ES2336287T3 - Modificaciones polimorficas de acido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazol-carboxilico, y procedimientos para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Un polimorfo, Cristal A del ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico, que muestra un patrón de poder de difracción de rayos X que tiene picos característicos a un ángulo de refracción 2θ de alrededor de 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16, y 36,70º.
Description
Modificaciones polimórficas de ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazol-carboxílico,
y procedimientos para su preparación.
La presente invención se refiere a una técnica
para controlar los polimorfos, que es importante en el caso en el
que una composición farmacéutica que contiene un compuesto útil como
fármaco, se proporciona de una manera cualitativamente estable. Más
particularmente, se refiere a un método de producir un polimorfo de
ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico.
Este compuesto tiene una actividad para regular la biosíntesis de
ácido úrico in vivo, y puede utilizarse como agente
terapéutico para la hiperuricemia.
Cuando un cierto compuesto forma dos o más
estados cristalinos, estos diferentes estados cristalinos se
denominan polimorfismos. Se sabe generalmente que la estabilidad
varía con cada polimorfo (forma de cristal) del polimorfismo. Por
ejemplo, la Publicación de Patente Japonesa No Examinada (KOKAI) Nº
62-226980, describe que dos polimorfos de
hidrocloruro de prazosín, tienen cada uno una estabilidad diferente,
por lo que ejercen una influencia sobre los resultados de la
estabilidad de almacenamiento a largo plazo. También la Publicación
de Patente Japonesa No Examinada (KOKAI) Nº
64-71816 describe que, uno específico entre
diferentes polimorfos de hidorcloruro de buspirona tiene ventajas,
ya que retiene sus propiedades físicas específicas bajo condiciones
de almacenamiento o fabricación.
Como se describió anteriormente, un polimorfo
específico es superior en estabilidad, a veces. De acuerdo con
esto, en el caso en el que existe una pluralidad de polimorfos, es
importante desarrollar una técnica para producir preferentemente
cada polimorfo. Particularmente, en el caso en el que se produce una
composición farmacéutica que contiene un compuesto útil como
fármaco, es adecuado controlar los polimorfismos, de tal forma que
se formule una composición farmacéutica que contenga solo un
polimorfo específico, que sea superior.
Como se describe en la Publicación Internacional
WO92/09279, se sabe que el ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
representado por la siguiente fórmula, tiene una actividad para
inhibir la xantina oxidasa.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, la publicación arriba mencionada no
describe polimorfismos, y de ese modo, la forma de cristal del
ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
estudiada en la publicación no está clara. Solo se asume de la
operación experimental descrita en ella, que es un etanolato. La
evaluación de la actividad descrita en dicha publicación no está
conducida en un estado sólido y, de ese modo, no existe una
descripción sobre las características del polimorfo.
El polimorfismo no tiene sentido a no ser que
las propiedades físicas sólidas ejerzan una influencia sobre la
actividad biológica, las propiedades físico-químicas
o el método de fabricación industrial de la sustancia. Por ejemplo,
cuando se utiliza como una preparación sólida en animales, es
importante que la presencia o ausencia de polimorfismos se confirme
por adelantado, y que se desarrolle una técnica para producir
selectivamente un polimorfo deseado. En el caso en el que la
sustancia se almacene durante un periodo largo de tiempo, un
problema es como puede ser retenida de una manera estable la forma
del cristal. Es también un objetivo importante que se desarrolle
una técnica para producir la forma de cristal de una manera que sea
industrialmente fácil y reproducible.
De acuerdo con esto, un objetivo de la presente
invención es resolver los problemas descritos anteriormente sobre
el cristal A del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico.
Esto es, la presente invención proporciona una técnica para
producir selectivamente el polimorfo cristal A, si el polimorfismo
está presente, después de confirmar la presencia o ausencia de
polimorfismo.
Los presentes inventores han estudiado
intensamente, y han encontrado que hay al menos seis polimorfismos
incluyendo un compuesto amorfo y un solvato para el ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico.
