PT1956015E - Polimorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil- 5-tiazole-carboxílico e método para a sua produção - Google Patents
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Description
ΡΕ1956015 1
DESCRIÇÃO "POLIMORFO DE ÁCIDO 2-(3-CIANO-4-ISOBUTILOXIFENIL)-4-METIL-5—TIAZOLE—CARBOXÍLICO E MÉTODO PARA A SUA PRODUÇÃO"
Domínio Técnico A presente invenção refere-se a uma técnica para o controlo de polimorfos, o que é importante no caso em que uma composição farmacêutica compreendendo um composto útil como fármaco é fornecida de modo qualitativamente estável. Mais particularmente, refere-se a um método para a produção de um polimorfo do ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico. Este composto tem uma actividade para regular a biossíntese do ácido úrico in vivo e pode ser utilizado como agente terapêutico para a hiperuricemia.
Antecedentes da Invenção
Quando um certo composto forma dois ou mais estados cristalinos, estes diferentes estados cristalinos são referidos como polimorfismo. É geralmente conhecido que a estabilidade varia com cada polimorfo (forma cristalina) do polimorfismo. Por exemplo, a Publicação da Patente Japonesa Não Examinada (KOKAI) No. 62-226980 descreve que dois polimorfos do cloridrato de prazosina possuindo cada um uma estabilidade diferente, exercendo deste modo uma influência nos resultados da estabilidade em armazenamento 2 ΡΕ1956015 a longo prazo. Igualmente, a Publicação da Patente Japonesa Não Examinada (KOKAI) No. 64-71816 descreve que um poli-morfo específico entre vários diferentes de cloridrato de buspirona é vantajoso tendo em vista a retenção de propriedades físicas específicas sob condições de armazenamento ou de produção.
Tal como descrito atrás, um polimorfo específico é por vezes superior em estabilidade. Em conformidade, no caso em que está presente uma pluralidade de polimorfos, é importante desenvolver uma técnica para produzir preferencialmente cada polimorfo. Particularmente, no caso em que é produzida uma composição farmacêutica compreendendo um composto útil como fármaco, é adequado controlar o polimorfismo de modo a formular uma composição farmacêutica contendo apenas um polimorfo específico superior. JP-A-6345724 apresenta um método para "obter um derivado 2-(3-cianofenil)tiazole ou o seu sal útil como um inibidor, etc., de xantina oxidases em três passos partindo de 4-nitrobenzonitrilo e passando o composto através de uma nova 4-alcoxi-3-cianobenzenocarbotioamida no seu decurso". JP-A-10045733 apresenta um método para "obter o composto objecto da invenção útil como um intermediário para a produção de um fármaco com actividade inibidora contra a xantina oxidase através da reacção de um derivado fenólico específico na presença de hexametilenotetramina e um ácido polifosfórico". 3 - ΡΕ1956015 ΕΡ513379 apresenta "uma composição farmacêutica para o tratamento de gota, hiperuricemia e outras, que contém um composto eficaz de uma nova categoria, isto é, um derivado 2-ariltiazole representado pela fórmula geral (I), em que Ar representa piridilo substituído ou não substituído, tienilo, furilo, naftilo ou fenilo; X representa hidrogénio, alquilo ou carboxilo opcionalmente protegido; e Y representa hidrogénio, alquilo, ou hidroxilo ou carbonilo opcionalmente protegido.
Hasegawa, Masaichi. "A facile one-pot synthesis of 4-alkoxy-l,3-benzenedicarbonitrile" Heterocycles (1998), 47(2), 857-864 descreve a preparação de um ácido 2-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-4-metiltiazole-5-carboxílico. A introdução de um grupo ciano em 4-nitrobenzonitrilo com KCN em DMSO anidro seguindo-se a paragem da reacção com halogeneto de alquilo resultou nos intermediários chave, 4-alcoxi-1,3-benzenodicarbonitrilos, com um bom rendimento.
Tal como descrito na Publicação de Patente Internacional W092,09279, sabe-se que o ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico representado pela fórmula seguinte, tem uma actividade de inibição da xantina oxidase.
4 ΡΕ1956015
No entanto, a publicação atrás mencionada não descreve o polimorfismo e, por isso, a forma cristalina do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole- carboxílico estudado na publicação não é clara. É apenas assumido da operação experimental ai descrita que é um etanolato. A avaliação da actividade descrita naquela publicação não é lavada a cabo num estado sólido e, como tal, não existe qualquer descrição acerca das caracteristicas do polimorfismo. 0 polimorfismo não tem significado a menos que as propriedades físicas do sólido exerçam uma influência sobre a actividade biológica, as propriedades físico-químicas ou um método de produção industrial da substância. Por exemplo, quando se utiliza como preparação sólida em animais, é importante que a presença ou a ausência de polimorfismo seja previamente confirmada e seja desenvolvida uma técnica para produzir selectivamente um polimorfo desejado. No caso em que a substância é armazenada durante um longo período de tempo, uma questão é como pode ser mantida de maneira estável a forma cristalina. É também um objectivo importante desenvolver uma técnica para a produção da forma cristalina de uma maneira industrialmente fácil e reprodutível.
