KR20050058492A - 클로피도그렐 황산수소염의 결정질 형태 1의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 결정질 형태 I의 하기 화학식 I
의 알파-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세트산 메틸 에스테르의 황산수소염(알파 S)(클로피도그렐 황산수소염)의 제조 방법에 관한 것으로, 여기서 화학식 I의 화합물은 일차, 이차 또는 삼차 C1-C5 알콜들의 시리즈 또는 C1-C4 카르복실산들에 의한 이들의 에스테르 또는 임의로 이들의 혼합물들로부터 선택된 용매 중의 유리 염기 또는 염의 형태의 클로피도그렐의 용액에서 분리된다.
Description
본 발명은 결정질 형태 I의 알파-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세트산 메틸 에스테르의 황산수소염(알파 S)(클로피도그렐(clopidogrel) 황산수소염)의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I
의 알파-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세트산 메틸 에스테르의 황산수소염(알파 S)(클로피도그렐 황산수소염)은 특허 제CZ 274 420(EP 281 459)호에 기재되어 있는 항혈전제이고, 덱스트로로테이터리 S 에난티오머의 제조 기술로 다룬다. 인용된 특허에 개시된 제조 방법은 라세미체 혼합물을 광학적으로 활성인 장뇌 술폰산과 반응시키고, 순차로 부분입체 이성질체를 분리하는 것을 설명한다.
장뇌 술폰산과 클로피도그렐의 각각의 염은 염화메틸렌 환경에서 탄산 수소 나트륨 용액에 의해 광학적으로 활성인 염기로 변형되고, 이는 용매를 증발시킴으로서 얻어진다.
증발 잔류물 - 클로피도그렐의 광학적으로 활성인 염기 - 은 아세톤에 용해되고, 여기서 이것은 분쇄된 얼음으로 냉각시키면서 당량의 황산을 적가함으로써 황산수소염으로 전환된다. 결과의 침전물의 용융 온도는 184℃로 진술된다.
CZ 274 420 (EP 281 459)의 명세서는 이러한 방식으로 제조된 클로피도그렐 황산수소염의 결정질 형태를 다루지 않는다. 신규 특허 출원 제CZ 2000-4637(WO99/65915)호는 클로피도그렐 황산수소염의 결정질 형태 I 및 II의 설명을 제공한다. 이러한 보다 최근의 특허 출원에 따라, CZ 274 420(EP 281 459)호에 기재된 침전 방법은 결정질 형태 I을 유도해 왔다. 상기 출원은 주장하는 바에 따른 신규한 결정질 형태인 형태 II를 정의한다. 이 출원의 실시예 1A에 따라 형태 II를 얻는 공정은 장뇌 술폰산에 의해 클로피도그렐의 염을 염화 메틸렌으로 도입하는 것 및 탄산 칼륨 용액에 의한 염기 내로의 그의 변형을 다룬다. 염화 메틸렌이 증발되고, 증발 잔기는 아세톤 중에 용해된다. 황산을 부가함으로써, 황산수소염이 아세톤에서 침전된다.
따라서, 형태 II를 - 출원 CZ 2000-4637(WO 99/65915)호에 따름 - 유도하는 방법들은 동일한 출원에 따라 형태 I을 유도하는 것들과 매우 유사하다. 더욱이, 이 출원은 열동력학적으로 보다 안정한 것으로서 형태 II를 정의하기 때문에, 형태 I을 초래하는 주장하는 바에 따른 공지된 방법들은 불량하게 재생될 수 있음이 분명하다. 조건들을 약간 변화시킨 경우조차 예상되는 형태 I 대신에 형태 II를 초래할 것으로 가정될 수 있다. 이들 상황들 항에 발생 중인 형태 I은 형태 II로 일시적으로 변형될 수 있고, 그것은 형태 II로 적어도 오염될 것으로 예상될 수 있다.
상기 설명들은 실험으로 입증되고 있다.
본 발명은 형태 II의 검출 가능한 불순물 없이 클로피도그렐 황산수소염의 형태 I을 얻는 신뢰할 수 있는 방법을 제공한다.
