GR1009659B - Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου - Google Patents
Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009659B GR1009659B GR20180100414A GR20180100414A GR1009659B GR 1009659 B GR1009659 B GR 1009659B GR 20180100414 A GR20180100414 A GR 20180100414A GR 20180100414 A GR20180100414 A GR 20180100414A GR 1009659 B GR1009659 B GR 1009659B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- febuxostat
- magnesium oxide
- formulation
- pharmaceutical
- preparation
- Prior art date
Links
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 79
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 title claims abstract description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 53
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 37
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 33
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 11
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001210 attenuated total reflectance infrared spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 6
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 5
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 230000004144 purine metabolism Effects 0.000 description 3
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000004147 pyrimidine metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019440 Mg(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- -1 carboxylate salt Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- BNABHEFFEDHWIR-UHFFFAOYSA-L magnesium 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical class CC1=C(SC(=N1)C2=CC(=C(C=C2)OCC(C)C)C#N)C(=O)[O-].CC1=C(SC(=N1)C2=CC(=C(C=C2)OCC(C)C)C#N)C(=O)[O-].[Mg+2] BNABHEFFEDHWIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N tetrachlorvinphos Chemical compound COP(=O)(OC)O\C(=C/Cl)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl UBCKGWBNUIFUST-YHYXMXQVSA-N 0.000 description 1
- 239000012976 trial formulation Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002460 vibrational spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/08—Oxides; Hydroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα σε στερεά φαρμακοτεχνική μορφή για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιλαμβάνει θεραπευτικά δραστική ποσότητα συμπλόκου Φεβουξοστάτης με MgO για να βελτιωθεί η διαλυτότητα της δραστικής ουσίας. Η εφεύρεση αφορά επίσης τη μέθοδο παρασκευής του ως άνω σκευάσματος.
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΕΝΑ ΣΥΜΠΛΟΚΟ ΑΛΑΤΟΣ ΤΗΣ ΦΕΒΟΥΞΟΣΤΑΤΗΣ ΜΕ ΟΞΕΙΔΙΟ ΤΟΥ ΜΑΓΝΗΣΙΟΥ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΥΤΟΥ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά σταθερό φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος, το οποίο περιέχει θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός μη πουρινικού εκλεκτικού αναστολέα ξανθινοξειδάσης, όπως η Φεβουξοστάτη, σε σύμπλοκο με οξείδιο του μαγνησίου (MgO) καθώς και τη μέθοδο παρασκευής του παραπάνω σκευάσματος.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Το ουρικό οξύ δημιουργείται από τη διάσπαση μέσα στον οργανισμό κάποιων συγκεκριμένων χημικών (των πουρινών). Η υπερουριχαιμία προκαλείται όταν ο οργανισμός παράγει περισσότερο ουρικό οξύ από όσο μπορεί να αποβάλει. Το ουρικό οξύ σχηματίζει κρυστάλλους στις αρθρώσεις (ουρική αρθρίτιδα) και τους ιστούς προκαλώντας φλεγμονή και πόνο. Τα αυξημένα επίπεδα ουρικού οξέος δύνανται επίσης να προκαλέσουν νεφρική νόσο και πέτρες στα νεφρά.
Το ουρικό οξύ είναι το τελικό προϊόν του μεταβολισμού των πουρινών στον ανθρώπινο οργανισμό και δημιουργείται από την μετατροπή της υποξανθίνης σε ξανθίνη και κατόπιν σε ουρικό οξύ. Και τα δύο στάδια στις παραπάνω μετατροπές έχουν ως καταλύτη την ξανθινοξειδάση (ΧΟ). Η Φεβουξοστάτη είναι παράγωγο 2-αρυλοτριαζόλης, του οποίου η θεραπευτική δράση οφείλεται στη μείωση του ουρικού οξέος στο πλάσμα μέσω εκλεκτικής αναστολής της ξανθινοξειδάσης. Η Φεβουξοστάτη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει και τους οξειδωμένους και τους ανηγμένους τύπους ξανθινοξειδάσης. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις η Φεβουξοστάτη δεν αναστέλλει τα άλλα ένζυμα που μετέχουν στον μεταβολισμό πουρίνης ή πυριμιδίνης.
Επί σειρά ετών η αλλοπουρινόλη ήταν ο πλέον διαδομένος παράγοντας μείωσης του ουρικού οξέος. Η Φεβουξοστάτη, η δομή της οποίας είναι διαφορετική από την αλλοπουρινόλη δεδομένης της απουσίας του δακτυλίου πουρίνης, είναι πιο εκλεκτικός και ισχυρός αναστολέας της ξανθινοξειδάσης και δεν επιδρά σε άλλα ένζυμα που μετέχουν στον μεταβολισμό πουρίνης ή πυριμιδίνης.
Η χημική ονομασία της Φεβουξοστάτης είναι 2-(3-κυανο-4-ισοβουτοξυφαινυλο)-4-μεθυλο-1,3-θειαζολο-5-καρβοξυλικό οξύ. Ο μοριακός της τύπος είναι C16HI6N2O3S που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 316,374. Είναι λευκή κρυσταλλική κόνις. Η Φεβουξοστάτη είναι πρακτικά αδιάλυτη σε ύδωρ, ελάχιστα διαλυτή σε αιθανόλη, διαλυτή σε διμεθυλοσουλφοξείδιο και άφθονα διαλυτή σε διμεθυλοφορμαμίδιο.
Η Φεβουξοστάτη εμφανίζει πολυμορφισμό. Οι κρυσταλλικοί τύποι της Φεβουξοστάτης που αναφέρονται στην ευρεσιτεχνία ΕΡ 1020454, δηλαδή ο ανυδρίτης A, ο ανυδρίτης Β, ο ανυδρίτης Γ, ο υδρίτης Ζ, ένας άμορφος διαλύτης με μεθανόλη (Τύπος Δ) και ο άνυδρος τύπος Κ αποτελούν τους πιο γνωστούς κρυσταλλικούς τύπους. Ο κρυσταλλικός τύπος Α είναι ο θερμοδυναμικά πιο σταθερός τύπος. Αν και η παρούσα εφεύρεση δεν χρησιμοποιεί τον προαναφερθέντα πιο σταθερό τύπο παρόλα αυτά επιτυγχάνει βελτιωμένο προφίλ σταθερότητας μέσω μιας καινοτόμου τεχνολογίας.
Η ευρεσιτεχνία WO-A-2012/153313 αφορά σκεύασμα άμεσης αποδέσμευσης Φεβουξοστάτης περιέχον έναν αδρανή φορέα που επικαλύπτεται από μία τουλάχιστον στρώση που περιέχει Φεβουξοστάτη σε λεπτοποιημένη μορφή, ένα υδρόφιλο πολυμερές και ιδανικά ένα επιφανειοδραστικό.