Apresentação da Invenção
Deste modo, um objectivo da presente invenção é o de confirmar o polimorfo cristalino do ácido 2-(3-ciano-4- 5 ΡΕ1956015 isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico e proporcionar uma técnica para produzir selectivamente o os vários polimorfos desejados se existir polimorfismo após se confirmar a presença ou a ausência de polimorfismo.
Os presentes inventores estudaram intensivamente e verificaram que pelo menos seis polimorfos incluindo um composto amorfo e um solvato estão presentes para o ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico . Verificou-se que o solvato inclui dois membros (meta-nolato e hidrato). Verificou-se também que todos os polimorfos que não o composto amorfo apresentam padrões caracteristicos de difracção de raios X (XRD) de pós. Cada polimorfo tem um valor 2Θ especifico. Mesmo no caso em que estejam presentes em simultâneo dois ou mais polimorfos, pode ser detectado o teor de cerca de 0,5% por análise de difracção de raios X de pós.
Cada um de todos os polimorfos incluindo o composto amorfo apresenta um padrão de absorção caracteristico em análise por espectroscopia de infravermelho (IV) . Para além disso, por vezes, cada polimorfo apresenta um ponto de fusão diferente. Neste caso, o polimorfismo pode também ser analisado por calorimetria diferencial de varrimento (DSC).
Ainda, os presentes inventores estudaram um método para a produção destes polimorfos e descobriram uma técnica para a obtenção do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxi-fenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico na forma de cristal desej ada. 6 ΡΕ1956015
Deste modo, a presente apresentação proporciona um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico (aqui de seguida também referido como cristal A) que apresenta um padrão de difracção de raios X de pós possuindo picos caracteristicos a um ângulo de reflexão 2Θ de cerca de 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16, 48, 19, 58, 21,92, 22, 68, 25, 84, 26, 70, 29, 16 e 36,70°; um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxi-fenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico (aqui de seguida também referido como cristal B) que apresenta um padrão de difracção de raios X de pós possuindo picos caracteristicos a um ângulo de reflexão 2Θ de cerca de 6, 76, 8, 08, 9, 74, 11,50, 12,22, 13, 56, 15, 76, 16,20, 17,32, 19, 38, 21, 14, 21,56, 23, 16, 24,78, 25, 14, 25, 72, 26, 12, 26, 68, 27, 68 e 29,36°; um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxi-fenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico (aqui de seguida também referido como cristal C; o polimorfo da presente invenção) que apresenta um padrão de difracção de raios X de pós possuindo picos caracteristicos a um ângulo de reflexão 2Θ de 6, 62, 10, 82, 13, 36, 15, 52, 16, 74, 17,40, 18,00, 18,70, 20, 16, 20, 62, 21, 90, 23, 50, 24,78, 25, 18, 34,08, 36,72 e 38,04°; um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxi- 7 ΡΕ1956015 fenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico (aqui de seguida também referido como cristal D) que apresenta um padrão de difracção de raios X de pós possuindo picos caracteristicos a um ângulo de reflexão 2Θ de cerca de 8,32, 9,68, 12,92, 16, 06, 17,34, 19, 38, 21,56, 24,06, 26, 00, 30, 06, 33, 60 e 40,34°; e um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxi-fenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico (aqui de seguida também referido como cristal G) que apresenta um padrão de difracção de raios X de pós possuindo picos caracteristicos a um ângulo de reflexão 2Θ de cerca de 6, 86, 8,36, 9, 60, 11,76, 13,74, 14, 60, 15, 94, 16, 74, 17,56, 20, 00, 21,26, 23,72, 24,78, 25, 14, 25, 74, 26, 06, 26, 64, 27, 92, 28, 60, 29,66 e 29,98°.
De acordo com a análise por espectroscopia de infravermelhos, o cristal A tem uma absorção caracteristica que se pode distinguir daquela dos outros polimorfos, a cerca de 1678 cm-1; o cristal B tem absorções caracteristicas que podem ser distinguidas daquelas dos outros polimorfos a cerca de 1715, 1701 e 1682 crrf1; o cristal C (o polimorfo da presente invenção) tem absorções caracteristicas que podem ser distinguidas daquelas dos outros polimorfos a 1703 e 1219 cm-1; o cristal D tem uma absorção caracteristica que pode ser distinguida daquela de outro polimorfo a cerca de 1705 cm-1; e o cristal G tem absorções caracteristicas que podem ser distinguidas daquelas do outro polimorfo a cerca de 17 03 e 1683 crrf1. ΡΕ1956015
Ou seja, a presente invenção proporciona um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico (cristal A) que possui uma absorção caracteristica que se pode distinguir daquela de outros polimorfos, a cerca de 1678 cnT1 por análise de espec-troscopia de infravermelhos; um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxi-fenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico (cristal B) que possui absorções caracteristicas que podem ser distinguidas daquelas de outros polimorfos a cerca de 1715, 1701 e 1682 cnf1 por análise de espectroscopia de infravermelhos; um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxi-fenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico (cristal C; o polimorfo da presente invenção) que possui absorções caracteristicas que podem ser distinguidas daquelas de outros polimorfos, a 1703 e 1219 crrf1 por análise de espectroscopia de infravermelhos; um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxi-fenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico (cristal D) que possui absorções caracteristicas que podem ser distinguidas daquelas de outros polimorfos, a cerca de 1705 cm-1 por análise de espectroscopia de infravermelhos; um outro polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-iso-butiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico (cristal G) 9 ΡΕ1956015 que possui absorções características que podem ser distinguidas daquelas de outros polimorfos, a cerca de 1703 e 1684 cm”1 por análise de espectroscopia de infravermelhos. A presente invenção também proporciona um composto amorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico que apresenta um padrão de absorção tal como apresentado na Fig. 12 numa análise de espectroscopia de infravermelhos.
