CZ301908B6

CZ301908B6 - Zpusob výroby vápenaté soli zofenoprilu

Info

Publication number: CZ301908B6
Application number: CZ20010408A
Authority: CZ
Inventors: Giachetti@Antonio; Mannucci@Carlo; Falezza@Anita; Giorgi@Raffaello
Original assignee: Menarini International Operations Luxembourg S.A.
Priority date: 1998-08-04
Filing date: 1999-07-30
Publication date: 2010-07-28
Also published as: HUP0103826A3; PT1102745E; IT1301993B1; ITMI981833A1; NO319773B1; CU23171A3; ES2221417T3; SK1632001A3; DE69917282D1; CA2339283C; CN1316992A; US6521760B1; CZ2001408A3; BG65022B1; HU227557B1; EE04798B1; BG105176A; PL193828B1; HRP20010083A2; ATE266635T1

Abstract

Zpusob výroby polymorfní formy A vápenaté soli zofenoprilu ve znacne cisté forme, zahrnující: a) reakci chloridu kyseliny S-(-)-3-benzoylthio-2-methylpropanové a cis-4-fenylthio-L-prolinu ve vode pri pH v rozmezí od 9,0 do 9,5 a opetné získání zofenoprilu v kyselé forme; b) tvorbu soli z kyselého zofenoprilu úcinkem draselné soli v alkoholovém roztoku a opetné získání výsledné draselné soli; c) premenu draselné soli na vápenatou sul pridáním vodného roztoku draselné soli zofenoprilu k vodnému roztoku CaCl.sub.2 .n.pri teplote 70 až 90 .degree.C za soucasného zaockovávání k podpore vysrážení polymorfní formy A.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby vápenaté soli zofenoprilu. Tato sloučenina může, jak bylo oznámeno, existovat v pevném stavu v alespoň dvou polymorfních formách, nazvaných A a B; nový způsob syntézy podle vynálezu poskytuje vápenatou sůl zofenoprilu pouze v polymorfní formě A, v podstatě neobsahující formu B.

Dosavadní stav techniky

Zofenopril, vápenatá sůl [(4S)-(2S)-3-(benzoylthio)-2“methylpropionyM4(fenylthio)“L-prolinu], má následující vzorec

Zofenopril a další jeho analogy byly popsány v patentu US 4 316 906. Syntéza, použitá k získání vápenaté soli, je schématicky znázorněna na Schématu I a v podstatě zahrnuje tři kroky:

a) kondenzaci cis-4—fenyIthio-L-prolinu a D-3-(benzoylthio)-2-methylpropionylchloridu ve vodném roztoku za udržování pH na hodnotách 8,0 až 8,5 přidáváním 5H hydroxidu sodného; následné okyselení pomocí HC1, extrakci isobutylacetátem, zahuštění extraktů a promytí solným roztokem k poskytnutí (4S)-l-[(2S)-3-(benzoylthio)-2-methyl propionyl]-4— (feny Ith io)-L_pro 1 inu;

b) působení roztokem isopropanolu s 2-ethylhexanolátem draselným na pryskyřičné materiály, získané z předchozího kroku, k získání odpovídající draselné soli;

c) rozpuštění draselné soli ve vodě k získání její 57% koncentrace a velmi pomalé přidávání, se souběžným zaočkováváním, slabého nadbytku vodného roztoku 2N chloridu vápenatého k vysrážení požadované vápenaté soli. Výsledný produkt se důkladně promyje vodou, vysuší ve vakuu při srovnatelně vysoké teplotě k poskytnutí požadované vápenaté soli jako suchého prášku; teplota tání je kolem 250 °C.

Alternativně:

d) (4S)-l-[(2S)-3-(benzoylthio)-2-methylpropionyI]-4-(fenylthio)-L-prolin se rozpustí v ethanolu a působí se na něj stejným objemem vodné suspenze, obsahující jeden ekvivalent CaO; po odstranění ethanolu a následném promytí v etheru se vodná suspenze lyofdizuje k získání vápenaté soli o teplotě tání 235 až 237 °C.

