GR1009119B - Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου - Google Patents
Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009119B GR1009119B GR20160100353A GR20160100353A GR1009119B GR 1009119 B GR1009119 B GR 1009119B GR 20160100353 A GR20160100353 A GR 20160100353A GR 20160100353 A GR20160100353 A GR 20160100353A GR 1009119 B GR1009119 B GR 1009119B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- febuxostat
- formulation
- alkalizing agent
- preparation
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 15
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 title abstract description 7
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 title abstract description 7
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 3
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 69
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 40
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 10
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 9
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical group [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 6
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000004144 purine metabolism Effects 0.000 description 3
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000004147 pyrimidine metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση διά στόματος, το οποίο περιέχει θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός μη πουρινικού εκλεκτικού αναστολέα της οξειδάσης της ξανθίνης, και συγκεκριμένα φεμπουξοστάτη, καθώς και δραστική ποσότητα ενός παράγοντα αλκαλοποίησης. Η εφεύρεση αφορά επίσης τη μέθοδο παρασκευής του ως άνω σκευάσματος.
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΕΡΙΕΧΟΝ ΕΝΑ ΜΗ ΠΟΥΡΙΝΙΚΟ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΟ ΑΝΑΣΤΟΛΕΑ ΤΗΣ ΟΞΕΙΑΑΣΗΣ ΤΗΣ Ξ ΑΝΘΙΝΗΣ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΑΥΤΟΥ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός μη πουρινικού εκλεκτικού αναστολέα της οξειδάσης της ξανθίνης, όπως η Φεμπουξοστάτη, καθώς και τη μέθοδο παρασκευής του παραπάνω σκευάσματος.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Το ουρικό οξύ δημιουργείται από τη διάσπαση μέσα στον οργανισμό κάποιων συγκεκριμένων χημικών (των πουρινών). Η υπερουριχαιμία προκαλείται όταν ο οργανισμός παράγει περισσότερο ουρικό οξύ από όσο μπορεί να αποβάλει. Το ουρικό οξύ σχηματίζει κρυστάλλους στις αρθρώσεις (ουρική αρθρίτιδα) και τους ιστούς προκαλώντας φλεγμονή και πόνο. Τα αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος δύνανται επίσης να προκαλέσουν νεφρική νόσο και πέτρες στα νεφρά.
Το ουρικό οξύ είναι το τελικό προϊόν του μεταβολισμού των πουρινών στον ανθρώπινο οργανισμό και δημιουργείται από την μετατροπή της υποξανθίνης σε ξανθίνη και κατόπιν σε ουρικό οξύ. Και τα δύο στάδια στις παραπάνω μετατροπές έχουν ως καταλύτη την οξειδάση της ξανθίνης (ΧΟ). Η Φεμπουξοστάτη είναι παράγωγο 2-αρυλοτριαζόλης, του οποίου η θεραπευτική δράση οφείλεται στη μείωση του ουρικού οξέος στο πλάσμα μέσω εκλεκτικής αναστολής της οξειδάσης της ξανθίνης. Η Φεμπουξοστάτη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει και τους οξειδωμένους και τους ανηγμένους τύπους της οξειδάσης της ξανθίνης. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις η φεμπουξοστάτη δεν αναστέλλει τα άλλα ένζυμα που μετέχουν στον μεταβολισμό πουρίνης ή πυριμιδίνης.
Επί σειρά ετών η αλλοπουρινόλη ήταν ο πλέον διαδομένος τρόπος μείωσης του ουρικού οξέος. Η Φεμπουξοστάτη, η δομή της οποίας είναι διαφορετική από την αλλοπουρινόλη δεδομένης της απουσίας του δακτυλίου πουρίνης, είναι πιο εκλεκτικός και ισχυρός αναστολέας της οξειδάσης της ξανθίνης και δεν επιδρά σε άλλα ένζυμα που μετέχουν στον μεταβολισμό πουρίνης ή πυριμιδίνης.
Η χημική ονομασία της Φεμπουξοστάτης είναι 2-(3-κυανο-4-ισοβουτοξυφαινυλο)-4-μεθυλο-1,3-θειαζολο-5-καρβοξυλικό οξύ. Ο μοριακός της τύπος είναι C16Η16Ν2O3S που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 316,374. Είναι λευκή κρυσταλλική κόνις. Η Φεμπουξοστάτη είναι πρακτικά αδιάλυτη σε ύδωρ, ελάχιστα διαλυτή σε αιθανόλη, διαλυτή σε διμεθυλοσουλφοξείδιο και άφθονα διαλυτή σε διμεθυλοφορμαμίδιο.
Η Φεμπουξοστάτη εμφανίζει πολυμορφισμό. Οι κρυσταλλικοί τύποι της Φεμπουξοστάτης που αναφέρονται στην ευρεσιτεχνία ΕΡ 1020454, δηλαδή ο ανυδρίτης Α, ο ανυδρίτης Β, ο ανυδρίτης C, ο υδρίτης G, ένας άμορφος διαλύτης με μεθανόλη (Τύπος D) και ο άνυδρος τύπος Κ αποτελούν τους πιο γνωστούς κρυσταλλικούς τύπους.
Η ευρεσιτεχνία WO-A-2012/153313 αφορά σκεύασμα άμεσης αποδέσμευσης Φεμπουξοστάτης περιέχον έναν αδρανή φορέα που επικαλύπτεται από μία τουλάχιστον στρώση που περιέχει Φεμπουξοστάτη σε λεπτοποιημένη μορφή, ένα υδρόφιλο πολυμερές και ιδανικά ένα επιφανειο δ ρ αστικό .
