CZ2001408A3 - Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu - Google Patents
Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001408A3 CZ2001408A3 CZ2001408A CZ2001408A CZ2001408A3 CZ 2001408 A3 CZ2001408 A3 CZ 2001408A3 CZ 2001408 A CZ2001408 A CZ 2001408A CZ 2001408 A CZ2001408 A CZ 2001408A CZ 2001408 A3 CZ2001408 A3 CZ 2001408A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- zofenopril
- polymorphic form
- zofenopril calcium
- salt
- calcium salt
- Prior art date
Links
- NSYUKKYYVFVMST-LETVYOFWSA-L zofenopril calcium Chemical class [Ca+2].C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1.C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 NSYUKKYYVFVMST-LETVYOFWSA-L 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 claims abstract description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 17
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- XXNAGGDFBCTLQA-DHTOPLTISA-N (2r,4r)-4-phenylsulfanylpyrrolidine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N[C@@H](C(=O)O)C[C@H]1SC1=CC=CC=C1 XXNAGGDFBCTLQA-DHTOPLTISA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- BCAYPPFBOJCRPN-MRVPVSSYSA-N (2s)-3-benzoylsulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 BCAYPPFBOJCRPN-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229960001988 zofenopril calcium Drugs 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims description 4
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 claims 3
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 abstract description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 abstract 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- -1 benzoylthio Chemical group 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- MJZHAVYNYFDSMZ-QMMMGPOBSA-N s-[(2s)-3-chloro-2-methyl-3-oxopropyl] benzenecarbothioate Chemical compound ClC(=O)[C@@H](C)CSC(=O)C1=CC=CC=C1 MJZHAVYNYFDSMZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
- C01F11/00—Compounds of calcium, strontium, or barium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Geology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu
Oblast vynálezu
Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby vápenaté soli zofenoprilu. Tato sloučenina může, jak bylo oznámeno, existovat v pevném stavu v alespoň dvou polymorfních formách, nazvaných A a B; nový způsob syntézy podle vynálezu poskytuje vápenatou sůl zofenoprilu pouze v polymorfní formě A, v podstatě neobsahující formu B.
Dosavadní stav techniky
Zofenopril, vápenatá sůl [(4S)-(2S)-3-(benzoylthio)-2-methylpropionyí-4(fenylthio)-L-prolinuj, má následující vzorec
..... ’
Zofenopril a další jeho analogy byly popsány v patentu US 4 316 906.
Syntéza, použitá k získání vápenaté soli, je schématicky znázorněna na Schématu I a v podstatě zahrnuje tři kroky:
a) kondenzaci cis-4-fenylthio-L-prolinu a D-3-(benzoylthio)2-methylpropionylchloridu ve vodném roztoku za udržování pH na hodnotách 8,0 až 8,5 přidáváním 5N hydroxidu sodného; následnoé okyselení pomocí HCI, extrakci isobutylacetátem,zahuštění extraktů a promytí solným roztokem k poskytnutí (4S)-l-[(2S)-3-(benzoylthio)-2-methyl propionyl]-4-(fenylthio)-L-prolinu;
b) působení roztokem isopropanolu s 2-ethylhexanoátem draselným na pryskyřičné materiály, získané z předchozího kroku, k získání odpovídající draselné soli;
c) rozpuštění draselné soli ve vodě k získání její 57% koncentrace a velmi pomalé přidávání, se souběžným zaočkováváním, slabého nadbytku vodného roztoku 2N chloridu vápenatého k vysrážení požadované vápenaté soli. Výsledný produkt se důkladně promyje vodou, vysuší ve vakuu při srovnatelně vysoké teplotě k poskytnutí požadované vápenaté soli jako suchého prášku; teplota tání je kolem 250 °C.
