ES2221417T3 - Procedimiento para la preparacion de la sal calcica de zofenoprilo. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de la sal calcica de zofenoprilo.Info
- Publication number
- ES2221417T3 ES2221417T3 ES99939416T ES99939416T ES2221417T3 ES 2221417 T3 ES2221417 T3 ES 2221417T3 ES 99939416 T ES99939416 T ES 99939416T ES 99939416 T ES99939416 T ES 99939416T ES 2221417 T3 ES2221417 T3 ES 2221417T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- polymorph
- salt
- calcium salt
- acid
- potassium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- XXNAGGDFBCTLQA-DHTOPLTISA-N (2r,4r)-4-phenylsulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N[C@@H](C(=O)O)C[C@H]1SC1=CC=CC=C1 XXNAGGDFBCTLQA-DHTOPLTISA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- BCAYPPFBOJCRPN-MRVPVSSYSA-N (2s)-3-benzoylsulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 BCAYPPFBOJCRPN-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims abstract description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009331 sowing Methods 0.000 claims description 3
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 claims description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 claims 3
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 benzoylthio Chemical group 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- NSYUKKYYVFVMST-LETVYOFWSA-L zofenopril calcium Chemical compound [Ca+2].C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1.C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 NSYUKKYYVFVMST-LETVYOFWSA-L 0.000 description 1
- 229960001988 zofenopril calcium Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
- C01F11/00—Compounds of calcium, strontium, or barium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Geology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la preparación del polimorfo A de la sal cálcica de zofenoprilo en forma sustancialmente pura, que comprende: a) hacer reaccionar cloruro del ácido S(-)-3-benzoiltio- 2-metilpropanoico con cis-4-feniltio-L-prolina en agua a pH que varía de 9, 0 a 9, 5 y recuperación del zofenoprilo en forma ácida; b) salificación de zofenoprilo ácido con una sal potásica en solución alcohólica, y recuperación de la sal potásica resultante; c) conversión de la sal potásica en sal cálcica mediante la adición de una solución acuosa de sal potásica de zofenoprilo a una solución acuosa de CaCl2 a una temperatura de 70 ¿ 90º C con siembra simultánea para promover la precipitación del polimorfo A.
Description
Procedimiento para la preparación de la sal
cálcica de zofenoprilo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento nuevo para la preparación de la sal cálcica de
zofenoprilo. Según se ha descrito, este compuesto puede existir en
estado sólido en al menos dos formas polimorfas, denominadas A y B;
el procedimiento sintético nuevo de acuerdo con la invención da
lugar a la sal cálcica de zofenoprilo sólo en la forma del
polimorfo A, sustancialmente exenta de la forma B.
El zofenoprilo, la sal cálcica de
[(4S)-(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionil-4
(feniltio)-L-prolina], presenta la
fórmula I siguiente:
Se han descrito el zofenoprilo y otros análogos
del mismo en el documento US 4.316.906. La síntesis usada para
obtener la sal cálcica se esquematiza en el esquema I y comprende
sustancialmente tres etapas:
- a)
- condensación entre la cis-4-feniltio-L-prolina y el cloruro de D-3-(benzoiltio)-2-metilpropionilo en solución acuosa manteniendo el pH a valores de 8 - 8,5 mediante la adición de hidróxido de sodio 5 N; consiguiente acidificación con HCl, extracción con acetato de isobutilo y concentración de los extractos, lavado con solución salina, para dar (4S)-1-(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionil]-4-(feniltio)-L-prolina;
- b)
- tratamiento del material resinoso de la etapa previa en solución de isopropanol con 2-etilhexanoato de potasio para obtener la sal potásica correspondiente;
- c)
- disolución de la sal potásica en agua hasta una concentración del 57% y adición muy lenta, con siembra simultánea, de un ligero exceso de una solución acuosa de cloruro de calcio 2 N para precipitar la sal cálcica deseada. Se lava enteramente el producto resultante con agua, se seca a presión reducida a una temperatura comparativamente alta para dar la sal cálcica deseada como un polvo seco; punto de fusión de aproximadamente 250º.
