MX2007011579A - Cristal de derivado de aminopirrolidina y metodo de produccion del mismo. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan dos formas de cristal de (R)-3-{2-(2-amino-5- trifluorometoxibenzamido)acetamido}-1-(6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina que exhiben patrones dedifraccion de polvo de rayos X especificos o espectros de absorcion infrarroja, forma amorfa de las mismas, una composicion farmaceutica que contiene el cristal o forma amorfa como un ingrediente activo, asi como metodos para prepararlas.

Description

CRISTAL DE DERIVADO DE AMINOPIRROLIDINA Y MÉTODO DE PRODUCCIÓN DEL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formas de cristal de (R) -3-{2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) -acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil)pirrolidina, un método de producción de la misma, una forma amorfa de la misma y una composición farmacéutica que contiene la misma. El compuesto tiene una actividad antagónica receptora de quimocina en el cuerpo vivo y se puede usar como un agente preventivo y terapéutico para enfermedad inflamatoria, enfermedad alérgica, enfermedad respiratoria o enfermedad cardiovascular. RAMO ANTERIOR Cuando un cmpuesto forma uno o más tipos de cristales, estas diferentes formas cristalinas se llaman polimorfas. Generalmente se sabe que la estabilidad se varía dependiendo de cada forma cristalina (forma de cristal) de la polimorfa. Por ejemplo, se ha descrito en la Solicitud No Examinada Publicada Japonesa No. 62-226980 que dos tipos de formas cristalinas de clorhidrato de prazosina difieren en la estabilidad, afectando los resultados de la estabilidad al almacenamiento de término prolongado. Además, se ha descrito en la No Examinada Publicada Japonesa No. 64-71816 que una forma cristalina específica entre diferentes formas cristalinas de clorhidrato de buspirona es ventajosa en términos del mantenimiento de propiedades físicas particulares bajo las condiciones de almacenamiento y producción. En general, en la producción de substancia de droga, es ventajoso obtener substancia de droga en una forma cristalina respecto a la estabilidad al almacenamiento y el control de proceso de producción y lo semejante de la substancia de droga y una composición farmacéutica. Además, cuando un compuesto que existe en dos o más formas cristalinas se usa como un producto farmacéutico, los comportamientos físicos y químicos tales como punto de fusión, solubilidad o estabilidad o lo semejante, y farmacocinéticas (absorción, distribución, metabolismo, excreción o lo semejante) se varían dependiendo de cada cristal, resultando en diferentes propiedades biológicas tales como efecto farmacológico. A fin de asegurar la consistencia de estas propiedades como un producto farmacéutico, frecuentemente se requiere producir una substancia de droga de una forma de cristal específica. Además, en el proceso de producción de substancia de droga, frecuentemente se hace importante precipitar una forma cristalina específica en la operación de cristalización a fin de mantener el rendimiento y efecto de purificación constantes . Puesto que es imposible predecir la presencia de una polimorfa cristalina de una estructura de un compuesto, se considera que es importante encontrar una forma cristalina en el desarrollo de un producto farmacéutico. Como se describe en la Publicación Internacional WO 99/25686, (R)—3- {2- (2-amino-5-triflouorometoxibenzamido) -acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina se ha sabido que tiene una actividad antagónica de receptor de quimocina. Sin embargo, no se hace descripci " On para el cristal o la polimorfa cristalina del compuesto en la literatura anterior. Incidentalmente, una quimocina tal como MCP-1 es un factor proteínico que tiene actividades de inducción y activación de migración y lo semejante de leucocito, que es un grupo de polipéptido inflamatorio y que4 modifica el inmuno producido en un sit6io inflamatorio por diversas células tales como macrofagos, monocitos, eosinófilos, neutrofilos, fibroblastos, células endoteliales, células de músculo suave y células mastoides. La infiltración de tejido de un componente de leucocito de sangre tal como monocitos y linfocitos juega un papel crítico en el proceso y mantenimiento de enfermedades abajo descritas. Es decir, incluyen arterioesclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, asma, colitis ulcerante, nefritis (nefropatía) , esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar, cardiomiopatía, hepatitis, pancreatitis, sarcoidosis, enfermedad de Crohn, endometriosis, falla cardíaca congestiva, meningitis viral, infarto cerebral, neuropatía, enfermedad de Kawasaki, diabetes, sepsis y lo semejante. EXPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar un cristal de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluormetoxibenzamido) -acetamido}-l- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina, un método de producción del mismo y una forma amorfa del mismo. Además, otro objeto de la presente invención es proporcionar un agente preventivo y terapéutico para enfermedad inflamatoria, enfermedad alérgica, enfermedad respiratoria o enfermedad cardiovascular que tienen una actividad antogónica de receptor de quimocina. Como resultado de un estudio intenso, los inventores han encontrado que un cristal de (R)-3-{2-(2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina existe en dos tipos de formas cristalinas así como en una forma amorfa. Además, los inventores han encontrado que una de las formas cristalinas es preferible como una substancia de droga de una composición farmacéutica o como un intermediario