GR1010089B - Στερεη φαρμακοτεχνικη μορφη περιεχουσα σιταγλιπτινη και μεθοδος παρασκευης αυτης - Google Patents
Στερεη φαρμακοτεχνικη μορφη περιεχουσα σιταγλιπτινη και μεθοδος παρασκευης αυτης Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010089B GR1010089B GR20200100560A GR20200100560A GR1010089B GR 1010089 B GR1010089 B GR 1010089B GR 20200100560 A GR20200100560 A GR 20200100560A GR 20200100560 A GR20200100560 A GR 20200100560A GR 1010089 B GR1010089 B GR 1010089B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- sitagliptin
- weight
- preparation
- pharmaceutical
- formulation
- Prior art date
Links
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 73
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 21
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 11
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 9
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- YPULIQLVSSZRST-KLQYNRQASA-N (3R)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.N[C@@H](CC(=O)N1CCn2c(C1)nnc2C(F)(F)F)Cc1cc(F)c(F)cc1F YPULIQLVSSZRST-KLQYNRQASA-N 0.000 claims description 5
- 239000005429 MCC/DCP excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 5
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 claims description 5
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 4
- 238000004898 kneading Methods 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 5
- PNXSHNOORJKXDW-SBSPUUFOSA-N (3r)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F PNXSHNOORJKXDW-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 4
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- UHLRPXXFPYMCAE-UHFFFAOYSA-N 4-isopropylcalix[4]arene Chemical compound C1C(C=2O)=CC(C(C)C)=CC=2CC(C=2O)=CC(C(C)C)=CC=2CC(C=2O)=CC(C(C)C)=CC=2CC2=CC(C(C)C)=CC1=C2O UHLRPXXFPYMCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical group [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096313 sitagliptin 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά στερεή φαρμακοτεχνική μορφή για την αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2. Κύριος στόχος της παρούσας είναι η παροχή φαρμακοτεχνικής μορφής δισκίων που περιέχουν Σιταγλιπτίνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής και τα οποία είναι αξιόπιστα και σταθερά. Επιπροσθέτως παρέχεται μέθοδος παρασκευής των παραπόνου δισκίων.
Description
ΣΤΕΡΕΗ ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ ΠΕΡΙΕΧΟΥΣΑ ΣΙΤΑΓΛΙΠΤΙΝΗ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΑΥΤΗΣ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος περιέχον θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός αναστολέα της διπεπτιδυλπεπτιδάσης-4 (αναστολέας DPP-4), όπως η Σιταγλιπτίνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας, παράγωγο ή πολύμορφο αυτής, καθώς και τη μέθοδο παρασκευής του παραπάνω σκευάσματος.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί πάθηση που χαρακτηρίζεται από διαρκώς υψηλά επίπεδα σακχάρων (γλυκόζης) στο αίμα.
Η γλυκόζη είναι μικρός, απλός σακχαρίτης που ενεργεί ως πρωτεύον καύσιμο για την παραγωγή ενέργειας, ειδικά για τον εγκέφαλο, τους μύες και αρκετά άλλα όργανα και ιστούς του σώματος. Η γλυκόζη ενεργεί επίσης ως δομική μονάδα για μεγαλύτερα δομικά μόρια του σώματος, όπως γλυκοπρωτεΐνες και γλυκολιπίδια. Το ανθρώπινο σώμα ρυθμίζει επακριβώς τα επίπεδα της γλυκόζης. Τα αφύσικα υψηλά ή χαμηλά επίπεδα έχουν ως αποτέλεσμα σοβαρές, εν δυνάμει απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές, εγκεφαλικά επεισόδια, χρόνιες νεφροπάθειες, έλκη ποδιού, βλάβη στα νεύρα, βλάβη στους οφθαλμούς, νοητική υστέρηση.
Ο διαβήτης τύπου 2 είναι η πιο συνηθισμένη μορφή διαβήτη. Κάποτε ονομαζόταν διαβήτης ενηλίκων επειδή συνήθως αρχίζει στη μεσήλικη ή μεγαλύτερη ηλικία. Ωστόσο πλέον εμφανίζεται σε ολοένα και περισσότερους εφήβους και νέους ενήλικες λόγω της αυξημένης παχυσαρκίας.
Οι αναστολείς διπεπτιδυλπεπτιδάσης-4 (DPP-4) αποτελούν μία κατηγορία ουσιών οι οποίες έχουν δημιουργηθεί για τη θεραπεία ή βελτίωση του ελέγχου της γλυκόζης στον διαβήτη τύπου 2. Στα παραδείγματα αναστολέων DPP-4 συγκαταλέγονται η σιταγλιπτίνη, η βιλδαγλιπτίνη, η σαξαγλιπτίνη, η λιναγλιπτίνη και η αλογλιπτίνη. Μεταξύ των παραπάνω η Σιταγλιπτίνη λειτουργεί για την πλήρη αναστολή του ενζύμου DPP-4 που έχει ως αποτέλεσμα να οδηγεί τα επίπεδα της γλυκόζης στο αίμα προς τα φυσιολογικά όρια και τείνει να προλαμβάνει τις υπερβολικές τιμές και τα μετέπειτα χαμηλά επίπεδα σακχάρων στο αίμα (υπογλυκαιμία) που εμφανίζονται σε κάποιους άλλους υπογλυκαιμικούς παράγοντες για χορήγηση δια στόματος.
Η χημική ονομασία της Μονοένυδρης Υδροχλωρικής Σιταγλιπτίνης είναι 7-[(3R)-3-αμινο-λυοξυ— 4-(2, 4, 5-τριφθοροφαινυλο) βουτυλο] -5, 6, 7, 8- τετραϋδρο -3- (τριφθορομεθυλο)- 1,2,4-τριαζολο[ 4,3 -α. ]πυραζίνη υδροχλωρική μονοένυδρη. Ο μοριακός της τύπος είναι C16HI6C1F6N5O H2O που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 461,79. Είναι λευκή έως υπόλευκη κόνις ελεύθερα διαλυτή σε ύδωρ, 0,1Ν HC1, οξικό ρυθμιστικό διάλυμα 4,5 pH, φωσφορικό ρυθμιστικό διάλυμα 6,8 pH, φωσφορικό ρυθμιστικό διάλυμα 7,4 pH, ρυθμιστικό διάλυμα 9,4 pH και μεθανόλη σε θερμοκρασία δωματίου (25°C), ελεύθερα διαλυτή σε αιθανόλη και αιθανονιτρίλιο, λίγο διαλυτή σε ισοπροπυλική αλκοόλη, ελάχιστα διαλυτή σε αιθανικό αιθυλεστέρα και πρακτικά αδιάλυτη σε διχλωρομεθάνιο, n-επτάνιο και τολουένιο.