Para além disso, a presente invenção proporciona um método para a produção do cristal A que compreende a cristalização do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico sob as condições apresentadas como a região I na Fig. 1 que são definidas por uma temperatura e uma composição de um solvente misto de metanol e água; um método para a produção do cristal D que compreende a cristalização do ácido 2-(3-ciano-4-isobu-tiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico sob as condições apresentadas como a região II na Fig. 1 que são definidas por uma temperatura e uma composição de um solvente misto de metanol e água; um método para a produção do cristal G que compreende a cristalização do ácido 2-(3-ciano-4-isobu-tiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico sob as condições apresentadas como a região III na Fig. 1 que são definidas 10 ΡΕ1956015 por uma temperatura e uma composição de um solvente misto de metanol e água; um método para a produção do cristal B que compreende a secagem do cristal G sob pressão reduzida com aquecimento; um método para a produção do cristal C (o poli-morfo da presente invenção) que compreende o aquecimento do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-car-boxílico suspendido num solvente misto de metanol e água na presença de uma pequena quantidade de cristal C do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico; um método para a produção do cristal G que compreende a recristalização do ácido 2-(3-ciano-4-iso-butiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico a partir de um solvente misto de 2-propanol e água; um método para a produção do cristal G que compreende a secagem ao ar do cristal D sob uma atmosfera normal; e um método para a produção de um composto amorfo que compreende a secagem do cristal D sob pressão reduzida com aquecimento.
Para além disso, a presente invenção proporciona um polimorfo (cristal A) obtido por cristalização do ácido 11 ΡΕ1956015 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxili-co sob as condições apresentadas como a região I na Fig. 1 que são definidas por uma temperatura e uma composição de um solvente misto de metanol e água; um polimorfo (cristal D) pode ser obtido por cristalização do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico sob as condições apresentadas como a região II na Fig. 1 que são definidas por uma temperatura e uma composição de um solvente misto de metanol e água; um polimorfo (cristal G) obtido por cristalização do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico sob as condições apresentadas como a região III na Fig. 1 que são definidas por uma composição de um solvente misto de metanol e água; um polimorfo (cristal B) do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico obtido por secagem do cristal G sob pressão reduzida com aquecimento; um polimorfo (cristal C; o polimorfo da presente invenção) obtido por aquecimento do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico suspendido num solvente misto de metanol e água na presença de uma pequena quantidade de cristal C; um polimorfo (cristal G) obtido por cristalização 12 ΡΕ1956015 do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico a partir de um solvente misto de 2-propanol e água; um polimorfo (cristal G) do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico obtido por secagem ao ar do cristal D sob uma atmosfera normal; e um composto amorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico obtido por secagem de um polimorfo do cristal D sob pressão reduzida com aquecimento.
Breve Descrição dos Desenhos A Fig. 1 é um gráfico das condições de cristalização para polimorfos da presente invenção num solvente de metanol/água. A Fig. 2 é um gráfico que mostra uma forma de concretização de um padrão de XRD do cristal A. A Fig. 3 é um gráfico que mostra uma forma de concretização de um padrão de XRD do cristal B. A Fig. 4 é um gráfico que mostra uma forma de concretização de um padrão de XRD do cristal C da presente invenção. 13 ΡΕ1956015 A Fig. 5 é um gráfico que mostra uma forma de concretização de um padrão de XRD do cristal D. A Fig. 6 é um gráfico que mostra uma forma de concretização de um padrão de XRD do cristal G. A Fig. 7 é um gráfico que mostra uma forma de concretização de uma curva de absorção de IV do cristal A. A Fig. 8 é um gráfico que mostra uma forma de concretização de uma curva de absorção de IV do cristal B. A Fig. 9 é um gráfico que mostra uma forma de concretização de uma curva de absorção de IV do cristal C da presente invenção. A Fig. 10 é um gráfico que mostra uma forma de concretização de uma curva de absorção de IV do cristal D. A Fig. 11 é um gráfico que mostra uma forma de concretização de uma curva de absorção de IV do cristal G. A Fig. 12 é um gráfico que mostra uma forma de concretização de uma curva de absorção de IV de um composto amorfo.
Melhor Modo de Levar a Cabo a Invenção O método para a produção de vários polimorfos de 14 ΡΕ1956015 acordo com a presente invenção inclui vários métodos e exemplos típicos destes são como se segue. 0 cristal A está sob a forma de uma forma cristalina metaestável e é obtido sob as condições apresentadas como a região I da Fig. 1 que são definidas através de uma temperatura e uma composição de um solvente misto de metanol e água, utilizando um método de reprecipitação em metanol/água. 0 método de reprecipitação em metanol/água é um método de dissolução do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxi-fenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico em metanol contendo água ou metanol anidro com aquecimento, adição de água lentamente com agitação, iniciando o arrefecimento após ou durante a adição de água, arrefecendo até uma temperatura predeterminada, recolhendo o cristal por filtração e secagem do cristal.