De forma alternativa:
- d)
- se disuelve la (4S)-1-[(2S)-3-(benzoiltio)-2-metilpropionil-4-(feniltio)-L-prolina en etanol y se trata con el mismo volumen de una suspensión acuosa que contiene un equivalente de CaO; tras eliminar el metanol y consiguiente lavado con éter, se liofiliza la suspensión acuosa para obtener la sal cálcica con punto de fusión de 235 - 237ºC (dec.).
Se ha definido claramente la existencia de
polimorfos en el caso de la sal cálcica de zofenoprilo en J.
Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 1994, vol. 12, páginas 173
- 177, que establece que los comprimidos de sal cálcica de
zofenoprilo preparados con polimorfo A o con polimorfo B no podrían
diferenciarse en función de su velocidad de disolución, pero no
indicó caracterización físico-química alguna de los
dos polimorfos. El fenómeno del polimorfismo, sin embargo, hace
difícil el preparar diferentes lotes de zofenopril calcio que
presenten siempre las mismas características
físico-químicas, lo que es un requisito
indispensable para asegurar la reproducibilidad máxima para los
fines científicos, reguladores y terapéuticos.
Se ha encontrado ahora que el polimorfo A es más
resistente a la compresión y/o micronización que el polimorfo B, y
por lo tanto el polimorfo A es mucho más preferible industrialmente
que el polimorfo B para la preparación de formulaciones
farmacéuticas en forma sólida, tales como comprimidos; es también
evidente, en vista de lo indicado anteriormente, que se prefiere
industrialmente el polimorfo A sustancialmente exento de polimorfo
B.
Por otro lado, los procedimientos previamente
conocidos para la preparación de la sal cálcica de zofenoprilo no
podrían proporcionar el polimorfo A suficientemente exento de
polimorfo B. De hecho, la síntesis descrita en el documento US
4.316.906 (citado anteriormente en los puntos a, b y c) da lugar
principalmente al polimorfo A, pero también al polimorfo B en
porcentajes muy variables y nunca por debajo del 20%; además la
síntesis alternativa descrita en el documento US 4.316.906 (citado
en el punto d) da un producto parcialmente amorfo, con
características muy variables en las que el polimorfo A, cuando está
presente, está en concentraciones muy inferiores a las obtenidas en
el procedimiento precedente.
Estos problemas se han resuelto mediante el
procedimiento de la invención, que hace posible preparar un producto
en el que está presente únicamente y siempre el polimorfo A
sustancialmente exento de polimorfo B.
El procedimiento para la preparación del
polimorfo A sustancialmente puro a partir de sal cálcica de
zofenoprilo comprende:
- a)
- reacción de cloruro del ácido S(-)-3-benzoiltio-2-metilpropanoico y cis-4-feniltio-L-prolina en agua a pH que varía de 9,0 a 9,5 y recuperación del zofenoprilo en forma ácida;
- b)
- salificación de zofenoprilo ácido con una sal potásica en solución alcohólica, y recuperación de la sal potásica resultante;
- c)
- conversión de la sal potásica en sal cálcica mediante la adición de una solución acuosa de sal potásica de zofenoprilo a una solución acuosa de CaCl_{2} a 70 - 90ºC con siembra simultánea para promover la precipitación del polimorfo A.
El procedimiento de la invención se esquematiza
en el esquema siguiente.