Existence polymorfních forem v případě vápenaté soli zofenoprilu byla jasně definována v J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis 12. 173-177, 1994, kde bylo stanoveno, že tablety vápe- I CZ 301908 B6 naté soli zofenoprilu, připravené s polymorfní formou A nebo B, nemohou být odlišeny na základě rychlosti jejich rozpouštění, ale nebyly uvedeny fyzikálně chemické charakteristiky těchto dvou polymorfních forem. Jev polymorfismu ovšem činí obtížným připravit různé šarže vápenaté soli zofenoprilu, které by měly vždycky stejné fyzikálně chemické charakteristiky, což je nezbytným požadavkem k zajištění maximální reprodukovatelnosti pro vědecké, regulační a léčebné účely.

Nyní bylo zjištěno, že polymorfní forma A je odolnější vůči stlačení (zhuštění) a/nebo mikromletí než polymorfní forma B a z toho důvodu je polymorfní forma A průmyslově mnohem výhodnější ío než polymorfní forma B pro přípravu farmaceutických prostředků v pevné formě, jako jsou tablety; je také zřejmé, vzhledem k tomu, co bylo výše uvedeno, že polymorfní forma A, v podstatě neobsahující polymorfní formu B, je průmyslově upřednostňována.

Dříve známé způsoby výroby vápenaté soli zofenoprilu nemohou na druhé straně poskytnout 15 polymorfní formu A dostatečně čistou, neobsahující polymorfní formu B. Ve skutečnosti syntéza popsaná v patentu US 4 316 906 (uváděném výše v bodech a, b, c) poskytuje převážně polymorfní formu A, avšak také formu B ve velmi proměnlivém procentním množství a nikdy v množství nižším než 20 % celkové sloučeniny; nadto alternativní syntéza, popsaná v patentu

US 4 316 906 (citovaná v bodu d), poskytuje částečně amorfní produkt s velmi proměnlivými 20 charakteristikami, v němž je polymorfní forma A, pokud se vyskytuje, přítomna v koncentracích mnohem nižších než jsou ty, získané předešlým postupem.

Tyto obtíže byly vyřešeny postupem podle vynálezu, který umožňuje vyrobit produkt, v němž je přítomna pouze a vždycky polymorfní forma A v podstatě neobsahující polymorfní formu B.

Podstata vynálezu

Způsob výroby značně čisté polymorfní formy A vápenaté soli zofenoprilu zahrnuje:

a) reakci chloridu kyseliny S-(-)-3-benzoylthio-2-methyIpropanové a cis-4—fenylthio-Lprolinu ve vodě při pH v rozmezí od 9,0 do 9,5 a opětné získání zofenoprilu v kyselé formě;

b) tvorbu solí z kyselého zofenoprilu působením draselné soli v alkoholovém roztoku a opětné získání výsledné draselné soli;

c) přeměnu draselné soli na vápenatou sůl přidáním vodného roztoku draselné soli zofenoprilu k vodnému roztoku CaCI₂ při teplotě 70 až 90 °C za současného zaočkovávání k podpoře vysrážení polymorfní formy A.

Způsob podle vynálezu je schématicky vyjádřen na níže uvedeném schématu.

-2CZ 301908 B6

V kroku a) se na kyselinu S-(-)-3-benzoyIthio-2-methy (propanovou působí chlorovaným činidlem, s výhodou oxalylchloridem nebo thiony(chloridem, při teplotě v rozmezí od -10 °C do +50 °C a s výhodou v rozmezí od 20 °C do 25 °C, v aprotickém organickém rozpouštědle, k poskytnutí chloridu odpovídající kyseliny. Těkavé složky reakční směsi jsou odstraněny ve vakuu a výsledný olej se rozpustí v aprotickém organickém rozpouštědle, s výhodou v methylenchloridu, ethylacetátu, isobutylacetátu, a pomalu se přidává k roztoku cis-4-fenylthio-L-prolinu ve vodě při pH 9,0 až 9,5 a s výhodou 9,5, při teplotách v rozmezí od -10 °C do io +50 °C a s výhodou v rozmezí od 20 °C do 25 °C. pH se udržuje na požadovaných hodnotách přidáváním roztoku hydroxidu sodného.

Po dokončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut až 4 hodin, s výhodou 30 minut za udržování hodnoty pH v požadovaném rozmezí. Reakční směs se poté okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se organickým rozpouštědlem, které se následně odpaří k získání volné kyseliny zofenoprilu.

Hodnota pH, při níž dochází ke kondenzaci, by měla být brána jako kritický parametr syntézy, neboť nápadně ovlivňuje čistotu konečného produktu a celkový výtěžek draselné soli zofenoprilu (krok b): ve skutečnosti bylo pozorováno, že výtěžky klesají při hodnotách pH nižších než 9,0 a že benzoylová skupina thioesteru je hydrolyzována při hodnotách vyšších než 9,5.