도 1은 실시예 4에 따른 클로피도그렐 황산수소염의 형태 I의 X-선 회절도를 나타내고, 도 2는 푸리에 변형 IR 분광계(FTIR)에 의해 얻어진 그의 스펙트럼도를 나타내며, 도 3은 시차 열량계의 기록이고, 도 4는 실시예 5에 따른 제품의 X-선 회절도를 나타내며, 도 5는 실시예 6의 제품에 관련된다.
본 발명은 C1-C5 알콜들의 시리즈 또는 C1-C4 산들에 의한 이들의 에스테르 또는 임의로 알콜들 및 에스테르들의 혼합물들로부터 선택된 용매로부터 이러한 형태의 결정 또는 침전물로 구성된, 클로피도그렐 황산수소염의 결정질 형태 I의 제조 방법에 관한 것이다.
따라서, 선행 기술에 기재된 제조 방법은 형태 I의 비특이적 제법을 허용한다. 현재 클로피도그렐 황산수소염이 본 발명에 따른 공정에 의해 결정화되도록 허용되는 경우, 높고 한정된 함량을 갖는 형태 I이 재생 가능한 방식으로 얻어질 수 있다. 본 발명의 본질은 클로피도그렐 황산수소염의 결정질 형태 I의 제조 공정이고, 그 방법은 다음:
1. 약한 무기 염기의 용액을 사용하여 유기 용매 매질 중에서 장뇌 술폰산에 의해 클로피도그렐의 염을 광학적으로 활성인 염기로 변환시키고;
2. 용매를 증발시킴으로써 유기 상으로부터 대응하는 클로피도그렐 염기를 단리시키고, 후속하여, C1-C5 알콜들의 시리즈 또는 C1-C4 산들에 의한 이들의 에스테르들, 및 임의로 알콜들 및 에스테르들의 혼합물들로부터 선택된 용매에 상기 염기를 용해시키고, 그 혼합물을 냉각시키고;
3. 황산을 부가하고, 클로피도그렐 황산수소염의 형태 I로 상기 혼합물을 접종하고;
4. -5 내지 15℃의 온도에서 결정화된 혼합물을 교반시키고, 결정들을 여과 및 건조시키고, 따라서 클로피도그렐 황산수소염의 형태 I을 얻는 것으로 이루어진다.
다른 특성에 따라, 클로피도그렐 황산수소염의 결정질 형태 I은 다음:
1. C1-C5 알콜들의 시리즈 또는 C1-C4 산들에 의한 이들의 에스테르들, 및 임의로 알콜들 및 에스테르들의 혼합물들로부터 선택된 용매 중에 각각의 용매들의 비등 온도에서 클로피도그렐 황산수소염을 용해시키고;
2. 0.1 내지 1㎛의 개구 크기를 갖는 필터를 통해 혼합물을 여과시키고;
3. 용액을 냉각시키고, 여과시키고, 감압 하에 건조시키고, 따라서 클로피도그렐 황산수소염의 형태 I을 얻는 것으로 이루어진 대안의 공정으로 생산될 수 있다.
본 발명에 따라 얻어진 형태 II에 의한 검출 가능한 오염 없이 형태 I의 클로피도그렐 황산수소염의 품질은 통상의 기술들에 의한 다음 측정들로 문서화된다.
클로피도그렐 황산수소염의 이와 같이 얻어진 형태 I의 분말의 특징적인 분말 회절도는 도 1에 나타내고; 표는 그리드간 거리들 및 상대적 세기(가장 격렬한 라인의 백분율)를 제공한다. 분말의 X-선 회절 프로필은 장치 PHILIPS PW1730/PW1050에서, Cu 방사선(K 알파) Ni 필터, 자동화된 데이터 수집에 의해, 전압: 40kV, 전류: 25mA, 분당 1/2˚의 각도계의 인상율, 및 1의 시간 상수에 의해 평가되었다.
클로피도그렐 황산수소염의 이와 같이 제조된 형태 I의 품질은 도 2에 나타낸 푸리에 변환 적외선 분광학(FTIR)으로 확인되었다. 그 스펙트럼은 분광계 Nicolet USA, 타입: Impact 410에서 취하였다. 측정 조건들: KBr 정제(tablet) 기술, 16 스캔, 해상도: 4/cm(역수 cm), 배경 KBr 정제.