En la etapa a), se trata el ácido
S-(-)-3-benzoiltio-2-metilpropanoico
con un agente clorado, preferiblemente cloruro de oxalilo o cloruro
de tionilo, a temperaturas de -10º a +50ºC, preferiblemente a 20 -
25ºC, en un disolvente orgánico aprótico, para dar el cloruro de
ácido correspondiente. Se eliminan los componentes volátiles de la
mezcla de reacción a presión reducida y se disuelve el aceite
resultante en un disolvente orgánico aprótico, preferiblemente
cloruro de metileno, acetato de etilo, acetato de isobutilo y se
añade lentamente a una solución de
cis-4-feniltio-L-prolina
en agua a pH de 9 - 9,5, preferiblemente 9,5, a temperaturas de
-10º a +50ºC, preferiblemente de 20 - 25ºC. Se mantiene el pH en
valores deseados mediante la adición de una solución de hidróxido de
sodio.
Una vez completada la adición, se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante un tiempo que va de 15 minutos a 4
horas, preferiblemente 30 minutos, manteniendo el pH en un valor
deseado (9 - 9,5). Se acidifica luego la mezcla de reacción con
ácido clorhídrico concentrado y se extrae con un disolvente
orgánico, el cual se separa a continuación por evaporación para
obtener el ácido libre de zofenoprilo.
El pH al que tiene lugar la condensación se
debería considerar un parámetro crítico de la síntesis ya que afecta
de forma notable la pureza del producto final y al rendimiento total
de sal potásica de zofenoprilo (etapa b): se ha observado, de hecho,
que los rendimientos disminuyen a valores de pH por debajo de 9 y
que el grupo benzoilo del tioéster se hidroliza a valores por encima
de 9,5.
Además, el pH seleccionado no compromete la
pureza isomérica del material de partida y del zofenoprilo
resultante, por lo que la composición estereomérica del ácido libre
de zofenoprilo depende de la pureza estereomérica del material de
partida.
En la etapa b), el ácido obtenido anteriormente
se disuelve en un disolvente alcohólico, preferiblemente alcohol
isopropílico y se trata con una solución en el mismo alcohol que
contiene una cantidad equivalente de una sal orgánica de potasio,
preferiblemente el 2-etilhexanoato de potasio. Se
recoge la sal potásica del zofenoprilo mediante centrifugación, se
lava y se seca.
La sal potásica del zofenoprilo es un intermedio
muy importante ya que la pureza de la sal cálcica de zofenoprilo
final, debido a su insolubilidad, depende de forma notable de la
pureza de la sal potásica correspondiente.
De hecho, en caso de que el zofenoprilo contenga
cantidades inaceptablemente altas de impurezas químicas y/o
estereoméricas, su sal potásica se puede purificar mediante
cristalización selectiva a partir de isopropanol / agua.
Finalmente, en la etapa c), la sal potásica se
disuelve en agua y se añade a una solución acuosa de cloruro de
calcio, se mantiene a una temperatura de 70 - 90ºC, preferiblemente
de 80 - 85ºC. La precipitación tiene lugar mediante siembra. Se
recoge la sal cálcica mediante centrifugación y se lava
completamente con agua desionizada hasta que el agua de lavado quede
sustancialmente libre de iones cloruro, de acuerdo con el ensayo del
AgNO_{3} o con medidas de conductividad.
El procedimiento de síntesis descrito da lugar a
lotes de sal cálcica de zofenoprilo como polimorfo A sustancialmente
exento de polimorfo B o, con todo, con porcentajes de este último en
torno al límite inferior de detectabilidad (por debajo de 7%).
Las muestras de sal cálcica de zofenoprilo
obtenidas de acuerdo con el procedimiento de la invención son
estables y no muestran interconversión con el polimorfo B; de hecho,
las muestras almacenadas durante 3 años a 25ºC y en una humedad
relativa del 60% o las muestras almacenadas durante 6 meses a 40ºC y
una humedad relativa del 75% muestran un porcentaje insignificante
de polimorfo B (por debajo del 7%) que permanece invariable en el
tiempo.