Nadto zvolené pH neohrožuje isomemí čistotu výchozího materiálu a výsledného zofenoprilu proto stereomemí složení volné kyseliny zofenoprilu závisí na stereomemí čistotě výchozího materiálu.

V kroku b) se kyselina získaná viz výše rozpustí v alkoholovém rozpouštědle, s výhodou v isopropylalkoholu, a působí se na ni roztokem stejného alkoholu, obsahujícím ekvivalentní množství draselné organické solí, s výhodou 2-ethylhexanoátu draselného. Draselná sůl zofeno30 prilu se shromáždí odstředěním, promyje se a vysuší.

-3CZ 301908 B6

Draselná sůl zofenoprilu je velmi důležitým meziproduktem vzhledem k tomu, že čistota konečné vápenaté soli zofenoprilu, vzhledem k její nerozpustnosti, výrazně závisí na čistotě odpovídající draselné soli.

V případě, že zofenopril obsahuje nepřijatelně vysoká množství chemických a/nebo stereomerních nečistot, může být ve skutečnosti jeho draselná sůl vyčištěna selektivní krystalizací ze soustavy isopropanol/voda.

Konečně v kroku c) se draselná sůl rozpustí ve vodě a přidá k vodnému roztoku chloridu vápeio natého, udržovaného na teplotě 70 až 90 °C a s výhodou 80 až 85 °C. Vysrážení probíhá zaočkováním. Vápenatá sůl se shromáždí odstředěním a důkladně se promývá deionizovanou vodou, dokud se promývací voda nezbaví chloridových iontů podle testu s AgNO₃ nebo podle měření vodivosti,

Popsané syntetické postupy poskytují šarže vápenaté soli zofenoprilu v podobě polymorfní formy A v podstatě neobsahující polymorfní formu B nebo v každém případě s procentním obsahem posledně zmíněné formy, pohybujícím se kolem spodní meze prokazatelnosti (méně než 7 %).

Vzorky vápenaté soli zofenoprilu, získané způsobem podle vynálezu, jsou stálé a nevykazují žádnou vnitřní přeměnu na polymorfní formu B; ve skutečnosti vzorky uchovávané 3 roky při 25 °C a 60% relativní vlhkosti nebo vzorky, uchovávané po 6 měsíců při 40 °C a 75% relativní vlhkosti, vykazují zanedbatelné procentní množství polymorfní formy B (pod 7 %), které zůstává v čase neměnné.

Vynález je dokreslen následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

a) Zofenopril: kyselina (S)-3-benzoylthio-2-methylpropanová (6,0 kg; 28,8 mol.l^-1) se rozpustí v methy lenchloridu v přítomnosti katalytického množství DMF (dimethylformamidu).

Tento roztok se pomalu přidá k oxalylchloridu (2,79 1) za udržování teploty v rozmezí 20 až 25 °C, Po dokončení přidávání se reakční směs zahřívá na 35 až 38 ^OC po dobu alespoň 1,5 hodiny. Poté se roztok zahustí ve vakuu při 35 až 45 °C a poté ochladí na 15 až 20 °C pod dusíkovou atmosférou. Výsledný olej, (S)-3-benzoylthio-2-methylpropanoylchlorid, se rozpustí v isobutyl acetátu a pomalu se přidává k vodnému roztoku, obsahujícímu cis-^l—fenylthio-L-prolin (6,5 kg; 29,1 mol.l·¹), uchovávanému při pH 9,0 až 9,5 nepřetržitým přidáváním 20% roztoku hydroxidu sodného. Během přidávání se teplota stále udržuje mezi 20 až 25 °C. Po skončení přidávání se směs míchá 30 minut při pH 9,5 k dokončení reakce. Reakční směs se okyselí na pH 1,8 až 2,0 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a oddělí se dvě fáze. Organická fáze se odpaří k získání volné kyseliny zofenoprilu.

b) Draselná sůl zofenoprilu: volná kyselina, získaná výše, se rozpustí v minimálním množství isopropanolu při teplotě 58 až 60 °C a přidá se k zahuštěnému roztoku 2-ethylhexanoátu draselného (5,3 kg; 29,1 mol.l·¹) v isopropanolu. Směs se ponechává míchat nejméně 8 hodin, během nichž je teplota nechána pomalu klesat na 20 až 25 °C. Vysrážená draselná sůl zofenoprilu se shromáždí odstředěním, promyje isopropanolem a vysouší ve vakuu při 45 až 50 °C po dobu alespoň 8 hodin s 96% výtěžkem.