También se ha observado que todos los polimorfos diferentes del
compuesto amorfo, exhiben patrones de poder de difracción de rayos
X (XRD) característicos. Cada polimorfo tiene un valor específico
2\theta. Incluso en el caso en el que dos o más polimorfos estén
presentes simultáneamente, un contenido de alrededor del 0,5% puede
detectarse mediante análisis de poder de difracción de rayos X.
Cada uno de los polimorfos incluidos en el
compuesto amorfo exhibe un patrón de absorción característico en un
análisis de espectroscopia de infrarrojos (IR). Además, algunas
veces, cada polimorfo exhibe un diferente punto de fusión. En este
caso, el polimorfismo también puede analizarse mediante escáner de
calorimetría diferencial (DSC).
También los presentes inventores han estudiado
un método para producir un polimorfo cristal A, y han encontrado
una técnica para obtener ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
en la forma deseada de cristal A.
Así, la presente invención proporciona un
polimorfo de ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
(también denominado cristal A), que muestra un patrón de poder de
difracción de rayos X que tiene picos característicos en un ángulo
de reflexión de 2\theta de alrededor de 6,62, 7,18, 12,80, 13,26,
16,48, 19,58, 21,92, 22,68, 25,84, 26,70, 29,16 y 30,70º.
Un polimorfo más del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
(denominado a partir de aquí cristal B), muestra un patrón de
poder de difracción de rayos X que tiene picos característicos a un
ángulo de reflexión de 2\theta de alrededor de 6,76, 8,08, 9,74,
11,50, 12,22, 13,56, 15,76, 16,20, 17,32, 19,38, 21,14, 21,56,
23,16, 24,78, 25,14, 25,72, 26,12, 26,68, 27,68 y 29,36º.
Otro polimorfo más del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
(denominado a partir de aquí cristal C), muestra un patrón de poder
de difracción de rayos X que tiene picos característicos a un
ángulo de reflexión de 2\theta de alrededor de 6,62, 10,82, 13,36,
15,52, 16,74, 17,40, 18,00, 18,70, 20,16, 20,62, 21,90, 23,50,
24,78, 25,18, 34,08, 36,72 y 38,04º.
Otro polimorfo más del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
(denominado a partir de aquí cristal D), muestra un patrón de poder
de difracción de rayos X que tiene picos característicos a un
ángulo de reflexión de 2\theta de alrededor de 8,32, 9,68, 12,92,
16,06, 17,34, 19,38, 21,56, 24,06, 26,00, 30,06, 33,60 y
40,34º.
Todavía otro polimorfo más del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
(denominado a partir de aquí cristal G), muestra un patrón de poder
de difracción de rayos X que tiene picos característicos a un
ángulo de reflexión de 2\theta de alrededor de 6,86, 8,36, 9,60,
11,76, 13,74, 14,60, 15,94, 16,74, 17,56, 20,00, 21,26, 23,72,
24,78, 25,14, 25,74, 26,06, 26,64, 27,92, 28,60, 29,66 y 29,98º.
Según el análisis de espectroscopia de
infrarrojos, el cristal A tiene una absorción característica, que
puede ser distinguida de la de otros polimorfos, de alrededor de
1678 cm^{-1}; el cristal B tiene unas absorciones
características, que pueden ser distinguidas de las de otros
polimorfos, de alrededor de 1715, 1701 y 1682 cm^{-1}; el cristal
C tiene unas absorciones características, que pueden ser
distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1703 y
1219 cm^{-1}; el cristal D tiene una absorción característica, que
puede ser distinguida de la de otros polimorfos, de alrededor de
1705 cm^{-1}; y; el cristal G tiene unas absorciones
características, que pueden ser distinguidas de las de otros
polimorfos, de alrededor de 1703 y 1684 cm^{-1}.
Esto es, la presente invención proporciona un
polimorfo del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
(cristal A), que tiene una absorción característica, que puede ser
distinguida de la de otros polimorfos, de alrededor de 1678
cm^{-1} en análisis de espectroscopia de infrarrojos.