Η ευρεσιτεχνία WO-A-2014/125504 αφορά δισκίο άμεσης αποδέσμευσης περιέχον Φεμπουξοστάτη και ένα όξινο συστατικό σε ποσότητα που κυμαίνεται μεταξύ 0,05% και 2% κατά βάρος του δισκίου.
Αν και έκαστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί απόπειρα παροχής σταθερών σκευασμάτων Φεμπουξοστάτης για χορήγηση δια στόματος συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη δημιουργίας εναλλακτικών σκευασμάτων με βελτιωμένο ρυθμό διάλυσης και επαρκή φυσικοχημικά χαρακτηριστικά.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Σκοπός της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί συνεπώς η παροχή ενός θερμοδυναμικά σταθερού και αποτελεσματικού προϊόντος περιέχοντος έναν μη πουρινικό εκλεκτικό αναστολέα της οξειδάσης της ξανθίνης, όπως η Φεμπουξοστάτη, το οποίο να είναι κατάλληλο για χορήγηση δια στόματος.
Η παρούσα εφεύρεση αποσκοπεί στη δημιουργία ενός σκευάσματος, το οποίο αφενός θα διαθέτει τα φυσικά και χημικά χαρακτηριστικά του προϊόντος αναφοράς και αφετέρου θα ξεπερνά τα μειονεκτήματα που σχετίζονται με σκευάσματα της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή ενός δισκίου με επικάλυψη υμενίου, το οποίο να περιέχει ως δραστική ουσία Φεμπουξοστάτη, να είναι βιοδιαθέσιμο και με ικανοποιητικό χρόνο ζωής.
Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η επιλογή του βέλτιστου συνδυασμού των φαρμακευτικά αποδεκτών εκδοχών, της αποδοτικής κατανομής του μεγέθους σωματιδίων της δραστικής ουσίας και της μεθόδου παρασκευής του τελικού προϊόντος ώστε να επιτευχθεί το κατάλληλο προφίλ διάλυσης και η σταθερότητα που απαιτείται για την τελική φαρμακοτεχνική μορφή. Η προαναφερθείσα φαρμακοτεχνική μορφή προσφέρει προβλεπόμενους και αναπαραγόμενους ρυθμούς αποδέσμευσης του φαρμάκου ώστε να επιτευχθεί καλύτερη θεραπεία των ασθενών.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σκευάσματος υπό μορφή δισκίου για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να περιέχει Φεμπουξοστάτη και να παρασκευάζεται μέσω μιας γρήγορης και απλής διαδικασίας με καλή σχέση απόδοσης-κόστους.
Σύμφωνα με μια περαιτέρω πτυχή της παρούσας εφεύρεσης, παρέχεται μέθοδος για την παρασκευή μιας στερεής φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία να περιέχει έναν μη πουρινικό εκλεκτικό αναστολέα της οξειδάσης της ξανθίνης και συγκεκριμένα Φεμπουξοστάτη ως δραστική ουσία καθώς και δραστική ποσότητα ενός παράγοντα αλκαλοποίησης, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
-κοσκίνισμα και ανάμειξη των εκδοχών της εσωτερικής φάσης,
-μάλαξη με ύδωρ,
-ξήρανση,
-προσαρμογή του μεγέθους των κόκκων,
-ανάμειξη με τα έκδοχα της εξωτερικής φάσης,
-προσθήκη ενός τουλάχιστον λιπαντικού και ανάμειξη,
- συμπίεση του παραγόμενου μείγματος σε φαρμακοτεχνική μορφή δισκίων.
- προαιρετικά επικάλυψη του πυρήνα με υμένιο.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία είναι «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι μόνη της ή/και στα γνωστά της φαρμακευτικά σκευάσματα.
Όπως αναφέρθηκε ήδη, ο κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σταθερού φαρμακευτικού σκευάσματος Φεμπουξοστάτης για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να είναι απλό στην παρασκευή, βιοδιαθέσιμο, με καλή σχέση απόδοσης-κόστους και να έχει καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.
Η Φεμπουξοστάτη εμφανίζει πολυμορφισμό. Ο πολυμορφισμός είναι ένα φαινόμενο που σχετίζεται με την εμφάνιση διαφορετικών κρυσταλλικών τύπων ενός μορίου. Ενδέχεται να υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί κρυσταλλικοί τύποι για το ίδιο μόριο με διακριτές κρυσταλλικές δομές, των οποίων οι φυσικές ιδιότητες, όπως το σημείο τήξης, το φάσμα της περίθλασης ακτινών X και το φάσμα υπέρυθρου, διαφέρουν. Συνεπώς αυτά τα πολύμορφα είναι διακριτοί στερεοί τύποι, οι οποίοι έχουν τον ίδιο μοριακό τύπο με την ουσία από την οποία αποτελούνται οι κρύσταλλοι. Παρόλα αυτά, ενδέχεται να εμφανίζουν διαφορετικές και μάλιστα καλύτερες φυσικές ιδιότητες, οι οποίες είναι πιθανό να επηρεάζουν άμεσα την ικανότητα επεξεργασίας ή/και παρασκευής της δραστικής ουσίας καθώς και τη σταθερότητα του φαρμάκου, τη διάλυση και τη βιοδιαθεσιμότητα. Οι παραπάνω διακριτές φυσικές ιδιότητες των διαφορετικών πολύμορφων της ίδιας ουσίας μπορούν να καταστήσουν τα διαφορετικά πολύμορφα περισσότερο ή λιγότερο χρήσιμα για κάποιο ορισμένο σκοπό, π.χ. για φαρμακευτικά σκευάσματα.
