UA65628C2 - Спосіб отримання по суті чистого поліморфу а кальцієвої солі зофеноприлу - Google Patents

Abstract

Спосіб отримання по суті чистого поліморфу А кальцієвої солі зофеноприлу, який включає такі етапи: a) реакцію хлорангідриду S(-)-3-бензоїлтіо-2-метилпропанової кислоти з цис-4-фенілтіо-L-проліном у воді при рН від 9,0 до 9,5 і виділення зофеноприлу у формі кислоти; b) перетворення зофеноприлу у формі кислоти у сіль сіллю калію у спиртовому розчині, і виділення отриманої калієвої солі; c) перетворення калієвої солі в кальцієву сіль додаванням водного розчину калієвої солі зофеноприлу до водного розчину СаСl2 при температурі 70-90°С з одночасною затравкою, що сприяє виділенню поліморфу А.

Description

ГУ С р Кай шт т. 5 з !

С « т як АЖ шинах сна т ж зу « Й В; -- А з у син . о Я оюн 5 оОя

Ка : й ще рах ра | ГК ще ій, 2

С. ї й Є, сн т, с н. 2-7 и ву мне ЧА ий

На етапі а) 5-(-)-3-бензоїлтіо-2-метилпропанову кислоту обробляють хлорувальним засобом, краще оксалілхлоридом чи тіонилхлоридом, при температурі 10-157С, краще 20-257С, в апротонному органічному розчиннику для отримання відповідного хлорангідриду кислоти. Летючі компоненти реакційної суміші виділяють у вакуумі, і отримане масло розчиняють в апротонному органічному розчиннику, краще в метиленхлориді, етилацетаті, ізобутилацетаті, і повільно додають до розчину цис-4-фенилтіо-іІ -проліну у воді при рН 9-9.5, краще 9.5, при температурі від -107 до 4157С, краще 20-25"С. Величини рН утримують на потрібному рівні додаванням розчину гідроксиду натрію.

Після того, як додали потрібний розчин, суміш перемішують при кімнатній температурі від 15 хвилин до 4 годин, краще пів-години, утримуючи потрібний рН 9-9.5. Потім реакційну суміш підкислюють концентрованою гідрохлоридною кислотою і екстрагують органічним розчинником, який потім випаровують для отримання зофеноприлу у формі кислоти. рН, при якому відбувається конденсація, потрібно розглядати як критичний параметр синтезу, оскільки він помітно впливає на чистоту отриманого продукту і на загальний вихід калієвої солі зофеноприлу(етап р): фактично, було виявлено, що цей вихід збільшується при рН нижче 9 і, що бензоїлова група тіоестеру гідролізується при рН вище 9.5.

Крім того, вибраний рнН не загрожує ізомерній чистоті вихідного матеріалу і отриманого зофеноприлу, тому стереомерний склад вільної кислоти зофеноприлу залежить від стереомерної чистоти вихідного матеріалу.

На етапі Б), отриману вище кислоту розчиняють в спиртовому розчині, краще в ізопропиловому спирті, і обробляють розчином в тому ж спирті, що містить еквівалентну кількість калієвої органічної солі, краще 2- етилгексанату калію. Калієву сіль зофеноприлу збирають центрифугуванням, промивають і висушують.

Калієва сіль зофеноприлу є дуже важливим інтермедіатом, оскільки чистота кінцевої кальцієвої солі зофеноприлу, завдяки своїй нерозчинноті, сильніше всього залежить від чистоти відповідної калієвої солі.

Фактично, якщо зофеноприл містить неприйнятно високі рівні хімічних і/або стереомерних домішок, то його калієву сіль можна очищати селективною кристалізацією в ізопропанолі/воді.

Нарешті, на етапі с), калієву сіль розчиняють у воді і додають до водного розчину хлориду кальцію при температурі 70-907С, краще 80-8570. Виділення солі відбувається за допомогою затравки. Кальцієву сіль збирають центрифугуванням і ретельно промивають деонізованою водою доти, поки ця вода повністю не звільниться від іонів хлориду, за допомогою аналізу АдМО: чи вимірів провідності.

Описаний вище спосіб синтезу дає вихід партій кальцієвої солі зофеноприлу, як поліморф А, що по суті позбавлений поліморфу В, чи в будь-якому випадку біля нижчої межи його визначення(нижче 7905).