c) Vápenatá sůl zofenoprilu, polymorfní forma A: 23,32 kg draselné soli zofenoprilu se rozpus55 tí ve 180 I vody. Výsledný roztok se čistí filtrací a celé zařízení se promyje dalšími 19 1 vody,

-4CZ 301908 B6 která se poté přidá k výše uvedenému roztoku. V 324 l vody se rozpustí 7,4 kg dihydrátu CaCl₂. Roztok se čistí filtrací a celé zařízení se promyje dalšími 137 1 vody, která se poté přidá ke zfiltrovanému roztoku. Roztok CaCl₂ se zahřeje na 80 až 85 °C a přidá se k 6,5 1 roztoku draselné solí zofenopriíu, zaoČkovanému krystaly vápenaté soli zofenoprilu polymorfní formy A, získané dříve. Výsledná suspenze se míchá 30 minut a v průběhu 2,5 hodiny a za udržování teploty na 80 až 85 °C se přidá ke zbylému roztoku draselné soli zofenoprilu. Po skončení přidávání se suspenze míchá 30 minut a stále horká se odstředí. Pevný zbytek se promývá vodou, dokud nejsou ve vytékající vodě detegovány pouze nevýznamné koncentrace chloridových iontů na základě testu AgNO₃ nebo měření vodivosti. Zbytek se poté vysuší ve vakuu při 40 °C až do menšího než 3% io obsahu vody k zisku více než 96% výtěžku požadované sloučeniny. Polymorfní forma B není v produktu prokazatelná.

Příklad 2

Syntéza polymorfní formy B

Pokud se vychází z draselné soli zofenoprilu, může být polymorfní forma B, v podstatě neobsahující polymorfní formu A, získána následujícím postupem, jehož příklad je tento: Roztok dra20 selné soli zofenoprilu (0,27 moll“¹) je při přidávání do roztoku chloridu vápenatého (1,17 mol.l ’) rozprašován ve vlažné vodě (55 °C); roztoky jsou takové, že celková množství draselné soli zofenoprilu a chloridu vápenatého jsou ekvimolámí. Výsledná suspenze, obsahující kašovitý produkt, se zahřívá 12 až 14 hodin na 85 °C k dosažení úplné přeměny na polymorfní formu B. Po ochlazení na přibližně 25 °C se produkt zfiltruje a promývá vodou, dokud není, podle měření vodivosti, v podstatě bez obsahu chloridových iontů. Poté je filtrát vysušen ve vakuu a poskytuje více než 90% výtěžek.

Příklad 3

Charakterizace polymorťhích forem

Polymorfní formy A a B vápenaté soli zofenoprilu mohou být snadno odlišeny pomocí rentgenové difraktometrie (DXR, X ray diffractometry) a/nebo technikami skanovací elektronové mikro35 skopie (SEM).

Mezi těmito dvěma polymorfními formami nelze pozorovat žádné vzájemné přechody.

DXR: Difrakční spektra byla zaznamenávána na práškové formě dvou vzorků za použití PW40 1710 difraktometru v 2Θ rozmezí od 0° do 60°. Přibližně 10 mg vzorku bylo suspendováno v petroletheru a umístěno na skleněné sklíčko, které bylo vloženo do vzorkového držáku přístroje. Difraktogramy těchto dvou polymorftiích forem se značně lišily jak v počtu difrakčních maxim (píků), tak i jejich polohou ve spektru. Oblastí spektra, v níž jsou rozdíly nej významnější, je oblast v rozmezí 20=15a2© = 25 (obr. 1) a kvantitativní stanovení těchto dvou polymorf45 nich forem bylo při analýze jejich směsi založeno na samotné této oblasti.

SEM: Vzorky byly pokoveny zlatém a fotografovány při různých zvětšeních za použití skanovací elektronové mikroskopie.

Obě polymorfní formy měly odlišné charakteristiky pokud se týká morfologie, tak i velikosti částic.

Polymorfní forma A je ve formě zřejmých lamelámích (vrstvičkových) shluků, jejichž velikost částic nepřesahuje 50 pm. Polymorfní forma B se vyskytuje ve formě kulovitých makroskopic- 5 CZ 301908 B6 kých shluků o průměru od 0,2 do 1,0 mm. Zvětšení povrchu koulí ukazuje prizmatické částice se zřejmým růžicovým růstem.