Η Σιταγλιπτίνη Υδροχλωρική (Μονοένυδρη) εμφανίζει πολυμορφισμό. Το πολύμορφο που χρησιμοποιείται στην παρούσα εφεύρεση αντιστοιχεί στην υδροχλωρική μορφή ΙΠ της δραστικής (βάσει της ευρεσιτεχνίας της USV Ltd WO 2012/025944 A3) και στην κρυσταλλική υδροχλωρική μορφή που αναγράφεται στην ευρεσιτεχνία WO 2012/147092 Α2 (της Cadila Healthcare Ltd). Οι χαρακτηριστικές κορυφές της Μονοένυδρης Υδροχλωρικής Σιταγλιπτίνης είναι οι εξής: 6,6°, 8,0°, 13,7°, 16,0°, 18,0° και 27,0° 2Θ ± 0,2° 2Θ.
Η ευρεσιτεχνία W02012/131005 αφορά φαρμακευτικό σκεύασμα που αποτελείται από άμορφη σιταγλιπτίνη ή άλας αυτής, κατά προτίμηση άμορφη υδροχλωρική σιταγλιπτίνη.
Η ευρεσιτεχνία WO2015/114152 αφορά φαρμακευτικό σκεύασμα υπό μορφή δισκίων άμεσης αποδέσμευσης που περιέχουν κρυσταλλική υδροχλωρική σιταγλιπτίνη, κατά προτίμηση μονοένυδρη, όπου το φαρμακευτικό σκεύασμα που παρασκευάζεται μέσω ξηρής κοκκοποίησης.
Η ευρεσιτεχνία US10357525 αφορά μέθοδο για την πρόληψη ή/και θεραπεία του διαβήτη τύπου Π σε ασθενείς μέσω χορήγησης σε αυτούς αναστολέα διπεπτιδυλπεπτιδάσης-4 (DPP-4) και μείγμα πολυσακχαριτών.
Αν και έκαστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί απόπειρα να παρακαμφθούν τα προβλήματα σταθερότητας των φαρμακευτικών σκευασμάτων που περιέχουν Σιταγλιπτίνη, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη δημιουργίας εναλλακτικών σκευασμάτων με βελτιωμένο ρυθμό διάλυσης και επαρκή φυσικοχημικά χαρακτηριστικά.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή σταθερού στερεού σκευάσματος αποτελούμενο από έναν αναστολέα της διπεπτιδυλπεπτιδάσης-4 (αναστολέα DPP-4) και συγκεκριμένα Σιταγλιπτίνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας, παράγωγο ή πολύμορφο αυτής ως δραστική ουσία, η οποία όχι απλώς αντιστοιχεί στις φυσικές και χημικές ιδιότητες του προϊόντος αναφοράς αλλά και επιλύει τα μειονεκτήματα που σχετίζονται με σκευάσματα της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή ενός άμεσης αποδέσμευσης δισκίου με επικάλυψη υμενίου, το οποίο να περιέχει ως δραστική ουσία Σιταγλιπτίνη, να είναι βιοδιαθέσιμο και με ικανοποιητικό χρόνο ζωής.
Στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι επίσης η παροχή μιας στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία να περιέχει Σιταγλιπτίνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας, παράγωγο ή πολύμορφο αυτής, και η οποία να μπορεί να παρασκευαστεί σε φαρμακοτεχνικές μορφές με διαφορετική ισχύ προσαρμόζοντας την αναλογία των ποσοτήτων των φαρμακευτικά αποδεκτών εκδοχών και της δραστικής ουσίας Σιταγλιπτίνη ς.
Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η επιλογή του βέλτιστου συνδυασμού των φαρμακευτικά αποδεκτών εκδοχών και της μεθόδου παρασκευής ώστε να επιτευχθεί το κατάλληλο προφίλ διάλυσης και η σταθερότητα που απαιτείται για την τελική φαρμακοτεχνική μορφή. Η προαναφερθείσα φαρμακοτεχνική μορφή προσφέρει προβλεπόμενους και αναπαραγόμενους ρυθμούς αποδέσμευσης του φαρμάκου ώστε να επιτευχθεί καλύτερη θεραπεία των ασθενών.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η παροχή άμεσης αποδέσμευσης δισκίων με επικάλυψη υμενίου που περιέχουν Σιταγλιπτίνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής και κατάλληλη ποσότητα κάποιου μέσου καταθρυμματισμού στην εσωτερική φάση του πυρήνα του δισκίου.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σκευάσματος υπό μορφή δισκίου για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να περιέχει Σιταγλιπτίνη και να παρασκευάζεται μέσω μιας γρήγορης και απλής διαδικασίας με καλή σχέση απόδοσης-κόστους.
Σύμφωνα με μια άλλη προσέγγιση της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μέθοδος για την παρασκευή μιας σταθερής, στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία περιέχει ως δραστική ουσία έναν αναστολέα DPP-4, και συγκεκριμένα Σιταγλιπτίνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας, παράγωγο ή πολύμορφο αυτής, καθώς και δραστική ποσότητα ενός παράγοντα καταθρυμματισμού, και η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
-κοσκίνισμα και ανάμειξη των εκδοχών της εσωτερικής φάσης,
- μάλαξη των εκδοχών της εσωτερικής φάσης με διαλύτη κοκκοποίησης,
- αποξήρανση και προσαρμογή του μεγέθους των κόκκων,
- ανάμειξη με τα έκδοχα της εξωτερικής φάσης,
- λίπανση,
- συμπίεση,
- επικάλυψη.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία (π.χ. Σιταγλιπτίνη) είναι «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι στα δικά της γνωστά φαρμακευτικά σκευάσματα.
Κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί η ανάπτυξη σκευάσματος δισκίου άμεσης αποδέσμευσης με επικάλυψη υμενίου που αποτελείται από Σιταγλιπτίνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής ως ουσία με ένα μεμονωμένο φάρμακο, το οποίο να είναι εύκολο στην παρασκευή, βιοδιαθέσιμο, με καλή σχέση απόδοσης-κόστους, σταθερό και να διαθέτει καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.
Το άλας Σιταγλιπτίνης που επιλέχθηκε για την ανάπτυξη της παρούσας είναι η υδροχλωρική Σιταγλιπτίνη. Η ουσία αυτή εμφανίζει πολυμορφισμό. Μεταξύ άλλων, η εταιρεία Teva ανέφερε τρεις κρυσταλλικές μορφές (μορφή ΙΠ, μορφή IV και μορφή V) και τη μέθοδο για την παρασκευή τους στην αίτηση ευρεσιτεχνίας βάσει της Διεθνούς Συνθήκης Συνεργασίας για τα Διπλώματα Ευρεσιτεχνίας (PCT) WO2011/123641, ενώ η εταιρεία USV limited ανέφερε τρεις κρυσταλλικές μορφές (μορφή III, μορφή IV και μορφή V) και η επεξεργασία τους περιγράφηκε στην αίτηση ευρεσιτεχνίας βάσει της Διεθνούς Συνθήκης Συνεργασίας για τα Διπλώματα Ευρεσιτεχνίας (PCT) WO2012/025944. Και η εταιρεία Cadila ανέφερε κρυσταλλική μορφή και την επεξεργασία αυτής στην αίτηση ευρεσιτεχνίας βάσει της Διεθνούς Συνθήκης Συνεργασίας για τα Διπλώματα Ευρεσιτεχνίας (PCT) WO2012/ 147092.
Το πολύμορφο που χρησιμοποιείται για την ανάπτυξη του παρόντος φαρμακευτικού προϊόντος που περιγράφεται εδώ αντιστοιχεί στη μορφή ΠΙ της αίτησης ευρεσιτεχνίας βάσει της Διεθνούς Συνθήκης Συνεργασίας για τα Διπλώματα Ευρεσιτεχνίας (PCT) WO20 12/025944 και στην κρυσταλλική μορφή που αναφέρεται στην αίτηση ευρεσιτεχνίας βάσει της Διεθνούς Συνθήκης Συνεργασίας για τα Διπλώματα Ευρεσιτεχνίας (PCT) WO2012/ 147092. Οι χαρακτηριστικές κορυφές με τη μέθοδο φασματοσκοπίας περίθλασης ακτίνων-Χ σε σκόνη (PXRD) είναι οι κάτωθι: 6,6°, 8,0°, 13,7°, 16,0°, 18,0° και 27,0° 2Θ ± 0,2° 2Θ.
Η μονοένυδρη υδροχλωρική Σιταγλιπτίνη είναι ελεύθερα διαλυτή σε ύδωρ και συνεπώς το μέγεθος του πολύμορφου και του σωματιδίου δεν αναμένεται να παίξουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του παρόντος σκευάσματος.
Πέρα από τη δραστική ουσία, το σκεύασμα δισκίων περιέχει και ένα ή περισσότερα αδρανή συστατικά γνωστά ως έκδοχα. Το πρωταρχικό σκεύασμα περιέχει αραιωτικά, μέσα καταθρυμματισμού και λιπαντικά. Άλλα έκδοχα που προσδίδουν συγκεκριμένα φυσικά χαρακτηριστικά στο τελικό δισκίο είναι οι χρωστικές και αρωματικές ουσίες, εάν πρόκειται για μασώμενα δισκία. Συνήθως, τα έκδοχα επιλέγονται προκειμένου να εξασφαλίσουν χαρακτηριστικά καλής ροής και συμπίεσης για το υλικό το οποίο πρόκειται να συμπιεσθεί. Τα έκδοχα επιλέγονται επίσης με κριτήριο τη βελτίωση της διαλυτότητας, των φυσικοχημικών χαρακτηριστικών τους και της σταθερότητας της δραστικής ουσίας της τελικής φαρμακοτεχνικής μορφής.
Παρασκευάστηκαν δοκιμαστικά σκευάσματα με χρήση τόσο άμεσης συμπίεσης (ξηρή ανάμειξη) όσο και μεθόδων υγρής κοκκοποίησης για να μελετηθούν οι φυσικοχημικές ιδιότητες και οι ιδιότητες διάλυσης των δισκίων. Η άμεση συμπίεση θεωρείται σχετικά γρήγορη μέθοδος όπου τα κονιορτοποιημένα υλικά συμπιέζονται άμεσα χωρίς να μεταβάλλονται τα φυσικά και χημικά χαρακτηριστικά του φαρμάκου. Η μέθοδος υγρής κοκκοποίησης περιλαμβάνει ένα ακόμα πρόσθετο στάδιο, εκείνο της προσθήκης του διαλύματος κοκκοποίησης στις αναμεμειγμένες κάνεις προκειμένου να κοκκοποιηθεί.
Οι παρασκευαστές προτιμούν τις μεθόδους άμεσης συμπίεσης από την υγρή ή ξηρή κοκκοποίηση λόγω του σύντομου χρόνου παρασκευής και του χαμηλότερου κόστους. Ωστόσο, η άμεση συμπίεση περιορίζεται συνήθως στις περιπτώσεις κατά τις οποίες το φάρμακο ή η δραστική ουσία διαθέτουν τα απαραίτητα φυσικά χαρακτηριστικά για την παρασκευή φαρμακευτικά αποδεκτών δισκίων. Στα δοκιμαστικά σκευάσματα της παρούσας η μέθοδος ξηρής κοκκοποίησης εμφανίζει πολύ μικρή έως υπερβολικά κακή ρευστότητα και η συμπίεση δεν ήταν εφικτή στη μηχανή δισκιοποίησης. Εν συγκρίσει με το παραπάνω η ρευστότητα της μεθόδου υγρής κοκκοποίησης μπορεί να θεωρηθεί αποδεκτή. Συνεπώς, για την τρέχουσα εφεύρεση επιλέχθηκε η μέθοδος υγρής κοκκοποίησης.