Στην παρούσα εφεύρεση επιλέχθηκε ο τύπος Γ δεδομένου ότι ο τύπος αυτός εμφανίζει καλή διαλυτότητα και λιγότερα προβλήματα αναφορικά με την πολυμορφική μετατροπή κατά την παρασκευή ή/και τις συνθήκες αποθήκευσης του σκευάσματος.
Η διαλυτότητα, το φαινόμενο διάλυσης μιας διαλυόμενης ουσίας σε διαλύτη ώστε να σχηματιστεί ένα ομοιογενές σύστημα, είναι μία από τις σημαντικότερες παραμέτρους για την επίτευξη της επιθυμητής συγκέντρωσης φαρμάκου στη συστημική κυκλοφορία για την επιθυμητή (αναμενόμενη) φαρμακολογική απόκριση. Η Φεμπουξοστάτη ανήκει στην κατηγορία II βάσει του Συστήματος Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης. Είναι διαπερατή αλλά σχετικά αδιάλυτη και δεν θεωρείται ιδιαίτερα κατάλληλη για κλινική εφαρμογή άνευ χρήσης τεχνικών βελτίωσης του σκευάσματος που αποσκοπούν στην αύξηση της διαλυτότητας ή του βαθμού διάλυσης. Η βελτίωση της διαλυτότητας αποτελεί ιδιαίτερη πρόκληση για την ανάπτυξη σκευασμάτων. Οποιοδήποτε φάρμακο προορίζεται για απορρόφηση πρέπει να είναι υπό μορφή διαλύματος στο σημείο εκείνο όπου προβλέπεται να γίνει η απορρόφηση. Χρησιμοποιούνται διάφορες τεχνικές για τη βελτίωση της διαλυτότητας των φαρμάκων με μικρή διαλυτότητα, οι οποίες περιλαμβάνουν τροποποιήσεις των φυσικών και χημικών ιδιοτήτων του φαρμάκου αλλά και άλλες μεθόδους, όπως μείωση του μεγέθους των σωματιδίων, μηχανική κρυστάλλων, σχηματισμό αλάτων, στερεά διασπορά, χρήση επιφανειοδραστικού, συμπλοκοποίηση και προσθήκη παραγόντων αλκαλοποίησης ή οξοποίησης. Η επιλογή της μεθόδου βελτίωσης της διαλυτότητας εξαρτάται από τις ιδιότητες του φαρμάκου, το σημείο της απορρόφησης καθώς και την απαιτούμενη δόση.
Η διαλυτότητα της Φεμπουξοστάτης εξαρτάται από το pH. Σε αλκαλικό περιβάλλον η διαλυτότητα είναι μεγαλύτερη. Συνεπώς, η προσθήκη παράγοντα αλκαλοποίησης μπορεί να βελτιώσει τον ρυθμό διάλυσης. Ο αλκαλοποιητής χρησιμοποιείται για να δημιουργήσει ένα μικροκλίμα στο σκεύασμα για να βελτιστοποιήσει την αποδέσμευση μόλις το σκεύασμα βρεθεί σε ένυδρο μέσο. Οι αλκαλοποιητές που χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα εφεύρεση μπορούν να αυξήσουν το pH του μικροκλίματος του ενυδατωμένου σκευάσματος σε pH μεγαλύτερο από το αρχικό pH του περιβάλλοντος.
Οι παράγοντες αλκαλοποίησης που χρησιμοποιούνται στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν ενδεικτικά οξείδιο μαγνησίου, διβασικό φωσφορικό ασβέστιο, φωσφορικό τριασβέστιο, ανθρακικό ασβέστιο και χρησιμοποιούνται σε ποσότητα 3-10% (κ/β). Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται η χρήση οξειδίου μαγνησίου.
Το μέγεθος των σωματιδίων της δραστικής ουσίας αποτελεί σημαντική παράμετρο που μπορεί να επηρεάσει τη διαλυτότητα δραστικών ουσιών με χαμηλή διαλυτότητα, όπως η Φεμπουξοστάτη. Η ειδική επιφάνεια αυξάνει μέσω της μείωσης του μεγέθους των σωματιδίων στο φάρμακο με αποτέλεσμα την αύξηση του ρυθμού διάλυσης. Στις περισσότερες περιπτώσεις ο ρυθμός διάλυσης φαρμάκων με μικρή διαλυτότητα σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με την κατανομή του μεγέθους σωματιδίων και συνεπώς με το προφίλ διάλυσης του τελικού προϊόντος.