Nesta altura, a condição de cristalização seguinte é preferida para obter exclusivamente um cristal A desejado. Em relação ao solvente utilizado quando o ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico é dissolvido com aquecimento, uma razão de metanol em relação à água é de 100:0 a 80:20 e, preferencialmente, de 100:0 a 90:10. A temperatura de dissolução pode ser de 50°C ou superior, mas é preferencialmente a temperatura de refluxo. A razão é a que se segue. Ou seja, se a quantidade de água for aumentada ou a temperatura de dissolução for 15 ΡΕ1956015 baixa, a solubilidade é drasticamente diminuída e deve ser utilizada uma grande quantidade de solvente de modo a dissolver uma quantidade predeterminada de ácido 2—(3— ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico com aquecimento, o que não é económico. A quantidade de solvente é influenciada pela composição, mas deve ser uma quantidade capaz de a dissolver completamente durante o aquecimento. Especificamente, o solvente é adicionado numa quantidade de 5 a 20 vezes, preferencialmente 8 a 15 vezes, em relação à quantidade em peso do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico. A razão é a que se segue. Ou seja, se a quantidade for muito pequena, a pureza química do cristal resultante é baixa. Por outro lado, se a quantidade do solvente for muito grande, isso não é económico e a recuperação do produto purificado por vezes baixa.
Com agitação, é adicionada uma solução uniforme de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico para gerar um cristal. Neste caso, a quantidade de água a ser adicionada pode ser definida como a quantidade de tal modo a que a razão final de metanol em relação à água se situe na gama de 70:30 a 55:45. No caso em que a razão de metanol em relação à água é de cerca de 70:30, uma temperatura de arrefecimento final é preferencialmente ajustada a 45°C ou superior. No caso em que a razão de metanol em relação à água é de cerca de 60:40, uma temperatura de arrefecimento final é preferencialmente ajustada a 35°C ou superior. No caso em 16 ΡΕ1956015 que uma razão de metanol em relação a água é de cerca de 55:45, uma temperatura de arrefecimento final é preferencialmente ajustada a 30°C ou superior. 0 arrefecimento é preferencialmente iniciado após a razão de metanol em relação à água atingir cerca de 80:20, mas pode ser iniciado imediatamente após se ter completado a adição de água.
Pode ser utilizada qualquer forma cristalina de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico desde que o cristal se dissolva completamente antes de ser iniciada a adição de água. A temperatura da água a ser adicionada não é critica, mas pode ser controlada no caso em que se espera uma alteração da temperatura interna dependendo da escala de uma operação. A temperatura está adequadamente numa gama de 5 a 95°C, mas é preferencialmente desde cerca da temperatura ambiente até 80°C. Uma pequena quantidade do cristal A pode ser suspendida na água a ser adicionada como cristal semente. O cristal B é obtido por secagem de um cristal G sob pressão reduzida com aquecimento. Neste caso, a temperatura de aquecimento é usualmente de 50°C ou superior e, preferencialmente, de 65°C a 100°C. Se a temperatura for muito baixa, demora muito tempo a libertar a água de cristalização, o que não é adequado para uma utilização prática. Por outro lado, se a temperatura for muito elevada, a pureza química provavelmente baixará por decom- 17 ΡΕ1956015 posição da substância desejada. 0 grau de vácuo é ajustado de acordo com a temperatura de aquecimento, mas é geralmente de 25 mmHg (3325 Pa) ou inferior, preferencialmente vários mmHg (várias vezes 133 Pa) ou inferior. 0 cristal C (polimorfo da presente invenção) é produzido através de uma transição polimórfica mediada por solvente. 0 solvente a ser utilizado é preferencialmente um solvente em que o ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico seja ligeiramente solúvel, é geralmente utilizada uma solução mista de metanol e água. A razão de metanol em relação à água é de desde 80:20 a 50:50 e preferencialmente de 70:30 a 60:40. É suspendido em tal solvente um excesso de cristal e é adicionada uma pequena quantidade de cristal C, seguido de aquecimento com agitação. A quantidade do cristal C a ser adicionada ou a temperatura de aquecimento exerce uma influência no tempo necessário para completar a conversão no cristal C. Geralmente, a quantidade de cristal C é preferencialmente 2% em peso ou menos em relação à quantidade de ácido 2—(3— ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico a ser convertido no cristal C e geralmente 1% em peso ou menos. A forma cristalina do ácido 2-(3-ciano-4-isobu-tiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico a ser convertida no cristal C não exerce uma influência nos resultados da conversão. A temperatura de aquecimento exerce uma influência no tempo requerido para completar a conversão, mas não é crítica desde que a conversão ocorra em definitivo. A temperatura de aquecimento é geralmente de 50°C ou superior e geralmente 60°C ou superior. 