Η ευρεσιτεχνία WO-A-2014/125504 αφορά δισκίο άμεσης αποδέσμευσης περιέχον Φεβουξοστάτη και ένα όξινο συστατικό σε ποσότητα που κυμαίνεται μεταξύ 0,05% και 2% κατά βάρος του δισκίου.
Αν και έκαστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί απόπειρα παροχής σταθερών σκευασμάτων Φεβουξοστάτης για χορήγηση δια στόματος συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη δημιουργίας εναλλακτικών σκευασμάτων με βελτιωμένο ρυθμό διάλυσης και επαρκή φυσικοχημικά χαρακτηριστικά.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Σκοπός της παρούσας εφεύρεσης αποτελεί συνεπώς η παροχή ενός θερμοδυναμικά σταθερού και αποτελεσματικού προϊόντος περιέχοντος ένα σύμπλοκο άλατος ενός μη πουρινικού εκλεκτικού αναστολέα ξανθινοξειδάσης, όπως η Φεβουξοστάτη, το οποίο να είναι κατάλληλο για χορήγηση δια στόματος.
Η παρούσα εφεύρεση αποσκοπεί στη δημιουργία ενός σκευάσματος, το οποίο αφενός θα διαθέτει τα φυσικά και χημικά χαρακτηριστικά του προϊόντος αναφοράς και αφετέρου μέσω καινοτόμων τεχνολογιών θα ξεπερνά τα μειονεκτήματα που σχετίζονται με σκευάσματα της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς.
Κύριος στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή ενός δισκίου με επικάλυψη υμενίου, το οποίο να περιέχει σύμπλοκο Φεβουξοστάτης με MgO, να είναι βιοδιαθέσιμο και με ικανοποιητικό χρόνο ζωής.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η επιλογή του βέλτιστου συνδυασμού των φαρμακευτικά αποδεκτών εκδοχών, της αποδοτικής κατανομής του μεγέθους σωματιδίων της δραστικής ουσίας και της μεθόδου παρασκευής του τελικού προϊόντος ώστε να επιτευχθεί το κατάλληλο προφίλ διάλυσης και η σταθερότητα που απαιτείται για την τελική φαρμακοτεχνική μορφή. Η προαναφερθείσα φαρμακοτεχνική μορφή προσφέρει προβλεπόμενους και αναπαραγόμενους ρυθμούς αποδέσμευσης του φαρμάκου ώστε να επιτευχθεί καλύτερη θεραπεία των ασθενών.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σκευάσματος υπό μορφή δισκίου για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να περιέχει σύμπλοκο Φεβουξοστάτης με MgO και να παρασκευάζεται μέσω μιας γρήγορης και απλής διαδικασίας με καλή σχέση απόδοσης-κόστους.
Βάσει μιας ακόμα πτυχής της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μέθοδος παρασκευής μίας στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία περιέχει ως δραστική Φεβουξοστάτη καθώς και δραστική ποσότητα ενός συγκεκριμένου αλκαλοποιητικού παράγοντα ώστε να σχηματιστεί σύμπλοκο που διασφαλίζει την βελτιωμένη διαλυτότητα της δραστικής ουσίας. Η παραπάνω μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:
-κοσκίνισμα και ανάμειξη των εκδοχών της εσωτερικής φάσης,
-μάλαξη με ύδωρ,
- ξήρανση,
-προσαρμογή του μεγέθους των κόκκων,
-ανάμειξη με τα έκδοχα της εξωτερικής φάσης,
-προσθήκη ενός τουλάχιστον λιπαντικού και ανάμειξη,
- συμπίεση του παραγόμενου μείγματος σε φαρμακοτεχνική μορφή δισκίων,
- προαιρετικά επικάλυψη του πυρήνα με υμένιο.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία είναι «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι μόνη της ή/και στα γνωστά της φαρμακευτικά σκευάσματα.
Όπως αναφέρθηκε ήδη, ο κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σταθερού φαρμακευτικού σκευάσματος Φεβουξοστάτης για χορήγηση δια στόματος, το οποίο να είναι απλό στην παρασκευή, βιοδιαθέσιμο, με καλή σχέση απόδοσης-κόστους και να έχει καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.
Η Φεβουξοστάτη εμφανίζει πολυμορφισμό. Ο πολυμορφισμός είναι ένα φαινόμενο που σχετίζεται με την εμφάνιση διαφορετικών κρυσταλλικών τύπων ενός μορίου. Ενδέχεται να υπάρχουν πολλοί διαφορετικοί κρυσταλλικοί τύποι για το ίδιο μόριο με διακριτές κρυσταλλικές δομές, των οποίων οι φυσικές ιδιότητες, όπως το σημείο τήξης, το φάσμα της περίθλασης ακτινών X και το φάσμα υπέρυθρου, διαφέρουν. Συνεπώς αυτά τα πολύμορφα είναι διακριτοί στερεοί τύποι, οι οποίοι έχουν τον ίδιο μοριακό τύπο με την ουσία από την οποία αποτελούνται οι κρύσταλλοι. Παρόλα αυτά, ενδέχεται να εμφανίζουν διαφορετικές και μάλιστα καλύτερες φυσικές ιδιότητες, οι οποίες είναι πιθανό να επηρεάζουν άμεσα την ικανότητα επεξεργασίας ή/και παρασκευής της δραστικής ουσίας καθώς και τη σταθερότητα του φαρμάκου, τη διάλυση και τη βιοδιαθεσιμότητα. Οι παραπάνω διακριτές φυσικές ιδιότητες των διαφορετικών πολύμορφων της ίδιας ουσίας μπορούν να καταστήσουν τα διαφορετικά πολύμορφα περισσότερο ή λιγότερο χρήσιμα για κάποιο ορισμένο σκοπό, π.χ. για φαρμακευτικά σκευάσματα.
Σε γενικές γραμμές οι κρυσταλλικοί τύποι της Φεβουξοστάτης εμφανίζουν προβλήματα που σχετίζονται με την πολυμορφική μετατροπή κατά την παρασκευή ή/και τις συνήθεις συνθήκες αποθήκευσης του σκευάσματος.