de producción de la misma y han logrado la presente invención. Es decir, la presente invención es un cristal de (R) -3- (2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido} -1- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina. Además, la presenteinvención es un cristal de (R) -3-{2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina (cristal A) que exhibe un patrón de difracción de rayos X que tiene crestas características expresadas en el ángulo de reflexión ? )grados) a alrededor de 5.7, 8.4, 15.2, 16.9, 19.7, 20.9, 21.4, 21.7 y6 24.1. Es decir, el cristal exhibe el patrón de difracción de polvo de rayos X que se muestra aproximadamente en la Figura 1. Además, el cristal tiene un espectro de absorción infrarroja en bromuro de potasio que tiene crestas de absorción expresadas en el número de onda (cm"1) a aproximadamente 1651, 1637, 1583, 1556, 1294, 1265, 1223, 1205, 1169, 1155, 1097, 1051, 1007, 966, 885, 835 y 804. A decir, el cristal exhibe un espectro de absorción infrarroja en bromuro de potasio que es aproximadamente mostrado en la Figura 3. La presente invención es un cristal de (R)-3-{2-(2-amino-5-t5rifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina (cristal B) que exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene crestas característicdas expresadas en el ángulo de reflexión 2? (grado) a alrededor de 9.6,11.3, 15.5, 16.3, 16.9, 19.3, 20.0, 20.5, 20.9, 22.7, 23.3, 24.2, 27.2, 27.8 y 31.6. Es decir, el cristal exhibe el patrón de difracción de polvo de rayos X que se muestra aproximadamente en la Figura 2. Adicionalmente, el cristal tiene un espectro de absorción infrarroja en bromuro de potasio que tiene crestas de absorción expresadas en el número de onda (cpf1) a aproximadamente 1639, 1556, 1265, 1223, 1167, 1149, 1119, 1099, 1055, 1011, 960, 891, 858, 825 y 796. A decir, el cristal exhibe un espectro de absorción infrarroja en bromuro de patsio que se muestra aproximadamente en la Figura 4. Incidentalmente, las expresiones tales como "a alrededor de 5.7 ... (snip) ...24.1" en los datos de difracción de polvo de rayhos X arriba mencionados y "a aproximadamente 1651... snip) ...804" en los datos de espectro infrarrojo arriba mencionados se usan en un sentido que una variación dentro de la precisión de medición y error es aceptable hasta el grado que la identidad de una forma cristalina se puede confirmar en vista del conocimiento común técnico. Por lo tanto, las escalas de número no se hacen no claras por estas expresiones. La presente invención proporciona un método para producir estos cristales. Ejemplos del método incluyen: Un método para producir cristal A mediante cristalización dee enfriamiento de una solución de (R)-3-{2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina en metanol, etanol, 2-propanol, acetato de etilo, acetato de n-propilo, tetrahidrofurano, 2-butanona, acetonitrilo, tolueno, hexano, heptano, agua o en un solvente mixto de dos clases o más seleccionadas de los mismos; Un método para producir cristal A mediante cristalización contra solvente, en donde tolueno, hexano, heptano, aguao un solvente mixto de dos clases o más seleccionadas de los mismos se añade a una solución de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina en metanol, k etanol, 2-propanol, acetato de etilo, acetato de n-propilo, tetrahidrofurano, 2-butanona, acetonitrilo, tolueno, hexano, heptano, agua o un solvente mixto de dos clases o más seleccionados del mismos; un método para producir el cristal A llevando a cabo un paso de cristalización de enfriamiento de una solución de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina en metanol, etanol, 2-propanol, acetato de etilo, acetato de n- 'propilo, tetrahidrofurano, 2-butanona, acetonitrilo, tolueno, hexano, heptano, agua o en un solvente mixto de dos clases o más seleccionadas de los mismos, simultáneamente con o antes de un paso de cristalización con anti-solvente, en donde el tolueno, hexano, heptano, agua o un solvente mixto de dos clases o más seleccionadas de los mismos se añade además (el paso de cristalización por enfriamiento y el paso de cristalización con anti-solvente se pueden lelvar a cabo en este orden, o el último se puede llevar a cabo simultáneamente con el primero o durante el primero, además ambos pasos se pueden terminar simultáneamente o cualquiera se puede terminar antes que el otro); un método para producir el cristal A suspendiendo (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina en metanol, etanol, 2-propanol, k acetato de etilo, acetato de n-propilo, tetrahidrofurano, 2-butanona, acetonitrilo, tolueno, hexano, heptano, agua o un solvente mezclado de dos clases o más seleccionados de los mismos; un método para producir cristal A mediante la cristalización de neutralización añadiendo una solución alcalina o un solvente orgánico soluble en agua que3 contiene la solución alcalina a una solución de una sal de ácido o mezcla de sales de ácido de (R) -2- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- (6-ñmetilindol-3-ilmetil) pirrolidina en agua y uno o j ás solventes seleccionados de solventes orgánicos solubles en agua; un método para producir el cristal B mediante la cristalización por neutralización añadiendo una sal de ácido de (R) -3- (2- (2-amino-5-triflouorometoxibenzamido) acetamido}-1- ( 6-metilindol-3-ilmetil) piurrolidina en agua o en un solvente mixto de agtua y uno o más solventes seleccionados de solventes orgánicos solubles en agua a una solución alcalina o un solvente orgánico soluble en agua que contiene la solución alcalina. La presente invención es además una forma amorfa de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina.

