristickou absorpci v infračervené spektrální analýze při 1678 cm'1, kterou lze odlišit od absorpce jiných polymorfních modifikací.
7.
• • 4
444« »4 * • 4 4 ·
4444 4 4 !>♦ d>
U_ o
o
O o
4600,0 4000,0 2000,0 1500,0 1000,0 400,0 cm“1 tO θ'
I
0 00 0
0 0 • 0000 0 0
-7 \j 7.000 -
Fig.1 o
to o
o co o
CD o
o
SLOŽENÍ METHANOL/VODA (OBJEMOVÁ %) o
IO rfz »4·· · 4 4 4 4··
7. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny, která má charakteristické absorpce v infračervené spektrální analýze při 1715, 1701 a 1682 cm'1, které lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace.
8. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny, která má charakteristické absorpce v infračervené spektrální analýze při 1703 a 1219 cm'1, které lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace.
9. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5~ thiazolkarboxylové kyseliny, která má charakteristickou absorpci v infračervené spektrální analýze při 1705 cm'1, kterou lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace.
10. Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny, která má charakteristické absorpce v infračervené spektrální analýze při 1703 a 1684 cm'1, které lze odlišit od absorpce jiné polymorfní modifikace.
• 9
9999 • 9 9 9 « 9 f
999 9 99 9
9999999 99 9
9 9 9 9 9 9
9 99 99
11. Amorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5thiazolkarboxylové kyseliny.
12. Polymorfní modifikace získaná krystalizací 2-(3~kyan-4-isobutoxyfenyl)-4methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek znázorněných na obrázku 1 jako oblast I, které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody.
13. Polymorfní modifikace získaná krystalizací 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek znázorněných na obrázku 1 jako oblast II, které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody.
14. Polymorfní modifikace získaná krystalizací 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za podmínek znázorněných na obrázku 1 jako oblast III, které jsou definovány teplotou a složením směsného rozpouštědla methanolu a vody,
15. Polymorfní modifikace získaná sušením krystalu G 2-(3-kyan-4isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny za sníženého tlaku při zahřívání.
16. Polymorfní modifikace získaná zahříváním 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny suspendované ve směsném rozpouštědle methanolu a vody v přítomnosti malého množství krystalu C 2-(3-kyan-4isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxy lové kyseliny.
0 »« · · · 0 0 «00 0 0 * · 0
9 ·
• · • 9
Fi g.12 tn £000,0 2000,0 1500,0 1000,0 £00,0 cm'1 o
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17307998 | 1998-06-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000582A3 true CZ2000582A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ298170B6 CZ298170B6 (cs) | 2007-07-11 |
Family
ID=15953825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000582A CZ298170B6 (cs) | 1998-06-19 | 1999-06-18 | Polymorfní a amorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny a zpusob jejich prípravy |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6225474B1 (cs) |
| EP (4) | EP2404910A3 (cs) |
| JP (1) | JP3547707B2 (cs) |
| KR (1) | KR100511183B1 (cs) |
| CN (3) | CN1275126A (cs) |
| AT (2) | ATE449765T1 (cs) |
| AU (1) | AU748026B2 (cs) |
| BE (1) | BE2010C024I2 (cs) |
| BG (1) | BG64734B1 (cs) |
| BR (1) | BR9906539A (cs) |
| CA (2) | CA2301863C (cs) |
| CY (3) | CY1109720T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298170B6 (cs) |
| DE (2) | DE69941672D1 (cs) |
| DK (3) | DK1020454T4 (cs) |
| ES (3) | ES2336287T5 (cs) |
| FR (1) | FR10C0022I2 (cs) |
| GT (1) | GT199900216A (cs) |
| HR (2) | HRP20000092C1 (cs) |
| HU (2) | HU230799B1 (cs) |
| ID (1) | ID25775A (cs) |
| IL (1) | IL134594A (cs) |
| IN (1) | IN191537B (cs) |
| IS (4) | IS9020A (cs) |
| LT (1) | LT1956014T (cs) |
| LU (1) | LU91682I2 (cs) |
| NO (1) | NO321308B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ503326A (cs) |
| PL (1) | PL200710B1 (cs) |
| PT (3) | PT1020454E (cs) |
| RU (1) | RU2198169C3 (cs) |
| SI (3) | SI1020454T2 (cs) |
| SK (2) | SK287928B6 (cs) |
| TR (1) | TR200000458T1 (cs) |
| TW (1) | TWI248439B (cs) |
| UA (1) | UA57611C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999065885A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200000737B (cs) |