Un objeto más de la invención son, por tanto, las
composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo el
polimorfo A de la sal cálcica de zofenoprilo sustancialmente puro,
por ejemplo con porcentajes residuales de polimorfo B por debajo del
15%, preferiblemente por debajo del 7%.
La invención se ilustra en los siguientes
ejemplos.
a) Zofenoprilo: se disuelve ácido
(S)-3-benzoiltio-2-metilpropanoico
(6,0 kg; 28,8 M) en cloruro de metileno en presencia de una
cantidad catalítica de DMF. A esta solución se añade lentamente
cloruro de oxalilo (2,79 l), manteniendo la temperatura a 20 - 25ºC.
Una vez completada la adición se calienta la mezcla de reacción a 35
- 38ºC durante al menos 1,5 horas. Se concentra luego la solución a
presión reducida a 35 - 45ºC y luego se enfría a 15 - 20ºC en
atmósfera de nitrógeno. Se disuelve el aceite resultante, cloruro de
(S)-3-benzoiltio-2-metilpropanoilo,
en acetato de isobutilo y se añade lentamente a una solución acuosa
que contiene
cis-4-feniltio-L-prolina
(6,5 kg; 29,1 M) mantenida a pH 9 - 9,5 mediante la adición continua
de una solución de hidróxido de sodio al 20%. Durante la adición la
temperatura se mantiene invariable a 20 - 25ºC. Al final de la
adición se agita la mezcla durante ½ hora a pH 9,5 para completar la
reacción. Se acidifica la mezcla de reacción a pH 1,8 - 2,0 con
ácido clorhídrico concentrado y se separan las dos fases. Se evapora
la fase orgánica para obtener ácido libre de zofenoprilo.
b) Sal potásica de zofenoprilo: el ácido libre
obtenido anteriormente se disuelve en la cantidad mínima de
isopropanol a una temperatura de 58 - 60ºC y se le añade una
solución concentrada de
2-etil-hexanoato de potasio (5,3 kg;
29,1 M) en isopropanol. Se mantiene la mezcla en agitación durante
no menos de 8 horas, durante este tiempo se deja que la temperatura
disminuya lentamente hasta 20 - 25ºC. Se recoge la sal potásica de
zofenoprilo precipitada mediante centrifugación, se lava con
isopropanol y se seca a presión reducida a 45 - 50ºC durante al
menos 8 horas. Rendimiento del 96%.
c) Sal cálcica de zofenoprilo; polimorfo A: se
disuelven 23,32 kg de sal potásica de zofenoprilo en 180 l de agua.
Se purifica la solución resultante mediante filtración, se lava todo
el equipo usado con 19 l más de agua, la cual se añade luego a la
solución anterior. Se disuelven 7,4 kg de CaCl_{2} dihidratada en
324 l de agua. Se purifica la solución mediante filtración, se lava
todo el equipo usado con 137 l más de agua que se añade a la
solución filtrada. Se calienta la solución de CaCl_{2} hasta 80 -
85ºC y se adiciona 6,5 l de la solución de sal potásica de
zofenoprilo, se siembra con cristales de polimorfo A de sal cálcica
de zofenoprilo obtenido anteriormente. Se agita la suspensión
resultante durante 30 minutos y se añade la solución residual de sal
potásica de zofenoprilo durante un tiempo de 2,50 horas, manteniendo
al temperatura a 80 - 85ºC. Al final de la adición se agita la
suspensión durante 30 minutos y se centrifuga mientras está aún
caliente. Se lava el residuo sólido con agua hasta que se detecta
una concentración despreciable de iones cloruro en el efluente, en
base al ensayo del AgNO_{3} o a medidas de conductividad. El
residuo se seca luego a presión reducida a 40ºC hasta un contenido
en agua inferior al 3%. Rendimiento superior al 96%. El polimorfo B
no puede ser detectado en el producto.