18 ΡΕ1956015 0 cristal D é um metanolato e é obtido por secagem de um produto húmido, o qual foi obtido por recristalização a partir de um solvente de metanol ou de um solvente misto de metanol e água, a uma temperatura baixa sob uma pressão reduzida. Quando este produto húmido é seco ao ar à temperatura ambiente sob pressão normal obtém-se o cristal G. Por outro lado quando o produto húmido é seco a temperatura elevada sob uma pressão reduzida, obtém-se um composto amorfo. Em relação à condição de secagem para se obter o cristal D, a temperatura é geralmente de 35°C ou inferior e preferencialmente 25°C ou inferior. No caso em que o produto húmido é seco a temperatura ambiente sob pressão reduzida para se obter um composto amorfo, a temperatura de aquecimento é geralmente de 50°C ou superior e preferencialmente de 65 a 100°C. Se a temperatura de aquecimento for demasiado baixa, demora muito tempo a libertar o metanol, o que não é adequado para utilização prática. Por outro lado, se a temperatura for demasiado elevada, a pureza química pode baixar devido a decomposição da substância desejada. O grau de vácuo é ajustado de acordo com a temperatura de aquecimento, mas é geralmente de 25 mmHg (3325 Pa) ou inferior, preferencialmente vários mmHg (várias vezes 133 Pa) ou inferior. Outro método para se obter o produto húmido acima descrito inclui um método de reprecipitação em metanol/água para se obter o cristal A, em que a adição de água termina quando a razão de metanol em relação à água atingir 70:30 e a mistura é arrefecida tal qual e é agitada durante um longo período de 19 ΡΕ1956015 tempo. Neste caso, a temperatura de agitação durante um longo período de tempo varia dependendo da quantidade de metanol, mas o produto húmido desejado pode ser obtido mantendo a temperatura a 30°C ou inferior no caso em que a razão de metanol em relação à água é de 70:30. O cristal G é um hidrato e é obtido através da cristalização de um sal de sódio do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico a partir de um ácido, ou da secagem de um produto húmido que foi obtido por recristalização a partir de um solvente misto de 2-propanol e água, a baixa temperatura, sob uma pressão reduzida ou da secagem ao ar do produto húmido sob uma pressão normal. Foi previamente descrito que o cristal B é obtido quando o produto húmido resultante é seco sob uma pressão reduzida com aquecimento. A razão de 2-propanol em relação a água é de desde cerca de 90:10 até 50:50. No entanto, quando a quantidade de água aumenta, a solubilidade baixa drasticamente e, por isso, é necessário seleccionar adequadamente a quantidade. A quantidade do solvente misto de 2-propanol e água não é um factor crítico, mas o solvente misto é utilizado numa quantidade 5 a 20 vezes, preferencialmente 8 a 15 vezes, superior em peso à quantidade de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico a ser geralmente utilizada. 0 cristal G é também obtido por secagem ao ar de um produto húmido do cristal D, o qual é obtido através do método acima descrito, à temperatura ambiente sob pressão normal. 20 ΡΕ1956015
Por outro lado, pode ser obtido um composto amorfo através da secagem do cristal D sob pressão reduzida com aquecimento. Neste caso, a temperatura de aquecimento é geralmente de 50°C ou superior, e preferencialmente de 65 a 100°C. Se a temperatura de aquecimento for demasiado baixa, demora muito tempo a libertar o metanol contido, o que não é adequado para utilização prática. Por outro lado, deve ser evitada uma temperatura demasiado elevada para prevenir a diminuição da sua pureza química provocada pela decomposição da substância desejada. 0 grau de vácuo é ajustado de acordo com a temperatura de aquecimento, mas é geralmente de 25 mmHg (3325 Pa) ou inferior, preferencialmente vários mmHg (várias vezes 133 Pa) ou inferior.
Cada um destes vários polimorfos da presente invenção possui características para produção industrial e características físico-químicas para os fármacos originais, tal como descrito abaixo. O cristal A está posicionado como um cristal metaestável dentro de uma gama de operação normal na região I. Esta forma cristalina é retida durante um longo período de tempo sob condições de armazenamento normais (e.g. humidade relativa de 75%, 25°C, etc.) e é quimicamente estável. O cristal C (o polimorfo da presente invenção) está posicionado como um cristal estável dentro de uma gama de operação normal na região I. No entanto, a transição 21 ΡΕ1956015 polimórfica mediada por solvente para esta forma cristalina requer geralmente vários dias e é difícil produzir o cristal C de uma maneira industrialmente boa e reprodutível. Por isso, foi necessário que a conversão fosse conseguida num curto período através da aceleração da conversão através de um certo método. Para acelerar a conversão, é necessária uma operação de adição de um cristal semente do cristal C num estado em que o cristal está em suspensão e um novo aquecimento. Esta forma cristalina é retida durante um longo período de tempo sob condições de armazenamento normais (e.g. humidade relativa de 75%, 25°C, etc.) e é quimicamente estável. 0 cristal G perde água de cristalização através de uma operação de secagem sob uma pressão reduzida com aquecimento, mudando assim para o cristal B. Esta forma cristalina é retida durante um longo período de tempo sob condições de armazenamento normais (e.g. humidade relativa de 75%, 25°C, etc.) e é quimicamente estável. 0 cristal B absorve água, sendo assim convertido no cristal G no caso em que o cristal B é armazenado sob condições normais de armazenamento (e.g. humidade relativa de 75%, 25°C, etc.). Ou seja, o cristal G pode ser produzido deixando apenas o cristal B sob condições de humidade normais e é uma forma cristalina significativa no que respeita ao facto de poderem ser feitas selectivamente várias formas cristalinas. 22 ΡΕ1956015
Do mesmo modo que no caso do cristal B, o cristal D é convertido no cristal G permitindo apenas que este permaneça sob condições de humidade normais e é uma forma cristalina significativa no que respeita ao facto de poderem ser feitas selectivamente várias formas cristalinas. O cristal D é apenas um intermediário capaz de produzir um composto amorfo por secagem sob pressão reduzida com aquecimento.