Το λιπαντικό είναι σημαντικό συστατικό της δημιουργίας δισκίων. Κάποιοι επιστήμονες του φαρμακευτικού κλάδου υποστηρίζουν ότι ο τρόπος με τον οποίον προστίθεται ένα λιπαντικό σε ένα σκεύασμα πρέπει να ελέγχεται με προσοχή. Βάσει της παραπάνω άποψης, τα λιπαντικά προστίθενται συνήθως στους κόκκους μέσω ήπιας ανάμειξης. Επίσης, υποστηρίζεται ότι η παρατεταμένη ανάδευση ενός λιπαντικού με ένα κοκκώδες μείγμα μπορεί να επηρεάσει ουσιαστικά τη σκληρότητα και τον χρόνο καταθρυμματισμού των δισκίων που προκύπτουν. Για τους παραπάνω λόγους η παρασκευή του πυρήνα του δισκίου χωρίζεται σε δύο φάσεις: την εσωτερική και την εξωτερική. Τα λιπαντικά χρησιμοποιούνται στην εξωτερική φάση του πυρήνα του δισκίου για να αποφευχθεί η παρατεταμένη ανάμειξη με τα έκδοχα που χρησιμοποιούνται στην εσωτερική φάση.
Το προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης αποτελείται από Σιταγλιπτίνη ως δραστική ουσία, έναν συνδυασμό αραιωτικών και ενός μέσου καταθρυμματισμού στην εσωτερική φάση του πυρήνα του δισκίου και λιπαντικά στην εξωτερική φάση του πυρήνα του δισκίου.
Στη στερεή φαρμακοτεχνική μορφή προστίθενται αραιωτικά για να κάνουν το προϊόν αρκετά μεγάλο προς κατάποση και διαχείριση αλλά και πιο σταθερό. Στην παρούσα εφεύρεση χρησιμοποιείται συνδυασμός μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης και άνυδρου διβασικού φωσφορικού ασβεστίου ως αραιωτικά. Η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη παρέχεται από διάφορους προμηθευτές. Παραδείγματα μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης είναι τα εξής: Avicel ΡΗ 101, Avicel ΡΗ 102, Avicel ΡΗ 103, Avicel ΡΗ 105 και Avicel ΡΗ 200 που παρασκευάζονται από την FMC Corporation. Στα πλαίσια της παρούσας εφεύρεσης προτιμάται η Avicel ΡΗ 102 η οποία έχει τη μικρότερη επιφάνεια και πορώδη δομή. Η άνυδρη μορφή του φωσφορικού ασβεστίου χρησιμοποιείται συχνά για να επιλύσει τα προβλήματα που σχετίζονται με τη διένυδρη μορφή. Η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και το άνυδρο διβασικό φωσφορικό ασβέστιο χρησιμοποιούνται σε ίσες ποσότητες. Η συνολική ποσότητα μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης και άνυδρου διβασικού φωσφορικού ασβεστίου πρέπει κατά προτίμηση να κυμαίνεται μεταξύ περίπου 40% και 80% κατά βάρος ή ακόμα καλύτερα μεταξύ 50% και 75% κατά βάρος και ιδανικότερα μεταξύ 60% και 70% κατά βάρος.
Τα μέσα καταθρυμματισμού χρησιμοποιούνται για την επίτευξη αποδεκτού ρυθμού καταθρυμματισμού του δισκίου. Τα φαρμακευτικά αποδεκτά μέσα καταθρυμματισμού περιλαμβάνουν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά άμυλο, άργιλο, κυτταρίνη, αλγινικό, κόμμι, διασταυρούμενα πολυμερή, π.χ. διασταυρούμενη πολυβινυλοπολυπυρρολιδόνη, διασταυρούμενο καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο και διασταυρούμενο καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο (νατριούχος κροσκαρμελλόζη), πολυσακχαρίτες σόγιας, κόμμι γκουάρ και γλυκολικό νατριούχο άμυλο. Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται η χρήση νατριούχου Κροσκαρμελλόζης ως μέσου καταθρυμματισμού. Μπορεί να περιέχεται σε ποσότητα που κυμαίνεται μεταξύ περίπου 1% και 20%, κατά προτίμηση μεταξύ 3% και 14% κατά βάρος του σκευάσματος, και ιδανικότερα μεταξύ 5% και 8% κατά βάρος του σκευάσματος.
Τα λιπαντικά μέσα συνήθως προστίθενται προκειμένου το υλικό προς δισκιοποίηση να μην κολλάει στα έμβολα, να μειώνεται η τριβή κατά τη διάρκεια της συμπίεσης των δισκίων και να καθίσταται δυνατή η απομάκρυνση του συμπιεσμένου δισκίου από τη μήτρα. Τα φαρμακευτικά αποδεκτά λιπαντικά περιλαμβάνουν ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά, κολλοειδές πυρίτιο, τριπυριτικό μαγνήσιο, άμυλο, τάλκη, τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, στεατικό μαγνήσιο, στεατικό αργίλιο, στεατικό ασβέστιο, ανθρακικό μαγνήσιο, οξείδιο μαγνησίου, πολυαιθυλενογλυκόλη, κονιορτοποιημένη κυτταρίνη και μικροκρυσταλλική κυτταρίνη. Το λιπαντικά μέσο ενδέχεται να είναι υδρόφοβο ή υδρόφιλο. Το φουμαρικό στεατικό νάτριο είναι υδατοδιαλυτό λιπαντικά. Συνήθως προτιμάται γιατί έχει ωραία γεύση. Στην παρούσα εφεύρεση επιλέχθηκε και στεατικό μαγνήσιο. Το παραπάνω διευκολύνει τη ροή της κόνεως στη χοάνη και τη μήτρα. Είναι σταθερό και δεν πολυμερίζεται εντός του μείγματος προς δισκιοποίηση.