Un polimorfo más del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
(cristal B), que tiene unas absorciones características, que pueden
ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1715,
1701 y 1682 cm^{-1} en análisis de espectroscopia de
infrarrojos.
Todavía otro polimorfo más del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
(cristal C), que tiene unas absorciones características, que pueden
ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1703 y
1219 cm^{-1} en análisis de espectroscopia de infrarrojos.
Todavía otro polimorfo más del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
(cristal D), que tiene una absorción característica, que puede ser
distinguida de la de otros polimorfos, de alrededor de 1705
cm^{-1} en análisis de espectroscopia de infrarrojos.
Todavía otro polimorfo más del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
(cristal G), que tiene unas absorciones características, que pueden
ser distinguidas de las de otros polimorfos, de alrededor de 1703 y
1684 cm^{-1} en análisis de espectroscopia de infrarrojos.
Un compuesto amorfo del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
muestra un patrón de absorción como el que se muestra en la Figura
12 en análisis de espectroscopia de infrarrojos.
Además, la presente invención proporciona un
método para producir el cristal A, que comprende cristalizar el
ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
bajo las condiciones mostradas en la región I en la Figura 1, que
son definidas por una temperatura y una composición de una mezcla de
disolventes de metanol y agua.
Un método de producir el cristal D, que
comprende la recristalización del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
bajo las condiciones mostradas en la región II en la Figura 1, que
son definidas por una temperatura y una composición de una mezcla
de disolventes de metanol y agua.
Un método de producir el cristal G, que
comprende la recristalización del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
bajo las condiciones mostradas en la región III en la Figura 1, que
son definidas por una temperatura y una composición de una mezcla
de disolventes de metanol y agua.
Un método de producir el cristal B, que
comprende secar el cristal G bajo una presión reducida con
calentamiento.
Un método para producir el cristal C, que
comprende calentar el ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
suspendido en una mezcla de disolventes de metanol y agua, en
presencia de una pequeña cantidad de cristal C de ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico.
Un método para producir el cristal G, que
comprende la recristalización del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
de una mezcla de disolventes de 2-propanol y
agua.
Un método para producir el cristal G, que
comprende secar al aire el cristal D bajo una atmósfera normal.
Un método para producir un compuesto amorfo, que
comprende secar el cristal D bajo presión reducida con
calentamiento.
Además, la presente invención proporciona un
polimorfo (cristal A) obtenido mediante cristalización del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
bajo las condiciones mostradas en la región I en la Figura 1, que
son definidas por una temperatura y una composición de una mezcla de
disolventes de metanol y agua.
Un polimorfo (cristal D), puede obtenerse
mediante cristalización del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
bajo las condiciones mostradas como la región II en la Figura 1,
que se define por una temperatura y una composición de una mezcla
de disolventes de metanol y agua.
Un polimorfo (cristal G), puede obtenerse
mediante cristalización del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
bajo las condiciones mostradas como la región III en la Figura 1,
que se definen por una temperatura y una composición de una mezcla
de disolventes de metanol y agua.
Un polimorfo (cristal B) del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
puede obtenerse secando el cristal G bajo presión reducida con
calentamiento.
Un polimorfo (cristal C), puede obtenerse
mediante calentamiento del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
suspendido en una mezcla de disolventes de metanol y agua en
presencia de una pequeña cantidad de cristal C.
Un polimorfo (cristal G) puede obtenerse
mediante cristalización del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
a partir de una mezcla de disolventes de 2-propanol
y agua.
Un polimorfo (cristal G) del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
puede obtenerse mediante secado al aire del cristal D bajo una
atmósfera normal.
Un compuesto amorfo del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
puede obtenerse secando un polimorfo de cristal D bajo presión
reducida con calentamiento.
La Figura 1 es un gráfico de la condición de
cristalización para polimorfos de la presente invención en
metanol/agua como disolvente.
La Figura 2 es un gráfico que muestra una
realización de un patrón XRD del cristal A de la presente
invención.
La Figura 3 es un gráfico que muestra una
realización de un patrón XRD del cristal B.
La Figura 4 es un gráfico que muestra una
realización de un patrón XRD del cristal C.