시차 엔탈피(DSC)의 분석은 장치 퍼킨 엘머 DSC 7에서 수행되었고, In으로 검정되었다. 열량 분석을 위해, A1 컵 중에 1.725mg이 사용되고, 온도는 40 내지 200℃ 범위였고, 가열 속도는 10℃/분이었다. 융점 및 특징적인 DSC 곡선은 도 3에 나타낸다.
상기 방법들을 조합하여 사용함으로써, 대안의 결정질 형태의 검출 한계는 2% 미만으로 신뢰할 수 있게 남겨진다. 따라서, 이러한 방법은 폴리모르프의 함량이 최대 98%임을 보장한다.
실시예 1
클로피도그렐 염기 2.26g을 온도계 및 자기 교반기가 장착된 편평 바닥 플라스크에 넣고, 무수 i-프로판올 32ml에 용해시킨다. 교반 하에, 용액을 0 내지 -5℃로 냉각시킨다. 98% 황산 0.33ml를 부가하고(ρ-1.8361g.cm-3), 형태 I의 결정들로 접종한다. 혼합물이 상기 온도에서 2.5시간 동안 교반됨으로써, 약 1시간 동안, 분리된 결정질 페이스의 외관은 그것이 용액으로 점차로 통과함에 따라 변화한다. 혼합물의 온도는 10℃로 증가되고, 이것은 약 0.5시간 후에 다시 형태 I 결정들로 접종된다. 이 혼합물은 결정질 페이스가 10 내지 15℃의 온도에서 1.5 내지 2시간 동안, 이어서 -5℃에서 8시간 동안 분리될 때까지 교반된다. 생성물은 작은 조각 조각의 유리 S-2 상에서 여과되고, 공기 기류에 의해 건조된다. 98%의 최소 폴리모르프 순도를 갖고, 185 내지 187℃의 융점을 갖는 클로피도그렐 황산수소염 형태 I 1.7g이 얻어진다.
177 내지 179℃의 융점을 갖는 클로피도그렐 황산수소염 형태 II 0.5g은 25℃에서 정치됨에 따라 모액들로부터 분리된다.
실시예 2
클로피도그렐 황산수소염 25g을 자기 교반기 및 환류 응축기가 장착된 플라스크에 넣고, 불활성 가스 분위기에서 환류 하에 부틸 아세테이트 1150ml에 용해시킨다. 약간 흐린 용액을 여과하고 교반 하에 0 내지 -2℃로 냉각시킨다. 이것을 냉장고에 넣고, 6시간 후, 침전된 생성물을 조각 유리 S-2 상에서 즉각적으로 빨아들인다. 184 내지 186℃의 융점을 갖는 클로피도그렐 황산수소염의 형태 I이 얻어진다.
실시예 3
클로피도그렐 염기 20g을 온도계 및 자기 교반기가 장착된 편평 바닥 플라스크에 넣고, 무수 i-프로판올 140ml 및 부틸 아세테이트 140ml에 용해시킨다. 교반 하에, 용액을 0 내지 -2℃로 냉각시킨다. 순차로 98% 황산 2.9ml를 부가한다(ρ-1.8361g.cm-3). 혼합물이 상기 온도에서 2.5시간 동안, 5℃에서 2시간 동안 및 -5℃에서 8시간 동안 교반된다. 생성물은 작은 조각 조각의 유리 S-2 상에서 여과되고, 감압 하에 건조된다. 184 내지 186℃의 융점을 나타내는 클로피도그렐 황산수소염 형태 I 14.5g이 얻어진다.
모액으로부터, 177 내지 179℃의 융점을 갖는 클로피도그렐 황산수소염 형태 II는 25℃에서 정치됨에 따라 분리된다.
실시예 4
클로피도그렐 염기 1.84g을 온도계 및 자기 교반기가 장착된 편평 바닥 플라스크에 넣고, 가열 하에 무수 i-프로판올 26ml에 용해시킨다. 교반 하에, 용액을 0로 냉각시킨다. 이어서, 98% 황산 0.33ml를 부가하고(ρ-1.8361g.cm-3), 형태 I의 결정들로 접종한다. 혼합물이 상기 온도에서 2.5시간 동안 교반됨으로써, 약 1시간 내에, 분리된 결정질 페이스의 외관은 그것이 용액으로 점차로 통과함에 따라 변화한다. 혼합물의 온도는 10℃로 증가되고, 이것은 약 0.5시간 후에 다시 형태 I 결정들로 접종된다. 이 혼합물은 결정질 페이스가 10℃의 온도에서 1.5 내지 2시간 동안, 이어서 -1℃에서 8시간 동안 분리될 때까지 교반된다. 생성물은 작은 조각 조각의 유리 S-2를 상에서 여과되고, 공기 기류에 의해 건조된다. 184 내지 186℃의 융점을 갖는 클로피도그렐 황산수소염 형태 I 1.8g이 얻어진다.