Stanovení polymorfní formy B ve vzorcích polymorfní formy A:

Procentní množství polymorfní formy B ve vzorcích polymorfní formy A může být snadno stanoveno sledováním difraktogramů rentgenových paprsků (DRX). Oblastí použitou pro stanovení byla oblast 2Θ, v rozmezí od 15 do 25. V této oblastí byla doložena tri maxima v tomto poradí: I s 2Θ = 18,4; II s 2Θ = 19,2 a lil s 2Θ = 19,9. Měřeny byly poměrné intensity I/III a II/UI různých io vzorků polymorfní formy A, obsahujících známá množství polymorfní formy B (nepřesahující její 30% obsah). Tak byla získána regresní rovnice, která uvádí do vzájemného vztahu (koreluje) intenzity maxim I a II vzhledem k maximu III s procentním množstvím polymorfní formy B, přítomné ve vzorcích. Přesnost a jemnost výsledků, získatelných s výše uvedenou rovnicí, byla dobrá a na základě mezí spolehlivosti může být nejmenší množství polymorfní formy B, proka15 zatelné v polymorfní formě A, stanoveno jako menší než 7%. Obr. 4 předkládá vztah mezi výše uvedenými hodnotami na bázi takto počítané regresní rovnice a hodnotami pozorovanými.

Stálost vůči mi krom letí polymorfních forem

Obě polymorfní formy byly za drastických podmínek rozmělněny použitím kulového mikromlýnku Retsch NM2, naplněného 200 g vzorku a pracujícího při 80 kmitech za minutu po dobu 15 minut a vykázaly různou stálost za stejných pokusných podmínek. Ve skutečnosti ve shodě s DRX, si polymorfní forma A stále zachovává krystalickou strukturu i po mletí (obr. 2), zatímco polymorfní forma B svou krystalickou strukturu zcela ztrácí a mění se na plně amorfní pevnou fázi (obr. 3).

Claims

30 PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby polymorfní formy A vápenaté soli zofenoprilu ve značně čisté formě, vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) reakci chloridu kyseliny S-(-)-3-benzoylthio-2-methylpropanové a cis-4—fenylthio-Lprolinu ve vodě při pH v rozmezí od 9,0 do 9,5 a opětné získání zofenoprilu v kyselé formě;

b) tvorbu soli z kyselého zofenoprilu působením draselné soli v alkoholovém roztoku a opětné

40 získání výsledné draselné soli;

c) přeměnu draselné soli na vápenatou sůl přidáním vodného roztoku draselné solí zofenoprilu k vodnému roztoku CaCl₂ při teplotě 70 až 90 °C za současného zaočkovávání k podpore vy srážení polymorfní formy A.
2. Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku a) se chlorid kyseliny S~(~)-3-benzoylthio-2-methylpropanové vyrábí reakcí odpovídající kyseliny s chloračním činidlem v aprotickém organickém rozpouštědle při teplotách od -10 °C do +50 °C a reakce s cis—4—fenyIthio-L-prolínem se provádí přidáním roztoku chloridu

50 kyseliny v aprotickém organickém rozpouštědle k vodnému roztoku cís-^-fenylthio-L-proIinu při pH 9,0 až 9,5 a při teplotách v rozmezí od -10 °C do +50 °C.
3. Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu podle nároku 2, vyznačující se tím, že pH se udržuje v rozmezí hodnot 9,0 až 9,5 přidáním hydroxidu sodného.

-6CZ 301908 B6
4. Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že pH se udržuje na hodnotě 9,5.
5 5. Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu podle nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že aprotickým organickým rozpouštědlem je ethylacetát, isobutylacetát nebo methylenchlorid.
6. Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu podle nároku 1, vyznačující se tím, že io krok b) se provádí v alkoholovém rozpouštědle reakcí s draselnou solí organické kyseliny.
7. Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu podle nároku 6, vyznačující se tím, že draselnou solí organické kyseliny je 2-ethylhexanoát draselný a rozpouštědlem je isopropanol.

15
8. Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok c) se provádí při teplotě 80 až 85 °C.
9. Způsob výroby vápenaté soli zofenoprilu podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se získává polymorfní forma A vápenaté soli zofenoprilu, mající

20 nižší než 7% obsah polymorfní formy B.