La Figura 5 es un gráfico que muestra una
realización de un patrón XRD del cristal D.
La Figura 6 es un gráfico que muestra una
realización de un patrón XRD del cristal G.
La Figura 7 es un gráfico que muestra una
realización de una curva de absorción IR del cristal A de la
presente invención.
La Figura 8 es un gráfico que muestra una
realización de una curva de absorción IR del cristal B.
La Figura 9 es un gráfico que muestra una
realización de una curva de absorción IR del cristal C.
La Figura 10 es un gráfico que muestra una
realización de una curva de absorción IR del cristal D.
La Figura 11 es un gráfico que muestra una
realización de una curva de absorción IR del cristal G.
La Figura 12 es un gráfico que muestra una
realización de una curva de absorción IR de un compuesto amorfo.
El método para producir varios polimorfos según
la presente invención incluye varios métodos, y a continuación se
exponen algunos ejemplos típicos de los mismos.
El cristal A está en forma de una forma de
cristal metaestable, y se obtiene bajo las condiciones mostradas en
la región I en la Figura 1, que se definen por una temperatura y una
composición de una mezcla de disolventes de metanol y agua,
utilizando un método de reprecipitación en metanol/agua.
El método de reprecipitación en metanol/agua es
un método de disolver el ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
en metanol que contiene agua, o en metanol anhidro con
calentamiento, añadiendo agua lentamente mientras se agita,
iniciando el enfriamiento después o durante la adición de agua,
enfriándolo hasta una temperatura predeterminada, recolectando el
cristal mediante filtración, y secando el cristal.
En este momento, la siguiente condición de
cristalización es la preferida para obtener exclusivamente un
cristal A deseado. Con respecto al disolvente utilizado cuando se
disuelve el ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
con calentamiento, la razón de metanol a agua es desde 100:0 hasta
80:20, y preferiblemente desde 100:0 hasta 90:10. La temperatura de
disolución puede ser 50ºC o mayor, pero es preferiblemente una
temperatura de reflujo. La razón es la que sigue. Si la cantidad de
agua se aumenta o la temperatura de disolución es baja, la
solubilidad baja drásticamente, y debe utilizarse una gran cantidad
de disolvente, para disolver una cantidad predeterminada de ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
con calentamiento, lo que no resulta económico. La cantidad de
disolvente está influenciada por la composición, pero puede ser una
cantidad capaz de disolverlo completamente durante el
calentamiento. Específicamente, el disolvente se añade en una
cantidad de 5 a 20 veces mayor, preferiblemente de 8 a 15 veces
mayor por peso relativo de la cantidad de ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico.
La razón es la que sigue. Si la cantidad es demasiado pequeña, la
pureza química del cristal resultante es pobre. Por otra parte, si
la cantidad del disolvente es demasiado grande, no es económico, y
la recuperación del producto purificado se disminuye a veces.
Cuando se agita una solución uniforme de ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
se añade agua para generar un cristal. En este caso, la cantidad de
agua que debe añadirse puede definirse como la cantidad tal en la
que la razón de metanol a agua está dentro del intervalo de 70:30 a
55:45. En el caso en el que la razón de metanol a agua esté
alrededor de 70:30, la temperatura final de enfriamiento se ajusta
preferiblemente a 45º o mayor. En el caso en que la razón de metanol
a agua esté alrededor de 60:40, la temperatura final de
enfriamiento se ajusta preferiblemente a 35ºC o mayor. En el caso en
el que la razón de metanol a agua esté alrededor de 55:45, la
temperatura final de enfriamiento se ajusta preferiblemente a 30ºC
o mayor. El enfriamiento se inicia preferiblemente después de que la
razón de metanol a agua alcanza alrededor de 80:20, pero puede
iniciarse inmediatamente después de que se complete la adición de
agua.
Cualquier forma de cristal del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
puede utilizarse, siempre que el cristal se disuelva completamente
antes de que se inicie la adición de agua.