Alternativně:
4)........ (4SJ-^ý(2S)-3-(benzoylthio)-2-methylpropionyl]-4-(fenylthio)-L-prolin se rozpustí v ethanolu a působí se na něj stejným objemem vodné suspenze, obsahující jeden ekvivalent CaO; po odstranění ethanolu a následném promytí v etheru se vodná suspenze lyofilizuje k získání vápenaté soli o teplotě tání 235-237 °C.
Existence polymorfních forem v případě vápenaté soli zofenoprilu byla jasně definována v J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis 12, 173-177, 1994, kde bylo stanoveno, že tablety vápenaté soli zofenoprilu, připravené s polymorfní formou A nebo B, nemohou být odlišeny na základě rychlosti jejich rozpouštění, ale nebyly uvedeny fyzikálně chemické charakteristiky těchto dvou polymorfních forem. Jev polymorfismu ovšem činí obtížným připravit různé šarže vápenaté soli zofenoprilu, které by měly vždycky stejné fyzikálně chemické charakteristiky, což je nezbytným požadavkem k zajištění meximální reprodukovatelnosti pro vědecké, regulační a léčebné účely.
Nyní bylo zjištěno, že polymorfní forma A je odolnější vůči stlačení (zhuštění) a/nebo mikromletí než polymorfní forma B a z toho důvodu je polymorfní forma A průmyslově mnohem výhodnější než polymorfní forma B • ·
3· · · · · ·
- ······ pro přípravu farmaceutických prostředků v pevné formě, jako jsou tablety; je také zřejmé, vzhledem k tomu, co bylo výše uvedeno, že polymorfní forma A, v podstatě neobsahující polymorfní formu B, je průmyslově upřednostňována.
Dříve známé způsoby výroby vápanaté soli zofenoprilu. nemohou na druhé straně poskytnout polymorfní formu A dostatečně čistou, neobsahující polymorfní formu B. Ve skutečnosti syntéza popsaná v patentu US 4 316 906 (uváděném výše v bodech a, b, c) poskytuje převážně polymorfní formu A, avšak také formu B ve velmi proměnlivém procentním množství a nikdy v množství nižším než 20 % celkové sloučeniny; nadto alternativní syntéza, popsaná v patentu US 4 316 906 (citovaná v bodu d), poskytuje částečně amorfní produkt s velmi proměnlivými charakteristikami, v němž je polymorfní forma A, pokud se vyskytuje, přítomna v koncentracích mnohem nižších než jsou ty, získané předešlým postupem.
Tyto obtíže byly vyřešeny postupem podle vynálezu, který umožňuje vyrobit produkt, v němž je přítomna pouze a vždycky polymorfní forma A, v podstatě neobsahující polymorfní formu B.
Podstata vynálezu
Způsob výroby značně čisté poymorfní formy A vápenaté soli zofenoprilu zahrnuje:
a) reakci chloridu kyseliny S-(-)-3-benzoylthio-2-methylpropanové a cis-4-fenylthio-L-prolinu ve vodě při pH v rozmezí od 9,0 do 9,5 a opětné získání zofenoprilu v kyselé formě;
b) tvorbu soli z kyselého zofenoprilu působením draselné soli v alkoholovém roztoku a opětné získání výsledné draselné soli;
• · ·
c) přeměnu draselné soli na vápenatou sůl přidáním vodného roztoku draselné soli zofenoprilu k vodnému roztoku CaCl2 při teplotě 70 až 90 °C za současného zaočkovávání k podpoře vysrážení polymorfní formy A.