Η διαλυτότητα, το φαινόμενο της διάλυσης μιας ουσίας σε διαλύτη ώστε να σχηματιστεί ένα ομοιογενές σύστημα, είναι μία από τις σημαντικότερες παραμέτρους για την επίτευξη της επιθυμητής συγκέντρωσης φαρμάκου στη συστημική κυκλοφορία για την επιθυμητή (αναμενόμενη) φαρμακολογική απόκριση. Η Φεβουξοστάτη ανήκει στην κατηγορία II βάσει του Συστήματος Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης. Είναι διαπερατή αλλά σχετικά αδιάλυτη και δεν θεωρείται ιδιαίτερα κατάλληλη για κλινική εφαρμογή άνευ χρήσης τεχνικών βελτίωσης του σκευάσματος που αποσκοπούν στην αύξηση της διαλυτότητας ή του βαθμού διάλυσης. Η βελτίωση της διαλυτότητας αποτελεί ιδιαίτερη πρόκληση για την ανάπτυξη σκευασμάτων. Οποιοδήποτε φάρμακο προορίζεται για απορρόφηση πρέπει να είναι υπό μορφή διαλύματος στο σημείο εκείνο όπου προβλέπεται να γίνει η απορρόφηση. Χρησιμοποιούνται διάφορες τεχνικές για τη βελτίωση της διαλυτότητας των φαρμάκων με μικρή διαλυτότητα, οι οποίες περιλαμβάνουν τροποποιήσεις των φυσικών και χημικών ιδιοτήτων του φαρμάκου αλλά και άλλες μεθόδους, όπως μείωση του μεγέθους των σωματιδίων, μηχανική κρυστάλλων, σχηματισμό αλάτων, στερεά διασπορά, χρήση επιφανειοδραστικού, συμπλοκοποίηση και προσθήκη παραγόντων αλκαλοποίησης ή οξεοποίησης. Η επιλογή της μεθόδου βελτίωσης της διαλυτότητας εξαρτάται από τις ιδιότητες του φαρμάκου, το σημείο της απορρόφησης καθώς και την απαιτούμενη δόση.
Η διαλυτότητα της Φεβουξοστάτης εξαρτάται από το pH. Σε αλκαλικό περιβάλλον η διαλυτότητα είναι μεγαλύτερη. Συνεπώς, η προσθήκη αλκαλοποιητικού παράγοντα μπορεί να βελτιώσει τον ρυθμό διάλυσης. Ο αλκαλοποιητής χρησιμοποιείται για να δημιουργήσει ένα μικροκλίμα στο σκεύασμα για να βελτιστοποιήσει την αποδέσμευση μόλις το σκεύασμα βρεθεί σε ένυδρο μέσο. Οι αλκαλοποιητές που χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα εφεύρεση μπορούν να αυξήσουν το pH του μικροκλίματος του ενυδατωμένου σκευάσματος σε pH μεγαλύτερο από το αρχικό pH του περιβάλλοντος.
Οι αλκαλοποιητικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνουν ενδεικτικά οξείδιο μαγνησίου, διβασικό φωσφορικό ασβέστιο, φωσφορικό τριασβέστιο, ανθρακικό ασβέστιο και χρησιμοποιούνται σε ποσότητα 3-10% (β/κ.β). Στην παρούσα εφεύρεση προτιμάται η χρήση οξειδίου του μαγνησίου.
Η καινοτόμος τεχνολογία που περιγράφεται στην παρούσα εφεύρεση επιλύει τα προβλήματα που σχετίζονται με τη μικρή διαλυτότητα της Φεβουξοστάτης και την αστάθεια των κρυσταλλικών της τύπων. Ο σχηματισμός συμπλόκου Φεβουξοστάτης με MgO οδηγεί σε απώλεια του αρχικού κρυσταλλικού τύπου, ο οποίος ευθύνεται για τη μικρή διαλυτότητα της δραστικής ουσίας. Το παραπάνω σύμπλοκο παρέχει βελτιωμένη διαλυτότητα της δραστικής ουσίας χωρίς να αποτελεί συμβιβασμό για το προφίλ σταθερότητας του προτιμώμενου σκευάσματος της παρούσας εφεύρεσης.
Μια κατά βάρος αναλογία βάσης Φεβουξοστάτης προς αλκαλοποιητικό παράγοντα της τάξης του 3:1 περίπου κατέληξε στα βέλτιστα αποτελέσματα αναφορικά με τη βελτιωμένη διαλυτότητα. Η κατά βάρος αναλογία βάσης Φεβουξοστάτης προς αλκαλοποιητικό παράγοντα μπορεί να κυμανθεί μεταξύ 4:1 και 2:1. Παρόλα αυτά, σταθερό σύμπλοκο βάσει των στόχων της παρούσας εφεύρεσης σχηματίστηκε μόνο με χρήση MgO.
Επιπλέον, το μέγεθος των σωματιδίων της δραστικής ουσίας αποτελεί σημαντική παράμετρο που μπορεί να επηρεάσει τη διαλυτότητα δραστικών ουσιών με χαμηλή διαλυτότητα, όπως η Φεβουξοστάτη. Η ειδική επιφάνεια αυξάνει μέσω της μείωσης του μεγέθους των σωματιδίων στο φάρμακο με αποτέλεσμα την αύξηση του ρυθμού διάλυσης. Στις περισσότερες περιπτώσεις ο ρυθμός διάλυσης φαρμάκων με μικρή διαλυτότητα σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με την κατανομή του μεγέθους σωματιδίων και συνεπώς με το προφίλ διάλυσης του τελικού προϊόντος.
Για να διατηρηθούν οι επιδράσεις ενός φαρμάκου μετά τη χορήγηση δια στόματος πρέπει να δημιουργηθεί διάλυμα και κατόπιν να διαχυθεί στο σώμα μέσω των τοιχωμάτων του εντέρου. Το πρώτο στάδιο σε αυτή τη διαδικασία είναι ο καταθρυμματισμός της φαρμακευτικής μορφής και κατόπιν ακολουθεί η διάλυση της δραστικής ουσίας. Ένας τρόπος να αυξηθεί ο ρυθμός διάλυσης των φαρμάκων με μικρή διαλυτότητα, όπως η Φεβουξοστάτη, είναι να αυξηθεί η επιφάνεια που διατίθεται για διάλυση μέσω μείωσης του μεγέθους των σωματιδίων. Ευχάριστη έκπληξη προκάλεσε η διαπίστωση ότι οι στόχοι της παρούσας εφεύρεσης επιτυγχάνονται όταν το σκεύασμα παρασκευαστεί χρησιμοποιώντας Φεβουξοστάτη με συγκεκριμένο μέγεθος σωματιδίων, κυρίως δε όταν D90<30μm.
Τα φαρμακευτικά σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης είναι πιθανό να περιέχουν επίσης ένα ή και περισσότερα έκδοχα της φαρμακοτεχνικής μορφής, όπως αραιωτικά μέσα, μέσα καταθρυμματισμού, συνδετικές ουσίες, λιπαντικά, υπό την προϋπόθεση ότι είναι συμβατά με τη δραστική ουσία του σκευάσματος ώστε να μην αλληλεπιδρούν με τη δραστική ουσία στο σκεύασμα αλλά να αυξάνουν τη σταθερότητα του φαρμάκου και τη διάρκεια ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος.
Τα αραιωτικά μέσα αυξάνουν τον όγκο του στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος και δύνανται να καταστήσουν τη χρήση μιας φαρμακοτεχνικής μορφής ευκολότερη τόσο για τον ασθενή όσο και για τον νοσηλευτή. Ως αραιωτικά μέσα στερεών σκευασμάτων μπορούν να χρησιμοποιηθούν για παράδειγμα μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (MCC), δεξτρόζη, φρουκτόζη, μαννιτόλη, μαλτοδεξτρίνη, μαλτιτόλη, λακτόζη.