Partiendo de la sal potásica de zofenoprilo, se
puede obtener polimorfo B sustancialmente exento de polimorfo A
mediante el siguiente procedimiento, un ejemplo del mismo es el
siguiente: se pulveriza una solución de sal potásica de zofenoprilo
(0,27 M) en agua tibia (55ºC), mientras se añade una solución de
cloruro de calcio (1,17 M); las soluciones son tales que las
cantidades totales de sal potásica de zofenoprilo y cloruro de
calcio son equimolares. La suspensión resultante que contiene el
producto en suspensión se calienta a 85ºC durante 12 - 14 horas para
obtener una conversión completa al polimorfo B. Después de enfriar
hasta aproximadamente 25ºC se filtra el producto, se lava con agua
hasta que quede sustancialmente libre de iones cloruro de acuerdo
con medidas de conductividad. Se seca luego el filtrado a presión
reducida. Rendimientos superiores al 90%.
Los polimorfos A y B de la sal cálcica de
zofenoprilo pueden ser diferenciados fácilmente por medio de
técnicas de difractometría de rayos X (DRX) y/o microscopía
electrónica de barrido (SEM).
No se pudieron observar interconversiones entre
los dos polimorfos.
DRX: se registran los espectros de
difracción sobre polvo de las dos muestras usando un difractómetro
PW-1710 en el intervalo de 2\theta de 0º a 60º. Se
suspenden aproximadamente 10 mg de muestra en éter de petróleo y se
coloca en un porta de vidrio, el cual se coloca en el portamuestras
del instrumento. Los difractogramas de los dos polimorfos difieren
de forma notable tanto en el número de picos de difracción como en
su posición en el espectro. La región del espectro en la que las
diferencias son más significativas es aquella que va de 2\theta =
15 a 2\theta = 25 (figura 1) y la evaluación cuantitativa de los
dos polimorfos en el análisis de las mezclas de los mismos se ha
basado en esta región.
SEM: se metalizaron muestras con oro y se
fotografían a distintas magnitudes usando un microscopio electrónico
de barrido.
Los dos polimorfos presentan características
diferentes tanto en su morfología como en los tamaños de
partícula.
El polimorfo A se encuentra en la forma de
agregados de estructura aparentemente laminar con tamaños de
partícula que no exceden de 50 \mum. El polimorfo B se encuentra
en la forma de macroagregados esféricos de diámetro que varía de 0,2
a 1,0 mm. La amplificación de la superficie de las esferas muestra
partículas prismáticas con un crecimiento en roseta evidente.
Determinación del polimorfo B en las muestras
de polimorfo A: Se puede evaluar fácilmente el porcentaje de
polimorfo B en las muestras de polimorfo A mediante la observación
de los difractogramas de rayos X (DRX). La región usada para el
análisis era aquella que iba de 15 a 25 para 2\theta. En esta
región se evidenciaban tres picos, respectivamente el I con
2\theta = 18,4, el II con 2\theta = 19,2 y el III con 2\theta
= 19,9, y se midieron las intensidades relativas I/III y II/III de
distintas muestras de polimorfo A que contenían cantidades conocidas
de polimorfo B (no superiores al 30%). Con esto se obtiene una
ecuación de regresión que correlaciona las intensidades de los picos
I y II respecto a la del pico III con los porcentajes de polimorfo B
presente en las muestras. La precisión y la exactitud de los
resultados que se puede obtener con la ecuación anteriormente
mencionada eran buenas y, en base a los límites de confianza, se
podría evaluar que la cantidad mínima de polimorfo B detectable en
el polimorfo A es menor del 7%. La figura 4 da la relación entre los
valores anteriormente mencionados basados en la ecuación de
regresión así calculada y en los valores observados.
Se molieron los dos polimorfos en condiciones
drásticas usando un micronizador de bolas Retsch MM2 cargado con 200
mg de muestra, operando a 80 vibraciones / minuto durante un tiempo
de 15 minutos y mostraron estabilidades diferentes bajo las mismas
condiciones experimentales. De hecho, de acuerdo con DRX, el
polimorfo A mantiene aún la estructura cristalina tras el
tratamiento (figura 2), mientras que el polimorfo B pierde
completamente su estructura cristalina cambiando a una fase sólida
completamente amorfa (figura 3).