Για να διατηρηθούν οι επιδράσεις ενός φαρμάκου μετά τη χορήγηση δια στόματος πρέπει να δημιουργηθεί διάλυμα και κατόπιν να διαχυθεί στο σώμα μέσω των τοιχωμάτων του εντέρου. Το πρώτο στάδιο σε αυτή τη διαδικασία είναι ο καταθρυμματισμός της φαρμακευτικής μορφής και κατόπιν ακολουθεί η διάλυση της δραστικής ουσίας. Ένας τρόπος να αυξηθεί ο ρυθμός διάλυσης των φαρμάκων με μικρή διαλυτότητα, όπως η Φεμπουξοστάτη, είναι να αυξηθεί η επιφάνεια που διατίθεται για διάλυση μέσω μείωσης του μεγέθους των σωματιδίων. Ευχάριστη έκπληξη προκάλεσε η διαπίστωση ότι οι στόχοι της παρούσας εφεύρεσης επιτυγχάνονται όταν το σκεύασμα παρασκευαστεί χρησιμοποιώντας Φεμπουξοστάτη με συγκεκριμένο μέγεθος σωματιδίων, κυρίως δε όταν D90<30μm.
Τα φαρμακευτικά σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης είναι πιθανό να περιέχουν επίσης ένα ή και περισσότερα έκδοχα της φαρμακοτεχνικής μορφής, όπως αραιωτικά μέσα, μέσα καταθρυμματισμού, συνδετικές ουσίες, λιπαντικά, υπό την προϋπόθεση ότι είναι συμβατά με τη δραστική ουσία της σύνθεσης ώστε να μην αλληλεπιδρούν με τη δραστική ουσία στη σύνθεση αλλά να αυξάνουν τη σταθερότητα του φαρμάκου και τη διάρκεια ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος.
Τα αραιωτικά μέσα αυξάνουν τον όγκο μια στερεάς φαρμακευτικής σύνθεσης και δύνανται να καταστήσουν τη χρήση μιας φαρμακοτεχνικής μορφής ευκολότερη τόσο για τον ασθενή όσο και για τον νοσηλευτή. Ως αραιωτικά μέσα στερεών σκευασμάτων μπορούν να χρησιμοποιηθούν για παράδειγμα μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (MCC), δεξτρόζη, φρουκτόζη, μαννιτόλη, μαλτοδεξτρίνη, μαλτιτόλη, λακτόζη.
Ο ρυθμός διάλυσης ενός συμπιεσμένου στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος στο στομάχι του ασθενούς μπορεί να αυξηθεί προσθέτοντας στο σκεύασμα ένα μέσο καταθρυμματισμού. Τα μέσα καταθρυμματισμού περιλαμβάνουν γλυκολικό νατριούχο άμυλο, αλγινικό οξύ, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, νατριούχο κροσκαρμελλόζη, κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου (Aerosil).
Τα στερεά φαρμακοτεχνικά σκευάσματα που συμπιέζονται σε φαρμακοτεχνική μορφή, όπως τα δισκία, ενδέχεται να περιέχουν έκδοχα, τα οποία συμβάλλουν στην πρόσδεση της δραστικής ουσίας και των άλλων εκδοχών μεταξύ τους μετά τη συμπίεση. Τα συνδετικά μέσα για στερεά φαρμακευτικά σκευάσματα περιλαμβάνουν υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, μεθυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (HPC), πολυδεξτρόζη, οξείδιο πολυαιθυλενίου, ποβιδόνη.
Όταν μια φαρμακοτεχνική μορφή, όπως π.χ. ένα δισκίο, παρασκευάζεται μέσω συμπίεσης της πούδρας του σκευάσματος, τότε το σκεύασμα υποβάλλεται σε πίεση με χρήση εμβόλου και μήτρας. Κάποια έκδοχα και δραστικές ουσίες έχουν την τάση να προσκολλώνται στην επιφάνεια τόσο του εμβόλου όσο και της μήτρας προκαλώντας έτσι ανωμαλίες στην επιφάνεια του προϊόντος. Για τον λόγο αυτό μπορεί να προστεθεί στο σκεύασμα ένα λιπαντικό για να μειωθεί η προσκόλληση και να διευκολυνθεί η αποκόλληση του προϊόντος από τη μήτρα. Τα λιπαντικά περιλαμβάνουν τάλκη, στεατικό μαγνήσιο, στεατικό ασβέστιο, βεχενική γλυκερίνη.
Τα παρακάτω παραδείγματα καταδεικνύουν τις προτιμώμενες αποδόσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χωρίς να περιορίζουν το εύρος ή το πνεύμα της εφεύρεσης.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Η ανάπτυξη του σκευάσματος ξεκίνησε με τρία δοκιμαστικά σκευάσματα που περιείχαν δραστική ουσία, μονοένυδρη λακτόζη, MCC, νατριούχο κροσκαρμελλόζη, aerosil, HPC-L και στεατικό μαγνήσιο. Για το πρώτο δοκιμαστικό σκεύασμα επιλέχθηκε η μέθοδος της ξηρής ανάμειξης, ενώ για το δεύτερο και το τρίτο επιλέχθηκε υγρή κοκκοποίηση με χρήση ως διαλύτη αιθανόλης και ύδατος αντίστοιχα.
Πίνακας 1: Σκευάσματα 1-3
Η διαδικασία παρασκευής του Σκευάσματος 1 περιλαμβάνει ξηρή ανάμειξη των συστατικών. Τα στάδια παρασκευής που ακολουθήθηκαν παρουσιάζονται παρακάτω: · δοσομέτρηση πρώτων υλών,
• κοσκίνισμα πρώτων υλών,
• ανάμειξη της δραστικής ουσίας με τα έκδοχα της εσωτερικής φάσης,
• λίπανση με στεατικό μαγνήσιο,
• συμπίεση.