Ο ρυθμός διάλυσης ενός συμπιεσμένου στερεού φαρμακευτικού σκευάσματος στο στομάχι του ασθενούς μπορεί να αυξηθεί προσθέτοντας στο σκεύασμα ένα μέσο καταθρυμματισμού. Τα μέσα καταθρυμματισμού περιλαμβάνουν γλυκολικό νατριούχο άμυλο, αλγινικό οξύ, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, νατριούχο κροσκαρμελλόζη, κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου (Aerosil).
Τα στερεά φαρμακοτεχνικά σκευάσματα που συμπιέζονται στην επιθυμητή φαρμακοτεχνική μορφή, όπως τα δισκία, ενδέχεται να περιέχουν έκδοχα, τα οποία συμβάλλουν στην πρόσδεση της δραστικής ουσίας και των άλλων εκδοχών μεταξύ τους μετά τη συμπίεση. Τα συνδετικά μέσα για στερεά φαρμακευτικά σκευάσματα περιλαμβάνουν υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, μεθυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη (HPC), πολυδεξτρόζη, οξείδιο πολυαιθυλενίου, ποβιδόνη.
Όταν μια φαρμακοτεχνική μορφή, όπως π.χ. το δισκίο, παρασκευάζεται μέσω συμπίεσης της κόνεως του σκευάσματος, τότε το σκεύασμα υποβάλλεται σε πίεση μέσω εμβόλου και μήτρας. Κάποια έκδοχα και δραστικές ουσίες έχουν την τάση να προσκολλώνται στην επιφάνεια τόσο του εμβόλου όσο και της μήτρας προκαλώντας έτσι ανωμαλίες στην επιφάνεια του προϊόντος. Για τον λόγο αυτό μπορεί να προστεθεί στο σκεύασμα ένα λιπαντικό για να μειωθεί η προσκόλληση και να διευκολυνθεί η αποκόλληση του προϊόντος από τη μήτρα. Τα λιπαντικά περιλαμβάνουν τάλκη, στεατικό μαγνήσιο, στεατικό ασβέστιο, βεχενική γλυκερίνη.
Τα παρακάτω παραδείγματα καταδεικνύουν τις προτιμώμενες αποδόσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χωρίς να περιορίζουν το εύρος ή το πνεύμα της εφεύρεσης.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Η διαλυτότητα της Φεβουξοστάτης εξαρτάται από το pH. Σε αλκαλικό περιβάλλον η διαλυτότητα είναι μεγαλύτερη. Για τον λόγο αυτόν αποφασίστηκε να προστεθεί στα έκδοχα της εσωτερικής φάσης ένας αλκαλοποιητικός παράγοντας ώστε να βελτιωθεί ο ρυθμός διάλυσης.
Πίνακας
Η μέθοδος παρασκευής των Σκευασμάτων 1 -4 περιλαμβάνει υγρή κοκκοποίηση των συστατικών της εσωτερικής φάσης. Τα στάδια παρασκευής που ακολουθήθηκαν παρουσιάζονται παρακάτω:
• δοσομέτρηση πρώτων υλών,
• κοσκίνισμα πρώτων υλών,
• ανάμειξη της δραστικής ουσίας με τα έκδοχα της εσωτερικής φάσης και με ύδωρ,
• ξήρανση της υγρής μάζας στους 40°C,
• προσθήκη της υπόλοιπης ποσότητας νατριούχου κροσκαρμελλόζης καθώς και aerosil,
• λίπανση με στεατικό Μαγνήσιο,
Τα Σκευάσματα 1-4 ελέγχθηκαν ως προς το προφίλ διάλυσής τους.
Πίνακας 2: Προφίλ διάλυσης των Σκευασμάτων 1-4
Το Σκεύασμα 1 με οξείδιο του μαγνησίου ως αλκαλοποιητικό παράγοντα παρείχε το καλύτερο προφίλ διάλυσης.
Περαιτέρω μελέτες κατέδειξαν ότι η μεγαλύτερη ποσότητα αλκαλοποιητικού παράγοντα παρέχει γρηγορότερο προφίλ διάλυσης στα πρώιμα στάδια αλλά δεν βελτιώνει σημαντικά τη διαλυτότητα στα τελικά στάδια διάλυσης. Συνεπώς, η δραστική ποσότητα του αλκαλοποιητικού παράγοντα ορίζεται στο εύρος μεταξύ 5-10%.
Για να μελετηθεί η επίδραση του μεγέθους σωματιδίων στη διαλυτότητα της Φεβουξοστάτης σχεδιάστηκε περαιτέρω αξιολόγηση βάσει του Σκευάσματος 1 με δραστική ουσία με μέγεθος σωματιδίων κατ’ όγκο D (0, 9) = 30 μm (Σκεύασμα 1,1), D (0, 9) = 20 μm (Σκεύασμα 1,2) και D (0, 9) = 5 μm (Σκεύασμα 1,3).
Τα αποτελέσματα καταθρυμματισμού σε ρυθμιστικό διάλυμα με pΗ=6.0, σε συσκευή πτερυγίων, στις 75 στροφές ανά λεπτό, παρουσιάζονται στον πίνακα 3 παρακάτω:
Πίνακας 3: Προφίλ διάλυσης των Σκευασμάτων 1, 1,1, 1,2, 1,3, 7.3, 7.4
Συγκρίνοντας τα προφίλ διάλυσης των Σκευασμάτων 1, 1,1, 1,2 και 1,3 συμπεραίνεται ότι το μέγεθος σωματιδίων της δραστικής ουσίας επηρεάζει τις ιδιότητες διάλυσης, κυρίως δε στα πρώιμα στάδια του ρυθμού διάλυσης. Στα 30 λεπτά η μείωση της κατανομής μεγέθους σωματιδίων βελτιώνει τον ρυθμό διάλυσης πάνω από τον στόχο της αποδέσμευσης του 85% για αυτό το χρονικό διάστημα. Συνεπώς, το δραστικό μέγεθος σωματιδίων ορίζεται στο εύρος του D90: 5-30 μm.
Τα δισκία του Σκευάσματος 1 τοποθετήθηκαν σε θαλάμους σε συνθήκες κανονικής (25°C / 60% RH) και επιταχυνθείσας (40°C/ 75% RH) αποθήκευσης και μελετήθηκαν στα κατάλληλα χρονικά διαστήματα ώστε να ελεγχθεί η σταθερότητά τους.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα σταθερότητας
Η ανάλυση περίθλασης ακτινών X κόνεως (XRD) αποτελεί ταχεία μέθοδο ανάλυσης που χρησιμοποιείται κατά κύριο λόγο για την αναγνώριση των φάσεων του κρυσταλλικού υλικού και μπορεί να παρέχει πληροφορίες για τις διαστάσεις των κρυστάλλων. Το μοντέλο ανάλυσης περίθλασης ακτινών X των παρακάτω δειγμάτων καταγράφηκε ώστε να αξιολογηθεί η σταθερότητα της φυσικής μορφής της δραστικής ουσίας Φεβουξοστάτης στο προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης, δηλχχδή στο Σκεύασμα 1.