Families Citing this family (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9906539A (pt) | 1998-06-19 | 2000-08-15 | Teijin Ltd | Polimorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutil-óxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-carboxì lico, composto amorfo, processos para produção de um composto amorfo, para produção de cristal, a, b, c, d, g de ácido. 2-(3-ciano-4-isobutil-óxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-carboxì lico, e, polimorfo |
| WO2003057650A2 (en) * | 2002-01-09 | 2003-07-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Polymorphs of sodium 4-[(4-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]butanoate |
| WO2003006441A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Pharmacia & Upjohn Company | Crystalline thiazine oxazolidinones |
| NZ531232A (en) | 2001-08-15 | 2004-11-26 | Pharmacia & Upjohn Inc | Crystals including a malic acid salt of N-[2-(diethylamino) ethyl]-5-[(5-fluoro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl]-2, 4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide, processes for its preparation and compositions thereof |
| JP2003261548A (ja) * | 2002-03-07 | 2003-09-19 | Teijin Ltd | ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
| ES2505690T3 (es) * | 2002-03-28 | 2014-10-10 | Teijin Pharma Limited | Preparación sólida que contiene una forma única de cristal de un derivado de ácido tiazolcarboxílico |
| US8841333B2 (en) * | 2005-05-09 | 2014-09-23 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Methods for treating nephrolithiasis |
| CN100430055C (zh) * | 2005-11-11 | 2008-11-05 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸和聚乙烯吡咯烷酮玻璃态固溶体及其制备方法 |
| JP5193863B2 (ja) * | 2006-06-23 | 2013-05-08 | 帝人ファーマ株式会社 | ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
| CN101139325B (zh) * | 2006-09-07 | 2010-05-12 | 上海医药工业研究院 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法 |
| CN101812035B (zh) * | 2006-09-07 | 2012-03-21 | 上海医药工业研究院 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法 |
| US20090124623A1 (en) * | 2006-11-13 | 2009-05-14 | Christopher Lademacher | Methods for preserving and/or increasing renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors |
| CA2669935A1 (en) * | 2006-11-13 | 2008-05-29 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | Methods for preserving renal function using xanthine oxidoreductase inhibitors |
| CN102093309B (zh) * | 2006-12-07 | 2012-07-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN1970547B (zh) * | 2006-12-07 | 2011-04-06 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN102093308B (zh) * | 2006-12-07 | 2012-08-29 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN101646440A (zh) * | 2007-01-19 | 2010-02-10 | 武田制药北美公司 | 使用黄嘌呤氧化还原酶抑制剂和抗炎剂预防痛风突发或减少痛风突发次数的方法 |
| CN101412700B (zh) * | 2007-10-19 | 2011-06-08 | 上海医药工业研究院 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| CN101386605B (zh) * | 2008-10-23 | 2010-09-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 非布司他新型晶体及其制备方法 |
| CN101759656B (zh) * | 2008-12-12 | 2013-04-03 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 非布司他新晶型及其制备方法 |
| CN101768150B (zh) * | 2009-01-05 | 2014-08-06 | 常州市第四制药厂有限公司 | 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法 |
| US20100311756A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-12-09 | Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. | Methods for delaying the progression of at least one of cardiac hypertrophy, cardiac remodeling or left ventricular function or the onset of heart failure in subjects in need of treatment thereof |
| CN101891702B (zh) * | 2009-05-22 | 2012-07-04 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用 |
| EP2398784B1 (en) * | 2009-06-10 | 2012-10-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of febuxostat |
| EP2455372B1 (en) * | 2009-07-15 | 2017-10-11 | Teijin Pharma Limited | Process for producing crystals of polymorphic 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid by poor-solvent addition method |
| JP5519201B2 (ja) * | 2009-07-15 | 2014-06-11 | 光孝 北村 | ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 |
| CN103936689B (zh) * | 2009-07-17 | 2016-08-17 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制备方法 |
| WO2011080651A2 (en) | 2009-12-31 | 2011-07-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of febuxostat |