실시예 5
클로피도그렐 염기 56.9g을 n-부틸 아세테이트 570ml에 용해시키고, 온도계, KPG 교반기 및 적가 깔대기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에 넣는다. 혼합 하에, 부틸 아세테이트 용액을 물-및-얼음 조 중에서 0 내지 +5℃로 냉각시킨다. 이 용액을 클로피도그렐 형태 I의 결정들로 접종한다. 격렬하게 교반시키면서, 반응 혼합물의 온도가 +5℃를 초과하지 않도록 진한 황산(97%)(1.5 당량) 9.71ml를 냉각된 용액에 적가한다. 산성화시킨 후, 반응 혼합물이 +10℃로 가열되고, 이 온도에서 3시간 동안 교반되고, 그 기간 후, 결정화 온도는 +20 내지 +24℃로 증가하고, 그 온도에서 교반은 다시 18시간 동안 계속된다.
상기 기간 후, 얻어진 결정질 분획은 작은 조각 조각의 유리(S2)를 통해 여과되고 25℃에 이르는 온도에서 건조된다.
이러한 방식으로, 클로피도그렐 황산수소염 형태 I 63.0g(이론상 84.8%)이 얻어진다. X-선 회절도는 형태 I에 대응한다(도 4).
실시예 6
클로피도그렐 염기 12.63g을 n-부틸 아세테이트 126ml에 용해시키고, 온도계, KPG 교반기 및 적가 깔대기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에 넣는다. 교반 하에, 부틸 아세테이트 용액을 물-및-얼음 조 중에서 0 내지 +5℃로 냉각시킨다. 이 용액을 클로피도그렐 형태 I의 결정들로 접종한다. 격렬하게 교반시키면서, 반응 혼합물의 온도가 +5℃를 초과하지 않도록 진한 황산(98%)(1.1 당량) 2.4ml를 냉각된 용액에 적가한다. 산성화시킨 후, 반응 혼합물이 +10℃로 가열되고, 이 온도에서 3시간 동안 교반되고, 그 기간 후, 결정화 온도는 +20 내지 +23℃로 증가하고, 그 온도에서 교반은 다시 19시간 동안 계속된다.
상기 기간 후, 얻어진 결정질 분획은 작은 조각 조각의 유리(S2)를 통해 여과되고 25℃에 이르는 온도에서 건조된다.
이러한 방식으로, 클로피도그렐 황산수소염 형태 I 15.16g(이론상 78.0%)이 얻어진다. X-선 회절도는 형태 I에 대응한다(도 5).
Claims (7)
- 화학식 I의 화합물이 일차, 이차 또는 삼차 C1-C5 알콜들의 시리즈 또는 C1-C4 카르복실산들에 의한 이들의 에스테르 또는 임의로 이들의 혼합물들로부터 선택된 용매 중의 유리 염기 또는 염의 형태의 클로피도그렐의 용액에서 분리되는 것을 특징으로 하는, 결정질 형태 I의 하기 화학식 I의 알파-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세트산 메틸 에스테르의 황산수소염(알파 S)(클로피도그렐 황산수소염)의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 냉각시킴으로써 클로피도그렐 황산 수소 용액에서 결정화되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 0.6 내지 1.1 당량의 황산을 부가함으로써 염기 또는 그의 염의 용액에서 침전되는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 C1 내지 C5 알콜의 용액에서 침전되는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 침전은 2-프로판올의 용액에서 수행되는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 침전은 -5 내지 15℃의 온도에서 수행되고, 상기 용액은 형태 I의 결정들로 접종되는 것인 방법.
- 제6항에 따른 방법에 의해 제조되고, 결정질 형태 I의 98%의 함량을 최소로 갖는 화학식 I의 클로피도그렐 황산수소염.
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