Η μέθοδος παρασκευής των Σκευασμάτων 2 & 3 περιλαμβάνει υγρή κοκκοποίηση με χρήση αιθανόλης και ύδατος ως διαλύτη αντίστοιχα. Τα στάδια παρασκευής που ακολουθήθηκαν παρουσιάζονται παρακάτω:
• δοσομέτρηση πρώτων υλών,
· κοσκίνισμα πρώτων υλών,
• ανάμειξη της δραστικής ουσίας με τα έκδοχα της εσωτερικής φάσης,
• μάλαξη με την κατάλληλη ποσότητα αιθανόλης (Σκεύασμα 2) ή ύδατος (Σκεύασμα 3),
• ξήρανση,
• προσαρμογή του μεγέθους των κόκκων,
• λίπανση με στεατικό μαγνήσιο,
• συμπίεση.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον πίνακα 2 παρακάτω:
Πίνακας 2: Αποτελέσματα των Σκευασμάτων 1-3
Επιπρόσθετα, τα Σκευάσματα 1, 2 και 3 ελέγχθηκαν και ως προς τον ρυθμό διάλυσης σε φωσφορικό ρυθμιστικό διάλυμα των 0,05 Μ 75, pH 6.0 ως μέσο διάλυσης στις 75 στροφές ανά λεπτό σε συσκευή με πτερύγια (Paddle II).
Πίνακας 3: Προφίλ διάλυσης των Σκευασμάτων 1 - 3
Δεδομένου ότι η διαλυτότητα της Φεμπουξοστάτης εξαρτάται από το pH, η διαλυτότητα της είναι μεγαλύτερη σε αλκαλικό περιβάλλον. Για τον λόγο αυτόν αποφασίστηκε να προστεθεί στα έκδοχα της εσωτερικής φάσης ένας παράγοντας αλκαλοποίησης ώστε να βελτιωθεί ο ρυθμός διάλυσης.
Πίνακας 4: Σκευάσματα 4-7
Η διαδικασία παρασκευής των Σκευασμάτων 4 - 7 περιλαμβάνει ξηρή ανάμειξη των συστατικών. Τα στάδια παρασκευής που ακολουθήθηκαν παρουσιάζονται παρακάτω: • δοσομέτρηση πρώτων υλών,
• κοσκίνισμα πρώτων υλών,
• ανάμειξη της δραστικής ουσίας με τα έκδοχα της εσωτερικής φάσης,
• λίπανση με στεατικό μαγνήσιο,
• συμπίεση.
Τα Σκευάσματα 4-7 ελέγχθηκαν ως προς τον ρυθμό διάλυσής τους (ρυθμιστικό διάλυμα, pΗ=6, συσκευή με πτερύγια, 75 στροφές ανά λεπτό)
Πίνακας 5: Προφίλ διάλυσης των Σκευασμάτων 4 - 7
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον πίνακα 6 παρακάτω:
Πίνακας 6: Αποτελέσματα των Σκευασμάτων 4-7
Το Σκεύασμα 4 με οξείδιο μαγνησίου και το Σκεύασμα 7 με ανθρακικό ασβέστιο ως παράγοντες αλκαλοποίησης έδωσαν τα καλύτερα προφίλ διάλυσης.
Και τα δύο Σκευάσματα, δηλαδή το 4 και το 7, είχαν pH άνω του 8 και συνεπώς αποφασίστηκε να τεθεί νέος στόχος για το pH καθότι το υψηλό pH του δισκίου διευκολύνει το αλκαλικό μικροκλίμα που βελτιστοποιεί την αποδέσμευση του φαρμάκου όταν η φαρμακοτεχνική μορφή βρεθεί σε ένυδρο μέσο. Για να μελετηθεί η δραστική ποσότητα του παράγοντα αλκαλοποίησης παρασκευάστηκαν και άλλα σκευάσματα και συγκεκριμένα τα σκευάσματα 7a, 7b, 7c, 7d, 4a, 4b, 4c, 4d.
Πίνακας 7: Σκευάσματα 7, 7a, 7b, 7c, 7d, 4, 4a, 4b, 4c, 4d
To προφίλ διάλυσης εξετάστηκε για τα σκευάσματα με αλκαλικό pH εντός του επιθυμητού εύρους 8-11.
Πίνακας 8: Προφίλ διάλυσης των Σκευασμάτων 7, 7c, 4, 4c, 4d
Η μεγαλύτερη ποσότητα παράγοντα αλκαλοποίησης παρέχει γρηγορότερο προφίλ διάλυσης στα πρώιμα στάδια αλλά δεν βελτιώνει σημαντικά τη διαλυτότητα στα τελικά στάδια διάλυσης. Συνεπώς, η δραστική ποσότητα του παράγοντα αλκαλοποίησης ορίζεται στο εύρος μεταξύ 5-10%.
Ο παρακάτω Σχεδιασμός Πειραμάτων (DOE) επικεντρώθηκε στην επιλογή μεταξύ των δύο αλκαλοποιητικών παραγόντων και τη βέλτιστη επί τοις εκατό ποσότητά τους καθώς και στην επιλογή κατάλληλου μέσου καταθρυμματισμού για τη βελτίωση των
φυσικοχημικών ιδιοτήτων. Η ποσότητα του παράγοντα αλκαλοποίησης παρέμεινε 5%
για όλα τα σκευάσματα.
Πίνακας 9: Σκευάσματα 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5
Μελετήθηκε το προφίλ διάλυσης των σκευασμάτων με τον ταχύτερο
καταθρυμματισμό.