Τα παρακάτω παραδείγματα περιγράφουν πτυχές της παρούσας εφεύρεσης, χωρίς ωστόσο να περιορίζουν το εύρος της.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Η ανάπτυξη του σκευάσματος πραγματοποιήθηκε σε δισκίο Σιταγλιπτίνης 100 mg με επικάλυψη υμενίου και το τελικό σκεύασμα εξάγεται γραμμικά για να μπορέσει να γίνει παρασκευή δισκίων και άλλης ισχύος (25 mg και 50 mg). Όλα τα δισκία των 100 mg με επικάλυψη υμενίου παρασκευάστηκαν με χρήση στρογγυλού ελαφρώς αμφίκυρτου εμβόλου δισκίων.
Πίνακας 1: Παράδειγμα 1 :
Το σκεύασμα του παραδείγματος 1 παρασκευάστηκε τόσο με ξηρή ανάμειξη όσο και με υγρή κοκκοποίηση. Πιο συγκεκριμένα, τα Σκευάσματα 1 και 2 είναι παρεμφερή και διαφέρουν μόνο ως προς τη μέθοδο παρασκευής τους.
Το Σκεύασμα 1 παρασκευάστηκε με διαδικασία ξηρής κοκκοποίησης σύμφωνα με τα παρακάτω στάδια:
- Πρώτη ανάμειξη: η δραστική ουσία, η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, το άνυδρο διβασικό φωσφορικό ασβέστιο και η νατριούχος κροσκαρμελλόζη κοσκινίζονται μέσω κόσκινου με διατομή 16 και κατόπιν αναμειγνύονται για 10 λεπτά.
- Δεύτερη ανάμειξη: Το φουμαρικό στεατικό νάτριο κοσκινίζεται μέσω κόσκινου με διατομή 16 και αναμειγνύεται με το παραπάνω μείγμα για 5 λεπτά.
- Λίπανση: το στεατικό μαγνήσιο κοσκινίζεται μέσω κόσκινου με διατομή 30 και αναμειγνύεται με το παραπάνω μείγμα για 3 λεπτά.
- Συμπίεση: το τελικό μείγμα συμπιέζεται με στρογγυλό (10 mm) ελαφρώς αμφίκυρτο έμβολο (συμπίεση 1 t).
Πίνακας 2: Χαρακτηριστικά των δισκίων που λαμβάνονται από το Σκεύασμα 1.
Το Σκεύασμα 2 παρασκευάστηκε με διαδικασία υγρής κοκκοποίησης σύμφωνα με τα παρακάτω στάδια:
- Πρώτη ανάμειξη: η δραστική ουσία, η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, το άνυδρο διβασικό φωσφορικό ασβέστιο και η νατριούχος κροσκαρμελλόζη κοσκινίζονται μέσω κόσκινου με διατομή 16 και κατόπιν αναμειγνύονται για 10 λεπτά.
- Υγρή κοκκοποίηση: Το μείγμα που προκύπτει αναμειγνύεται με κατάλληλη ποσότητα ύδατος.
- Ξήρανση - κοσκίνισμα: Το κοκκώδες μείγμα αποξηραίνεται στους 40°C (όριο ανίχνευσης (LOD) < 3%) και κοσκινίζεται μέσω κόσκινου με διατομή 12.
- Δεύτερη ανάμειξη: Το φουμαρικό στεατικό νάτριο κοσκινίζεται μέσω κόσκινου με διατομή 16 και αναμειγνύεται με το παραπάνω κοκκώδες μείγμα για 5 λεπτά.
- Λίπανση: το στεατικό μαγνήσιο κοσκινίζεται μέσω κόσκινου με διατομή 30 και αναμειγνύεται με το παραπάνω μείγμα για 3 λεπτά.
- Συμπίεση: το τελικό μείγμα συμπιέζεται με στρογγυλό (10 mm) ελαφρώς αμφίκυρτο έμβολο (συμπίεση 1 t).
Πίνακας 3 : Χαρακτηριστικά των δισκίων που λαμβάνονται από το Σκεύασμα 2.
Η μέθοδος υγρής κοκκοποίησης οδήγησε σε αυξημένους χρόνους καταθρυμματισμού και σκληρότητας των δισκίων άνευ επικάλυψης σε σύγκριση με τη μέθοδο ξηρής κοκκοποίησης. Τα δισκία ξηρής ανάμειξης εμφανίζουν αποδεκτές τιμές. Παρόλα αυτά οι τιμές είναι κοντά στα κατώτατα όρια των επιδιωκόμενων χαρακτηριστικών. Τα δισκία της μεθόδου υγρής κοκκοποίησης χαρακτηρίζονται από ελαφρώς μεγαλύτερο χρόνο καταθρυμματισμού, γεγονός το οποίο δεν συνάδει με τα επιδιωκόμενα χαρακτηριστικά, αλλά μπορεί να βελτιωθεί περαιτέρω.
Η κυριότερη διαφορά μεταξύ των δύο μεθόδων εμφανίζεται στις ιδιότητες του μείγματος. Πιο συγκεκριμένα, ο δείκτης Carr είναι αρκετά υψηλός και στα δύο δοκιμαστικά σκευάσματα αλλά το μείγμα ξηρής ανάμειξης εμφανίζει πολύ μικρή έως υπερβολικά κακή ρευστότητα και η συμπίεση δεν ήταν εφικτή στη δισκιοποιητική μηχανή. Αυτού του είδους οι κάνεις με υπερβολικά κακή ρευστότητα δεν είναι δυνατόν να συμπιεστούν επαρκώς. Η ρευστότητα της μεθόδου υγρής κοκκοποίησης θα μπορούσε να θεωρηθεί αποδεκτή και το συμπέρασμα αυτό ενισχύθηκε από την ομαλή λειτουργία της δισκιοποιητική ς μηχανής κατά το στάδιο της συμπίεσης. Συνεπώς για την περαιτέρω ανάπτυξη χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος υγρής κοκκοποίησης.
