SK285527B6 - Spôsob prípravy polymorfnej formy A vápenatej soli zofenoprilu - Google Patents
Spôsob prípravy polymorfnej formy A vápenatej soli zofenoprilu Download PDFInfo
- Publication number
- SK285527B6 SK285527B6 SK163-2001A SK1632001A SK285527B6 SK 285527 B6 SK285527 B6 SK 285527B6 SK 1632001 A SK1632001 A SK 1632001A SK 285527 B6 SK285527 B6 SK 285527B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- polymorph
- zofenopril
- potassium salt
- salt
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01F—COMPOUNDS OF THE METALS BERYLLIUM, MAGNESIUM, ALUMINIUM, CALCIUM, STRONTIUM, BARIUM, RADIUM, THORIUM, OR OF THE RARE-EARTH METALS
- C01F11/00—Compounds of calcium, strontium, or barium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Geology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Spôsob prípravy v podstate čistej formy A vápenatej soli zofenoprilu, ktorý zahŕňa reakciu chloridukyseliny S-(-)-3-benzoyltio-2-metylpropánovej s cis-4-fenyltio-L-prolínom vo vode pri pH v rozmedzíod 9,0 do 9,5 a izoláciu zofenoprilu v kyslej forme; vytvorenie soli kyslého zofenoprilu s draselnou soľou v alkoholovom roztoku a izoláciu výslednejdraselnej soli; premenu draselnej soli na vápenatú soľ pridaním vodného roztoku draselnej soli zofenoprilu do vodného roztoku chloridu vápenatého priteplote 70 až 90 °C pri súčasnom očkovaní na podporu vylučovania polymorfu A.
Description
Vynález sa týka spôsobu prípravy vápenatej soli zofenoprilu. Táto zlúčenina podľa literatúry môže jestvovať v tuhom stave v najmenej dvoch polymorfných formách, označených A a B; nový syntetický postup prípravy podľa tohto vynálezu poskytuje vápenatú soľ zofenoprilu vo forme iba polymorfu A, v podstate bez obsahu formy B.
Doterajší stav techniky
Zofenopril [vápenatá soľ (45)-(25)-3-(bcnzoyltio)-2-metylpropionyl-4-(fenyltio)-L-prolínu] má nasledujúci
Zofenopril a jeho ďalšie analógy sa opisujú v patente USA 4 316 906. Postup syntézy na získanie vápenatej soli je naznačený v schéme I a v podstate zahŕňa tri reakčné kroky:
a) kondenzáciu czs-4-fenyltio-L-prolínu a chloridu kyseliny D-3-(benzoyltio)-2-metylpropánovej vo vodnom roztoku pri pH v rozmedzí 8,0 až 8,5 pridaním roztoku hydroxidu sodného (cNa0H = 5 mol.dm'3); reakčná zmes sa potom okyslí kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje izobutylacetátom a extrakt sa skoncentruje a premyje roztokom soli, čím sa získa (45)-l-[(25)-3-(benzoyltio)-2-metylpropionyl]-4-(fenyltio)-L-prolín;
b) gumovitý materiál získaný v predchádzajúcom reakčnom kroku sa v roztoku v izopropanole spracuje s 2-etylhexaonátom draselným, aby sa získala príslušná draselná soľ;
c) rozpustením draselnej soli vo vode na koncentráciu 57 % a veľmi pomalým pridávaním vodného roztoku chloridu vápenatého (cCaC12 = 1 mol.dm’3) za súčasného očkovania sa vylučuje vyžadovaná vápenatá soľ. Výsledný produkt sa starostlivo premyje vodou a suší vo vákuu pri pomerne vysokej teplote, čím sa získa vyžadovaná vápenatá soľ vo forme suchého prášku; teplota topenia produktu je 250 °C.
Voliteľný krok:
d) (45)-1 -[(25)-3-(benzoyltio)-2-metylpropionyl]-4-(fenyltio)-L-prolín sa rozpustí v etanole a nechá reagovať s rovnakým objemom vodnej suspenzie, ktorá obsahuje ekvivalentné množstvo oxidu vápenatého; po odstránení etanolu a následnom premytí éterom sa vodná suspenzia vysuší vymrazovaním, čím sa získa vápenatá soľ, ktorá má teplotu topenia 235 až 237 °C (rozklad).