Πίνακας 10: Προφίλ διάλυσης των Σκευασμάτων 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 7.3, 7.4
Τα παραπάνω σκευάσματα κατέδειξαν ότι η χρήση μέσου καταθρυμματισμού σε περιεκτικότητα 8% βελτιώνει τις φυσικοχημικές ιδιότητες των δισκίων και το προφίλ διάλυσης.
Από τα αποτελέσματα διάλυσης του Σχεδιασμού Πειραμάτων μόνο το Σκεύασμα 4.2 που περιέχει νατριούχο κροσκαρμελλόζη ως μέσο καταθρυμματισμού σε ποσότητα 8% και οξείδιο μαγνησίου ως παράγοντα αλκαλοποίησης σε ποσότητα 5% είχε σημαντικά υψηλότερο ρυθμό διάλυσης από τα υπόλοιπα σκευάσματα.
Συνεπώς αποφασίστηκε να μελετηθεί εάν το Σκεύασμα 4.2, το οποίο είναι προϊόν ξηρής ανάμειξης, μπορεί να βελτιωθεί περαιτέρω ως προς τη διαλυτότητα. Για τον λόγο αυτό ακολουθήθηκε διαδικασία παρασκευής με υγρή κοκκοποίηση.
Τα Σκευάσματα 8 & 9 παρασκευάστηκαν με τη μέθοδο της υγρής κοκκοποίησης με οξείδιο μαγνησίου ως παράγοντα αλκαλοποίησης και νατριούχο κροσκαρμελλόζη ως μέσο καταθρυμματισμού σε ποσότητα 8%, η οποία μοιράστηκε μεταξύ εσωτερικής και εξωτερικής φάσης.
Πίνακας 11 : Σκευάσματα 8 & 9
Η μέθοδος παρασκευής των Σκευασμάτων 8 & 9 περιλαμβάνει υγρή κοκκοποίηση των συστατικών της εσωτερικής φάσης. Τα στάδια παρασκευής που ακολουθήθηκαν παρουσιάζονται παρακάτω:
• δοσομέτρηση πρώτων υλών,
• κοσκίνισμα πρώτων υλών,
• ανάμειξη της δραστικής ουσίας με τα έκδοχα της εσωτερικής φάσης και με ύδωρ,
· ξήρανση της υγρής μάζας στους 40°C,
• προσθήκη της υπόλοιπης ποσότητας νατριούχου κροσκαρμελλόζης,
• λίπανση με στεατικό μαγνήσιο.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον πίνακα 12 παρακάτω:
Πίνακας 12: Αποτελέσματα των Σκευασμάτων 8 & 9
Ο χρόνος καταθρυμματισμού του Σκευάσματος 8 ήταν πολύ υψηλός και συνεπώς η ποσότητα του μέσου καταθρυμματισμού στην εσωτερική φάση μοιράστηκε και μέρος αυτής χρησιμοποιήθηκε στην εξωτερική φάση στο Σκεύασμα 9 ώστε να μειωθεί ο χρόνος καταθρυμματισμού. Ο χρόνος καταθρυμματισμού βελτιώθηκε αλλά παρέμεινε υψηλός και συνεπώς αποφασίστηκε να μεταφερθεί η ποσότητα του Aerosil στην εξωτερική φάση (Σκεύασμα 10).
Πίνακας 13: Σκεύασμα 10
Η μέθοδος παρασκευής του Σκευάσματος 10 περιλαμβάνει υγρή κοκκοποίηση των συστατικών της εσωτερικής φάσης. Τα στάδια παρασκευής που ακολουθήθηκαν παρουσιάζονται παρακάτω:
• δοσομέτρηση πρώτων υλών,
· κοσκίνισμα πρώτων υλών,
• ανάμειξη της δραστικής ουσίας με τα έκδοχα της εσωτερικής φάσης και με ύδωρ,
• ξήρανση της υγρής μάζας στους 40°C,
• προσθήκη της υπόλοιπης ποσότητας νατριούχου κροσκαρμελλόζης καθώς και aerosil,
• λίπανση με στεατικό μαγνήσιο.
Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά που επιτυγχάνονται παρουσιάζονται στον πίνακα 14 παρακάτω:
Πίνακας 14: Αποτελέσματα του Σκευάσματος 10
Επίσης, μελετήθηκε το προφίλ διάλυσης του Σκευάσματος 10.
Πίνακας 15: Προφίλ διάλυσης του Σκευάσματος 10
Οι φυσικές ιδιότητες και το προφίλ διάλυσης του Σκευάσματος 10 ήταν ικανοποιητικά.
Τα Σκευάσματα 1-10 παρασκευάστηκαν με πολύμορφο Φεμπουξοστάτης του Τύπου Γ με μέσο μέγεθος σωματιδίων D(0,9) = 60 μm. Για να μελετηθεί η επίδραση του μεγέθους σωματιδίων στη διαλυτότητα της Φεμπουξοστάτης σχεδιάστηκε περαιτέρω αξιολόγηση βάσει του Σκευάσματος 10 με δραστική ουσία με μέγεθος σωματιδίων D (0, 9) = 30 μm (Σκεύασμα 10.1), D (0, 9) = 20 μm (Σκεύασμα 10.2) και D (0, 9) = 5 μm (Σκεύασμα 10.3).