Σκεύασμα 1 , κατά την έναρξη της παρακολούθησης (χρόνος μηδέν)
- Composition 1 , 6 μήνες υπό συνθήκες μακροπρόθεσμης αποθήκευσης (25°C/60% RH)
Σκεύασμα 1, 6 μήνες υπό συνθήκες επιταχυνθείσας αποθήκευσης (40°C/75% RH)
Φεβουξοστάτη κρυσταλλικού τύπου
- Δισκία Φεβουξοστάτης, ψευδοφάρμακο (PLACEBO)
Δισκία Adenuric<®>f.c. (Menarini)
Σύμπλοκο Φεβουξοστάτης με MgO
Το μοτίβο της ανάλυσης περίθλασης ακτινών X (XRD) των παραπάνω παραδειγμάτων καταγράφηκε σε γωνία περίθλασης έως 50° με σάρωση ποσοστού περίθλασης 0,05°.
Οι χαρακτηριστικές κορυφές στο γράφημα XRD στα δείγματα Φεβουξοστάτης συνοψίζονται στον Πίνακα 5&6.
Πίνακας 5: Οι χαρακτηριστικές κορυφές XRD του Adenuric<®>, της Φεβουξοστάτης κρυσταλλικού τύπου, του ψευδοφαρμάκου και του συμπλόκου Φεβουξοστάτης με MgO.
Πίνακας 6: Χαρακτηριστικές κορυφές XRD του Σκευάσματος 1 Φεβουξοστάτης στην έναρξη της παρακολούθησης και στους 6 μήνες στους 25°C & 40°C.
Βάσει του μοτίβου XRD του Σκευάσματος 1 δύναται να πραγματοποιηθεί η παρακάτω αναγνώριση κορυφών:
- Οι κορυφές 3, 4 Α-Β, 5, 6, 9 & 10 μπορούν να αποδοθούν στο μοτίβο XRD του ψευδοφαρμάκου
- Οι κορυφές 1, 2, 7 μπορούν να αποδοθούν στο μοτίβο XRD του συμπλόκου Φεβουξοστάτης με MgO.
Επιπρόσθετα, είναι προφανές ότι το εγκεκριμένο φάρμακο, δηλαδή το Adenuric<®>(Menarini), εμφανίζει διαφορετικό μοτίβο από το προτιμώμενο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης (Σκεύασμα 1). Συνεπώς, τα μοτίβα XRD του Σκευάσματος 1 επιβεβαιώνουν την απουσία κρυσταλλικού Πολυμόρφου Α, το οποίο εφαρμόζεται στο εγκεκριμένο προϊόν.
Βάσει των παραπάνω στοιχείων, το παρόν φαρμακευτικό σκεύασμα επικεντρώθηκε περαιτέρω στο σύμπλοκο Φεβουξοστάτης με MgO. Για τον σκοπό αυτόν οι ίδιες σειρές δειγμάτων αναλύθηκαν περαιτέρω με μια πρόσθετη μέθοδο ανάλυσης, η οποία ενδείκνυται για τον χαρακτηρισμό των δειγμάτων, η δονητική μέθοδος (φασματοσκοπία εξασθενημένης ολικής ανάκλασης (ATR) & φασματοσκοπία εγγύς υπερύθρου (NIR)).
Το βελτιωμένο προφίλ in-vitro αποδέσμευσης του φαρμάκου που καταγράφηκε για το Σκεύασμα 1 με οξείδιο Μαγνησίου ως αλκαλοποιητικό παράγοντα είναι το αποτέλεσμα της πρωτοποριακής τεχνολογίας που παρουσιάζεται στην παρούσα εφεύρεση. Πιο συγκεκριμένα, παρασκευάστηκαν τα παρακάτω δοκιμαστικά σκευάσματα και αναλύθηκαν για να διερευνηθεί η επίδραση του οξειδίου του Μαγνησίου στο προφίλ αποδέσμευσης του φαρμάκου της δραστικής ουσίας Φεβουξοστάτης. Σκοπίμως, η ζητούμενη ποσότητα της δραστικής ουσίας διαλύεται είτε εντός της φάσης της Υγρής κοκκοποίησης ή στην εξωτερική φάση ώστε να μεταβάλει τον λόγο της δραστικής ουσίας προς το οξείδιο μαγνησίου στη φάση της υγρής κοκκοποίησης κατά τη διαδικασία παρασκευής του τελικού προϊόντος. Τα Δοκιμαστικά Σκευάσματα αναγράφονται στον παρακάτω πίνακα μαζί με τις ουσιώδεις διαφορές των αντίστοιχων σκευασμάτων.
Πίνακας 7: Δοκιμαστικά σκευάσματα δισκίων Φεβουξοστάτης f.c. που παρασκευάστηκαν για τη μελέτη της ικανότητας διαχωρισμού της δοκιμασίας διάλυσης.
Τα αποτελέσματα της αποδέσμευσης του φαρμάκου που καταγράφηκαν για τα Δοκιμαστικά Σκευάσματα 1C & 1Β παρατίθενται παρακάτω σε σύγκριση με το Δοκιμαστικό Σκεύασμα 1,3.
Πίνακας 8: Αποτέλεσμα διάλυσης in-vitro των Σκευασμάτων 1,3, IB, 1C.
Βάσει των αποτελεσμάτων διάλυσης καταδεικνύεται ότι η παρουσία της συνολικής ποσότητας της δηλωθείσας δραστικής ουσίας στο κοκκώδες μείγμα (γκράνουλα) του προϊόντος μαζί με οξείδιο μαγνησίου και ύδωρ κατάλληλο για κοκκοποίηση επηρεάζει σημαντικά την in-vitro απόδοση της διάλυσης της δραστικής ουσίας Φεβουξοστάτη. Πιο συγκεκριμένα, η σκόπιμη παρασκευή σκευάσματος με 90% δραστική ουσία - άλας Μαγνησίου στο Δοκιμαστικό Σκεύασμα 1C μείωσε το προφίλ διάλυσης της δραστικής ουσίας. Το αποτέλεσμα εκτός προδιαγραφών (OOS) που λήφθηκαν στο όριο των προδιαγραφών (Q=75% στα 15 λεπτά) και για τα δύο Δοκιμαστικά Σκευάσματα 1Β & 1C καταδεικνύουν την αλκαλοποιητική δράση του οξειδίου του μαγνησίου. Παρατηρήθηκε ότι παρουσία ύδατος κατά το στάδιο της κοκκοποίησης το οξείδιο του μαγνησίου τροποποιεί επαρκώς τη μικρή διαλυτότητα της δραστικής ουσίας σε αλκαλικό περιβάλλον.