Jestvovanie polymorfov v prípade vápenatej soli zofenoprilu bolo jasne opísané v J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis 12, 173 až 177 (1994), kde sa uvádza, že tablety vápenatej soli zofenoprilu pripravené z polymorfu A alebo z polymorfu B nemožno rozlíšiť na základe ich rozpustnosti, ale neuvádzajú sa žiadne iné chemické alebo fyzikálne vlastnosti uvedených dvoch polymorfov. Jav polymorfizmu je ale príčinou, prečo je veľmi ťažké pripraviť jednotlivé várky vápenatej soli zofenoprilu vždy s rovnakými chemicko-fyzikálnymi vlastnosťami, čo je neopomenuteľná požiadavka na zabezpečenie čo najväčšej opakovateľnosti pre vedecké a terapeutické účely, ako aj z hľadiska zákonných predpisov.
V súčasnosti sa zistilo, že polymorf A je odolnejší proti tlaku a/alebo mikronizácii ako polymorf B; je zrejmé, že na prípravu farmaceutických prípravkov v tuhej forme (ako sú tablety) je preto polymorf A priemyselne výhodnejší ako polymorf B; z uvedených hľadísk je tiež zrejmé, že čistý polymorf A je priemyselne výhodnejší, nakoľko v podstate neobsahuje druhý polymorf B.
Doteraz známe spôsoby prípravy vápenatej soli zofenoprilu neumožňujú získať polymorf A v dostatočnej čistote (bez polymorfu B). Spôsob prípravy, opísaný v patente USA 4 316 906 (citovaný v bodoch a, b a c) poskytuje prevažne polymorf A, ale tiež polymorf B a to vo veľmi premennom vzájomnom zastúpení a nikdy pod 20 % polymorfu B; alternatívny spôsob syntézy, opísaný v patente USA 4 316 906 (citovaný v bode d) dáva čiastočne amorfný produkt, ktorý má veľmi premenlivé vlastnosti; polymorf A je v produkte zastúpený (ak je vôbec prítomný) v podstatne nižších koncentráciách ako v produkte z predchádzajúceho spôsobu prípravy.
Tieto problémy rieši spôsob prípravy podľa tohto vynálezu, ktorý umožňuje pripraviť produkt, v ktorom je prítomný iba a vždy polymorf A v podstate v čistej forme bez polymorfu B.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy v podstate čistého polymorfu A vápenatej soli zofenoprilu, ktorý zahŕňa:
a) reakciu chloridu kyseliny S-(-)-3-benzoyItio-2-metylpropánovej a czs-4-fenyltio-L-prolínu vo vodnom prostredí pri pH v rozmedzí od 9,0 do 9,5 a izoláciu zofenoprilu v kyslej forme;
b) spracovanie kyslej formy zofenoprilu s draselnou soľou v alkoholovom roztoku a izoláciu výslednej draselnej soli;
c) premenu draselnej soli na vápenatú soľ pridávaním vodného roztoku draselnej soli zofenoprilu do vodného roztoku chloridu vápenatého pri 70 až 90 °C za súčasného očkovania na podporu vylučovania polymorfu A.
Spôsob podľa tohto vynálezu sa naznačuje v ďalej uvedenej schéme:
V kroku a) sa kyselina 5-(-)-3-benzoyltio-2-metylpropánová nechá reagovať s chloračným činidlom, výhodne s oxalylchloridom alebo tionylchloridom pri teplotách medzi -10 až -50 °C, výhodne pri 20 až 25 °C v prostredí aprotického organického rozpúšťadla, čím sa získa príslušný chlorid kyseliny. Prchavé zložky sa z reakčnej zmesi odstránia vo vákuu a výsledný olejový zvyšok sa rozpustí v aprotickom organickom rozpúšťadle, výhodne v metylénchloride, octane etylnatom alebo izobutylacetáte a pomaly sa pridá do roztoku cŕs-4-fenyltio-L-prolínu vo vode pri pH 9,0 až
9,5, výhodne pri 9,5, pri teplotách od -10 do +50 °C, výhodne pri 20 až 25 °C. pH sa udržiava na vyžadovanej hodnote prídavkami roztoku hydroxidu sodného.