| US20130190366A1 (en) | 2010-02-19 | 2013-07-25 | Cadila Healthcare Limited | Substantially pure salts of febuxostat and processes for preparation thereof |
| EP2542540A1 (en) | 2010-03-04 | 2013-01-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorph of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid |
| CN101824005B (zh) * | 2010-04-27 | 2012-06-27 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的晶型q及其制备方法 |
| WO2011134101A1 (zh) * | 2010-04-27 | 2011-11-03 | 上海凯米侬医药科技有限公司 | 一种非布索坦的新晶型n及其制备方法 |
| WO2011139886A2 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of febuxostat |
| IT1400310B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso. |
| IT1400609B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-06-14 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e metformina e loro uso. |
| IT1400309B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e calcio antagonisti e loro uso. |
| IT1400311B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso. |
| ES2553584T3 (es) | 2010-06-25 | 2015-12-10 | Sandoz Ag | Polimorfos de Febuxostat |
| TW201217347A (en) | 2010-07-13 | 2012-05-01 | Interquim Sa | Process for preparing the crystalline form a of febuxostat |
| WO2012020272A2 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | New salts, polymorphs and solvates of a pharmaceutical active ingredient |
| KR101797936B1 (ko) | 2010-09-10 | 2017-11-15 | 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 | 테오필린과 페북소스타트의 병용 치료 방법 |
| CA2811912A1 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Hetero Research Foundation | Novel polymorphs of febuxostat |
| CN102442971B (zh) * | 2010-10-13 | 2014-06-18 | 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 | 非布司他的晶型及其制备方法 |
| WO2012048861A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Gador S.A. | A novel febuxostat crystalline form and the process for the preparation thereof |
| WO2012056442A1 (en) * | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Mapi Pharma Holdings (Cyprus) Limited | Polymorphs of febuxostat |
| TWI520732B (zh) * | 2011-01-18 | 2016-02-11 | 輝瑞有限公司 | 固體分子分散液 |
| CN102127033A (zh) * | 2011-01-21 | 2011-07-20 | 北京虹湾医药技术有限公司 | 非布索坦晶型及其工业化制备方法 |
| EP2502920A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-09-26 | Sandoz Ag | Crystallization process of Febuxostat from A |
| WO2012131590A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Sandoz Ag | An improved process for preparation of febuxostat and its polymorphic crystalline form c thereof |
| US20150031732A1 (en) | 2011-04-15 | 2015-01-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Febuxostat solid dispersion |
| WO2012153313A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of febuxostat |
| WO2012168948A2 (en) * | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Hetero Research Foundation | Process for febuxostat |
| WO2012172461A1 (en) | 2011-06-13 | 2012-12-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of febuxostat |
| WO2013076738A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-30 | Mylan Laboratories Ltd | Process for the preparation of febuxostat polymorphs |
| WO2013088449A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Natco Pharma Limited | Stable crystal form of febuxostat and process for the preparation thereof |
| EP2925306A1 (en) | 2012-07-12 | 2015-10-07 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition of febuxostat |
| EP2692342A1 (en) | 2012-07-30 | 2014-02-05 | Interquim, S.A. | Process for the preparation of pharmaceutical compositions comprising febuxostat in the form of tablets |
| WO2014057461A1 (en) | 2012-10-11 | 2014-04-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline form g of febuxostat |
| CN103936688A (zh) * | 2013-01-21 | 2014-07-23 | 上海华拓医药科技发展股份有限公司 | 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法 |
| EP2980085B1 (en) * | 2013-03-29 | 2018-03-14 | Teijin Pharma Limited | Pyrazole derivative |
| CN103396378B (zh) * | 2013-07-29 | 2015-06-10 | 杭州朱养心药业有限公司 | 非布司他结晶 |
| CN103588724B (zh) * | 2013-09-10 | 2015-05-20 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 一种非布司他晶型a及其制备方法 |
| WO2015063561A1 (ja) * | 2013-10-22 | 2015-05-07 | 日本ケミファ株式会社 | 2—[3—シアノ—4—（2—メチルプロポキシ）フェニル]—4—メチルチアゾ一ル—5—力ルボン酸の小型化結晶、その微粉化物及びこれらを含有する固形製剤 |
| EP2881116A1 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Febuxostat composition |