Způsob podle vynálezu je schématicky vyjádřen na níže uvedeném
V kroku a) se na kyselinu S-(-)-3-benzoylthio-2-methylpropanovou působí chlorovaným činidlem, s výhodou oxalylchloridem nebo thionylchloridem, při teplotě v rozmezí od -10 °C do +50 °C a s výhodou v rozmezí od 20 °C do 25°C, v aprotickém organickém rozpouštědle, k poskytnutí chloridu odpovídající kyseliny. Těkavé složky reakční směsi jsou odstraněny ve vakuu a výsledný olej se rozpustí v aprotickém organickém rozpouštědle, s výhodou v methylenchloridu, ethylacetátu, isobutylacetátu, a pomalu se přidává k roztoku cis-4-fenylthio-L-prolinu ve vodě při pH 9,0 až
9,5 a s výhodou 9,5, při teplotách v rozmezí od -10 °C do +50 °C a s výhodou v • · · · · · ·
- 5 • * rozmezí od 20 °C do 25 °C. pH se udržuje na požadovaných hodnotách přidáváním roztoku hydroxidu sodného.
Po dokončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut až 4 hodin, s výhodou 30 minut za udržování hodnoty pH v požadovaném rozmezí. Reakční směs se poté okyselí koncentrovanou . kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se organickým rozpouštědlem, které se následně odpaří k získání volné kyseliny zofenoprilu.
Hodnota pH, při níž dochází ke kondenzaci, by měla být brána jako kritický parametr syntézy, néboť nápadně ovlivňuje čistotu konečného produktu a .celkový výtěžek draselné soli zofenoprilu (krok b): ve skutečnosti bylo pozorováno, že výtěžky klesají při hodnotách pH nižších než 9,0 a že benzoylová skupina thioesteru je hydrolyzována při hodnotách vyšších než 9,5.
Nadto zvolené pH neohrožuje isomerní čistotu výchozího materiálu a výsledného zofenoprilu, proto stereomerní složení volné kyseliny zofenoprilu závisí na stereomerní čistotě výchozího materiálu.
V kroku b) se kyselina získaná viz výše rozpustí v alkoholovém rozpouštědle, s výhodou v isopropylalkoholu, a působí se na ni roztokem stejného alkoholu, obsahujícím ekvivalentní množství draselné organické soli, s výhodou 2-ethylhexanoátu draselného. Draselná sůl zofenoprilu se shromáždí odstředěním, promyje se a vysuší.
Draselná sůl zofenoprilu je velmi důležitým meziproduktem vzhledem k tomu, že čistota . konečné vápenaté soli zofenoprilu, vzhledem k její nerozpustnosti, výrazně závisí na čistotě odpovídající draselné soli.
V případě, že zofenopril obsahuje nepřijatelně vysoká množství chemických á/nebo stereomerních nečistot, může být ve skutečnosti jeho draselná sůl vyčištěna selektivní krystalizací ze soustavy isopropanol/voda.
• · · · · · ·
Konečně v kroku c) se draselná sůl rozpustí ve vodě a přidá k vodnému roztoku chloridu vápenatého, udržovaného na teplotě 70 až 90 °C a s výhodou 80 až 85 °C. Vysrážení probíhá zaočkováním. Vápenatá sůl se shromáždí odstředěním a důkladně se promývá deionizovanou vodou, dokud se promývací voda nezbaví chloridových iontů podle testu s AgNO3 nebo podle měření vodivosti.
Popsané syntetické postupy poskytují šarže vápenaté soli zofenoprilu v podobě polymorfní formy A v podstatě neobsahující polymorfní formu B nebo v každém případě s procentním obsahem posledně zmíněné formy, pohybujícím se kolem spodní meze prokazatelnosti (méně než 7 %).
Vzorky vápenaté soli zofenoprilu, získané způsobem podle vynálezu, jsou stálé a nevykazují žádnou vnitřní přeměnu na polymorfní formu B; ve skutečnosti vzorky uchovávané 3 roky při 25 °C a 60% relativní vlhkosti nebo vzorky, uchovávané po 6 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti, vykazují zanedbatelné procentní množství polymorfní formy B (pod 7 %), které zůstává v čase neměnné.
Dalším předmětem vynálezu jsou proto farmaceutické prostředky, obsahující jako aktivní složku v podstatě čistou polymorfní formu A vápenaté soli zofenoprilu, například se zbytkovým procentním-množstvím polymorfní formy B nižším než 15 % a s výhodou nižím než 7 %.