Po skončení pridávania sa reakčná zmes 15 minút až 4 hodiny, výhodne 30 minút, mieša pri teplote miestnosti a pH sa udržiava na vyžadovanej hodnote (9,0 až 9,5). Potom sa reakčná zmes okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje organickým rozpúšťadlom, ktoré sa následne odparí a získa sa zofenopril vo forme voľnej kyseliny.
Kritickým parametrom podmienok syntézy je pH, pri ktorom sa uskutočňuje kondenzácia, nakoľko významne ovplyvňuje čistotu konečného produktu a celkový výťažok draselnej soli zofenoprilu (krok b); zistilo sa, že pri pH nižšom ako 9 sa výťažky znižujú a pri pH vyššom ako 9,5 nastáva hydrolýza benzoylovej skupiny tioesteru.
Ďalej, zvolené pH nenahrádza izomému čistotu východiskového materiálu a výsledného zofenoprilu, pretože stereoméme zloženie voľnej kyseliny zofenoprilu závisí od stereomémej čistoty východiskového materiálu.
V reakčnom kroku b) sa v predchádzajúcom kroku získaná kyselina rozpustí v alkoholovom rozpúšťadle, výhodne v izopropylalkohole a zmieša sa s roztokom v tom istom alkohole, obsahujúcom ekvivalentné množstvo draselnej organickej soli, výhodne 2-etylhexaonátu draselného. Draselná soľ zofenoprilu sa izoluje odstredením, premyje a suší.
Draselná soľ zofenoprilu je veľmi dôležitý medziprodukt, pretože čistota konečnej vápenatej soli zofenoprilu, v dôsledku jej nerozpustnosti, významne závisí od čistoty príslušnej draselnej soli.
Ak zofenopril skutočne obsahuje neprípustné vysoké obsahy chemických a/alebo stereomémych nečistôt, možno jeho draselnú soľ čistiť selektívnou kryštalizáciou z prostredia izopropanolu a vody.
Nakoniec, v reakčnom kroku c) sa draselná soľ rozpustí vo vode a pridá sa do vodného roztoku chloridu vápenatého; zmes sa udržiava pri teplote 70 až 90 °C, výhodne medzi 80 až 85 °C. Očkovaním nastáva vylučovanie. Vápenatá soľ sa izoluje odstredením, dôkladným premytím deionizovanou vodou až premývacia voda v podstate neobsahuje chloridové ióny (podľa skúšky s AgNO3 alebo podľa merania vodivosti filtrátu).
Opísaný spôsob prípravy poskytuje jednotlivé várky vápenatej soli zofenoprilu vo forme polymorfu A, v podstate čistého bez polymorfu B, rozhodne ale najviac s obsahmi polymorfu B okolo medze dôkazu (pod 7 % hmotn.).
Vzorky vápenatej soli zofenoprilu, získané spôsobom podľa tohto vynálezu, sú stále a nemajú premenu na polymorf B; vzorky skladované 3 roky pri 25 °C a 60 %-nej relatívnej vlhkosti, alebo vzorky skladované 6 mesiacov pri 40 °C a 75 % relatívnej vlhkosti majú zanedbateľný podiel polymorfu B (pod 7 % hmotn.); tento podiel sa s časom nemenil.
Vynález sa ďalej objasňuje v nasledujúcich príkladoch.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 sú znázornené difrakčné záznamy obidvoch polymorfov vápenatej soli zofenopripu.
Na obr. 2 sú znázornené difrakčné záznamy polymorfu A vápenatej soli zofenoprilu a na obr. 3 sú znázornené difrakčné záznamy polymorfu B vápenatej soli zofenoprilu.
Obr. 4 znázorňuje vzťah medzi hodnotami určenými regresnou rovnicou a medzi experimentálne stanovenými hodnotami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a) Zofenopril: kyselina S-3-benzoyltio-2-metylpropánová (6,0 kg, 28,8 molov) sa rozpustí v metylénchloride v prítomnosti katalytického množstva DMF. Do tohto roztoku sa pomaly pridá oxalylchlorid (2,79 litra) a teplota sa udržiava pri teplote 20 až 25 °C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes zahrieva najmenej 1,5 hodiny na 35 až 38 °C. Roztok sa skoncentruje vo vákuu pri 35 až 45 °C a potom ochladí na 15 až 20 °C v ochrannej atmosfére dusíka. Výsledná olejovitá látka, S-3-bcnzoyltio-2-metylpropanoylchlorid, sa rozpustí v izobutylacetáte a pomaly pridáva do vodného roztoku czs-4-fenyltio-L-prolínu (6,5 kg, 29,1 molov) za stáleho udržiavania pH v rozmedzí 9 až 9,5 plynulým pridávaním 20 %-ného vodného roztoku hydroxidu sodného. Počas pridávania sa teplota stále udržiava pri 20 až 25 °C. Po ukončení pridávania sa zmes 1/2 hodiny mieša pri pH 9,5 na dokončenie reakcie. Reakčná zmes sa okyslí na pH 1,8 až 2,0 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a oddelia sa dve fázy. Organická fáza sa odparí, čím sa získa zofenopril vo forme voľnej kyseliny.