Παράδειγμα 2:
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ο χρόνος καταθρυμματισμού του Σκευάσματος 2 δεν συνάδει με τα επιδιωκόμενα χαρακτηριστικά. Για τα δισκία με επικάλυψη υμενίου αναμένεται ακόμα μεγαλύτερος χρόνος. Συνεπώς, παρασκευάστηκαν και δοκιμάστηκαν αρκετά σκευάσματα με διαφορετικά ποσοστά μέσου καταθρυμματισμού. Τα ποσοστά του μέσου καταθρυμματισμού που δοκιμάστηκαν ήταν 2,0% κατά βάρος στο Σκεύασμα 2, 3,5% κατά βάρος στο Σκεύασμα 2.1, 5,0% κατά βάρος στο Σκεύασμα 2.2, 6,5% κατά βάρος στο Σκεύασμα 2.3 και 8,0% κατά βάρος στο Σκεύασμα 2.4. Οι ποσότητες των αραιωτικών (μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και άνυδρο διβασικό φωσφορικό ασβέστιο) τροποποιήθηκαν ισοτρόπως ώστε το βάρος των τελικών δισκίων να παραμείνει το ίδιο σε όλα τα δοκιμαστικά σκευάσματα. Ο Πίνακας 4 παρακάτω παρουσιάζει τα χαρακτηριστικά των δισκίων που προκύπτουν.
Πίνακας 4: Χαρακτηριστικά των δισκίων που λαμβάνονται με διαφορετικό ποσοστό μέσου καταθρυμματισμού
Επίσης, τα επικαλυμμένα με υμένιο δισκία Σιταγλιπτίνης του Σκευάσματος 2 έως και του Σκευάσματος 2.4 δοκιμάστηκαν ως προς τον ρυθμό διάλυσής τους σε Η2O (900 mL) με χρήση Συσκευής I (Καλαθάκια) με ταχύτητα στις 100 στροφές ανά λεπτό. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 5 παρακάτω.
Πίνακας 5 : Δεδομένα διάλυσης των Σκευασμάτων 2 έως και 2.4 σε συσκευή USP Ι/100 στροφές ανά λεπτό, σε 900 mL ύδωρ
Οι ρυθμοί διάλυσης καταδεικνύουν ότι η αναλογική αύξηση της ποσότητας νατριούχου κροσκαρμελλόζης επηρεάζει τα προφίλ διάλυσης. Σύμφωνα με τα παραπάνω η προδιαγραφή για αποδέσμευση ποσοστού >85% σε 15 λεπτά πληρούται για ποσοστά καταθρυμματισμού ≥ 5,0% και κατά προτίμηση επιλέγεται ποσοστό 5,0 - 8,0% για το μέσο καταθρυμματισμού που χρησιμοποιείται.
Η τρίτη ομάδα δοκιμαστικών σκευασμάτων επικεντρώνεται στον διαλύτη κοκκοποίησης. Από τη δεύτερη ομάδα δοκιμαστικών σκευασμάτων επιλέχθηκε το ποσοστό 5,0% για το μέσο καταθρυμματισμού (Σκεύασμα 2.2). Στα πλαίσια της διαδικασίας παρασκευής αξιολογήθηκαν δύο ακόμα διαλύτες κοκκοποίησης, η αιθανόλη (EtOH) και το μείγμα ύδατος/αιθανόλης 50/50% ό/(κ.ό).
Τα σκευάσματα και οι μέθοδοι παρασκευής των δύο πρόσθετων σκευασμάτων (Σκευάσματα 2.2. 1 και 2.2.2) περιγράφονται παρακάτω στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6: Παράδειγμα 3 :
Το σκεύασμα του Παραδείγματος 3 παρασκευάστηκε με υγρή κοκκοποίηση. Τα Σκευάσματα 2.2.1 & 2.2.2 είναι παρεμφερή και διαφέρουν μόνο ως προς τον διαφορετικό τύπο του υγρού κοκκοποίησης που χρησιμοποιείται στη διαδικασία υγρής κοκκοποίησης. Πιο συγκεκριμένα, το Σκεύασμα 2.2.1 παρασκευάστηκε με χρήση αιθανόλης (EtOH) ως υγρό κοκκοποίησης και το Σκεύασμα 2.2.2 παρασκευάστηκε με μείγμα ύδατος/αιθανόλης με 50/50% ό/κ.ό. ως υγρό κοκκοποίησης.
Τα Σκευάσματα 2.2.1 & 2.2.2 παρασκευάζονται βάσει των κάτωθι σταδίων:
- Πρώτη ανάμειξη: η Σιταγλιπτίνη, η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, το άνυδρο διβασικό φωσφορικό ασβέστιο και η νατριούχος κροσκαρμελλόζη κοσκινίζονται μέσω κόσκινου με διατομή 16 και κατόπιν αναμειγνύονται για 10 λεπτά.
- Υγρή κοκκοποίηση: Το παραπάνω μείγμα αναδεύεται με κατάλληλη ποσότητα αιθανόλης στην περίπτωση του Σκευάσματος 2.2.1 ή μείγματος ύδατος/αιθανόλης 50/50% ό/κ.ό. στην περίπτωση του Σκευάσματος 2.2.2.
- Ξήρανση - κοσκίνισμα: Το κοκκώδες μείγμα αποξηραίνεται στους 40°C (όριο ανίχνευσης (LOD) < 3%) και κοσκινίζεται μέσω κόσκινου με διατομή 12.
- Δεύτερη ανάμειξη: το φουμαρικό στεατικό νάτριο κοσκινίζεται μέσω κόσκινου με διατομή 16 και αναμειγνύεται με το παραπάνω κοκκώδες μείγμα για 5 λεπτά.
- Λίπανση: το στεατικό μαγνήσιο κοσκινίζεται μέσω κόσκινου με διατομή 30 και αναμειγνύεται με το παραπάνω μείγμα για 3 λεπτά.
- Συμπίεση: το τελικό μείγμα συμπιέζεται με στρογγυλό (10 mm) ελαφρώς αμφίκυρτο έμβολο (συμπίεση 1 t).
Όλα τα δισκία της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να επικαλυφθούν με μια στοιβάδα επικάλυψης από πολυβινυλική αλκοόλη (PVA) με χρήση μεθόδου επικάλυψης μέσω ψεκασμού.
Τα χαρακτηριστικά των πινάκων που προκύπτουν συνοψίζονται στον Πίνακα 7 παρακάτω.
Πίνακας 7, Χαρακτηριστικά των δισκίων που παρασκευάστηκαν με διαφορετικό υγρό κοκκοποίησης
Επιπλέον καταγράφηκαν και τα αποτελέσματα διάλυσης των παραπάνω σκευασμάτων σε Η2O (900 mL) με χρήση Συσκευής I (Καλαθάκια) με ταχύτητα 100 στροφών ανά λεπτό. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον Πίνακα 8 παρακάτω.