| EP2902016A1 (en) | 2014-01-30 | 2015-08-05 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Febuxostat tablet |
| CN103739568B (zh) * | 2014-02-07 | 2015-09-16 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸a晶型的制备方法 |
| KR102474325B1 (ko) | 2014-07-30 | 2022-12-05 | 데이진 화-마 가부시키가이샤 | 아조르벤젠 유도체 및 그 결정 |
| EP3002006A1 (en) | 2014-10-01 | 2016-04-06 | Bluepharma - Industria Farmacêutica, S.A. | Pharmaceutical composition capable for the incorporation Febuxostat in the crystalline modifications F10, II, G and A |
| CZ27857U1 (cs) | 2014-12-12 | 2015-02-23 | Zentiva, K.S. | Formulace obsahující tuhý roztok febuxostatu |
| JP2016150917A (ja) * | 2015-02-17 | 2016-08-22 | 株式会社トクヤマ | バルサルタンの結晶の製造方法 |
| JP7164926B2 (ja) * | 2015-04-22 | 2022-11-02 | 日本ケミファ株式会社 | ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の結晶、その製造方法、及びそれらの利用 |
| EP3153158A1 (de) | 2015-10-09 | 2017-04-12 | Stada Arzneimittel Ag | Orale febuxostat-tablette |
| CN107540630A (zh) * | 2016-06-29 | 2018-01-05 | 康普药业股份有限公司 | 一种非布司他化合物及制备方法 |
| GR1009119B (el) | 2016-06-30 | 2017-09-18 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| KR20180013563A (ko) * | 2016-07-29 | 2018-02-07 | 한미정밀화학주식회사 | 고순도 결정형 페북소스타트의 개선된 제조 방법 |
| CN106565627B (zh) * | 2016-10-10 | 2020-01-10 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种非布司他药用晶型的制备方法 |
| GR1009659B (el) | 2018-09-07 | 2019-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| CN113166017B (zh) * | 2018-09-28 | 2024-03-29 | 株式会社钟化 | 稳定性优异的还原型辅酶q10结晶的制造方法 |
| CN112390766B (zh) * | 2019-08-13 | 2022-09-06 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种非布司他a晶型的制备方法 |
| CN111004191A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-04-14 | 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 | 一种大粒径非布司他a晶的制备方法 |
| JP7506475B2 (ja) * | 2019-12-26 | 2024-06-26 | 東和薬品株式会社 | フェブキソスタット製剤 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8506572D0 (en) † | 1985-03-14 | 1985-04-17 | Appointrose Ltd | Fire-resistant enclosures |
| DE3683760D1 (de) | 1986-03-21 | 1992-03-12 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2-furoyl-(2-piperazin)-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung. |
| SU1417437A1 (ru) * | 1986-12-30 | 1994-01-30 | Институт органической и физической химии им.А.Е.Арбузова | Способ получения 4-тиазолкарбоновой кислоты |
| US5015646A (en) | 1987-08-28 | 1991-05-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone |
| ES2092580T3 (es) * | 1990-11-30 | 1996-12-01 | Teijin Ltd | Derivado de 2-ariltiazol y composicion farmaceutica que contiene el mismo. |
| JP2706037B2 (ja) * | 1993-04-13 | 1998-01-28 | 帝人株式会社 | シアノ化合物およびその製造方法 |
| JP3202607B2 (ja) * | 1996-08-01 | 2001-08-27 | 帝人株式会社 | ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法 |
| BR9906539A (pt) | 1998-06-19 | 2000-08-15 | Teijin Ltd | Polimorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutil-óxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-carboxì lico, composto amorfo, processos para produção de um composto amorfo, para produção de cristal, a, b, c, d, g de ácido. 2-(3-ciano-4-isobutil-óxi-fenil)-4-metil-5-tiazol-carboxì lico, e, polimorfo |
| ES2505690T3 (es) | 2002-03-28 | 2014-10-10 | Teijin Pharma Limited | Preparación sólida que contiene una forma única de cristal de un derivado de ácido tiazolcarboxílico |
-
1999
- 1999-06-18 BR BR9906539-8A patent/BR9906539A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-18 ES ES99957054T patent/ES2336287T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 SK SK220-2000A patent/SK287928B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 CA CA002301863A patent/CA2301863C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 ES ES08005934T patent/ES2371786T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 EP EP10185673.0A patent/EP2404910A3/en not_active Withdrawn
- 1999-06-18 HU HU1300546A patent/HU230799B1/hu unknown
- 1999-06-18 EP EP08005934.8A patent/EP1956015B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 CZ CZ20000582A patent/CZ298170B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 AT AT99957054T patent/ATE449765T1/de active
- 1999-06-18 DK DK99957054.2T patent/DK1020454T4/da active
- 1999-06-18 CN CN99801366A patent/CN1275126A/zh active Pending
- 1999-06-18 UA UA2000031530A patent/UA57611C2/uk unknown