Τα αποτελέσματα διάλυσης σε ρυθμιστικό διάλυμα με pΗ=6.0, σε συσκευή πτερυγίων, στις 75 στροφές ανά λεπτό, παρουσιάζονται στον πίνακα 16 παρακάτω: Πίνακας 16: Προφίλ διάλυσης των Σκευασμάτων 10, 10,1, 10,2, 10,3
Συγκρίνοντας τα προφίλ διάλυσης των Σκευασμάτων 10, 10.1, 10.2 και 10.3 συμπεραίνεται ότι το μέγεθος σωματιδίων της δραστικής ουσίας επηρεάζει τις ιδιότητες διάλυσης, κυρίως δε στα πρώιμα στάδια του ρυθμού διάλυσης. Στα 30 λεπτά η μείωση της κατανομής μεγέθους σωματιδίων βελτιώνει τον ρυθμό διάλυσης πάνω από τον στόχο της αποδέσμευσης του 85% για αυτό το χρονικό διάστημα. Συνεπώς, το δραστικό μέγεθος σωματιδίων ορίζεται στο εύρος του D90: 5-30 μm.
Τα δισκία του Σκευάσματος 10 τοποθετήθηκαν σε θαλάμους σε συνθήκες κανονικής (25°C / 60% RH), μέσης (30°C/ 65% RH) και επιταχυνθείσας (40°C/ 75% RH) αποθήκευσης και μελετήθηκαν στα κατάλληλα χρονικά διαστήματα ώστε να ελεγχθεί η σταθερότητά τους.
Πίνακας 17: Δεδομένα σταθερότητας του Σκευάσματος 10
*Μοντέλο ανάλυσης XRD σε γωνίες 2Θ του πολυμόρφου τύπου Γ:
6.62, 10.82, 13.36, 15.52, 16.74, 17.40, 18.00, 18.70, 20.16, 20.62, 21.90, 23.50, 24.78, 25.18, 34.08, 36.72, 38.04
Από όλα τα παραπάνω αποτελέσματα συνάγεται ότι το προτιμώμενο σκεύασμα δισκίου της παρούσας εφεύρεσης, το Σκεύασμα 10, εμφανίζει τον επιθυμητό ρυθμό και βαθμό διάλυσης, ικανοποιητικές φυσικές ιδιότητες καθώς και ικανοποιητική φυσική και χημική σταθερότητα.
Παρά το γεγονός ότι η εφεύρεση περιγράφηκε με αναφορά σε συγκεκριμένους στόχους και προτιμώμενες εκδοχές και παραδείγματα, θα πρέπει να καταστεί σαφές ότι ενδέχεται να γίνουν τροποποιήσεις και αλλαγές, οι οποίες ωστόσο δεν θα αποκλίνουν από το πνεύμα και τον στόχο της εφεύρεσης, όπως αυτός καθορίζεται στο παράρτημα των αξιώσεων.
Claims (10)
1. Στερεό φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος περιέχον Φεμπουξοστάτη καθώς και δραστική ποσότητα ενός παράγοντα αλκαλοποίησης για τη βελτίωση της διαλυτότητας και του ρυθμού διάλυσης.
2. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1 περιεχον πολύμορφο Φεμπουξοστάτης του τύπου Γ.
3. Φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, στο οποίο ο παράγοντας αλκαλοποίησης επιλέγεται μεταξύ οξειδίου του μαγνησίου, διβασικού φωσφορικού ασβεστίου, φωσφορικού τριασβεστίου, ανθρακικού ασβεστίου.
4. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου ο παράγοντας αλκαλοποίησης είναι οξείδιο του μαγνησίου.
5. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου το οξείδιο μαγνησίου περιέχεται στη φαρμακοτεχνική μορφή σε ποσότητα 3-10%.
6. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, η οποία περιέχει πολύμορφο Φεμπουξοστάτης του τύπου Γ με μέγεθος σωματιδίων D90<30μm.
7. Φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε προηγούμενης αξίωσης, το οποίο να περιέχει τουλάχιστον ένα φαρμακευτικά αποδεκτό έκδοχο που επιλέγεται μεταξύ αραιωτικών, συνδετικών ουσιών, μέσων καταθρυμματισμού και λιπαντικών ουσιών.
8. Μέθοδος για την παρασκευή φαρμακοτεχνικής μορφής δισκίου περιέχοντας Φεμπουξοστάτη καθώς και δραστική ποσότητα ενός παράγοντας αλκαλοποίησης για τη βελτίωση της διαλυτότητας και του ρυθμού διάλυσης, η οποία μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:
-κοσκίνισμα και ανάμειξη των εκδοχών της εσωτερικής φάσης,
-μάλαξη με ύδωρ,
- ξήρανση της υγρής μάζας στους 40°C,
-προσαρμογή του μεγέθους των κόκκων,
-ανάμειξη με τα έκδοχα της εξωτερικής φάσης,
-προσθήκη ενός τουλάχιστον λιπαντικού και ανάμειξη,
- συμπίεση του παραγόμενου μείγματος σε φαρμακοτεχνική μορφή δισκίων.
- προαιρετικά επικάλυψη του πυρήνα με υμένιο.
9. Μέθοδος βάσει της αξίωσης 8, η οποία περιέχει πολύμορφο Φεμπουξοστάτης του τύπου C με διασπορά μεγέθους σωματιδίων D90<30μm.
10. Μέθοδος βάσει της αξίωσης 8, όπου ο παράγοντας αλκαλοποίησης είναι οξείδιο μαγνησίου και περιέχεται σε ποσότητα 3-10% (β/κ.β.).