La presente invención es además una composición farmacéuticamente que contiene cualquiera de los cristales arriba mencionados o forma amorfa, o una mezcla del cristal o la forma amorfa seleccionada del mismo como un ingrediente activo. La presente invención es además una composición que tiene una actividad antagónica de receptor de quimocidna que contiene, como un ingrediente activo, cualquiera de los cristales arriba mencionados o forma amorfa, o una mezcla del cristal o la forma amorfa seleccionada de la misma. La presente invención es además una droga preventiva o una droga terapéutica para enfermedad inflamatoria, enfermedad alérgica, enfermedad respiratoria o enfermedad cardiovascular que contiene, como un ingrediente activo, cualquiera de los cristales o forma amorfa arriba mencionados, o una mezcla del cristal o la forma amorfa seleccionada de los mismos. De conformidad con la presente invención, se pueden proporcionar dos clases de cristal de (R) -3-{2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido} -1- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina, un método de producción de la misma y una forma amorfa de la misma. Estos cristales tiene una actividad antagónica de receptor de quimocina y se usan como un ingrediente activo de una droga preventiva o una droga terapéutica para enfermedad inflamatoria, enfermedad alérgica, enfermedad respiratoria o enfe3rmedad cardiovascular . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra un diagrama de XRD del cristal A de la presente invención. La Figura 2 muestra un diagrama de XRD del cristal B de la presente invención. La Figura 3 muestra un diagrama de IR del cristal A de la presente invención. La Figura 4 muestra un diagrama de IR del cristal B de la presente invención. MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Los cristales de la presente invención se caracterizan por un patrón de difracción de polvo de rayos X y/o unas crestas de absorción infrarroja en bromuro de potasio. Estos cristales exhiben un patrón de difracción de rayos X (XRD) característico, cada uno de los cuales tiene valores 2? característicos. Además, estos cristales exhiben cada uno, un patrón de absorción característico en una espectrofotometría infrarroja (IR). El cristal A de la presente invención tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene crestas expresadas en el ángulo de reflexión 2? (grado) a alrededor de 5.7, 8.4, 15.2, 16.9, 19.7, 20.9, 21.3, 21.7 y 24.1. Más particularmente, el cristal exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene crestas características mostradas en el cuadro 1 (Hacer referencia a la Figura 1) . En la intensidad de patrón de difracción de polvo de rayos X en el cuadro ¡ , Ima? representa la intensidad de cresta con la intensidad más elevada de cada cristal e I representa la intensidad de cada cresta. Además valores 2? de un patrón de difracción de rayos X puede variar por una escala de 0.5 grados dependiendo del estado de muestra y condiciones de medición. En el patrón de difracción de polvo de rayos X, debido a la naturaleza de los datos, el patrón total es importante al verificar la identidad de un cristal. La intensidad relativa no debe interpretarse estrictamente debido a que se puede variar hasta cierto grado dependiendo de la dirección de crecimiento de cristal, tamaños de partícula y condiciones de medición. Cuadro 1 (Cristal A) El cristal B de la presente invención tiene crestas de patrón de difracción de rayos X expresadas en el ángulo de reflexión 2? (grado) a alrededor de 9.6, 11.3, 15.5, 16.3, 16.9, 19.3, 20.0, 20.5, 22.7, 24.2, 27.2 y 31.6, y más particularmente exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene crestas características mostradas en el Cuadro 2 (Hacer referencia a la Figura 2) . Cuadro 2 Cristal B) El cristal A tiene crestas expresadas en número de onda (cm"1) a aproximadamente 1651, 1637, 1583, 1556, 1294, 1265, 1223, 1205, 1169, 1155, 1097, 1051, 1007, 966, 885, 835 y 804, de conformidad con espectrofotometría infrarroja (Hacer referencia a la Figura 3) . El cristal B de la presente invención tiene crestas expresadas en número de onda (c "1) a aproximadamente 1639, 1556, 1265, 1223, 1167, 1149, 1119, 1099, 1055, 1011, 960, 891, 858, 825 y 796 (Hacer referencia a la Figura 4) .