La temperatura del agua que se añade no es
crítica; pero puede controlarse en caso de que se espere un cambio
de la temperatura interna, dependiendo de la escala de una
operación. La temperatura es adecuada en un intervalo de desde 5
hasta 95ºC, pero está preferiblemente desde alrededor de temperatura
ambiente hasta 80ºC. Una cantidad pequeña del cristal A como
cristal semilla del cristal A puede suspenderse en el agua que va a
añadirse.
Un cristal B se obtiene secando un cristal G
bajo presión reducida con calentamiento. En este caso, la
temperatura de calentamiento es generalmente de 50ºC o mayor, y
preferiblemente desde 65 hasta 100ºC. Si la temperatura es
demasiado baja, lleva un largo tiempo liberar el agua de la
cristalización, que no es adecuada para uso práctico. Por otra
parte, si la temperatura es demasiado alta, la pureza química puede
disminuir por la descomposición de la sustancia deseada. El grado
de vacío se ajusta según la temperatura de calentamiento, pero es
generalmente de 25 mmHg o menos, preferiblemente varios mmHg o
menos.
El cristal C se produce mediante transición
polimórfica mediada por disolvente. El disolvente a utilizar es
preferiblemente un disolvente en el que el ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
es débilmente soluble. Se utiliza generalmente una solución
mezclada de metanol y agua. La razón de metanol a agua está entre
80:20 y 50:50, y preferiblemente entre 70:30 y 60:40. Un exceso de
cristal se suspende en dicho disolvente, y se añade una pequeña
cantidad de cristal C, seguido de calentamiento con agitación. La
cantidad del cristal C a añadir o la temperatura de calentamiento
ejercen una influencia sobre el tiempo de la conversión en cristal
C. Generalmente, la cantidad del cristal C es preferiblemente del 2%
por peso o menos, en relación con la cantidad de ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
que se va a convertir en el cristal C, y generalmente del 1% por
peso o menos. La forma de cristal del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
que va a convertirse en el cristal C no ejerce una influencia sobre
los resultados de la conversión. La temperatura de calentamiento
ejerce una influencia sobre el tiempo requerido para completar la
conversión, pero no es crítico en tanto en cuanto la
conversión
ocurra finalmente. La temperatura de calentamiento es generalmente 50ºC o mayor, y generalmente 60ºC o mayor.
ocurra finalmente. La temperatura de calentamiento es generalmente 50ºC o mayor, y generalmente 60ºC o mayor.
El cristal D es un metanolato y se obtiene
secando un producto húmedo, que se ha obtenido mediante
recristalización a partir de un disolvente de metanol o de una
mezcla de disolventes de metanol y agua, a temperatura baja, bajo
presión reducida. Cuando este producto húmedo se seca al aire a
temperatura ambiente bajo presión normal, se obtiene el cristal G.
Por otra parte, cuando el producto húmedo se seca a alta temperatura
bajo presión reducida, se obtiene un compuesto amorfo. En cuanto a
las condiciones de secado para obtener el cristal D, la temperatura
es generalmente 35ºC o menor, y preferiblemente 25ºC o menor. En el
caso en el que el producto húmedo se seque a temperatura ambiente
bajo presión reducida para obtener un compuesto amorfo, la
temperatura de calentamiento es generalmente de 50ºC o mayor, y
preferiblemente entre 65 y 100ºC. Si la temperatura de
calentamiento es demasiado baja, lleva un largo tiempo liberar el
metanol, que no es adecuado para uso práctico. Por otra parte, si
la temperatura es demasiado alta, la pureza química puede disminuir
por la descomposición de la sustancia deseada. El grado de vacío se
ajusta según la temperatura de calentamiento, pero es generalmente
25 mmHg o menos, preferiblemente varios mmHg o menos. Otro método
para obtener el producto húmedo descrito anteriormente incluye un
método de reprecipitación en metanol/agua para obtener el cristal A,
en el que la adición de agua se termina cuando la razón de metanol
a agua alcanza 70:30 y la mezcla se enfría mientras se agita
durante largo tiempo. En este caso, la temperatura en agitación
durante un largo tiempo varía dependiendo de la cantidad de
metanol, pero el producto húmedo deseado puede
obtenerse manteniendo la temperatura a 30ºC o menor en el caso en el que la razón de metanol a agua sea de 70:30.
obtenerse manteniendo la temperatura a 30ºC o menor en el caso en el que la razón de metanol a agua sea de 70:30.