Vynález je dokreslen následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Zofenopril: kyselina (S)-3-benzoylthio-2-methylpropanová (6,0 kg; 28,8 mol.1'1) se rozpustí v methylenchloridu v přítomnosti katalytického • · · ··· · · · • 999 9 9 9 9 · · • ······· ««·«··· 9 množství DMF (dimethylformamidu). Tento roztok se pomalu přidá k oxalylchloridu (2,79 1) za udržování teploty v rozmezí 20 až 25°C. Po dokončení přidávání se reakční směs zahřívá na 35 až 38 °C po dobu alespoň
1,5 hodiny. Poté se roztok zahustí ve vakuu při 35 až 45°C a poté ochladí na 15 až 20 °C pod dusíkovou atmosférou. Výsledný olej, (S)-3-benzoylthio-2-methylpropanoylchlorid, se rozpustí v isobutylacetátu a pomalu se přidává k vodnému roztoku, obsahujícímu cis-4-fenylthio-L-prolin (6,5 kg; 29,1 mol.T1), uchovávanému při pH 9,0 až 9,5 nepřetržitým přidáváním 20% roztoku hydroxidu sodného. Během přidávání se teplota stále udržuje mezi 20 až 25°C. Po skončení přidávání se směs míchá 30 minut při pH 9,5 k «dokončení reakce. Reakční směs se okyselí na pH 1,8 až 2,0 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a oddělí se dvě fáze. Organická fáze se odpaří k získání volné kyseliny zofenoprilu.
b) Draselná sůl zofenoprilu: volná kyselina, získaná výše, se rozpustí v minimálním množství isopropanolu při teplotě 58 až 60 °C a přidá se k zahuštěnému roztoku 2-ethylhexanoátu draselného (5,3 kg; 29,1 mol.l'1) v isopropanolu. Směs se ponechá míchat nejméně 8 hodin, během nichž je teplota nechána pomalu klesat na 20 až 25 °C. Vysrážená draselná sůl zofenoprilu se shromáždí odstředěním, promyje isopropanolem a vysouší ve vakuu při 45 až 50 °C po dobu alespoň 8 hodin s 96% výtěžkem.
c) Vápenatá sůl zofenoprilu, polymorfní forma A: 23,32 kg draselné soli zofenoprilu se rozpustí ve 180 1 vody. Výsledný roztok se čistí filtrací a celé zařízení se promyje dalšími 19 1 vody, která se poté přidá k výše uvedenému roztoku. V 324 1 vody se rozpustí 7,4 kg dihydrátu CaCl2. Roztok se čistí filtrací a celé zařízení se promyje dalšími 137 1 vody, která se poté přidá ke zfiltrovanému roztoku. Roztok CaCl2 se zahřeje na 80 až 85 °C a přidá se k 6,5 1 roztoku draselné soli zofenoprilu, zaočkovanému krystaly vápenaté soli zofenoprilu polymorfní formy A, získané dříve. Výsledná suspenze se míchá 30 minut a v průběhu 2,5 hodiny a za udržování teploty na 80 až 85 °C se přidá ke zbylému roztoku draselné soli zofenoprilu. Po skončení přidávání se suspenze
míchá 30 minut a stále horká se odstředí. Pevný zbytek se promývá vodou, dokud nejsou ve vytékající vodě detegovány pouze nevýznamné koncentrace chloridových iontů na základě testu AgNO3 nebo měření vodivosti. Zbytek se poté vysuší ve vakuu při 40 °C až do menšího než 3% obsahu vody k zisku více, než 96% výtěžku požadované sloučeniny. Polymorfní forma B není v produktu prokazatelná.