Tal como descrito acima, qualquer forma cristalina é útil, mas os cristais A, C e G são úteis tendo em vista a retenção da forma cristalina devido ao armazenamento durante um longo período de tempo. Entre estes, o cristal A é preferido tendo em vista uma superioridade industrial.
Exemplos
Os exemplos que se seguem ilustram ainda mais em detalhe a presente invenção.
[Exemplo de Referência 1]
Produção do cristal A do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico A 10 g do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico, adicionou-se 114 mL de metanol 23 ΡΕ1956015 e o composto foi dissolvido por aquecimento a 65°C com agitação. À solução resultante, adicionou-se 114 mL de água à qual foi adicionado 20 mg do cristal A de ácido 2—(3 — ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico, ao longo de 1 hora. Então, a solução misturada foi arrefecida até 35°C. O cristal foi recolhido por filtração e seco a 80°C, sob uma pressão reduzida de 2 mmHg (266 Pa) durante 4 horas. Tal como se torna evidente a partir dos dados de XRD e IV, o cristal resultante foi o cristal A.
[Exemplo 1]
Produção do cristal C do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico A 10 g do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico, adicionou-se 100 mL de uma solução mista de metanol e água com uma razão de mistura de 70:30, seguindo-se aquecimento a 65°C com agitação. À solução resultante, adicionou-se 20 mg do cristal C do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole- carboxílico. O cristal foi recolhido e agitado até que a conversão no cristal C foi confirmada por IV. Após arrefecimento, o cristal foi recolhido por filtração e seco a 80°C, sob uma pressão reduzida de 2 mmHg (266 Pa) , durante 4 horas. Tal como se torna evidente a partir dos dados de XRD e IV, o cristal resultante foi o cristal C. 24 ΡΕ1956015 [Exemplo de Referência 2]
Produção do cristal D do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxilico A 10 g do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico, adicionou-se 80 mL de metanol, seguindo-se aquecimento a 65°C com agitação. Depois, o cristal foi recolhido e agitado até que a conversão no cristal C foi confirmada por IV. Após arrefecimento, o cristal foi recolhido por filtração e seco a 25°C, sob uma pressão reduzida de 2 mmHg (266 Pa) durante 4 horas. Tal como se torna evidente a partir dos dados de XRD e IV, o cristal resultante foi o cristal D.
[Exemplo de Referência 3]
Produção do cristal G do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico A 10 g do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico, adicionou-se 90 mL de metanol e o composto foi dissolvido por aquecimento a 65°C com agitação. À mistura adicionou-se 90 mL de água durante 30 segundos. A solução foi arrefecida até 25°C. O cristal foi recolhido por filtração e seco ao ar durante 2 dias. Tal como se torna evidente a partir dos dados de XRD e IV, o cristal resultante foi o cristal G. 25 ΡΕ1956015 [Exemplo de Referência 4]
Produção do cristal G do ácido 2-(3-ciano-4- isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxilico_(recris- talização a partir do solvente de 2-propanol/água) A 30 g do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico, adicionou-se 900 mL de uma solução mista de 2-propanol e água com uma razão de mistura de 50:50, seguindo-se aquecimento a 80°C com agitação. Esta mistura foi filtrada a quente, dissolvida novamente com aquecimento e depois arrefecida até a temperatura ambiente. 0 cristal depositado foi recolhido por filtração e seco ao ar num papel de filtro durante a noite. Como resultado da medição do teor de água pelo método de Karl Fisher, o cristal resultante tinha um teor de água de 2,7% em peso. Tal como se torna evidente a partir dos dados de XRD e IV, o cristal resultante foi o cristal G.
[Exemplo de Referência 5]
Produção do cristal G do ácido 2-(3-ciano-4- isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico_(recris- talização a partir do solvente de metanol/água)
Dissolveu-se 33,4 g do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico em 334 ml de uma mistura de metanol e água com uma razão de mistura de 95:5 por aquecimento com agitação. Enquanto a mistura 26 ΡΕ1956015 estava a ser aquecida sob refluxo a uma temperatura externa de 85°C, adicionou-se gradualmente 119 mL de água. Então adicionou-se à mistura 150 mg do cristal C e a mistura foi continuamente aquecida sob refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento, o produto reaccional foi seco a 80°C sob uma pressão reduzida de 2 mmHg (266 Pa) com aquecimento durante 6 horas para se obter 33 g do cristal G. Tal como se torna evidente a partir dos dados de XRD e IV, o cristal resultante foi o cristal G.