El cristal G es un hidrato y se obtiene mediante
cristalización a partir de una sal del sodio del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
a partir de un ácido, o secando un producto húmedo, que ha sido
obtenido mediante recristalización a partir de una mezcla de
disolventes de 2-propanol y agua, a baja temperatura
bajo presión reducida, o secando al aire el producto húmedo bajo
presión normal. Se ha descrito previamente que el cristal B se
obtiene cuando el producto húmedo resultante se seca bajo presión
reducida con calentamiento. La razón de 2-propanol a
agua es desde alrededor de 90:10 hasta 50:50. Sin embargo, cuando
la cantidad de agua aumenta, la solubilidad disminuye drásticamente
y, por lo tanto, es necesario seleccionar la cantidad
apropiadamente. La cantidad de la mezcla de disolvente de
2-propanol y agua no es un factor crítico, pero la
mezcla de disolventes se utiliza en una cantidad 5 a 20 veces
mayor, preferiblemente 8 a 15 veces mayor, cantidad por peso en
relación a la cantidad de ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
que se utilice habitualmente. El cristal G también se obtiene
secando al aire un producto húmedo del cristal D, que se obtiene
mediante el método descrito anteriormente, a temperatura ambiente
bajo presión normal.
Por otra parte, un compuesto amorfo puede
obtenerse secando el cristal D bajo presión reducida con
calentamiento. En este caso, la temperatura de calentamiento es
generalmente de 50ºC o mayor, y preferiblemente de 65 a 100ºC. Si
la temperatura de calentamiento es demasiado baja, lleva un largo
tiempo liberar el metanol contenido, lo que no es adecuado para uso
práctico. Por otra parte, deben evitarse temperaturas demasiado
altas, para prevenir la disminución de la pureza química ocasionada
por la descomposición de la sustancia deseada. El grado de vacío se
ajusta de acuerdo a la temperatura de calentamiento, pero es
generalmente 25 mmHg o menor, preferiblemente varios mmHg o
menor.
Cada uno de estos polimorfos tienen
características para la producción industrial y características
físico-químicas para fármacos originales como se
describe más adelante.
El cristal A está posicionado como un cristal
metaestable dentro de un intervalo de operación normal en la región
I. Esta forma de cristal se retiene durante un largo periodo de
tiempo bajo condiciones de almacenamiento normal (por ejemplo,
humedad relativa del 75%, 25ºC, etc.) y es químicamente estable.
El cristal C se posiciona como un cristal
estable dentro de un intervalo de operación normal en la región I.
Sin embargo, la transición polimórfica mediada por disolvente en
esta forma de cristal requiere generalmente varios días y es
difícil producir el cristal C de una manera industrial adecuada y
reproducible. Por lo tanto, era necesario que la conversión se
alcanzara en un tiempo corto, acelerando la conversión mediante un
determinado método. Para acelerar la conversión, se requiere la
operación de añadir un cristal semilla del cristal C en un estado
en el que el cristal se suspende, y se requiere de nuevo el
calentamiento. Esta forma de cristal se retiene durante un largo
periodo de tiempo bajo condiciones de almacenamiento normales (por
ejemplo, humedad relativa del 75%, 25ºC, etc.) y es químicamente
estable.
El cristal G pierde el agua de la
recristalización mediante una operación de secado bajo presión
reducida con calentamiento, transformándose de esta forma en el
cristal B. Esta forma de cristal se retiene durante un largo
periodo de tiempo bajo condiciones de almacenamiento normales (por
ejemplo humedad relativa del 75%, 25ºC, etc.) y es químicamente
estable.