b) Draselná soľ zofenoprilu: voľná kyselina, pripravená v predchádzajúcom reakčnom kroku sa rozpustila v čo najmenšom množstve izopropanolu pri teplote 58 až 60 °C a pridal sa koncentrovaný roztok 2-etylhexanoátu draselného (5,3 kg, 29,1 molov) v izopropanole. Zmes sa najmenej 8 hodín stále miešala; počas miešania sa teplota nechala pomaly klesnúť na 20 až 25 °C. Vylúčená draselná soľ zofenoprilu sa oddelila odstredením, premyla izopropanolom a sušila vo vákuu pri 45 až 50 °C najmenej 8 hodín. Výťažok produktu bol 96 % teoretického výťažku.
c) Vápenatá soľ zofenoprilu, polymorf A: 23,32 kg draselnej soli zofenoprilu sa rozpustilo v 180 litroch vody. Roztok sa čistil filtráciou, celé použité zariadenie sa premylo ďalšími 19 litrami vody, ktorá sa potom pridala k prvému roztoku. V 324 litroch vody sa rozpustilo 7,4 kg dihydrátu chloridu vápenatého. Roztok sa čistil filtráciou, celé použité zariadenie sa premylo ďalšími 137 litrami vody, ktorá sa potom pridala k prefiltrovanému roztoku. Roztok chloridu vápenatého sa potom zohrial na 80 až 85 “C a do neho sa pridával roztok (6,5 litra) draselnej soli zofenoprilu za súčasného očkovania kryštálmi polymorfu A vápenatej soli zofenoprilu, získaných postupom, ktorý sa uvádza. Výsledná suspenzia sa 30 minút miešala a potom sa v priebehu 2,5-hodiny pridával zvyšok roztoku draselnej soli zofenoprilu a teplota sa pritom udržiavala na 80 až 85 °C. Po ukončení pridávania sa suspenzia miešala ešte 30 minút a ešte teplá sa odstredila. Tuhý zvyšok sa premyl vodou až do zanedbateľnej koncentrácie chloritových iónov v premývanej kvapaline, určovanej skúškou s AgNO3 alebo meraním vodivosti filtrátu. Zvyšok sa potom sušil vo vákuu pri 40 °C až bol obsah vlhkosti nižší ako 3 %. Výťažok bol vyšší ako 96 % teoretického výťažku. Prítomnosť polymorfu B v produkte sa nepodarilo dokázať.
Príklad 2
Syntéza polymorfu B
Vychádzajúc z draselnej soli zofenoprilu možno získať polymorf B, v podstate čistý bez polymorfu A, nasledujúcim spôsobom; napríklad tak, že: roztok draselnej soli zofenoprilu (0,27 molu) sa rozstrekuje do vlažnej vody (55 °C) pri
SK 285527 Bé súčasnom pridávaní roztoku chloridu draselného (1,17 molu); roztoky sú nastavené tak, aby celkové množstvo draselnej soli zofenoprilu a množstvo chloridu draselného boli ekvivalentné. Výsledná suspenzia, obsahujúca kašovitý produkt sa zahrieva 12 až 14 hodín na 85 °C, čím sa dosiahne úplná premena na polymorf B. Po ochladení približne na 25 °C sa produkt odfiltruje, premyje vodou až premývacia kvapalina podľa vodivostných meraní v podstate neobsahuje chloridové ióny. Produkt sa potom suší vo vákuu. Výťažky sú vyššie ako 90 % teoretického výťažku.
Príklad 3
Charakterizácia polymorfov
Polymorfy A a B vápenatej soli zofenoprilu možno ľahko vzájomne rozlíšiť pomocou rôntgenovej difraktometrie (XRD) a/alebo riadkovacou elektrónovou mikroskopiou (SEM).