[Exemplo de Referência 6]
Produção do cristal G do ácido 2-(3-ciano-4- isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico (produção a partir do cristal D) O cristal D resultante obtido no Exemplo 3 foi seco ao ar num filtro de papel durante a noite. Como resultado da medição do teor de água pelo método de Karl Fisher, o cristal resultante tinha um teor de água de 2,6% em peso. Tal como se torna evidente a partir dos dados de XRD e IV, o cristal resultante foi o cristal G.
[Exemplo de Referência 7]
Produção do cristal B do ácido 2-(3-ciano-4- isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico O cristal G obtido no Exemplo 4 foi seco a 80°C, 27 ΡΕ1956015 sob uma pressão reduzida de 2 mmHg (266 Pa) , com aquecimento durante 2 dias. Tal como se torna evidente a partir dos dados de XRD e IV, o cristal resultante foi o cristal B.
[Exemplo de Referência 8]
Produção de composto amorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico 0 cristal D obtido no Exemplo 3 foi seco a 80°C, sob uma pressão reduzida de 2 mmHg (266 Pa) com aquecimento durante 4 dias. Tal como se torna evidente a partir dos dados de XRD e IV, o cristal resultante foi o um composto amorfo.
[Exemplo 2]
Teste de estabilidade 0 teste de estabilidade dos cristais A, B, C, D e G foi realizado sob as condições seguintes.
Condição de armazenamento 1: armazenado sob condições de 40°C/75% de densidade relativa num estado selado durante 3 e 6 meses.
Condição de condições de 40°C/75% armazenamento 2: armazenado sob de densidade relativa num estado selado durante 1 e 3 meses. 28 ΡΕ1956015
Como resultado, a conversão dos cristais B e D no cristal G pode ser confirmada por análise de difracção de raios X de pós de espectroscopia de infravermelhos após três meses sob a condição de armazenamento 1 e após um mês sob a condição de armazenamento 2. Confirmou-se que o cristal G após conversão retém uma forma cristalina do cristal G após seis meses sob a condição de armazenamento 1 e após três meses sob a condição de armazenamento 2.
Por outro lado, a conversão dos cristais A, C e G noutros polimorfos não pôde ser confirmada após seis meses sob a condição de armazenamento 1 e após três meses sob a condição de armazenamento 2.
Durante todo o período de teste, não se verificaram alterações na quantidade total de impurezas de cada polimorfo em comparação com o que acontecia antes do início de teste. 0 aspecto 1 da presente apresentação é um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico que apresenta um padrão de difracção de raios X de pós possuindo picos característicos a um ângulo de reflexão 2Θ de cerca de 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16, 48, 19, 58, 21,92, 22, 68, 25, 84, 26, 70, 29, 16 e 36, 70°. O aspecto 2 da presente apresentação é um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil- 29 ΡΕ1956015 5-tiazole-carboxílico que apresenta um padrão de difracção de raios X de pós possuindo picos caracteristicos a um ângulo de reflexão 2Θ de cerca de 6,76, 8,08, 9,74, 11,50, 12,22, 13, 56, 15, 76, 16, 20, 17,32, 19, 38, 21,14, 21,56, 23, 16, 24,78, 25, 14, 25, 72, 26, 12, 26, 68, 27, 68 e 29, 36°.
O aspecto 1 da presente invenção é um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico que apresenta um padrão de difracção de raios X de pós possuindo picos caracteristicos a um ângulo de reflexão 2Θ de 6, 62, 10,82, 13, 36, 15, 52, 16,74, 17,40, 18, 00, 18,70, 20, 16, 20,62, 21, 90, 23, 50, 24,78, 25,18, 34,08, 36,72 e 38,04°. 0 aspecto 3 da presente apresentação é um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico que apresenta um padrão de difracção de raios X de pós possuindo picos caracteristicos a um ângulo de reflexão 2Θ de cerca de 8,32, 9,68, 12,92, 16,06, 17,34, 19, 38, 21,56, 24,06, 26, 00, 30, 06, 33, 60 e 40, 34°. O aspecto 4 da presente apresentação é um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico que apresenta um padrão de difracção de raios X de pós possuindo picos caracteristicos a um ângulo de reflexão 2Θ de cerca de 6,86, 8,36, 9,60, 11,76, 13, 74, 14, 60, 15, 94, 16, 74, 17,56, 20, 00, 21,26, 23, 72, 24,78, 25, 14, 25, 74, 26, 06, 26, 64, 27,92, 28, 60, 29, 66 e 29,98°. 30 ΡΕ1956015 O aspecto 5 da presente apresentação é um po-limorfo do ácido 2- (3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico com uma absorção característica, que se pode distinguir daquela de outros polimorfos, a cerca de 1678 cm-1 por análise de espectroscopia de infravermelhos. 0 aspecto 6 da presente apresentação é um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico com absorções caracteristicas, que se podem distinguir daquela de outros polimorfos, a cerca de 1715, 1701 e 1682 cnf1 por análise de espectroscopia de infravermelhos. O aspecto 2 da presente invenção é um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico com absorções caracteristicas, que se podem distinguir daquela de outros polimorfos, a 1703 e 1219 cm-1 por análise de espectroscopia de infravermelhos. O aspecto 7 da presente apresentação é um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico com uma absorção característica, que se pode distinguir daquela de outros polimorfos, a cerca de 1705 cnf1 por análise de espectroscopia de infravermelhos. O aspecto 8 da presente apresentação é um polimorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico com absorções caracteristicas, que se 31 ΡΕ1956015 podem distinguir daquelas de outro polimorfo, a cerca de 1703 e 1684 cnf1 por análise de espectroscopia de infravermelhos. O aspecto 9 da presente apresentação é um composto amorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico. O aspecto 10 da presente apresentação é um polimorfo obtido pela cristalização do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico sob as condições ilustradas como a região I na Fig. 1, as quais são definidas por uma temperatura e uma composição de um solvente misto de metanol e água. 0 aspecto 11 da presente apresentação é um polimorfo obtido pela cristalização do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico sob as condições ilustradas como a região II na Fig. 1, as quais são definidas por uma temperatura e uma composição de um solvente misto de metanol e água. O aspecto 12 da presente apresentação é um polimorfo obtido pela cristalização do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico sob as condições ilustradas como a região III na Fig. 1, as quais são definidas por uma temperatura e uma composição de um solvente misto de metanol e água. 32 ΡΕ1956015 0 aspecto 13 da presente apresentação é um polimorfo obtido pela secagem do cristal G do ácido 2 — (3 — ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico sob uma pressão reduzida com aquecimento. 