El cristal B absorbe agua, convirtiéndose así en
el cristal G es el caso en que el cristal B se almacene bajo
condiciones de almacenamiento normales (por ejemplo, humedad
relativa del 75%, 25ºC, etc.). Esto es, el cristal G puede
producirse solo permitiendo permanecer al cristal B bajo una
condición de humedad normal, y es una forma de cristal
significativa en una situación en la que puedan producirse
selectivamente varias formas de cristal.
De la misma manera que en el caso del cristal B,
el cristal D se convierte en el cristal G solo permitiéndole
permanecer bajo condiciones de humedad normal, y es una forma de
cristal significativa en una situación en la que se pueden producir
selectivamente varias formas de cristal. El cristal D es solo un
intermediario capaz de producir un compuesto amorfo, mediante
secado bajo presión reducida con calentamiento.
Como se ha descrito antes, cualquier forma de
cristal es útil, pero los cristales A, C y G son útiles a la vista
de la retención de la forma del cristal durante el almacenamiento
durante un largo periodo de tiempo. Entre ellos, se prefiere el
cristal A, a la vista de su superioridad industrial.
Los siguientes ejemplos ilustran mejor la
presente invención en detalle.
A 10 g de ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
se le añadieron 114 ml de metanol, y el compuesto se disolvió
calentándolo a 65ºC con agitación. A la solución resultante, se le
añadieron 114 ml de agua, a los que se habían añadido 20 mg de
cristal A de ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
durante 1 hora. Después, la solución mezclada se dejó enfriar hasta
35ºC. El cristal se recolectó mediante filtración a 80ºC, bajo
presión reducida de 2 mmHg durante 4 horas. Como resulta aparente de
los datos de XRD e IR, el cristal resultante era el cristal A.
Ejemplo 2
(referencia)
A 10 g de ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
se le añadieron 100 ml de una solución mezclada de metanol y agua
en una razón de mezcla de 70:30, seguido de calentamiento a 65ºC con
agitación. A la solución resultante, se le añadieron 20 mg de
cristal C de ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico.
El cristal se recolectó y se agitó hasta que su conversión en
cristal C se confirmo mediante análisis IR. Después de enfriarse,
el cristal se recolectó mediante filtración y se secó a 80ºC bajo
presión reducida de 2 mmHg durante 4 horas. Como es aparente de los
datos de XRD e IR, el cristal resultante era el cristal C.
Ejemplo 3
(referencia)
A 10 g de ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
se le añadieron 80 ml de metanol, seguido de calentamiento a 65ºC
con agitación. Después, el cristal se recolectó y se agitó hasta que
su conversión en cristal C se confirmó mediante análisis IR.
Después de enfriarse, el cristal se recolectó mediante filtración y
se secó a 25ºC, bajo presión reducida de 2 mmHg durante 4 horas.
Como era aparente de los datos de XRD e IR, el cristal resultante
era el cristal D.
Ejemplo 4
(referencia)
A 10 g de ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
se le añadieron 90 ml de metanol y el compuesto se disolvió
calentándolo a 65ºC con agitación. A la mezcla, se añadieron 90 ml
de agua durante 30 segundos. La solución se enfrió a 25ºC. El
cristal se recolectó mediante filtración y se secó al aire durante
2 días. Como es aparente por los datos de XRD e IR, el cristal
resultante es el cristal G.
Ejemplo 5
(referencia)
A 30 g de ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
se le añadieron 900 ml de una solución mezclada de
2-propanol y agua, en una razón de mezcla de 50:50,
seguido de calentamiento a 80ºC con agitación. Esta mezcla se
filtró en estado caliente, se disolvió otra vez con calentamiento, y
se dejó enfriar a temperatura ambiente. El cristal depositado se
recolectó mediante filtración y se secó al aire sobre un filtro de
papel durante la noche. Como resultado de la medición del contenido
de agua de Kart Fisher, el cristal resultante tenía un contenido de
agua de 2,7% por peso. Como es aparente de los datos de XRD e IR, el
cristal resultante era el cristal G.
Ejemplo 6
(referencia)
33,4 de ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
se disolvieron en 334 ml de una mezcla de metanol y agua en una
razón de mezcla de 95:5, mediante calentamiento con agitación.