Зразки кальцієвої солі зофеноприлу, отримані відповідно до способу винаходу стійкі і не виявляють перетворення в поліморф В; фактично, зразки, що зберігали протягом З років при температурі 2570 і відповідній вологості 6095 або протягом 6 місяців при температурі 40"С і відповідній вологості 7595, дають незначний вміст поліморфу В(нижче 795), що не змінюється з часом.

Тому, наступними об'єктами винаходу стали фармацевтичні композиції, що містять як активний інгредієнт по суті чистий поліморф А кальцієвої солі зофеноприлу, із вмістом поліморфу В нижче 15905, краще нижче 7905.

Суть винаходу представлено в наступних прикладах.

Приклад 1 а) Зофеноприл: (5)-3-бензоїлтіо-2-метилпропанову кислоту(б,Окг; 28.8М) розчиняють в метиленхлориді, що містить каталітичну кількість ДМФ. Цей розчин повільно додають з оксалілхлоридом(2,79л), утримуючи температуру 20-257С. Після того, як додали розчин, реакційну суміш гріють при температурі 35-38" приблизно півтори години. Після цього, розчин концентрують у вакуумі при температурі 35-45"С, а потім охолоджують при температурі 15-20"; в атмосфері азоту. Отримане масло, (5)-3-бензоїлтіо-2-метилпропаноїлхлорид, розчиняють в ізобутилацетаті і повільно додають до водного розчину, що містить цис-4-фенілтіо-І -пролін(б,5кг; 29.1М), підтримуючи рН на рівні 9-9.5, і продовжуючи додавати 2095 розчин гідроксиду натрію. Під час додавання температуру постійно утримують 20-2576.

Наприкінці додавання, суміш перемішують протягом 30 хвилин при рН 9,5, щоб завершити реакцію.

Реакційну суміш підкислюють до рнН 1,8 - 2,0 концентрованою гідрохлоридною кислотою і розділяють дві фази. Органічну фазу випаровують з отриманням зофеноприлу. б) калієва сіль зофеноприлу: отриману вище вільну кислоту розчиняють в мінімальній кількості ізопропанолу при температурі 58-607С і додають разом з концентрованим розчином 2-етилгексанату калію до ізопропанолу. Суміш продовжують розмішувати не меньше 8 годин, при цьому температура повільно піднімається до 20-25". Виділену калієву сіль зофеноприлу збирають центрифугуванням, промивають ізопропанолом і висушують у вакуумі при температурі 45-507С протягом 8 годин. Вихід 96905. с) кальцієва сіль зофеноприлу, поліморф А: 23,32кг калієвої солі зофеноприлу розчиняють в 180л води. Отриманий продукт очищають фільтрацією, промиваючи всю використовану апаратуру ще 19 літрами води, яку потім додають до вищезгадуваного розчину. 7,4кг дигідрату СаСі» розчиняють в 324л води. Розчин очищають фільтрацією, промиваючи усю використовану апаратуру ще 137 літрами води і додають до фільтрованого розчину. Розчин кальцій-хлор-2 нагрівають при температурі 80-857С і додають разом з б,5л розчину калієвої солі зофеноприлу, затравлюючи його кристалами поліморфу А кальція зофеноприлу, отриманого вище. Отриману суспензію розмішують 30 хвилин і додають разом із залишками розчину калієвої солі зофеноприлу протягом 2,5 годин, утримуючи температуру 80-85"7С. В кінці, суспензію розмішують 30 хвилин і центрифугують поки ще тепла. Твердий залишок промивають водою доти, поки незначна концентрація іонів хлориду не залишиться на виході, що базується на аналізі А9МОз чи на вимірах провідності. Після цього, залишок висушують у вакуумі при температурі 40"С до вмісту води нижче 390. Отримуємо вихід вище 9695. Поліморф В виявити в продукті не можливо.