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20160100353A GR1009119B (el) | 2016-06-30 | 2016-06-30 | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| EP17735396.8A EP3478271A1 (en) | 2016-06-30 | 2017-06-26 | Pharmaceutical composition comprising a non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase and method for the preparation thereof |
| PCT/EP2017/025179 WO2018001569A1 (en) | 2016-06-30 | 2017-06-26 | Pharmaceutical composition comprising a non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase and method for the preparation thereof |
| US16/308,908 US20190151293A1 (en) | 2016-06-30 | 2017-06-26 | Pharmaceutical composition comprising a non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase and method for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20160100353A GR1009119B (el) | 2016-06-30 | 2016-06-30 | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009119B true GR1009119B (el) | 2017-09-18 |
Family
ID=59285142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20160100353A GR1009119B (el) | 2016-06-30 | 2016-06-30 | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20190151293A1 (el) |
| EP (1) | EP3478271A1 (el) |
| GR (1) | GR1009119B (el) |
| WO (1) | WO2018001569A1 (el) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR1009659B (el) * | 2018-09-07 | 2019-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1488790A1 (en) * | 2002-03-28 | 2004-12-22 | Teijin Limited | Solid preparation containing single crystal form |
| US20140051733A1 (en) * | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Febuxostat pharmaceutical compositions |
| EP2902016A1 (en) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Febuxostat tablet |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5635210A (en) * | 1994-02-03 | 1997-06-03 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method of making a rapidly dissolving tablet |
| EP1956015B2 (en) | 1998-06-19 | 2018-11-14 | Teijin Limited | Polymorph of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same |
| WO2012153313A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of febuxostat |
| US20140093563A1 (en) * | 2011-06-13 | 2014-04-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Febuxostat compositions |
| EP2925306A1 (en) * | 2012-07-12 | 2015-10-07 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition of febuxostat |
| WO2014125504A2 (en) | 2013-02-18 | 2014-08-21 | Hetero Research Foundation | Pharmaceutical compositions of febuxostat |
| EP3002006A1 (en) * | 2014-10-01 | 2016-04-06 | Bluepharma - Industria Farmacêutica, S.A. | Pharmaceutical composition capable for the incorporation Febuxostat in the crystalline modifications F10, II, G and A |
-
2016
- 2016-06-30 GR GR20160100353A patent/GR1009119B/el active IP Right Grant
-
2017
- 2017-06-26 US US16/308,908 patent/US20190151293A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-26 EP EP17735396.8A patent/EP3478271A1/en not_active Withdrawn
- 2017-06-26 WO PCT/EP2017/025179 patent/WO2018001569A1/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1488790A1 (en) * | 2002-03-28 | 2004-12-22 | Teijin Limited | Solid preparation containing single crystal form |
| US20140051733A1 (en) * | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Febuxostat pharmaceutical compositions |
| EP2902016A1 (en) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Febuxostat tablet |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR1009659B (el) * | 2018-09-07 | 2019-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3478271A1 (en) | 2019-05-08 |
| US20190151293A1 (en) | 2019-05-23 |
| WO2018001569A1 (en) | 2018-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107530348B (zh) | 一种含有jak激酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物 | |
| RU2613900C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая фимасартан и гидрохлортиазид | |
| US20230414613A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| ES2377552T3 (es) | Composiciones disueltas fácilmente y estables de candesartán cilexetilo preparadas con una granulación por vía húmeda | |
| KR20110117683A (ko) | Ｈｃｖ 중합효소 억제제 전구약물을 포함하는 약학 조성물 | |
| EP4048276B1 (en) | Solid pharmaceutical formulations comprising ticagrelor | |
| GR1009119B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου | |
| EP4058025A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ticagrelor | |
| RU2735807C2 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции, включающей производное хинолина или его соль | |
| KR101076648B1 (ko) | 제어 방출성 아세클로페낙을 함유하는 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법 | |
| GR1009592B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει εναν χηλικο παραγοντα συμπλεκτικο του σιδηρου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου | |
| EP4079297A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising cibenzoline or salt thereof | |
| KR101721831B1 (ko) | 로베글리타존을 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물 | |
| WO2017037645A1 (en) | Stable pharmaceutical formulations of teriflunomide | |
| ES2898456T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende un agente antifúngico triazol y método de preparación de la misma | |
| WO2020246526A1 (ja) | キサンチンオキシダーゼ阻害剤含有腸溶性製剤 | |
| WO2020048641A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a magnesium oxide salt complex of febuxostat and method for the preparation thereof | |
| EP3525762B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising prasugrel besylate | |
| GR1010234B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει συνδυασμο σιταγλιπτινης και μετφορμινης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου | |
| CN116437902A (zh) | 包含美洛昔康的医药组成物 | |
| CN105636580A (zh) | 包含1-[6-(吗啉-4-基)嘧啶-4-基]-4-(1h-1,2,3-三唑-1-基)-1h-吡唑-5-醇钠的药物剂型 | |
| GR1010089B (el) | Στερεη φαρμακοτεχνικη μορφη περιεχουσα σιταγλιπτινη και μεθοδος παρασκευης αυτης | |
| WO2023113650A1 (ru) | Фармацевтическая композиция 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион для терапии заболеваний верхних дыхательных путей | |
| EP2525785B1 (en) | Sustained release tablet formulation containing etodolac | |
| KR100821208B1 (ko) | 생체이용율이 개선된 멜록시캄 함유 조성물 및 그의제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20171122 |