Además, el número de onda observado por la espectrofotometría infrarroja de la presente invención se puede variar por 5 cm"1 dependiendo de las condiciones de medición y el estado de muestra y lo semejante. Los cristales de la presente invención cada uno se puede obtener mediante los diversos métodos de producción arriba mencionados, los ejemplos típicos de los cuales se describirán abajo. Incidentalmente, el compuesto de la presente invención (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) -acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina, se puede sintetizar mediante un método descrito en la Publicación Internacional WO 99/25686 y lo semejante. Por ejemplo, un grupo t-butoxicarbonilo se elimina de (R)-2-(t-butoxicarbonilamino) -N- { 1- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidin-2-il} acetamida bajo condiciones acidas para obtener un derivado de 2-aminoacetamida, seguido por condensación de ácido 5-trifluorometoxiantranílico usando un agente de condensación tal como clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida para obtener (R)-3-{2-(2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina. En los dos tipos de cristales, la estabilidad del cristal A es superior a aquella del cristal B. El cristal A se puede cristalizar mediante un proceso de cristalización por enfriamiento de una solución en diversos solventes, mediante un proceso de suspensión en el que se suspende en diversos solventes, mediante un proceso de cristalización de anti-solvente en el que poco solvente se añade a una solución, o mediante un proceso de cristalización por neutralización en el que una solución alcalina o un solvente orgánico soluble en agua que contiene la solución alcalina se añade, de preferencia a gotas, a una solución de una sal acida en agua o en un solvente mixto de agua y un solvente orgánico soluble en agua. Los ejemplos del solvente incluyen acetona, etanol, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de propilo, acetato de metilo, éter de dietilo, éter metílico de t-butilo, 1-butanol, 2-butanol, 1-propanol, 2-propanol, heptano, 1-pentanol, 4-metilpentanona, 2-butanona, 3-metil-l-butanol, 2-metil-l-propanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, ciclohexano, 1, 2-dimetoxietanol, 1,4-dioxano, 2-etoxietanol, hexano, pentano, metanol, 2-etoximetanol, metilciclohexano, tetralina, tolueno, xileno, agua o un solvente mixto de dos clases o más seleccionadas de los mismos. Como un solvente más preferido desde el punto de vista económico e industrial, se puede mencionar acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, 4-metil-2-pentanona, 2-butanona, acetona, tetrahidrofurano, acetonitrilo, hexano, ciclohexano, heptano, tolueno, xileno, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, agua o un solvente mixto de dos clases o más seleccionados de los mismos. De preferencia, se puede mencionar tetrahidrofurano, etanol, 2-propanol, 2-butanona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, hexano, heptano, tolueno, agua o un solvente mixto de dos clases o más seleccionados de los mismos. En el caso en donde el cristal A se va a obtener mediante un proceso de cristalización por enfriamiento, un proceso de suspensión, un proceso de anti-solvente y un proceso de cristalización por neutralización, una temperatura de una solución no está específicamente limitada, pero es de preferencia inferior al punto de ebullición del solvente usado. La cantidad de solvente no está específicamente limitada, pero es de preferencia 5- a 100- veces la cantidad, más preferentemente una cantidad de 50 veces o menos y de maneramás preferida una cantidad de 20 veces o menos. Aquí, una cantidad de 1 vez significa 1 mL de solvente a 1 g de materia prima.

Además, en el caso en donde el cristal A se obtiene mediante estos procesos de cristalización, es efectivo añadir cristales de semilla con la misma forma cristalina que aquella del cristal de interés. La cantidad es típicamente de la escala de alrededor de 0.01 a 20% de la materia prima, de preferencia de la escala de 0.1 a 10% de la materia prima. La temperatura de solución en la adición se requiere que esté dentro de la escala de supersaturación del cristal que se va a obtener. El cristal B se puede obtener mediante el proceso de cristalización por neutralización en el que una solución de una sal de ácido de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina en agua o en un solvente mixto del solvente orgánico soluble en agua que contiene agua se añade a gotas a una solución alcalina o un solvente orgánico soluble en agua que contiene la solución alcalina. Los ejemplos del solvente incluyen acetona, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 2-etoxietanol, metanol, 2-etoximetanhol, agua o un solvente mixtode dos clases o más seleccionadas de los mismos. Como un solvente más preferible desde el punto de vista económico e industrial, se puede mencionar acetona, tetrahidrofurano, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, agua o un solvente mixto de dos o más clases seleccionadas de los mismos. Más preferentemente, se pueden mencionar metanol, etanol, 2-propanol, agua o un solvente mixto de dos clases o más seleccionadas de los mismos. En el caso en donde el cristal B se obtiene mediante el proceso de cristalización por neutralización, una temperatura de la solución no está específicamente limitada pero es de preferencia inferior al punto de ebullición del solvente usado, más preferentemente temperatura ambiente que es 30°C o inferior. La cantidad de solvente no está específicamente limitada, pero es de preferencia una cantidad de 5 a 100 veces, más preferentemente una cantidad de 50 veces o menos y de manera más preferible una cantidad de 20 veces o menos. Aqluí, una cantidad de 1 vez significa 1 mL de solvente a 1 g de materia prima. En la presente invención, "una sal de ácido" se refiere a como una sal de un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido carbónico y lo semejante o un ácido orgánico tal como ácido maleico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido furmárico, ácido metansulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fórmico y lo semejante, y de preferencia se puede hacer mencionar de un clorhidrato. Además, en la presente invención, "una solución alcalina" se refiere a una solución acuosa básica de un hidróxido de metal tal como un metal alcalino o metal alcalino terreo, un carbonato de metal alcalino, amoníaco o una amina orgánica u otros álcalis, y puede hacerse mención de preferencia a una solución del hidróxido de metal alcalino tal como una solución de hidróxido de sodio y una solución de hidróxido de potasio. El cristal B o una mezcla cristalina que contiene cristal B se puede transformar en cristal A bajo las siguientes condiciones. Como un solvente usado en la transición, se puede usar metanol, etanol, 2-propanol, acetato de etilo, acetato de n-propilo, tetrahidrofurano, 2-butanona, acetonitrilo, tolueno, hexano, heptano, agua o un solvente mezclado de dos clases o más seleccionadas de los mismos. La cantidad de solvente en la transición se requiere que se ajuste de modo que se mantenga un estado de suspensión a una temperatura en la transición, y es usualmente una cantidad de 2 a 100 veces del cristal que se va a transformar, de preferencia una cantidad de 50 veces o menos y más preferentemente una cantidad de 20 veces o menos.