Η συμπλοκοποίηση της Φεβουξοστάτης με οξείδιο του Μαγνησίου παρουσία ύδατος θα μπορούσε να αιτιολογήσει τη βελτιωμένη διαλυτότητα της δραστικής ουσίας. Πραγματοποιήθηκε δονητική φασματοσκοπική ανάλυση όπως περιγράφεται παρακάτω στα δείγματα Φεβουξοστάτης για να διαπιστωθεί ο σχηματισμός άλατος της δραστικής ουσίας κατά τη διάρκεια της διαδικασίας παρασκευής καθώς και να καταδειχθεί το προφίλ σταθερότητας του προτιμώμενου προϊόντος της παρούσας εφεύρεσης.
Η φασματοσκοπία ATR είναι μέθοδος δειγματοληψίας που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με υπέρυθρη φασματοσκοπία, η οποία παρέχει τη δυνατότητα τα δείγματα να εξεταστούν απευθείας σε στερεή κατάσταση χωρίς περαιτέρω κατεργασία. Η φασματοσκοπία ATR χρησιμοποιεί την ιδιότητα της ολικής εσωτερικής ανάκλασης, η οποία προκαλεί λανθάνον κύμα. Μια δέσμη υπέρυθρης ακτινοβολίας διαπερνά τον κρύσταλλο ATR με τρόπο τέτοιο ώστε να ανακλάται τουλάχιστον μία φορά εκτός της εσωτερικής επιφάνειας που εφάπτεται του δείγματος.
Αναλύθηκε η ίδια σειρά δειγμάτων, όπως προηγουμένως:
Σκεύασμα 1 , κατά την έναρξη της παρακολούθησης (χρόνος μηδέν)
- Composition 1 , 6 μήνες υπό συνθήκες μακροπρόθεσμης αποθήκευσης (25°C/60% RH)
Σκεύασμα 1, 6 μήνες υπό συνθήκες επιταχυνθείσας αποθήκευσης (40°C/75% RH)
Φεβουξοστάτη κρυσταλλικού τύπου
Δισκία Φεβουξοστάτης, ψευδοφάρμακο (PLACEBO)
- Δισκία Adenuric<®>f.c. (Menarini)
- Σύμπλοκο Φεβουξοστάτης με MgO
Η φασματοσκοπία ATR χρησιμοποιεί ένα και μόνο αδαμάντινο στοιχείο ανάκλασης. Τα φάσματα των δειγμάτων μετρήθηκαν σε ανάλυση 4 cm<-1>ως μέσος όρος των 100 σαρώσεων εις τριπλούν. Το 2° παράγωγο των φασμάτων ATR των δειγμάτων δηλώνεται σε συγκριτικό κατάλογο στον Πίνακα 9.
Πίνακας 9: Χαρακτηριστικές κορυφές (σε cm-Ι) του 2ο παραγώγου των φασμάτων ATR των δειγμάτων της Φεβουξοστάτης.
Βάσει των φασμάτων της φασματοσκοπίας ATR του Σκευάσματος 1 και του Ψευδοφαρμάκου τα δείγματα της Φεβουξοστάτης δεν εμφάνισαν το χαρακτηριστικό σήμα που προέρχεται τη δόνηση του κρυσταλλικού τύπου Φεβουξοστάτης ούτε στο σημείο έναρξης της παρακολούθησης (χρόνος μηδέν) αλλά ούτε και κατά τη διάρκεια της φάσης σταθερότητας (συνθήκες μακροπρόθεσμης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης) δεδομένου ότι ελάχιστες χαρακτηριστικές κορυφές είτε μετακινήθηκαν είτε σχεδόν εξαφανίστηκαν. Η ίδια παρατήρηση μπορεί να καταγραφεί και για το σύμπλοκο Φεβουξοστάτης με MgO. Ένα εξαιρετικό χαρακτηριστικό των παραπάνω δειγμάτων είναι η μείωση (ή σχεδόν εξαφάνιση) της σχετικής έντασης της χαρακτηριστικής κορυφής στα -1700 cm<-1>. Η ζώνη της φασματοσκοπίας ATR αποδίδεται με βεβαιότητα στην ομάδα καρβοξυλικού οξέος (-COOH) στον δακτύλιο θειαζόλης του μορίου της δραστικής. Η εξαφάνισης της ζώνης των -1700 cm<-1>συνοδεύεται από την αύξηση των χαρακτηριστικών της φασματοσκοπίας ATR στα -1580cm<-1>και -1410cm<-1>(Πίνακας 9). Μια αυτόνομη αντιστοίχιση των παραπάνω αλλαγών φάσματος θα μπορούσε να καταδείξει την εξουδετέρωση της ομάδας του καρβοξυλικού οξέος της δραστικής Φεβουξοστάτης και την μετατροπή αυτής σε καρβοξυλικό άλας. Η εξουδετέρωση της ομάδας -COOH στο μόριο της δραστικής πραγματοποιείται από το Mg(OH)2που καταδεικνύει την υδρόλυση του MgO παρουσία υδατικού περιβάλλοντος, όπως στην Αντίδραση 1.
Ενυδάτωση του MgO
MgO Η20 ←→ Mg(OH)2Αντίδραση 1 Ο σχηματισμός άλατος μαγνησίου έχει ήδη αναφερθεί στη βιβλιογραφία στην παρατεταμένη έκθεση της ομάδας καρβοξυλικού οξέος σε υγρασία (Chow et al.2010). Όλες αυτές οι ζώνες της φασματοσκοπίας ATR καταδεικνύουν την εξουδετέρωση των ομάδων του COOH και τον μεταγενέστερο σχηματισμό Φεβουξοστάτης-άλατος μαγνησίου μετά τη διαδικασία υγρής κοκκοποίησης κατά την εξέλιξη της διαδικασίας παρασκευής του φαρμακευτικού προϊόντος. Οι ζώνες εντοπίζονται στο σύμπλοκο Φεβουξοστάτης με MgO αλλά δεν υπάρχουν στα φάσματα φασματοσκοπίας ATR του κρυσταλλικού τύπου της Φεβουξοστάτης και του Adenuric<®>.
Εκτός από την φασματοσκοπία ATR η δονητική υπογραφή των δειγμάτων καταγράφηκε και με φασματοσκοπία NIR. Η φασματοσκοπία NIR είναι φασματοσκοπική μέθοδος που χρησιμοποιεί την περιοχή του εγγύς υπερύθρου του ηλεκτρομαγνητικού φάσματος. Αντίστοιχα με την φασματοσκοπία ATR, η φασματοσκοπία NIR παρέχει τη δυνατότητα τα δείγματα να εξεταστούν απευθείας στη στερεή κατάσταση χωρίς περαιτέρω επεξεργασία.