0 aspecto 3 da presente invenção é um polimorfo obtido pelo aquecimento do ácido 2-(3-ciano-4-isobuti-loxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico suspendido num solvente misto de metanol e água na presença de uma pequena quantidade de cristal C do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico. 0 aspecto 14 da presente apresentação é um polimorfo obtido pela cristalização do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico a partir de um solvente misto de 2-propanol e água. 0 aspecto 15 da presente apresentação é um polimorfo obtido pela secagem ao ar de um cristal D do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico sob uma temperatura normal. 0 aspecto 16 da presente apresentação é um composto amorfo obtido pela secagem de um cristal D do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico sob uma pressão reduzida com aquecimento. 0 aspecto 17 da presente apresentação é um método para a produção do cristal A do ácido 2-(3-ciano-4- 33 ΡΕ1956015 isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico, o qual compreende a cristalização sob as condições apresentadas como a região I na Fig. 1, as quais são definidas por uma temperatura e uma composição de um solvente misto de metanol e água. 0 aspecto 18 da presente apresentação é um método para a produção do cristal B do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico, o qual compreende a secagem do cristal G do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico sob uma pressão reduzida com aquecimento. 0 aspecto 4 da presente invenção é um método para a produção do cristal C do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico, o qual compreende o aquecimento do ácido 2-(3-ciano-4-iso-butiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico em suspensão num solvente misto de metanol e água na presença de uma pequena quantidade do cristal C de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico. 0 aspecto 19 da presente apresentação é um método para a produção do cristal D do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico, o qual compreende a cristalização sob as condições apresentadas como a região II na Fig. 1, as quais são definidas por uma temperatura e uma composição de um solvente misto de metanol e água. 34 ΡΕ1956015 0 aspecto 20 da presente apresentação é um método para a produção do cristal G do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico, o qual compreende a cristalização sob as condições apresentadas como a região III na Fig. 1, as quais são definidas por uma temperatura e uma composição de um solvente misto de metanol e água. 0 aspecto 21 da presente apresentação é um método para a produção do cristal G do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico, o qual compreende a cristalização a partir de um solvente misto de 2-propanol e água. 0 aspecto 22 da presente apresentação é um método para a produção do cristal G do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico, o qual compreende secagem ao ar do cristal D do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico sob uma atmosfera normal. 0 aspecto 23 da presente apresentação é um método para a produção de um composto amorfo do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico, o qual compreende secagem ao ar do cristal D do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico sob uma pressão reduzida com aquecimento.
Lisboa, 20 de Outubro de 2011
Claims (4)
- ΡΕ1956015 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um polimorfo, Cristal C, do ácido 2—(3— ciano-4-isobutiloxi-fenil)-4-metil-5-tiazole-carboxilico, caracterizado por apresentar um padrão de difracção de raios X de pós possuindo picos caracteristicos a um ângulo de reflexão 2Θ de 6,62, 10,82, 13,36, 15,52, 16,74, 17,40, 18, 00, 18,70, 20, 16, 20, 62, 21, 90, 23, 50, 24,78, 25, 18, 34,08, 36,72 e 38,04°.
- 2. Um polimorfo, Cristal C, de acordo com a reivindicação 1 do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxi-fenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico, caracterizado por apresentar absorções caracteristicas, que podem ser distinguidas daquelas de outro polimorfo, a 1703 e 1219 cm-1 em análise de espectroscopia de infravermelhos.
- 3. Um método para a produção do cristal C de acordo com a reivindicação 1 ou 2 do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxi-fenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico, caracterizado por compreender o aquecimento do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxi-fenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico em suspensão num solvente misto de metanol e água na presença de uma pequena quantidade de cristal C do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxi-fenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico. 2 ΡΕ1956015
- 4. Um polimorfo, Cristal C, de acordo com a reivindicação 1 do ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxi-fenil)-4-metil-5-tiazole-carboxílico para utilização no tratamento da hiperuricemia. Lisboa, 20 de Outubro de 2011
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