Claims (15)
1. Un procedimiento para la preparación del
polimorfo A de la sal cálcica de zofenoprilo en forma
sustancialmente pura, que comprende:
- a)
- hacer reaccionar cloruro del ácido S(-)-3-benzoiltio-2-metilpropanoico con cis-4-feniltio-L-prolina en agua a pH que varía de 9,0 a 9,5 y recuperación del zofenoprilo en forma ácida;
- b)
- salificación de zofenoprilo ácido con una sal potásica en solución alcohólica, y recuperación de la sal potásica resultante;
- c)
- conversión de la sal potásica en sal cálcica mediante la adición de una solución acuosa de sal potásica de zofenoprilo a una solución acuosa de CaCl_{2} a una temperatura de 70 - 90ºC con siembra simultánea para promover la precipitación del polimorfo A.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en la etapa a), se prepara el cloruro
del ácido
s(-)-3-benzoiltio-2-metilpropanoico
mediante reacción del ácido correspondiente con un agente de
cloración en un disolvente orgánico aprótico a temperaturas de -10 a
+50ºC, y porque la reacción con
cis-4-feniltio-L-prolina
se lleva a cabo añadiendo una solución del cloruro de ácido en un
disolvente orgánico aprótico a una solución acuosa de
cis-4-feniltio-L-prolina
a pH de 9,0 - 9,5, a temperaturas que varían de -10 a + 50ºC.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el pH se mantiene dentro de valores que varían de 9,0 a 9,5
mediante la adición de hidróxido de sodio.
4. Un procedimiento según la reivindicación 2 ó
3, en el que el pH se mantiene en el valor de 9,5.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 4, en el que el disolvente orgánico aprótico es
acetato de etilo, acetato de isobutilo o cloruro de metileno.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la etapa b) se lleva a cabo en un disolvente alcohólico
mediante reacción con una sal potásica de ácido orgánico.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en
el que la sal potásica del ácido orgánico es
2-etilhexanoato de potasio y el disolvente es
isopropanol.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la etapa c) se efectúa a una temperatura de 80 - 85ºC.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se obtiene
un polimorfo A de la sal cálcica de zofenoprilo que presenta un
contenido en el polimorfo B inferior al 7%.
10. Composiciones farmacéuticas que contienen
como ingrediente activo el polimorfo A de sal cálcica de zofenoprilo
sustancialmente puro.
11. Composiciones farmacéuticas que contienen
como ingrediente activo el polimorfo A de la sal cálcica de
zofenoprilo que presenta un contenido en el polimorfo B inferior al
15%.
12. Composiciones farmacéuticas que contienen
como ingrediente activo el polimorfo A de la sal cálcica de
zofenoprilo que presenta un contenido en el polimorfo B inferior al
7%.
13. El uso del polimorfo A de la sal cálcica de
zofenoprilo sustancialmente puro para la preparación de medicamentos
para el tratamiento de la hipertensión esencial, descompensación
cardíaca e infarto de miocardio agudo.
14. El uso del polimorfo A de la sal cálcica de
zofenoprilo sustancialmente puro que presenta un contenido en el
polimorfo B menor del 15%, para la preparación de medicamentos para
el tratamiento de la hipertensión esencial, descompensación cardiaca
e infarto de miocardio agudo.