Приклад 2

Починаючи з калієвої солі зофеноприлу, по суті чистого від поліморфу А, поліморф В можна отримати таким способом:

Розчин калієвої солі зофеноприлу(0,27М) розбризгуємо в теплій воді(55"С), з додаванням розчину хлориду кальцію(1,17М); при цьому розчин є таким, що загальна кількість калієвої солі зофеноприлу і хлориду кальцію еквімолярна. Отриману суспензію, що містить суспендований продукт, гріють при температурі 8570 12-14 годин для отримання повного переходу в поліморф В. Після охолодження при температурі приблизно 257С продукт фільтрують, промивають водою доти, поки вода не буде позбавлена іонів хлориду, відповідно до вимірів провідності. Після цього фільтрат висушують у вакуумі. Отримуємо вихід вище 90905.

Приклад З

Поліморфи А і В кальцієвої солі зофеноприлу можна легко розрізнити за допомогою ренгенівської дифрактометрії і/або сканувальної електронної мікроскопі(СЕМ).

Жодних взаємоперетворень двох поліморф ми не спостерігаємо. (РД): Дифракційні спектри були отримані на порошках обох зразків на дифрактометрі РМ/-1710 в межах 29 від 0 до 60". Приблизно 10мг зразку суспендували в петролейному ефірі і розмістили на скляному супорті, який помістили на оправі зразку. Дифрактограми двох поліморф явно відрізняються як кількістю дифракційних піків, так і їх позицією в спектрі. Область спектра, в якій різниця більш виражена, є від 29 - до 29 - 25(фігура 1), і кількісну оцінку двох поліморфів під час аналізу їх суміші можна базувати саме на цій області.

СЕМ: Зразки металізували золотом і фотографували при різних магнітудах, використовуючи сканувальний електронний мікроскоп.

Два поліморфи мають різні характеристики як за морфологією, так і за розмірами частинок.

Поліморф А знаходиться у формі пластинчастих агрегатів, розмір частинок яких не перевищує 50мм.

Поліморф В знаходиться у формі сферичних макроагрегатів діаметром від 0,2 до 1,0мм. Магніфікація поверхні сфер показує призматичні частини з явним розетковим ростом.

Вміст поліморфу В в зразках поліморфу А можна легко оцінити за ренгенівськими діфрактограмами.

Область, що була використана для аналізу, це 29 від 15 до 25. В цій області було виявлено три дифракційні пікі, а саме І 29 - 18.4, І 29 - 19.4 і ПІ 29 - 19.9, а також було визначено відносну інтенсивність піків ІЛ ї ПИЛ різних зразків поліморфу А, що містять відому кількість поліморфу В(не вище 3095). Таким чином, було отримано рівняння регресії, яке співвідносить інтенсивності піків | ії Ії відносно піку ПІ з процентним вмістом в зразках поліморфу В. Точність і надійність результатів, отриманих вищезазначеним рівнянням, була гарною і базувалася на довірчому інтервалі, мінімальну спроможну до визначення кількість поліморфу В у поліморфі А можна оцінити меньше 795. Фігура 4 показує співвідношення між вище згаданими величинами, що базуються на обчисленому таким чином рівнянні регресії і спостережуваними величинами.

Два поліморфи були поміщені в суворі умови із застосуванням завантаженого 200мг зразку шарового млина ВНеїзсп ММа, який працює зі швидкістю 80 обертів за хвилину, на 15 хвилин, і вони показали різну стійкість у тих самих експериментальних умовах.

Фактично, поліморф А при обробці зберігає кристалічну структуру(фіг.2), в той час як поліморф В повністю втрачає свою кристалічну структуру, змінюючи її повністю на аморфну тверду фазу(фіг.3).

Зофеноприл кальцію /Лоліморф А сн ект і Н і Я ЩІ

Н і і і 1 за: ї ; А зе 1 і : і соНЕ ШИ Нни її щі Н Я НЕ ННЯ ЩІ яп НЕ | хх к. і НН

Н : ! кової х НИ ї . а АТ і : і КА АН и шкі хи ! ї с Ми і МН ау ик У АХ ши : Я: МОЛ пики лит кн тн зв: Ш я ї Бо в за 22 сх М: і І пен :

Б ца Н Н

ИН у

М ТЕКА фі :