Πίνακας 8, Δεδομένα διάλυσης
Αντίστοιχα αποτελέσματα διάλυσης καταγράφηκαν και όταν χρησιμοποιήθηκαν διαφορετικοί διαλύτες κοκκοποίησης. Στο προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης χρησιμοποιείται ύδωρ ως υγρό κοκκοποίησης. (Σκεύασμα 2.2)
Υπό το πρίσμα της αξιολόγησης των προφίλ σταθερότητας της τελικής φαρμακοτεχνικής μορφής τα δισκία Σιταγλιπτίνης με επικάλυψη υμενίου με το ποιοτικό και ποσοτικό πρότυπο του Σκευάσματος 2.2 τοποθετήθηκαν σε θαλάμους σταθερότητας και παρακολουθήθηκαν με μια κατάλληλη για τον σκοπό αναλυτική μέθοδο HPLC (υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης). Τα δεδομένα σταθερότητας (συναφείς ουσίες) κατά την αποθήκευση κατά την έναρξη της παρακολούθησης (χρόνος μηδέν) καθώς και στους 6 μήνες σε συνθήκες παρατεταμένης (25 °C ± 2°C/60%±5%RH) και επιταχυνθείσας αποθήκευσης (40°C±2°C/75%±5%RH) συνοψίζονται στον Πίνακα 9. Τα αποτελέσματα διάλυσης in-vitro σε συνθήκες παρατεταμένης αποθήκευσης συνοψίζονται στον Πίνακα 10. Το σύστημα κλεισίματος του περιέκτη είναι κυψέλες αλουμινίου.
Πίνακας 9. Παρακολούθηση ακάθαρτων προσμείξεων σε συνθήκες μακροχρόνιας και επιταχυνθείσας αποθήκευσης
Πίνακας 10. Διάλυση σε συνθήκες σταθερότητας
Παρόλο που το πολύμορφο δεν αναμένεται να αποτελέσει σημαντική πτυχή των στερεών φαρμακοτεχνικών μορφών επειδή η ουσία του φαρμάκου είναι ελεύθερα διαλυτή σε ύδωρ, αξιολογήθηκε και η σταθερότητα της κρυσταλλικής μορφής της δραστικής ουσίας Σιταγλιπτίνης.
Πίνακας 11. Αποτελέσματα της περίθλασης ακτινών X κόνεως (XRD) των δισκίων Σιταγλιπτίνης με επικάλυψη υμενίου στη μελέτη σταθερότητας
Βάσει των αποτελεσμάτων σταθερότητας μπορεί να ειπωθεί ότι το φαρμακευτικό σκεύασμα που παρασκευάζεται με τη μέθοδο υγρής κοκκοποίησης είναι σταθερό δεδομένου ότι δεν καταγράφηκε καμία σημαντική μεταβολή ως προς την αποδέσμευση του φαρμάκου ή την ποσότητα της δραστικής και των συναφών ουσιών που προσδιορίστηκε μετά από 6 μήνες σε συνθήκες παρατεταμένης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης. Επιπρόσθετα, η κρυσταλλική μορφή της δραστικής Σιταγλιπτίνης παραμένει σταθερή στη φαρμακοτεχνική μορφή του τελικού προϊόντος και αντιστοιχεί στη δραστική Σιταγλιπτίνη ακόμα και μετά από 6 μήνες αποθήκευσης σε συνθήκες επιταχυνθείσας αποθήκευσης.
Ενόσω η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται αναφορικά με τις συγκεκριμένες προσεγγίσεις της, όσοι είναι γνώστες του αντικειμένου αντιλαμβάνονται ότι ενδέχεται να γίνουν αρκετές αλλαγές και τροποποιήσεις στην εφεύρεση, χωρίς ωστόσο να υπάρξουν αποκλίσεις από το πνεύμα και τον στόχο αυτής, όπως αναφέρεται στο παράρτημα των αξιώσεων.
Claims (14)
1. Ένα σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει ως δραστική ουσία Σιταγλιπτίνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας, παράγωγο ή πολύμορφο αυτής καθώς και δραστική ποσότητα κάποιου μέσου καταθρυμματισμού στην εσωτερική φάση του φαρμακευτικού σκευάσματος ώστε να επιτευχθεί σταθερή στερεή φαρμακοτεχνική μορφή.
2. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου η Σιταγλιπτίνη είναι Μονοένυδρη Υδροχλωρική Σιταγλιπτίνη.
3. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, όπου το μέσο καταθρυμματισμού είναι νατριούχος κροσκαρμελλόζη.
4. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 3, όπου η ποσότητα της νατριούχου κροσκαρμελλόζης κυμαίνεται μεταξύ 2% και 8% κατά βάρος, προτιμότερα μεταξύ 5% και 8% κατά βάρος και ιδανικά σε ποσοστό 5% κατά βάρος.
5. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, το οποίο να περιέχει επίσης αραιωτικά στην εσωτερική φάση και λιπαντικά στην εξωτερική φάση.
6. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 5, όπου τα αραιωτικά είναι μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και άνυδρο διβασικό φωσφορικό ασβέστιο.
7. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με την αξίωση 5, όπου τα λιπαντικά είναι φουμαρικό στεατικό νάτριο και στεατικό μαγνήσιο.
8. Το φαρμακευτικό σκεύασμα σύμφωνα με οποιαδήποτε προηγούμενη αξίωση, όπου το σκεύασμα είναι σε στερεά φαρμακοτεχνική μορφή, όπως άμεσης αποδέσμευσης δισκίο με επικάλυψη υμενίου.