15. El uso del polimorfo A de la sal cálcica de
zofenoprilo sustancialmente puro que presenta un contenido en el
polimorfo B menor del 7%, para la preparación de medicamentos para
el tratamiento de la hipertensión esencial, descompensación cardiaca
e infarto de miocardio agudo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI001833A IT1301993B1 (it) | 1998-08-04 | 1998-08-04 | Processo per la preparazione di zofenopril sale di calcio. |
| ITMI981833 | 1998-08-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2221417T3 true ES2221417T3 (es) | 2004-12-16 |
Family
ID=11380611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99939416T Expired - Lifetime ES2221417T3 (es) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Procedimiento para la preparacion de la sal calcica de zofenoprilo. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6521760B1 (es) |
| EP (1) | EP1102745B1 (es) |
| JP (1) | JP2002522417A (es) |
| KR (1) | KR100593428B1 (es) |
| CN (1) | CN1146538C (es) |
| AT (1) | ATE266635T1 (es) |
| AU (1) | AU5372299A (es) |
| BG (1) | BG65022B1 (es) |
| BR (1) | BR9912842A (es) |
| CA (1) | CA2339283C (es) |
| CU (1) | CU23171A3 (es) |
| CZ (1) | CZ301908B6 (es) |
| DE (1) | DE69917282T2 (es) |
| DK (1) | DK1102745T3 (es) |
| EA (1) | EA003454B1 (es) |
| EE (1) | EE04798B1 (es) |
| ES (1) | ES2221417T3 (es) |
| HK (1) | HK1039616B (es) |
| HR (1) | HRP20010083B1 (es) |
| HU (1) | HU227557B1 (es) |
| IL (1) | IL141222A0 (es) |
| IT (1) | IT1301993B1 (es) |
| NO (1) | NO319773B1 (es) |
| PL (1) | PL193828B1 (es) |
| PT (1) | PT1102745E (es) |
| RS (1) | RS49768B (es) |
| SI (1) | SI1102745T1 (es) |
| SK (1) | SK285527B6 (es) |
| TR (1) | TR200100272T2 (es) |
| UA (1) | UA65628C2 (es) |
| WO (1) | WO2000007984A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200100907B (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2560502T3 (es) | 2005-07-01 | 2016-02-19 | Generics [Uk] Limited | Zofenopril calcio en forma de polimorfo C |
| EA012845B1 (ru) * | 2005-12-09 | 2009-12-30 | Менарини Интернэшнл Оперейшнс Люксембург С. А. | Фармацевтическая композиция, содержащая зофеноприл и hctz, для лечения гипертензии |
| DK2041083T3 (en) * | 2006-05-26 | 2015-01-26 | Generics Uk Ltd | Methods for the preparation of zofenopril calcium |
| GB0715626D0 (en) | 2007-08-10 | 2007-09-19 | Generics Uk Ltd | Crystalline form of zofenopril calcium |
| US8853421B2 (en) | 2008-02-27 | 2014-10-07 | Generics [Uk] Limited | Crystalline forms of zofenopril calcium |
| CN101981004B (zh) * | 2008-02-27 | 2014-09-17 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 晶体形式 |
| EP2389360A4 (en) * | 2009-01-23 | 2013-01-16 | Glenmark Generics Ltd | METHOD FOR PRODUCING ZOFENOPRIL AND PHARMACEUTICAL ACCEPTIC SALTS THEREFOR |
| SI23949A (sl) | 2011-12-19 | 2013-06-28 | Silverstone Pharma | Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji |
| CN104138359B (zh) * | 2013-05-06 | 2016-03-02 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 佐芬普利钙片的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| US4316906A (en) | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
-
1998
- 1998-08-04 IT IT1998MI001833A patent/IT1301993B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-30 CZ CZ20010408A patent/CZ301908B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 RS YUP-75/01A patent/RS49768B/sr unknown
- 1999-07-30 EA EA200100095A patent/EA003454B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 US US09/762,054 patent/US6521760B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-30 SK SK163-2001A patent/SK285527B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 HU HU0103826A patent/HU227557B1/hu unknown