АБ я Ну ліву одно вас т в

ФО пенеетретт тт ртятнт ктнттятеунт тт утат ун троучтюнетесннеттюня

Іо ХО 3 КхУ 50 ЗАВ: бо

Зафеноприп кальцію /Полімого В

ТІВ речник тт тп кт ттея і : нн аа а и и в

Н Н Н ІТ дл ня ! | піка й

Н і ( вх 1 Ії 1 й : Еш щі з Н Н і чне НИ мм ЩІ і УА пря ЩЕ і І. Н Ми Ці ; НЕ «ві ї : МНН Мах

Я ІН І м М У У НЕ ї КН А КІ иа ник ли а зап ща їй ся її З й І 31 |. п. КОМ ден отлнттдннттян тн Ї у ЩЕ Я тої 7 13 м 4 их й і що ри Б ВЕНА :

У : й п Н ши 1

НА ШЕ НК и и ' 101 УНН ЗАЧ НЕХ М 1; Н

ДИВ АВА дясхо :

ОА СЕТ КАНА кино алтея

Ну слива ваасит м пор Ооловавв сі во ни волововавих льте со дова и лис льно вк Одесса

Ко Кг їй 40 Зорю

ФІГ. 4

Зофеноприл кальцію 0 Попіморф А 1 -----. і і 1600: М і ТУ ов. й ! 1! НИ І сх ее :

ОМ я х НО. Н необ: АК і 4 о Р : зо х ПИШН і і ОК А : вої Км Д 1 і ЗО ї НИ Н ої 3 КЕНЕ ій ЕНН . і

РАС ААЛТУ ші А ож й м і з 5 мур ши чи ник ЗИ МЕ туї мої. хи іш и о

Ж Шо Бе чиї і

ФА нення торту тн стетювотнетучттетттенснння й 12 Й межи 20 й зх ПИ У

НЕ 15 у: г 24 0228

Зофеноприй кальцій 0 Полімовц А

Дт тут кни ант нет що ї і

Й «Ж ! ін і

Н цевих : хв що ЩО : і «й М "а !

Н ЕК В ; ! «06. КН я і; !

Н й з У у, зх Н

Й «ВЕЖ да ! «кп Куя ке ПшНН Но х і ни Н от од К Ки веди і

Да ! ве зво Кт В ні тку Б. тк ! І саві : 9 І

І 7 с . Н

ЙО бета тує тр тт пт тт тет тт пл длктняттиї ії КД щі та гуд яті г.

Зофеноприл кальцію /Полпіморф В 12004 Дт ! Ї- пе НЯ й !

ІН м ! во й ! і Ма. 575 Н 1 п ра і о киш : г) і | 4 Я

М У уй дух і «в миши не ки ЩЕ 4 у Вл:и ДИ Че НИ М які

БО ж й хни ли А В ЧИ

А однин т м й Я сш й | Я в З шов Ше пи Зофеноприяй камвцію / Полімопф В шк ду тт тя нтяннтттх кет дж ття секр Й

І ' ї яви і Я ї 50. ; по, є ; ! і Неон кон НН і ЕНКе ще І Се шИнИКу 1 хо. и та ЕС: МИ РІЧ В НІ, ше щі шо з Ї бана г УА танці і о вх у НИ ЩО ее ШК е

Мол НА ік в; щі а оон г МНЕ

НИ ' ЦИ й "а Й | і ша! Н 100. ! щі і 4 і 4 нин рт !

Кі Подлн в мам нний 15 РІ тп - хз за год

СЮ

ФІГ.

Розраховані і отримамі з довінатла істервавами охо величини пе» Возраховані « Отримані за р ТТ пово ланани и: ті | | Я Ше ті Н ! Ро що | | | Ще з | ! |- Шк гі ! І й Ї І 7 і Н і «і нщ я І і а р Не

КІ! | і ж і і і Н й г.

КІ | пиття -к замнннефняни пут яння «Анни - г. | ' ні | Ще

М і 7 Й рот - ! і І М 7 і ' нн її ї і и Н Н Я ! ! | В ретяннннянниня і Н і я | ШИ що | ' я і.

Ї 4 м і ї й ! і Я ит Н Не

Я і я І їх й й | | І -| в | І Н рих і а І і І т. і ! | | У

Ще: і 1 | Її щі | ! п: щі шоком ГО пи НН Вод А НА ОК, ВАН ння й з іо їх хо 7 за іозраховані

Ф.4