Příklad 2
Syntéza polymorfní formy B
Pokud se vychází z draselné soli zofenoprilu, může být polymorfní forma B, v podstatě neobsahující polymorfní formu . A, získána následujícím postupem, jehož příklad je tento: Roztok draselné soli zofenoprilu (0,27 mol.I'1) je při přidávání do roztoku chloridu vápenatého (1,17 mol.l'1) rozprašován ve vlažné vodě (55°C); roztoky jsou takové, že celková množstí draselné soli zofenoprilu a chloridu vápenatého jsou ekvimolární. Výsledná suspenze, obsahující kašovitý produkt, se zahřívá 12 až 14 hodin na 85 °C k dosažení úplné přeměny na polymorfní formu B. Po ochlazení na přibližně 25 °C se produkt zfiltruje a promývá vodou, dokud není, podle měření vodivosti, v podstatě bez obsahu chloridových iontů. Poté je filtrát vysušen ve vakuu a poskytuje více než 90% výtěžek.
Příklad 3
Charakterizace polymorfních forem
Polymorfní formy A a B vápenaté soli zofenoprilu mohou být snadno odlišeny pomocí rentgenové difraktometrie (DXR, X ray diffractometry) a/nebo technikami skanovací elektronové mikroskopie (SEM).
• · · · ···· · · • ······· ······· · η ···· ···· ~ y - ···,··· ··
Mezi těmito dvěma polymorfními formami nelze pozorovat žádné vzájemné přechody.DXR: Difrakční spektra byla zaznamenávána na práškové formě dvou vzorků za použití PW-1710 difraktometru v 2 Θ rozmezí od 0°do 60°. Přibližně 10 mg vzorku bylo suspendováno v petroletheru a umístěno na skleněné sklíčko, které bylo vloženo do vzorkového držáku přístroje. Difraktogramy těchto dvou polymorfních forem se značně lišily jak v počtu difrakčních maxim (píků), tak i jejich polohou ve spektru. Oblastí spektra, v níž jsou rozdíly nej významnější, je oblast v rozmezí 2 Θ = 15 a 2- Θ = 25 (obr. 1) a kvantitativní stanovení těchto dvou polymorfních forem bylo při analýze jejich směsi založeno na samotné této oblasti.
SEM: Vzorky byly pokoveny zlatém a fotografovány při různých zvětšeních za použití skanovací elektronové mikroskopie.
Obě polymorfní formy měly odlišné charakteristiky pokud se týká morfologie, tak i velikosti částic.
Polymorfní forma A je ve formě zřejmých lamelárních (vrstvičkových) shluků, jejichž velikost částic nepřesahuje 50 pm. Polymorfní forma B se vyskytuje ve formě kulovitých makroskopických shluků o průměru od 0,2 do 1,0 mm. Zvětšení povrchu koulí ukazuje prizmatické částice se zřejmým růžicovým růstem.
Stanovení polymorfní formy B ve vzorcích polymorfní formy A:
Procentní množství polymorfní formy B ve vzorcích polymorfní formy A může být snadno stanoveno sledováním difraktogramů rentgenových paprsků (DRX). Oblastí použitou pro stanovení byla oblast 2Θ, v rozmezí od 15 do 25. V této oblasti byla doložena tři maxima v tomto pořadí: I s 2Θ = 18,4; II s 2© = 19,2 a III s 2Θ = 19,9. Měřeny byly poměrné intensity I/III a II/ΠΙ různých
- 10 •· · . ··· ·« • ·· ·' · · « · · • · · · φ · · · · ♦ vzorků polymorfní formy A, obsahujících známá množství polymorfní formy B (nepřesahující její 30% obsah). Tak byla získána regresní rovnice, která uvádí do vzájemného vztahu (koreluje) intenzity maxim I a II vzhledem k maximu III s procentním množstvím polymorfní formy B, přítomné ve vzorcích. Přesnost a jemnost výsledků, získatelných s výše uvedenou rovnicí, byla dobrá a na základě mezí spolehlivostí může.být nejmenší množství polymorfní formy B, prokazatelné v polymorfní formě A, stanoveno jako menší než 7%. Obr. 4 předkládá vztah mezi výše uvedenými hodnotami na bázi takto počítané regresní rovnice a hodnotami pozorovanými. r . Stálost vůči mikromletí polymorfních forem
Obě polymorfní formy byly za drastických podmínek rozmělněny použitím kulového mikromlýnku Retsch MM2, naplněného 200 g vzorku a pracujícího při 80 kmitech za minutu po dobu 15 minut a vykázaly různou stálost za stejných pokusných podmínek. Ve skutečnosti, ve shodě s DRX, si polymorfní forma A stále zachovává krystalickou strukturu i po mletí (obr. 2), zatímco polymorfní forma B svou krystalickou strukturu zcela ztrácí a mění se na plně amorfní pevnou fázi (obr. 3).