Για λόγους σύγκρισης αναλύθηκε η ίδια σειρά δειγμάτων καθώς και το σύμπλοκο Φεβουξοστάτης με MgO. Τα φάσματα της φασματοσκοπίας NIR συλλέχθηκαν μέσω δέσμης οπτικής ίνας διάχυτης ανάκλασης (8cm<-1>ανάλυση, 100 σαρώσεις) εις τριπλούν.
Τα φάσματα των δειγμάτων μετρήθηκαν σε ανάλυση 4 cm<-1>ως μέσος όρος των 100 σαρώσεων εις τριπλούν. Το 2° παράγωγο των φασμάτων NIR των δειγμάτων δηλώνεται σε συγκριτικό κατάλογο στον Πίνακα 10 παρακάτω.
Πίνακας 10: Χαρακτηριστικές κορυφές της φασματοσκοπίας του 2ου παραγώγου NIR (σε cm-Ι) των δειγμάτων της Φεβουξοστάτης.
Βάσει των φασμάτων NIR των δειγμάτων παρατηρήθηκε ότι το Σκεύασμα 1 δεν εμφανίζει τη χαρακτηριστική δονητική υπογραφή της δραστικής κρυσταλλικού τύπου (π.χ. στα 6058cm<-1>, 5437cm<-1>, 5033cm<-1>κ.λπ.) ούτε στον χρόνο έναρξης της παρακολούθησης (χρόνος μηδέν) ούτε στη φάση σταθερότητας (συνθήκες μακροπρόθεσμης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης). Η ίδια παρατήρηση μπορεί να ειπωθεί και για το σύμπλοκο Φεβουξοστάτης με MgO. Επιπλέον, το προϊόν αναφοράς Adenuric<®>(Menarini) που περιέχει ως δραστική Φεβουξοστάτη του Τύπου A εμφανίζει διαφορετική δονητική υπογραφή που αποδίδεται πρωταρχικά στο πολύμορφο Α της δραστικής ουσίας (π.χ. χαρακτηριστική κορυφή στα 6038cm- 1).
Και οι δύο μέθοδοι ανάλυσης με φασματοσκοπία (ATR και NIR) απέδειξαν ότι το Σκεύασμα 1 εμφανίζει διαφορετική δονητική υπογραφή από τη δραστική του κρυσταλλικού τύπου και του Adenuric<®>. Αντιθέτως, εντοπίστηκαν παρόμοιες χαρακτηριστικές ζώνες στο σύμπλοκο Φεβουξοστάτης με MgO τόσο στα δείγματα κατά τον χρόνο έναρξης της παρακολούθησης όσο και στα δείγματα σε συνθήκες σταθερότητας. Συνεπώς, μπορεί να συναχθεί ότι η συμπλοκοποίηση της δραστικής ουσίας με MgO πραγματοποιείται κατά τη διαδικασία υγρής κοκκοποίησης κατά την παρασκευή του φαρμακευτικού προϊόντος και δεν υποβαθμίζει το προφίλ σταθερότητας του φαρμακευτικού προϊόντος.
Βάσει του «Εγγράφου προβληματισμού EMA/CHMP/CVMP/QWP/284008/2015 σχετικά με τη χρήση συγκρυστάλλων των δραστικών ουσιών στα φαρμακευτικά προϊόντα» το διαφορετικό άλας μιας δραστικής ουσίας οφείλει να θεωρείται ότι είναι η ίδια δραστική ουσία εφόσον μπορεί να συμβάλλει στη βελτίωση της σταθερότητας, του προφίλ διάλυσης ή/και των φυσικών χαρακτηριστικών του ασυσκεύαστου προϊόντος, εκτός και αν διαφέρουν σημαντικά ως προς τις ιδιότητες που σχετίζονται με την ασφάλεια ή/και την αποτελεσματικότητα. Η βιοϊσοδυναμία μεταξύ του προτιμώμενου σκευάσματος της παρούσας εφεύρεσης και του Adenuric<®>(Menarini) αποδείχθηκε μέσω μιας ανοιχτής, τυχαιοποιημένης διασταυρούμενης μελέτης με δύο αγωγές, δύο θεραπευτικές σειρές, δύο περιόδους και μία δόση με χορήγηση δια στόματος που πραγματοποιήθηκε για τη διερεύνηση της βιοϊσοδυναμίας σε υγιείς ενήλικες σε συνθήκες με άδειο στομάχι.
Ως συνολικό αποτέλεσμα μπορεί να ειπωθεί ότι η μικρή διαλυτότητα του Κρυσταλλικού Τύπου της Φεβουξοστάτης σε αλκαλικό περιβάλλον υπερκεράστηκε επιτυχώς μέσω μιας εναλλακτικής τεχνολογίας, όπως εξηγήθηκε στην παρούσα εφεύρεση. Ο σχηματισμός άλατος της δραστικής ουσίας με αλκαλικό παράγοντα πραγματοποιήθηκε κατά τη διαδικασία παρασκευής του τελικού προϊόντος διασφαλίζοντας έως τώρα την in-vivo απόδοση της δραστικής ουσίας Φεβουξοστάτη. Συνεπώς, η διαλυτότητα του Κρυσταλλικού Τύπου που εξαρτάται από το pH δεν επηρεάζει την in-vitro & in-vivo απόδοση του τελικού προϊόντος.
Παρά το γεγονός ότι η εφεύρεση περιγράφηκε με αναφορά σε συγκεκριμένους στόχους και προτιμώμενες εκδοχές και παραδείγματα, θα πρέπει να καταστεί σαφές ότι ενδέχεται να γίνουν τροποποιήσεις και αλλαγές, οι οποίες ωστόσο δεν θα αποκλίνουν από το πνεύμα και τον στόχο της εφεύρεσης, όπως αυτός καθορίζεται στο παράρτημα των αξιώσεων.
Claims (8)
1. Ένα φαρμακευτικό σκεύασμα για χορήγηση δια στόματος που περιλαμβάνει ένα σύμπλοκο άλατος Φεβουξοστάτης με οξείδιο του μαγνησίου.
2. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει της αξίωσης 1 όπου η αναλογία κατά βάρος της βάσης της Φεβουξοστάτης προς το οξείδιο του μαγνησίου του ως άνω σκευάσματος είναι περίπου 3:1.
3. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιασδήποτε εκ των αξιώσεων 1 ή 2, όπου το σύμπλοκο άλατος σχηματίζεται μέσω υγρής κοκκοποίησης της βάσης της Φεβουξοστάτης και του οξειδίου του μαγνησίου.
4. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιοσδήποτε προηγούμενης αξίωσης, όπου το οξείδιο μαγνησίου περιέχεται σε ποσότητα 3-10% κατά βάρος.
5. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιοσδήποτε προηγούμενης αξίωσης που περιλαμβάνει βάση Φεβουξοστάτης με κατανομή μεγέθους σωματιδίων κατ’ όγκο D90<30μm.
6. Το φαρμακευτικό σκεύασμα βάσει οποιοσδήποτε εκ των παραπάνω αξιώσεων, το οποίο να περιέχει επίσης λακτόζη, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, νατριούχο κροσκαρμελλόζη, υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη, κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου και στεατικό μαγνήσιο.
7. Μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος περιέχοντος ένα σύμπλοκο άλατος Φεβουξοστάτης με οξείδιο του μαγνησίου, όπου η παραπάνω μέθοδος αποτελείται από τα κάτωθι στάδια:
- ανάμειξη της Φεβουξοστάτης με οξείδιο του μαγνησίου και οποιοδήποτε άλλο έκδοχο της εσωτερικής φάσης,
-μάλαξη με ύδωρ,
- ξήρανση της υγρής μάζας στους 40°C,
-προσαρμογή του μεγέθους των κόκκων,
-ανάμειξη με τα έκδοχα της εξωτερικής φάσης,
-προσθήκη ενός τουλάχιστον λιπαντικού και - συμπίεση του παραγόμενου μείγματος σε φ - προαιρετικά επικάλυψη του πυρήνα με υμέ
8. Μέθοδος βάσει της αξίωσης 7 όπου περιέ μεγέθους σωματιδίων κατ’ όγκο D90<30μm ι ανάμειξη,
φαρμακοτεχνική μορφή δισκίων,
ένιο.
ιέχεται βάση Φεβουξοστάτης με κατανομή .
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100414A GR1009659B (el) | 2018-09-07 | 2018-09-07 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| EP19768715.5A EP3846785A1 (en) | 2018-09-07 | 2019-09-06 | Pharmaceutical composition comprising a magnesium oxide salt complex of febuxostat and method for the preparation thereof |
| PCT/EP2019/025297 WO2020048641A1 (en) | 2018-09-07 | 2019-09-06 | Pharmaceutical composition comprising a magnesium oxide salt complex of febuxostat and method for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100414A GR1009659B (el) | 2018-09-07 | 2018-09-07 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009659B true GR1009659B (el) | 2019-11-28 |
Family
ID=67953733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20180100414A GR1009659B (el) | 2018-09-07 | 2018-09-07 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3846785A1 (el) |
| GR (1) | GR1009659B (el) |
| WO (1) | WO2020048641A1 (el) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2623100A1 (en) * | 2010-09-30 | 2013-08-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparation for improving solubility of poorly soluble drug |
| US20140051733A1 (en) * | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Febuxostat pharmaceutical compositions |
| EP2902016A1 (en) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Febuxostat tablet |
| GR1009119B (el) * | 2016-06-30 | 2017-09-18 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE122010000013I1 (de) | 1998-06-19 | 2010-07-08 | Teijin Pharma Ltd | Polymorphe modifikationen der 2-(3-cyano-4-isobutylphenyl)-4-methyl-5-thiazol-carbonsäure und verfahren zu ihrer herstellung |
| WO2012153313A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of febuxostat |
| WO2014125504A2 (en) | 2013-02-18 | 2014-08-21 | Hetero Research Foundation | Pharmaceutical compositions of febuxostat |
| JP7108384B2 (ja) * | 2016-07-13 | 2022-07-28 | 日本ケミファ株式会社 | ２－［３－シアノ－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］－４－メチルチアゾール－５－カルボン酸の口腔内崩壊錠 |
-
2018
- 2018-09-07 GR GR20180100414A patent/GR1009659B/el active IP Right Grant
-
2019
- 2019-09-06 EP EP19768715.5A patent/EP3846785A1/en active Pending
- 2019-09-06 WO PCT/EP2019/025297 patent/WO2020048641A1/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2623100A1 (en) * | 2010-09-30 | 2013-08-07 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparation for improving solubility of poorly soluble drug |
| US20140051733A1 (en) * | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Febuxostat pharmaceutical compositions |
| EP2902016A1 (en) * | 2014-01-30 | 2015-08-05 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Febuxostat tablet |
| GR1009119B (el) * | 2016-06-30 | 2017-09-18 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε." | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3846785A1 (en) | 2021-07-14 |
| WO2020048641A1 (en) | 2020-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6313286B2 (ja) | 短時間作用型ベンゾジアゼピンを含む組成物 | |
| DK2627319T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING A DGAT1 INHIBITOR | |
| KR20140069297A (ko) | N-메틸-2-[3-((e)-2-피리딘-2-일-비닐)-1h-인다졸-6-일-설파닐]-벤즈아미드의 약학 조성물 | |
| KR20160101720A (ko) | Azd9291을 포함하는 제약 조성물 | |
| Hamza et al. | Design and in vitro evaluation of novel sustained-release double-layer tablets of lornoxicam: utility of cyclodextrin and xanthan gum combination | |
| AU2014212109B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases | |
| CA2563739A1 (en) | Bioavailable solid dosage forms of metaxalone | |
| AU2018222163C1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| Tawfeek et al. | Dissolution enhancement and formulation of rapid-release lornoxicam mini-tablets | |
| Kumari et al. | Investigating the role of the reduced solubility of the pirfenidone–fumaric acid cocrystal in sustaining the release rate from its tablet dosage form by conducting comparative bioavailability study in healthy human volunteers | |
| Kane et al. | Preparation, physicochemical characterization, dissolution and formulation studies of telmisartan cyclodextrin inclusion complexes | |
| US8603537B2 (en) | Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions | |
| Kothawade et al. | Formulation and characterization of telmisatan solid dispersions | |
| EP4048276B1 (en) | Solid pharmaceutical formulations comprising ticagrelor | |
| GR1009659B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα συμπλοκο αλατος της φεβουξοστατης με οξειδιο του μαγνησιου και μεθοδος για την παρασκευη αυτου | |
| EP4058025A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ticagrelor | |
| WO2018064071A1 (en) | Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus | |
| GR1009119B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα μη πουρινικο επιλεκτικο αναστολεα της οξειδασης της ξανθινης και μεθοδος παρασκευης αυτου | |
| Savjani | Design and optimization of itraconazole tablet employing solid dispersion approach | |
| Kane et al. | Preparation, physicochemical characterization, dissolution and formulation studies of irbesartan cyclodextrin inclusion complexes: Comparison beCremophor ß-CD and HP-ß-CD | |
| EP4302755A1 (en) | Palbociclib formulation containing an amino acid | |
| RU2772939C2 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| Mukharya et al. | Stable and bio-equivalent formulation of HMG-CoA reductase inhibitor: Atorvastatin Calcium | |
| RU2751163C9 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе макозинона для лечения туберкулеза, включая его формы с множественной и широкой лекарственной устойчивостью. | |
| Elagina et al. | Development of nitrofuran derivative: composition and technology of effervescent tablets with solid dispersions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20200122 |