Cualquiera de los procesos de cristalización arriba descritos es efectivo como un método para obtener forma cristalina individual. Sin embargo, existe una tendencia a aumentar en la substancia descompuesta específica cuando una solución de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) -acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina se calienta, se puede hacer mención del proceso de suspensión, el proceso anti-solvente o el proceso de cristalización por neutralización, en los que no se necesita calentamiento como un proceso de cristalización preferible desde el punto de vista de la producción farmacéutica. Entre ellos, el proceso de cristalización por neutralización es más preferible. Cuando una mezcla de dos tipos de cristales se va a obtener, la mezcla se puede producir a la vez además de producir y mezclar dicho cristal. Sin embargo, a fin de obtener una mezcla con una relación de mezclado deseada, se requiere ajuste de condiciones que se hagan basado en el estudio preliminar detallado. Para la cuantificación de la relación de mezclado, la relación se puede calcular mediante un método de análisis tal como un patrón de difracción de rayos X, un espectro de absorción infrarroja, un análisis térmico y lo semejante, aún cuando depende de una combinación o una relación de cristales. En tal caso, por ejemplo, una transición mediada por solvente es preferible en el punto de que la relación de mezclado se puede supervisar en secuencia. Aún cuando cada cristal de la presente invención puede ser distinguible de otras formas cristalinas mediante un patrón de difracción de polvo de rayos X característico y/o un espectro de absorción infrarroja, la contaminación de otras formas cristalinas no se puede eliminar completamente. En un caso en donde una forma cristalina específica se obtiene únicamente, la contaminación puede ser aceptable hasta un grado que la contaminación no se detecte cuando menos por un patrón de difracción de polvo de rayos X y un espectro de absorción infrarroja. En la práctica, aún cuando cada forma cristalina específica se usa como una substancia de droga, una cantidad mínima de contaminación desde una cantidad pequeña de otras formas cristalinas se puede permitir. Cualquiera de los dos tipos de cristales de la presente invención o la mezcla de los mismos se puede usar como un ingrediente activo de composiciones farmacéuticas. Un cristal de (R) -3- {2- ( l-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina de la presente invención es excelente comparado con formas no cristalinas con respecto a manejo, capacidad de reproducción y estabilidad en producción, estabilidad al almacenamiento y lo semejante. El cristal A se usa de preferencia como un cristal estable que es excelente con respecto a la capacidad dee reproducción y estabilidad en producción y estabilidad de almacenamiento. Además, el cristal B también es útil como un material de partida (intermedio de producción) para transición a cristal A debido a que es un cristal y de esta manera se maneja fácilmente. Una preparación que contiene un cristal o una forma amorfa de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) -acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina de la presente invención se puede preparar utilizando un portador, un excipiente y otros aditivos que se usan típicamente para preparaciones farmacéuticas. Como el portador y el excipiente para formulación que se pueden usar en la forma de sólido o líquido, se pueden mencionar lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, mantequilla de caco, etilenglicol y otros en uso común. La administración se puede hacer oralmente en la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, polvos, soluciones y lo semejante o parenteralmente en la forma de soluciones para inyección intravenosa, inyección intramuscular y lo semejante, supositorios, administración percutánea y lo semejante. Una dosis de un cristal o una forma amorfa de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina de la presente invención, que3 difiere dependiendo de la clase de enfermedad, ruta de administración, y síntomas, edad, sexo y peso de pacientes y lo semejante, es generalmente alrededor de 1 a 500 mg/día/persona, de preferencia 10 a 300 mg/día/persona para administración oral. La dosis es alrededor de 0.1 a 100 mg/día/persona, de preferencia 0.3 a 30 mg para administración parenteral, tal como intravenosa, subcutánea, intramuscular, percutánea, rectal intranasal, oftálmico o administración por inhalación y lo semejante. Además, cuando un cristal o una forma amorfa de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina de la presente invención se usa como una droga preventiva, se puede administrar con anticipación dependiendo de cada síntoma de conformidad con un método bien conocido. Las enfermedades de meta por la droga preventiva o la droga terapéutica de la presente invención incluyen arterieesclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, asma, colitis