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby polymorfní formy A vápenaté soli zofenoprilu ve značně čisté formě, vyznačující se tím, že zahrnuje:a) reakci chloridu kyseliny S-(-)-3-benzoylthio-2-methylpropanové a cis-4-fenyIthio-L-prolinu ve vodě při pH v rozmezí od 9,0 do 9,5 a opětné získání zofenoprilu v kyselé formě;b) tvorbu soli z kyselého zofenoprilu působením draselné soli v alkoholovém roztoku a opětné získání výsledné draselné soli;c) přeměnu draselné soli na vápenatou sůl přidáním vodného roztoku draselné soli zofenoprilu k vodnému roztoku CaCl2 při teplotě 70-90 °C za současného zaočkovávání k podpoře vysrážení polymorfní formy A.
- 2. Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku a) se chlorid kyseliny S-(-)-3-benzoylthio-2-methylpropanové vyrábí reakcí odpovídající kyseliny s chloračním činidlem v aprotickém organickém rozpouštědle při teplotách od -10 °C do +50 °C a reakce s cis-4-fenylthio-L-prolinem se provádí přidáním roztoku chloridu kyseliny v aprotickém ’ organickém rozpouštědle k vodnému roztoku cis-4-fenylthio-L-prolinu při pH 9,0 až 9,5 a při teplotách v rozmezí od -10 °C do +50 °C.
- 3. Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu podle nároku 2, v y z n a č u j í c í s e t í m , že pH se udržuje v rozmezí hodnot 9,0 až 9,5 přidáním hydroxidu sodného.
- 4. Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu podle nároku 2 nebo 3, vyzná č u j í c í se t í m , že pH se udržuje na hodnotě 9,5.
- 5. Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu podle nároků 2 až 4, vyznačující se t í m , že aprotickým organickým rozpouštědlem je ethylacetát, isobutylacetát nebo methylenchlorid.
- 6. Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok b) se provádí v alkoholovém rozpouštědle reakcí s draselnou solí organické kyseliny.
- 7. Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu podle nároku 6, vyznačující se t í m , že draselnou solí organické kyseliny je 2-ethylhexanoát draselný a rozpouštědlem je isopropanol.
- 8. Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu podle nároku 1, vyznačující se t í m , že krok c) se provádí při teplotě 80 až 85 °C.
- 9. Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se získává polymorfní forma A vápenaté soli zofenoprilu, mající nižší než 7% obsah polymorfní formy B. .
- 10. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že. obsahují jako aktivní složku značně čistou polymorfní formu A vápenaté soli zofenoprilu.
- 11. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku polymorfní formu A vápenaté soli zofenoprilu, mající nižší než 15% obsah polymorfní formy B.
- 12. Farmaceutické prostředky, vyznačující se tím, že obsahují jako aktivní složku polymorfní formu A vápenaté soli zofenoprilu, mající nižší než 7% obsah polymorfní formy B.