Nezaznamenali sa nijaké vzájomné premeny polymorfov.
XRD: difrakčné spektrum sa zaznamenalo z práškov dvoch vzoriek na difraktometri PW-1710 v uhlovom rozsahu od 0 do 60°. Asi 10 mg vzorky sa dispergovalo v petroléteri a nanieslo na ploché sklíčko, ktoré sa vložilo do držiaka vzoriek prístroja. Difrakčnc záznamy uvedených dvoch polymorfov sa výrazne líšili tak v počte difrakčných maxím, ako aj ich polohou na zázname. Uhlový rozsah, v ktorom sú rozdiely najvýraznejšie, je medzi 15 až 25° (20) (obr. I) a kvantitatívne vyjadrenie obsahov polymorfov pri analýze zmesí sa uskutočnilo práve na základe spracovania tejto uhlovej oblasti.
SEM: vzorky sa pokovili zlatom a fotografovali pri rôznych zväčšeniach v elektrónovom riadkovacom mikroskope.
Uvedené dva polymorfy sú rozdielne z hľadiska morfológie častíc a z hľadiska veľkosti častíc.
Polymorf A je vo forme zdanlivo lamelámych agregátov s veľkosťou častíc nepresahujúcou 50 pm. Polymorf B má formu guľových makroagregátov s priemermi v rozmedzí od 0,2 do 1 mm. Zväčšenie povrchu guľovitých útvarov poukázalo na prítomnosť prizmatických častíc so zreteľným rozetovým rastom.
Stanovenie polymorfu B vo vzorkách polymorfu A
Polymorf A: percentuálny obsah polymorfu B vo vzorkách polymorfu A možno ľahko učiť porovnaním difraktogramov (XRD). Na analýzu sa použila uhlová oblasť 15 až 25° (2θ). V tejto oblasti sú tri difrakčné maximá (piky), I pri (2Θ) = 18,4°, II pri (20) = 19,2° a III pri (20) = 19,9°; merali sa pomerné intenzity I/III a II/II1 rôznych vzoriek polymorfu A so známymi obsahmi polymorfu B (nie nad 30 %). Z nameraných hodnôt vyplynula regresná rovnica na koreláciu intenzít difrakčných maxím I a II v pomere k intenzite difrakčného maxima III s percentuálnym obsahom polymorfu B, prítomného v jednotlivých vzorkách. Správnosť a presnosť výsledkov, stanovených uvedeným postupom bola dobrá; vychádzajúc z medze dôkazu bolo minimálne stanoviteľné množstvo polymorfu B v polymorfe A vyhodnotené na úrovni <7 %. Obr. 4 znázorňuje vzťah medzi hodnotami určenými uvedenou regresnou rovnicou a medzi experimentálne stanovenými hodnotami.
Stabilita pri mikronizácii polymorfov
Uvedené dva polymorfy sa mleli v náročných podmienkach. Použil sa guľôčkový mikronizér MM2 fy Retsch. Náplň bola 200 mg vzorky, pracovalo sa s frekvenciou 80 vibrácii za minútu počas 15 minút. Polymorfy mali v rovnakých experimentálnych podmienkach rôznu stabili tu. Podľa XRD polymorf A si stále zachoval kryštalickú štruktúru (obr. 2), zatiaľ čo polymorf B kryštalickú štruktúru celkom stratil a celkom sa zmenil na amorfnú tuhú fázu (obr. 3).
Claims (9)
1. Spôsob prípravy polymorfu A vápenatej soli zofenoprilu v podstate v čistej forme, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
a) reakciu chloridu kyseliny 5-(-)-3-benzoyltio-2-metylpropánovej a cis-4-fenyltio-L-prolinu vo vodnom prostredí pri pH v rozmedzí od 9,0 do 9,5 a izoláciu zofenoprilu v kyslej forme;
b) spracovanie kyslej formy zofenoprilu s draselnou soľou v alkoholovom roztoku a izoláciu výslednej draselnej soli;
c) premenu draselnej soli na vápenatú soľ pridávaním vodného roztoku draselnej soli zofenoprilu do vodného roztoku chloridu vápenatého pri 70 až 90 °C za súčasného očkovania na podporu vylučovania polymorfu A.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v reakčnom kroku a) sa chlorid kyseliny 5-(-)-3-benzoyltio-2-metylpropánovej pripraví reakciou príslušnej kyseliny a chloračného činidla v aprotickom organickom rozpúšťadle pri teplotách od -10 do +50 °C a že reakcia s czs-4-fenyltio-L-prolínom sa uskutoční pridaním roztoku chloridu kyseliny v aprotickom organickom rozpúšťadle do vodného roztoku cís-4-fenyltio-L-prolinu pri pH 9,0 až 9,5 a pri teplotách v rozmedzí od -10 do +50 °C.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že pH sa udržiava v rozmedzí hodnôt 9,0 až 9,5 pridávaním hydroxidu sodného.
4. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že pH sa udržiava na hodnote 9,5.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 4, vyznačujúci sa tým, že aprotickým organickým rozpúšťadlom je octan etylnatý, izobutylacctát alebo metylénchlorid.
6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že reakčný krok b) sa uskutoční v alkoholovom rozpúšťadle reakciou s draselnou soľou organickej kyseliny.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že draselnou soľou organickej kyseliny je 2-etylhexanoát draselný a rozpúšťadlom je izopropanol.
8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že reakčný krok c) sa uskutoční pri teplote 80 až 85 °C.
9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa získa polymorf A vápenatej soli zofenoprilu s obsahom polymorfii B nižším ako 7 % hmotn.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI001833A IT1301993B1 (it) | 1998-08-04 | 1998-08-04 | Processo per la preparazione di zofenopril sale di calcio. |
| PCT/EP1999/005461 WO2000007984A1 (en) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | A process for the preparation of zofenopril calcium salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1632001A3 SK1632001A3 (en) | 2001-09-11 |
| SK285527B6 true SK285527B6 (sk) | 2007-03-01 |
Family
ID=11380611
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK163-2001A SK285527B6 (sk) | 1998-08-04 | 1999-07-30 | Spôsob prípravy polymorfnej formy A vápenatej soli zofenoprilu |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6521760B1 (sk) |
| EP (1) | EP1102745B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002522417A (sk) |
| KR (1) | KR100593428B1 (sk) |
| CN (1) | CN1146538C (sk) |
| AT (1) | ATE266635T1 (sk) |
| AU (1) | AU5372299A (sk) |
| BG (1) | BG65022B1 (sk) |
| BR (1) | BR9912842A (sk) |
| CA (1) | CA2339283C (sk) |
| CU (1) | CU23171A3 (sk) |
| CZ (1) | CZ301908B6 (sk) |
| DE (1) | DE69917282T2 (sk) |
| DK (1) | DK1102745T3 (sk) |
| EA (1) | EA003454B1 (sk) |
| EE (1) | EE04798B1 (sk) |
| ES (1) | ES2221417T3 (sk) |
| HK (1) | HK1039616B (sk) |
| HR (1) | HRP20010083B1 (sk) |
| HU (1) | HU227557B1 (sk) |
| IL (1) | IL141222A0 (sk) |
| IT (1) | IT1301993B1 (sk) |
| NO (1) | NO319773B1 (sk) |
| PL (1) | PL193828B1 (sk) |
| PT (1) | PT1102745E (sk) |
| RS (1) | RS49768B (sk) |
| SI (1) | SI1102745T1 (sk) |
| SK (1) | SK285527B6 (sk) |
| TR (1) | TR200100272T2 (sk) |
| UA (1) | UA65628C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000007984A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200100907B (sk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2560502T3 (es) * | 2005-07-01 | 2016-02-19 | Generics [Uk] Limited | Zofenopril calcio en forma de polimorfo C |
| EA012845B1 (ru) * | 2005-12-09 | 2009-12-30 | Менарини Интернэшнл Оперейшнс Люксембург С. А. | Фармацевтическая композиция, содержащая зофеноприл и hctz, для лечения гипертензии |
| SI2041083T1 (sl) * | 2006-05-26 | 2015-02-27 | Generics (Uk) Limited | Metode za pripravo zofenopril kalcija |
| GB0715626D0 (en) * | 2007-08-10 | 2007-09-19 | Generics Uk Ltd | Crystalline form of zofenopril calcium |
| AU2009219892B2 (en) * | 2008-02-27 | 2014-08-07 | Generics [Uk] Limited | Novel crystalline forms |
| US8853421B2 (en) | 2008-02-27 | 2014-10-07 | Generics [Uk] Limited | Crystalline forms of zofenopril calcium |
| EP2389360A4 (en) * | 2009-01-23 | 2013-01-16 | Glenmark Generics Ltd | METHOD FOR PRODUCING ZOFENOPRIL AND PHARMACEUTICAL ACCEPTIC SALTS THEREFOR |
| SI23949A (sl) | 2011-12-19 | 2013-06-28 | Silverstone Pharma | Nove kristalne soli zofenoprila, postopek za njihovo dobivanje in njihova uporaba v terapiji |
| CN104138359B (zh) * | 2013-05-06 | 2016-03-02 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 佐芬普利钙片的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| US4316906A (en) * | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