ulcerante, nefritis (nefropatía) , esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar, cardiomiopatía, pancreatitis, sarcoidosis, enfermedad de Crohn, endo etriosis, falla cardíaca congestiva, meningitis viral, infarto cerebral, neuropatía, enfermedad de Kawasaki, diabetes y sepsis y lo semejante. EJEMPLOS A continuación, los métodos para obtener el cristal de la presente invención se explicarán mediante ejemplos. Sin embargo, la presente invención no está limitada por estos ejemplos . El análisis de los cristales de la presente invención se realizó bajo las siguientes condiciones Medición de condiciones para un patrón de difracción de rayos X Equipo: RIGAKU ROTAFLEX RU300 (equipo de medición de patrón de polvo de rayos X) Fuente de rayos X: Cu-Ka (?=1.5418 x 10"10 m) , 50 kV-200 mA Henrirura: DS1°-SS1°-RS 0.5 mm-grafito monocrómetro-0. 5 mm Método: 28-? exploración, 0.03 paso/1 seg, escala de exploración 5 a 40° Condiciones de exploración para un espectro de absorción infrarroja Equipo: HORIBA FT-270 de Shimadzu FT-IR 8600 De conformidad con el método de bromuro de potasio, las mediciones se hicieron mediante FT-IR (Resolución: 4, EXPLORACIÓN: 40, Ganancia: AUTO) . Condiciones de Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC) Equipo: Shimadzu Calorímetro de Exploración Diferencial: DSC-50 Sistema de Análisis Térmico: TA-50 Referencia: vacío Velocidad de Exploración: 10°C/min Muestreo: 0.5 seg. Límite Superior: 230°C Límite Inferior: 30°CF Atmósfera: Nitrógeno Bandeja de Muestreo: Aluminio (Sellada) Peso de Muestra: 1 a 3 mg. Incidentalmente, aún cuando cada cristal de la presente invención se puede identificar mediante DSC, los valores de DSC pueden variar dependiendo de las condiciones de medición y condiciones de muestra. Por lo tanto, los valores de DSC mostrados en los ejemplos no se pueden identificar como valores absolutos. Ejemplos 1 a 16 - Producción de cristal A de (R)-3-{2-(2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- (6-metilindaol-3-ilmetil) pirrolidina Los resultados de las condiciones de cristalización para obtener el cristal A se resumen en el Cuadro 3.

Cuadro 3 Los ejemplos de operación para ejemplos representativos se describirán ahora. Otros ejemplos también se llevaron a cabo de conformidad con los ejemplos de operación. Ejemplo 1: Etanol; Cristalización por Enfriamiento A 1.54 g de (R) -3- {2- (2-amino-5-tr?fluoro etoxi-benzamido) acetamido }-l- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina se añadieron a 3.55 mL de etanol, seguido por cdalentamiento y disolución en un baño de aceite a 70°C. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente como está y luego se sedimentó durante la noche. Los cristales precipitados se separaron por filtración y se secaron. Cantidad de Rendimiento: 0.84 g (rendimiento: 48%). Ejemplo 3: Etanol/Hexanol : Cristalización por Enfriamiento A 4.74 g de (R) -3- {2- (l-amino-5-trifluoro etoxi-benzamido) acetamido}-l- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina se añadieron 10 mL de etanol, seguido por calentamiento y disolución en un baño de aceite a 70°C. Luego, la temperatura del baño de aceite se ajustó a 80°C, seguido por adición de 13 mL adicionales de etanol, y subsecuentemente se añadieron 23 mL de hexano. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente como está. Los cristales precipitados se separaron por filtración y se secaron. Cantidad de Rendimiento: 2.22 g (rendimiento: 47%). Ejemplo 5: Etanol/Agua; Cristalización con anti-solvente A 4.60 g de (R) -3- { 2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina se añadieron 69 mL de etanol, seguido por disolución en un baño de aceite mientras que se calienta a 50°C. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente como está, y luego las impurezas parcialmente precipitadas se eliminaron por filtración, seguido por añadir 69 L de agua al filtrado. Los cristales precipitados se separaron por filtración y se secaron. Cantidad de Rendimiento: 3.72 g (rendimiento: 81%). Ejemplo 13: Etanol/Agua; Suspensión A 2.5 g de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina se añadieron 25 mL de etanol, seguido por añadir 25 mL de agua. La solución nebulosa resultante se agitó a temperatura inferior a 10°C durante 2 horas, seguido por separación por filtración de los cristales precipitados y subsecuentemente secado. Cantidad de Rendimiento: 2.22 g (rendimiento: 89%). Ejemplo 16: Etanol/Agua; Cristalización por neutralización Diez gramos de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxi- Benzamido) acetamido}-l- (6-metilindo1-3-ilmetil) pirrolidina se disolvieron en 40.8 mL de metanol y 122.6 mL de acetato de etilo. La solución resultante se lavó con 61.3 L de 0.5M de solución de hidróxido de sodio acuosa y 81.7 L de solución de hidróxido de acuosa a 0.25 M. Incidentalmente, esta operación se realiza para eliminar impurezas mediante extracción y lavado, que se pueden omitir, si no son necesarias .