- 13. Použití značně čisté polymorfní formy A vápenaté soli zofenoprilu k výrobě léčiv pro léčbu primární hypertenze, srdeční dekompenzace a akutního infarktu myokardu.
- 14. Použití značně čisté polymorfní formy A vápenaté soli zofenoprilu, mající nižší než 15% obsah polymorfní formy B, k výrobě léčiv pro léčbu primární hypertenze, srdeční dekompenzace a akutního infarktu myokardu.
- 15. Použití značně čisté polymorfní formy A vápenaté soli zofenoprilu, mající nižší než 7% obsah polymorfní formy B, k výrobě léčiv pro léčbu primární hypertenze, srdeční dekompenzace a akutního infarktu myokardu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI001833A IT1301993B1 (it) | 1998-08-04 | 1998-08-04 | Processo per la preparazione di zofenopril sale di calcio. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001408A3 true CZ2001408A3 (cs) | 2001-07-11 |
| CZ301908B6 CZ301908B6 (cs) | 2010-07-28 |
Family
ID=11380611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20010408A CZ301908B6 (cs) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Zpusob výroby vápenaté soli zofenoprilu |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6521760B1 (cs) |
| EP (1) | EP1102745B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002522417A (cs) |
| KR (1) | KR100593428B1 (cs) |
| CN (1) | CN1146538C (cs) |
| AT (1) | ATE266635T1 (cs) |
| AU (1) | AU5372299A (cs) |
| BG (1) | BG65022B1 (cs) |
| BR (1) | BR9912842A (cs) |
| CA (1) | CA2339283C (cs) |
| CU (1) | CU23171A3 (cs) |
| CZ (1) | CZ301908B6 (cs) |
| DE (1) | DE69917282T2 (cs) |
| DK (1) | DK1102745T3 (cs) |
| EA (1) | EA003454B1 (cs) |
| EE (1) | EE04798B1 (cs) |
| ES (1) | ES2221417T3 (cs) |
| HK (1) | HK1039616B (cs) |
| HR (1) | HRP20010083B1 (cs) |
| HU (1) | HU227557B1 (cs) |
| IL (1) | IL141222A0 (cs) |
| IT (1) | IT1301993B1 (cs) |
| NO (1) | NO319773B1 (cs) |
| PL (1) | PL193828B1 (cs) |
| PT (1) | PT1102745E (cs) |
| RS (1) | RS49768B (cs) |
| SI (1) | SI1102745T1 (cs) |
| SK (1) | SK285527B6 (cs) |
| TR (1) | TR200100272T2 (cs) |
| UA (1) | UA65628C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000007984A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200100907B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2006264650B2 (en) * | 2005-07-01 | 2012-08-23 | Generics [Uk] Limited | Zofenopril calcium in polymorph form C |
| EA012845B1 (ru) * | 2005-12-09 | 2009-12-30 | Менарини Интернэшнл Оперейшнс Люксембург С. А. | Фармацевтическая композиция, содержащая зофеноприл и hctz, для лечения гипертензии |
| WO2007138352A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Generics (Uk) Limited | Zofenopril calcium |
| GB0715626D0 (en) | 2007-08-10 | 2007-09-19 | Generics Uk Ltd | Crystalline form of zofenopril calcium |
| NZ622549A (en) * | 2008-02-27 | 2015-10-30 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline form of zofenopril calcium |
| US8853421B2 (en) | 2008-02-27 | 2014-10-07 | Generics [Uk] Limited | Crystalline forms of zofenopril calcium |
| WO2010084515A2 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Glenmark Generics Limited | A process for the preparation of zofenopril and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| SI23949A (sl) | 2011-12-19 | 2013-06-28 | Silverstone Pharma | Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji |
| CN104138359B (zh) * | 2013-05-06 | 2016-03-02 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 佐芬普利钙片的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| US4316906A (en) | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
-
1998
- 1998-08-04 IT IT1998MI001833A patent/IT1301993B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-30 AU AU53722/99A patent/AU5372299A/en not_active Abandoned