-
1998
- 1998-08-04 IT IT1998MI001833A patent/IT1301993B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-30 KR KR1020017001379A patent/KR100593428B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 RS YUP-75/01A patent/RS49768B/sr unknown
- 1999-07-30 ES ES99939416T patent/ES2221417T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 AU AU53722/99A patent/AU5372299A/en not_active Abandoned
- 1999-07-30 SK SK163-2001A patent/SK285527B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 PT PT99939416T patent/PT1102745E/pt unknown
- 1999-07-30 IL IL14122299A patent/IL141222A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 EA EA200100095A patent/EA003454B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 JP JP2000563619A patent/JP2002522417A/ja active Pending
- 1999-07-30 EP EP99939416A patent/EP1102745B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 UA UA2001010590A patent/UA65628C2/uk unknown
- 1999-07-30 US US09/762,054 patent/US6521760B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-30 BR BR9912842-0A patent/BR9912842A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-30 CN CNB998105171A patent/CN1146538C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 WO PCT/EP1999/005461 patent/WO2000007984A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-30 CZ CZ20010408A patent/CZ301908B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 PL PL99345814A patent/PL193828B1/pl unknown
- 1999-07-30 EE EEP200100065A patent/EE04798B1/xx unknown
- 1999-07-30 AT AT99939416T patent/ATE266635T1/de active
- 1999-07-30 DK DK99939416T patent/DK1102745T3/da active
- 1999-07-30 CA CA002339283A patent/CA2339283C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-30 SI SI9930575T patent/SI1102745T1/xx unknown
- 1999-07-30 HU HU0103826A patent/HU227557B1/hu unknown
- 1999-07-30 TR TR2001/00272T patent/TR200100272T2/xx unknown
- 1999-07-30 DE DE69917282T patent/DE69917282T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-24 BG BG105176A patent/BG65022B1/bg unknown
- 2001-02-01 ZA ZA200100907A patent/ZA200100907B/en unknown
- 2001-02-01 CU CU20010032A patent/CU23171A3/es unknown
- 2001-02-01 NO NO20010552A patent/NO319773B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-01 HR HR20010083A patent/HRP20010083B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-21 HK HK02101248.6A patent/HK1039616B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-28 US US10/155,129 patent/US6515012B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1511739B1 (en) | Polymorphs of valsartan | |
| US7507829B2 (en) | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates | |
| US20180155300A1 (en) | Solid state forms of trisodium valsartan: sacubitril | |
| US7989494B2 (en) | Polymorphs of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide | |
| US20090149497A1 (en) | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride | |
| US20090012121A1 (en) | Polymorphs of fexofenadine hydrochloride | |
| SK285527B6 (sk) | Spôsob prípravy polymorfnej formy A vápenatej soli zofenoprilu | |
| EP1789412A1 (en) | Crystalline alfuzosin base | |
| KR20050033525A (ko) | 가바펜틴의 새로운 무수 결정질 형태 | |
| EP1950204A1 (en) | Amorphous form of valsartan | |
| EP1795530A1 (en) | Process for preparing known pantoprazole sodium sesquihydrate | |
| EP0189679B1 (en) | Novel crystalline form of 1-benzhydryl-4-allylpiperazine dihydrochloride and method for the production thereof | |
| MXPA01001253A (en) | A process for the preparation of zofenopril calcium salt | |
| US20120046335A1 (en) | Solid states of atorvastatin potassium | |
| US20030158227A1 (en) | Polymorphs of fexofenadine base | |
| WO2023212343A1 (en) | Durlobactam crystalline forms |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20190730 |