Subsecuentemente, 25.5 L de ácido clorhídrico 2M se añadieron, seguido por extraer el clorhidrato de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina a la capa acuosa. Luego 51.5 mL de etanol se añadieron y se agitaron bajo enfriamiento en hielo. A la solución se añadieron 25.5 mL de solución de hidróxido de sodio acuosa 2 M. Los cristales precipitados se separaron por filtración y se secaron. Cantidad de Rendimiento: 3.19 g (rendimiento: 32%). Ejemplo 17: Producción de cristal B de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido } -1- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) -acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina (16.39 g) se disolvieron en un solvente mixto de 134 mL de etanol y 50.3 mL de ácido clorhídrico 2M. Entre tanto, se preparó una solución añadiendo 8.6 mL de agua a 51.4 mL de solución de hidróxido de sodio acuosa 2M. A la solución se añadió la solución de ácido previamente preparada. Los cristales precipitados se separaron por filtración y se secaron. Cantidad de Rendimiento: 11.75 g (rendimiento: 72%). Ejemplos 18 a 23: Comparación de Contenidos de Impureza mediante una Operación de Cristalización de (R)-3-{2-(2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina. Las operaciones de proceso de cristalización mostradas en los ejemplos en el Cuadro 4 se realizaron usando la muestra inicial (pureza 97.44%, el contenido de impurezas mayores 0.19% y 0.18%). El procedimiento se llevó a cabo de conformidad con los ejemplos de operación arriba mencionados. Cuadro 4 Como se muestra en el Cuadro 4, se ha aclarado que el contenido de impurezas mayores se puede reducir al mínimo, especialmente mediante la recristalización por neutralización. Ejemplo 24: Producción de forma amorfa de (R) -3- {2- (2-amino- 5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- ( 6-metilindol-3- il etil) pirrolidina Trescientos miligramos de (R) -3-{2- (2-amino-5- trifluorometoxibenzamido) acetamido}-!- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina se disolvieron en 5 L de metanol, seguido por dispersión de 150 mL de agua. La (R)-3-{2-(2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido} -1- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina se precipitó como una forma amorfa se separó por filtración. Cantidad de Rendimiento: 164 mg (rendimiento: 54.8%). Se confirmó mediante una medición de XRD que el precipitado era una substancia amorfa. Ejemplo 25: Transición de cristal B de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidinahacia cristal A. Cinco gramos de (R) -3-{2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina se suspendió en 232 mL de etanol/agua (1.22/1), y la suspensión se agitó durante 3 horas en un baño de aceite a 20°C. Los cristales precipitados se separaron por filtración y se secaron a 50°C bajo presión reducida. Cantidad de Rendimiento. 425 g (rendimiento: 85%). Patrón de HPLC y diagrama de XRD se midieron para confirmar que el cristal resultante era cristal A de (R) -3-{2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido } -1- (6-metilindo1-3-ilmetil) pirrolidina. Este hecho es desventajoso en que las condiciones para proceso de formación de productos de droga que incluyegranulación en húmedo ordinaria se puede restringir, debido a que existe un riesgto de la transición de forma de cristalen cristal A en tanto que el proceso permite el estado de suspensión del cristal B en alguna solución durante el proceso. Ejemplo 26: Comparación de estabilidad al almacenamiento de cristal A, cristal B y forma amorga de (R) -3- { 2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- ( 6-metilindol-3-ilmetil (pirrolidina Se colocaron en un vial de viderio transparente cristal A, cristal B y forma amorfa de (R) -3- (2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido} -1- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina en la cantidad de 1.50 g, 1.50 g y 0.30 g, respectivamente. Se cubrieron simplemente mediante papel de filtro y se mantuvieron en una cámara termostática. Las muestras se extrajeron en serie para análisis de HPLC y también se observó la apariencia. La transición de forma de cristal se supervisó mediante análisis de XRD en el punto de 163 horas (solamente para cristales A y B) y 15 días (para todas las muestras) desde el principio. La pureza de las substancias de droga se resumió en el cuadro 5. El "tiempo" significa tiempo de almacenamiento. La "temperatura" es la temperatura previamente ajustada de la cámara termostática usada para el almacenamiento, que se saltó a 163 horas desde el principio. Cuadro 5 Como se muestra en el cuadro 5, la degradación de forma amorfa de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina se observó aún a 40°C. Esto significa que la forma amorga del compuesto tiene menos estabilidad al almacenamiento comparada con las formas de cristal del compuesto. Por lo tanto, las formas de cristal son más preferibles para uso farmacéutico en este respecto. APLICABILIDAD INDUSTRIAL Un cristal o una forma amorfa de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina se utiliza para producción de un producto farmacéutico.

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un cristal de (R) -3-{2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina.
2. 2.- Un cristal de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina (cristal A) que exhibe un patrón dedifracción de polvo de rayos X que tiene crestas características expresadas en el ángulo de reflexión 2? (grado) a alrededor de 5.7, 8.4, 15.2, 16.9, 19.7, 20.9, 21.3, 21.7 y 24.1.
3. 3.- Un cristal de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- (6-metilindol-3-ílmetil) pirrolidina (cristal A) que exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X aproximadamente mostrado en la Figura 1.
4. 4.- Un cristal de (R) -3-{2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina (cristal B) que exhibe un patrón dee difracción de polvo de rayos X que tiene crestas características expresadas en el ángulo de reflexión 2? (grado) a alrededor de 9.6, 11.3, 15.5, 16.3, 16.9, 19.3, 20.0, 20.5, 20.9, 22.7, 23.3, 24.2, 27.2, 27.8 y 31.6.