Mientras la mezcla se calentaba con reflujo a una temperatura
externa de 85ºC, se le añadieron 119 ml de agua gradualmente.
Después, se le añadieron 150 mg de cristal C, mientras la mezcla se
calentaba continuamente con reflujo durante 4 horas. Después de
enfriarse, el producto de reacción se secó a 80ºC bajo presión
reducida de 2 mmHg con calentamiento durante 6 horas, para obtener
33 g de cristal G. Como es aparente de los datos de XRD e IR, el
cristal resultante era cristal G.
Ejemplo 7
(referencia)
El cristal D resultante, obtenido en el Ejemplo
3, se secó al aire sobre un papel de filtro durante la noche. Como
resultado de la medición del contenido de agua de Karl Fisher, el
cristal resultante tenía un contenido de agua de 2,6% por peso.
Como es aparente de los datos de XRD e IR, el cristal resultante era
el cristal G.
Ejemplo 8
(referencia)
El cristal G obtenido en el Ejemplo 4 se secó al
aire a 80ºC bajo presión reducida de 2 mmHg con calentamiento
durante 2 días. Como es aparente de los datos de XRD e IR, el
cristal resultante era cristal B.
Ejemplo 9
(referencia)
El cristal D obtenido en el Ejemplo 3 se secó a
80ºC bajo presión reducida de 2 mmHg con calentamiento durante 4
días. Como es aparente de los datos de XRD e IR, el cristal
resultante era un compuesto amorfo.
El ensayo de estabilidad de los cristales A de
la presente invención, B, C, D y G se llevó a cabo bajo las
siguientes condiciones.
Condición de almacenamiento 1: almacenado bajo
condiciones de 40ºC/75% de densidad relativa, en estado sellado,
durante 3 y 6 meses.
Condición de almacenamiento 2: almacenado bajo
condiciones de 40ºC/75% de densidad relativa en estado no sellado
durante 1 y 3 meses.
Como resultado, la conversión de cristales B y D
en cristal G pudo confirmarse mediante análisis de poder de
difracción de rayos X y de espectroscopia de infrarrojos, después de
tres meses bajo la condición de almacenamiento 1, y después de un
mes bajo la condición de almacenamiento 2. Se confirmó que el
cristal G, después de la conversión, retiene una forma de cristal
de cristal G después de seis meses bajo la condición de
almacenamiento 1, y después de tres meses bajo la condición de
almacenamiento 2.
Por otra parte, la conversión de los cristales
A, C y G en otros polimorfos no pudo confirmarse después de seis
meses bajo la condición de almacenamiento 1 y después de tres meses
bajo la condición de almacenamiento 2.
Durante todo el periodo de ensayo, no se
reconoció ningún cambio en la cantidad total de impurezas de cada
polimorfo, comparada con la que tenían al comienzo del ensayo.
Claims (4)
1. Un polimorfo, Cristal A del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
que muestra un patrón de poder de difracción de rayos X que tiene
picos característicos a un ángulo de refracción 2\theta de
alrededor de 6,62, 7,18, 12,80, 13,26, 16,48, 19,58, 21,92, 22,68,
25,84, 26,70, 29,16, y 36,70º.
2. Un polimorfo, Cristal A, según la
reivindicación 1, del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
que tiene una absorción característica, que puede distinguirlo de
todos los otros polimorfos, a alrededor de 1678 cm^{-1} en
análisis de espectroscopia de infrarrojos.
3. Un método para producir el cristal A según
las reivindicaciones 1 ó 2, del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico,
que comprende la cristalización bajo condiciones que pueden
representarse en una temperatura, ºC, versus composiciones
de metanol/agua, V/V%, diagrama como (región I - Figura 1) un área
rodeada por líneas definidas por Y = -0,2X + 85; Y = 1,0X -31; e Y
= -3,3X + 273, donde X son las composiciones de metanol/agua, V/V%,
e Y es la temperatura en ºC.
4. Un polimorfo, Cristal A, según la
reivindicación 1, del ácido
2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolecarboxílico
para utilizar en el tratamiento de la hiperuricemia.
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