9. Μια μέθοδος για την παρασκευή μιας σταθερής, στερεής φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία να περιέχει Σιταγλιπτίνη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας, παράγωγο ή πολύμορφο αυτής ως δραστική ουσία καθώς και δραστική ποσότητα ενός μέσου καταθρυμματισμού, και η οποία μέθοδος να περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
- κοσκίνισμα και ανάμειξη της δραστικής ουσίας με τα έκδοχα της εσωτερικής φάσης, όπως αραιωτικά και μέσο καταθρυμματισμού,
- μάλαξη των εκδοχών της εσωτερικής φάσης με διαλύτη κοκκοποίησης,
- αποξήρανση και προσαρμογή του μεγέθους των κόκκων,
- ανάμειξη με τα έκδοχα της εξωτερικής φάσης,
- λίπανση,
- συμπίεση του παραγόμενου μείγματος σε φαρμακοτεχνική μορφή δισκίων,
- προαιρετικά επικάλυψη με υμένιο.
10. Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 9, όπου η Σιταγλιπτίνη είναι Μονοένυδρη Υδροχλωρική Σιταγλιπτίνη.
11. Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 9, όπου ο διαλύτης κοκκοποίησης επιλέγεται μεταξύ ύδατος, αιθανόλης και μείγματος ύδατος/αιθανόλης 50/50% (ό./κ.ό.).
12. Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 9, όπου κατά προτίμηση ο διαλύτης κοκκοποίησης είναι ύδωρ.
13. Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 9, όπου το μέσο καταθρυμματισμού είναι νατριούχος κροσκαρμελλόζη .
14. Η μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 13, όπου η ποσότητα της νατριούχου κροσκαρμελλόζης κυμαίνεται μεταξύ 2% και 8% κατά βάρος, προτιμότερα μεταξύ 5% και 8% κατά βάρος και ιδανικά σε ποσοστό 5% κατά βάρος.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100560A GR1010089B (el) | 2020-09-15 | 2020-09-15 | Στερεη φαρμακοτεχνικη μορφη περιεχουσα σιταγλιπτινη και μεθοδος παρασκευης αυτης |
| EP21782434.1A EP4213937A1 (en) | 2020-09-15 | 2021-09-14 | Solid dosage form comprising sitagliptin and method of preparation thereof |
| PCT/EP2021/025344 WO2022058044A1 (en) | 2020-09-15 | 2021-09-14 | Solid dosage form comprising sitagliptin and method of preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100560A GR1010089B (el) | 2020-09-15 | 2020-09-15 | Στερεη φαρμακοτεχνικη μορφη περιεχουσα σιταγλιπτινη και μεθοδος παρασκευης αυτης |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010089B true GR1010089B (el) | 2021-09-27 |
Family
ID=78464132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20200100560A GR1010089B (el) | 2020-09-15 | 2020-09-15 | Στερεη φαρμακοτεχνικη μορφη περιεχουσα σιταγλιπτινη και μεθοδος παρασκευης αυτης |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4213937A1 (el) |
| GR (1) | GR1010089B (el) |
| WO (1) | WO2022058044A1 (el) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2800507A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Solid state forms of sitagliptin salts |
| US20130158265A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Dhananjay Govind Sathe | Sitagliptin, salts and polymorphs thereof |
| SG10201405403QA (en) | 2011-03-03 | 2014-11-27 | Cadila Healthcare Ltd | Novel salts of dpp-iv inhibitor |
| SI2691083T1 (sl) | 2011-03-29 | 2017-12-29 | Krka, D.D., Novo Mesto | Farmacevtski sestavek sitagliptina |
| WO2015114152A1 (en) | 2014-02-03 | 2015-08-06 | Galenicum Health S.L. | Stable pharmaceutical compositions containing sitagliptin in the form of immediate release tablets |
| IN2014MU00651A (el) * | 2014-02-25 | 2015-10-23 | Cadila Healthcare Ltd | |
| US10357525B2 (en) | 2017-05-31 | 2019-07-23 | Trineo Biotechnology Co. Ltd | Use of a polysaccharide mixture for treating hyperglycemia |
-
2020
- 2020-09-15 GR GR20200100560A patent/GR1010089B/el active IP Right Grant
-
2021
- 2021-09-14 WO PCT/EP2021/025344 patent/WO2022058044A1/en unknown
- 2021-09-14 EP EP21782434.1A patent/EP4213937A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022058044A1 (en) | 2022-03-24 |
| EP4213937A1 (en) | 2023-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240115536A1 (en) | Dual-acting pharmaceutical compositions based on superstructures of angiotensin receptor antagonist/blocker (arb) and neutral endopeptidase (nep) inhibitor | |
| JP5816091B2 (ja) | ナトリウムオキシベートの即時放出投薬形態 | |
| US9616027B2 (en) | Pramipexole sustained release tablet formulation and manufacturing method thereof and use thereof | |
| KR20120055313A (ko) | 레베티라세탐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 용출 안정성이 개선된 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법 | |
| KR101442272B1 (ko) | 알리스키렌 및 히드로클로로티아지드의 갈레닉 제제 | |
| CN114146062A (zh) | 一种组合物及其制备方法和用途 | |
| EP3886817A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide | |
| GR1010089B (el) | Στερεη φαρμακοτεχνικη μορφη περιεχουσα σιταγλιπτινη και μεθοδος παρασκευης αυτης | |
| GR1010137B (el) | Στερεη φαρμακοτεχνικη μορφη αμεσης αποδεσμευσης περιεχουσα τεριφλουνομιδη και μεθοδος παρασκευης αυτης | |
| GR1010234B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει συνδυασμο σιταγλιπτινης και μετφορμινης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου | |
| RU2367438C2 (ru) | Матриксная таблетка с регулируемым высвобождением триметазидина | |
| KR101910707B1 (ko) | 복용순응도가 향상된 메트포르민 서방성 정제 및 이의 제조방법 | |
| EP3171861A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising pi3k-inhibitor | |
| US20230255890A1 (en) | Composite formulation comprising sitagliptin and dapagliflozin and preparation method therefor | |
| US20230172863A1 (en) | Modified-release dosage forms of ruxolitinib | |
| GR1009119B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου | |
| WO2016092560A2 (en) | Dual release bilayer tablets comprising metformin | |
| CN114929204A (zh) | 具有改善的稳定性的药物配制品及其制造方法 | |
| CN117427043A (zh) | 一种双相控释制剂及其制备方法 | |
| KR20180121060A (ko) | 고정용량의 실로스타졸 서방출 및 스타틴 일반방출 미니정제를 포함하는 1일 1회 경구복용 복합 캡슐제 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20211013 |