- 1999-06-18 NZ NZ503326A patent/NZ503326A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 SK SK5040-2010A patent/SK287946B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 RU RU2000107108A patent/RU2198169C3/ru active
- 1999-06-18 ID IDW20000302D patent/ID25775A/id unknown
- 1999-06-18 PT PT99957054T patent/PT1020454E/pt unknown
- 1999-06-18 SI SI9931037T patent/SI1020454T2/sl unknown
- 1999-06-18 PT PT08005934T patent/PT1956015E/pt unknown
- 1999-06-18 IS IS9020A patent/IS9020A/is unknown
- 1999-06-18 AU AU42892/99A patent/AU748026B2/en not_active Expired
- 1999-06-18 KR KR10-2000-7001678A patent/KR100511183B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 ES ES08005933T patent/ES2718467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 HU HU0004325A patent/HU229405B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-06-18 TR TR2000/00458T patent/TR200000458T1/xx unknown
- 1999-06-18 DE DE69941672T patent/DE69941672D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 PT PT80059330T patent/PT1956014T/pt unknown
- 1999-06-18 EP EP99957054A patent/EP1020454B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 HR HR20000092A patent/HRP20000092C1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 LT LTEP08005933.0T patent/LT1956014T/lt unknown
- 1999-06-18 CA CA002566652A patent/CA2566652C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 DE DE122010000013C patent/DE122010000013I1/de active Pending
- 1999-06-18 DK DK08005934.8T patent/DK1956015T4/en active
- 1999-06-18 IL IL13459499A patent/IL134594A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 WO PCT/JP1999/003258 patent/WO1999065885A1/ja active Application Filing
- 1999-06-18 HR HRP20120217AA patent/HRP20120217B1/hr not_active IP Right Cessation
- 1999-06-18 CN CN201010562692.0A patent/CN102020617B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 PL PL338780A patent/PL200710B1/pl unknown
- 1999-06-18 CN CN2012101505038A patent/CN102659712A/zh active Pending
- 1999-06-18 US US09/485,861 patent/US6225474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-18 EP EP08005933.0A patent/EP1956014B1/en not_active Revoked
- 1999-06-18 JP JP2000554711A patent/JP3547707B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-18 SI SI9931085T patent/SI1956014T1/sl unknown
- 1999-06-18 SI SI9931060T patent/SI1956015T2/sl unknown
- 1999-06-18 DK DK08005933.0T patent/DK1956014T3/en active
- 1999-06-18 AT AT08005934T patent/ATE522512T2/de active
- 1999-12-16 GT GT199900216A patent/GT199900216A/es unknown
- 1999-12-16 TW TW088122172A patent/TWI248439B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-15 ZA ZA200000737A patent/ZA200000737B/xx unknown
- 2000-02-16 BG BG104159A patent/BG64734B1/bg unknown
- 2000-02-16 IN IN9MU2000 patent/IN191537B/en unknown
- 2000-02-17 NO NO20000789A patent/NO321308B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-02-17 IS IS5377A patent/IS2886B/is unknown
-
2010
- 2010-01-05 CY CY20101100014T patent/CY1109720T1/el unknown
- 2010-03-30 CY CY2010006C patent/CY2010006I2/el unknown
- 2010-04-12 FR FR10C0022C patent/FR10C0022I2/fr active Active
- 2010-04-22 LU LU91682C patent/LU91682I2/fr unknown
- 2010-05-12 BE BE2010C024C patent/BE2010C024I2/fr unknown
-
2011
- 2011-09-16 CY CY20111100901T patent/CY1111841T1/el unknown
-
2013
- 2013-01-25 IS IS9021A patent/IS3002B/is unknown
- 2013-01-25 IS IS9022A patent/IS9022A/is unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2000582A3 (cs) | Polymorfní modifikace 2-(3-kyan-4-isobutoxyfenyl)-4-methyl-5-thiazolkarboxylové kyseliny a způsob jejich přípravy | |
| US5608048A (en) | d4 T polymorphic Form 1 process | |
| JP5847567B2 (ja) | 活性医薬成分の結晶形態 | |
| HK1029788B (en) | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof | |
| HK1160844A (en) | Polymorphs of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same | |
| HK1118293B (en) | Polymorph of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same | |
| US20040038985A1 (en) | Crystal forms of 1- [6-chloro-5-(trifluoromethly) -2-pyridinyl] piperazine hydrochloride | |
| CA2522810A1 (en) | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo[2,3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms | |
| MXPA00001399A (en) | Polymorphic modifications of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazole-carboxylic acid and processes for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20230421 |