- 1999-07-30 ES ES99939416T patent/ES2221417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 EE EEP200100065A patent/EE04798B1/xx unknown
- 1999-07-30 JP JP2000563619A patent/JP2002522417A/ja active Pending
- 1999-07-30 US US09/762,054 patent/US6521760B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-30 CN CNB998105171A patent/CN1146538C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 WO PCT/EP1999/005461 patent/WO2000007984A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-30 CZ CZ20010408A patent/CZ301908B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 DK DK99939416T patent/DK1102745T3/da active
- 1999-07-30 PT PT99939416T patent/PT1102745E/pt unknown
- 1999-07-30 IL IL14122299A patent/IL141222A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 TR TR2001/00272T patent/TR200100272T2/xx unknown
- 1999-07-30 CA CA002339283A patent/CA2339283C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 DE DE69917282T patent/DE69917282T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 EP EP99939416A patent/EP1102745B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 AT AT99939416T patent/ATE266635T1/de active
- 1999-07-30 KR KR1020017001379A patent/KR100593428B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 RS YUP-75/01A patent/RS49768B/sr unknown
- 1999-07-30 EA EA200100095A patent/EA003454B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 SK SK163-2001A patent/SK285527B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 BR BR9912842-0A patent/BR9912842A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-30 UA UA2001010590A patent/UA65628C2/uk unknown
- 1999-07-30 HU HU0103826A patent/HU227557B1/hu unknown
- 1999-07-30 PL PL99345814A patent/PL193828B1/pl unknown
- 1999-07-30 SI SI9930575T patent/SI1102745T1/xx unknown
-
2001
- 2001-01-24 BG BG105176A patent/BG65022B1/bg unknown
- 2001-02-01 HR HR20010083A patent/HRP20010083B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 CU CU20010032A patent/CU23171A3/es unknown
- 2001-02-01 ZA ZA200100907A patent/ZA200100907B/en unknown
- 2001-02-01 NO NO20010552A patent/NO319773B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-21 HK HK02101248.6A patent/HK1039616B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-28 US US10/155,129 patent/US6515012B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200277266A1 (en) | Solid state forms of trisodium valsartan: sacubitril | |
| EP2186807B1 (en) | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate | |
| CN102985416B (zh) | 制备凝血酶特异性抑制剂的方法 | |
| CN1255924A (zh) | 制备药理活性物质的新方法 | |
| JP2001525818A (ja) | 新規な中間体およびその製造方法 | |
| EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| JP2008531477A (ja) | 有機化合物 | |
| CZ2001408A3 (cs) | Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu | |
| RU2278118C2 (ru) | Способ получения кристаллических форм i или v каберголина, способ получения сольватированной формы v каберголина | |
| RU2753335C2 (ru) | Кристалл ингибитора DPP-IV длительного действия и его соли | |
| WO2011153221A1 (en) | Solid state forms of ixabepilone | |
| US20080207896A1 (en) | Process For the Manufacture of Mirtazapine | |
| MXPA01001253A (en) | A process for the preparation of zofenopril calcium salt | |
| KR100496248B1 (ko) | 술폰아미드유도체의 제조방법 및 그의 결정 | |
| US20050113309A1 (en) | Crystalline forms(2s)-n-5[amino(imino)methyl]-2-thienylmethyl-1-(2r)-2[(carboxymethyl) amino]-3,3-diphenylpropanoyl-2-pyrrolidinecarboxamide nh2o | |
| EP1950204A1 (en) | Amorphous form of valsartan | |
| EP3083629B1 (en) | The method for manufacturing of vardenafil and its salts | |
| HUE028550T2 (en) | Polymorphs of 6- (Piperidin-4-yloxy) -2H-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
| CZ300456B6 (cs) | Zpusob prípravy vinanu aripiprazolu v krystalické forme |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190730 |