- 1999-07-30 CN CNB998105171A patent/CN1146538C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 BR BR9912842-0A patent/BR9912842A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-30 AU AU53722/99A patent/AU5372299A/en not_active Abandoned
- 1999-07-30 UA UA2001010590A patent/UA65628C2/uk unknown
- 1999-07-30 EP EP99939416A patent/EP1102745B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 PT PT99939416T patent/PT1102745E/pt unknown
- 1999-07-30 ES ES99939416T patent/ES2221417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 KR KR1020017001379A patent/KR100593428B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 WO PCT/EP1999/005461 patent/WO2000007984A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-30 AT AT99939416T patent/ATE266635T1/de active
- 1999-07-30 EE EEP200100065A patent/EE04798B1/xx unknown
- 1999-07-30 CA CA002339283A patent/CA2339283C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 PL PL99345814A patent/PL193828B1/pl unknown
- 1999-07-30 SI SI9930575T patent/SI1102745T1/xx unknown
- 1999-07-30 TR TR2001/00272T patent/TR200100272T2/xx unknown
- 1999-07-30 DK DK99939416T patent/DK1102745T3/da active
- 1999-07-30 IL IL14122299A patent/IL141222A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 JP JP2000563619A patent/JP2002522417A/ja active Pending
- 1999-07-30 DE DE69917282T patent/DE69917282T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-24 BG BG105176A patent/BG65022B1/bg unknown
- 2001-02-01 HR HR20010083A patent/HRP20010083B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 CU CU20010032A patent/CU23171A3/es unknown
- 2001-02-01 NO NO20010552A patent/NO319773B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 ZA ZA200100907A patent/ZA200100907B/en unknown
-
2002
- 2002-02-21 HK HK02101248.6A patent/HK1039616B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-28 US US10/155,129 patent/US6515012B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL174951A (en) | METHOD FOR MAKING AMINO CROTONIL COMPOUNDS | |
| ES2879294T3 (es) | Formas polimórficas de Belinostat y procesos para la preparación de las mismas | |
| EP2448945B1 (en) | Crystalline forms of prasugrel salts | |
| ES2221417T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de la sal calcica de zofenoprilo. | |
| KR20010088795A (ko) | ＥｔＯ2Ｃ-ＣＨ2-(Ｒ)Ｃｇｌ-Ａｚｅ-Ｐａｂ-ＯＨ의 결정질형태 | |
| ES2362660T3 (es) | Cristalización de formas sólidas de sales de adición de clopidogrel. | |
| KR100403256B1 (ko) | 결정성n-아세틸뉴라민산유도체및그제조방법 | |
| EP1647547A1 (en) | New hydrated crystalline forms of perindopril erbumine, process for the preparation thereof and pharmaceutical formulations containing these compounds | |
| EP4073036B1 (en) | Crystalline form of a 7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid derivative | |
| BR112020001832A2 (pt) | método de produção de uma composição farmacêuti-ca | |
| MXPA01001253A (es) | Procedimiento para la preparacion de sal de calcio de zofenopril | |
| NZ527138A (en) | 3-(3-amidinophenyl)-5-[({[1-(1-(-iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same | |
| JP2004501902A (ja) | Ｎ−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−キナゾリン−６−イル］−アクリルアミドジヒドロクロリドの多形性形態／水和物 | |
| ES2246161A1 (es) | Proceso mejorado para la fabricacion de mirtazapina. | |
| HUE027309T2 (en) | Crystalline solvates of 6- (Piperidin-4-ylix) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| JP2007517028A (ja) | 非晶質の（４ｒ−シス）−６−［２−［３−フェニル−４−（フェニルカルバモイル）−２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−ピロール−１−イル］−エチル］−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４−イル−酢酸を調製する方法 | |
| KR20090009898A (ko) | 염 및 그의 결정 변체 | |
| HU226565B1 (en) | Process for the production of the amorphous form of clopidogrel hydrogen sulfate | |
| JP2007302560A (ja) | 医薬化合物 |