5. 5.- Un cristal de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido }-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina (cristal B) que exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X aproximadamente mostrado en la Figura 2.
6. 6.- Un crfistal de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido} -1- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina (cristal A) que exhibe un espectro de absorción infrarroja en bromuro de potasio que tiene crestas de absorción expresadas en el número de onda (cm-1) a aproximadamente 1651, 1637, 1583, 1556, 1294, 1265, 1223, 1205, 1169, 1155, 1097, 1051, 1007, 966, 885, 835 y 804.
7. 7.- Un cristal de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina (cristal A) que exhibe un espectro de absorción infrarroja en bromuro de potasio que tiene el patrón de absorción aproximadamente mostrado en la Figura 3.
8. 8.- Un cristal de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina (cristal B) que exhibe un espectro de absorción infrarroja en bromuro de potasio que tiene crestas de absorción expresadas en el número de onda (cm-1) a aproximadamente 1639, 1556, 1265, 1223, 1167, 1149, 1119, 1099, 1055, 1011, 960, 891, 858, 825 y 796.
9. 9.- Un cristal de (R) -3-{2- (2-amino-5-trifluoromet5oxibenzamido) acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina (cristal B) que exhibe un espectro de absorción infrarroja en bromuro de potasio que tiene el patrón de absorción aproximadamente mostrado en la Figura4.
10. 10.- Una forma amorfa de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina.
11. 11.- Un método para producir cristal A mediante cristalización por enfriamiento de una solución de ®-3-{2-(2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina en metanol, etanol, 2-propanol, acetato deetilo, acetato de n-propilo, tetrahidrofurano, 2-butanona, acetonitrilo, tolueno, hexano, heptano, agua o un solvente mixto dedos clases o más seleccionadas de los mismos.
12. 12.- Un método para producir cristal A mediante proceso de cristalización por anti-solvente, en donde tolueno, hexano, heptano, agua o un solvente mixto de dos clases o más seleccionadas de los mismos se añade a una solución de ®-3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- (6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina en metanol, etanol, 2-propanolo, acetato deetilo, acetato de n-propilo, tetrahidrofurano, 2-butanona, acetonitrilo, tolueno, hexano, heptano, aguao un solvente mixto de dos clases o más seleccionadas de los mismos.
13. 13.- Un método para producir cristal A llevando a cabo un paso de cristalización por enfriamiento de una solución de (R) -3- {2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina en metanol, etanol, 2-propanol, acetato de etilo, acetato de n-propilo, tetrahidrofurano, 2-butanona, acetonitrilo, tolueno, hexano, heptano, agua o en un solvente mixto dedos clases o más seleccionadas de los mismos, simultáneamentecon o antes de un paso de cristalización por anti-solvente, en donde tolueno, hexano, heptano, aguao un solvente mixto dedos clases o más seleccionadas de los mismos se añade adicionalmente.
14. 14.- Un método para producir cristal A suspendiendo (R) -3- { 2- (2-amino-5-trifluorometoxibenzamido) acetamido}-l- ( 6-metilindol-3-ilmetil) pirrolidina en metanol, etanol, 2-propanol, acetato de etilo, acetato de n-propilo, tetrahidrofurano, 2-butanona, acetonitrilo, tolueno, hexano, heptano, agua o un solvente mixto de dos clases o más seleccionadas de los mismos.
15. 15.- Un método para producir cristal A mediante cristalización por neutralización añadiendo una solución alcalina de un solvente orgánico soluble en agua que contiene la solución alcalina a una solución de una sal de ácido o una mezcla de sales de acido de (R) -3- { 2- (2-ammo-5-trifluorometoxibenzamido) acetam?do}-l- (6-met?lmdol-3-ílmetil) pirrolidma en agua o en un solvente mixto de agua y dos o mas solventes seleccionados de solventes orgánicos solubles en agua.
16. 16.- Un método para producir cristal B mediante cristalización por neutralización añadiendo una solución de sal de ácido de (R) -3- {2- (2-ammo-5-tr?fluorometoxibenzamido) acetamido} -1- ( 6-met?lmdol-3-?lmet?l) pirrolidma en agua oen un solvente mixto de agua y dos o más solventes seleccionados de solventes orgánicos solubles en agua a una solución alcalina o un solvente orgánico soluble en agua que contiene la solución alcalina.
17. 17.- Una composición farmacéutica que contiene, como un ingrediente activo, un cristal o una forma amorfa, o una mezcla del cristal o la forma amorfa seleccionada del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
18. 18.- Una composición antagónica de receptor de quimocina que3 contiene, como un ingrediente activo, un cristal o una forma amorfa, o una mezcla del cristal o forma amorfa seleccionada del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
19. 19.- Un droga de prevención o una droga terapéutica para enfermedad inflamatoria, enfermedad alérgica, enfermedad respiratoria o enfermedad cardiovascular que contiene, como un ingrediente activo, una forma de cristal o una forma amorfa, o una mezcla del cristal o forma amorfa seleccionado del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.