NO159598B - Fremgangsmaate for 5-aroylering av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2a)pyrrol-1-karboksylsyreestere. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for 5-aroylering av 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-karboksylsyreestere. De aroylerte estere omdannes deretter til syrer eller farmasøytisk akseptable ikke-toksiske salter som kan brukes som anti-inflammatoriske midler.

Det er i US patentene 4.087.539; 4.097.579; 4.140.698; 4.232.038 og 4.34.4.943 beskrevet en fremgangsmåte for 5-aroylering av 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-karboksylsyreestere eller -nitriler hvor man først frem-stiller den tilsvarende 5-aroylester eller -nitril, hvoretter man hydrolyserer den fremstilte forbindelsen for derved å få fremstilt den frie karboksylsyren. I denne fremgangsmåten blir aroylgruppen tilført i form av dimetylamid, og reaksjonen utføres i nærvær av uorganiske syrehalogenid og et inert oppløsningsmiddel. Det intermediære kompleks blir deretter hydrolysert ved hjelp av en base til en 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-karboksylsyreester eller -nitril, hvoretter produktet ble behandlet med en sterkere base og under kraftige betingelser og deretter surgjort, hvorved man fikk omdannet esteren eller nitrilet til syre. Disse tidligere beskrevne fremgangsmåter har vært util-fredsstillende på grunn av lavt utbytte og vanskelig gjennomføring i praksis.

Andre fremgangsmåter for aroylering av pyrrolkjernen når denne ikke er en del av et pyrrolopyrrol-bicyklisk system, innbefatter en reaksjon med et aroylhalogenid (US patent 3.998.844) og med et 2-arylditiolanium-kation (US patent 4.119.639). Disse fremgangsmåter har imidlertid den ulempe at de er ikke-spesifikke med hensyn til hvilken stilling som blir aroylert og/eller at de er meget komplekse og kostbare. I en fremgangsmåte som er mer analog til den foran beskrevne aroylering av pyrrolopyrroler hvor man bruker aroyldimetyl-amid, blir isolerte pyrrolkjerner relativt spesifikt aroylert ved hjelp av de tilsvarende aroylmorfolider, og denne fremgangsmåte er beskrevet av White, J. og McGillivray, G. , J. Org. Chem. 42, 4247 (1977). Skjønt disse forfattere fant at morfolidene generelt var bedre reagenser enn de tilsvarende dimetylamider, så fant de også at alkyl (metyl ^substi-tusjon på ringnitrogenatomet nedsatte reaksjonshastigheten med en faktor på 100 i' forhold til usubstituert pyrrol når man brukte morfolidet. Man antok at dette skyldes sterisk hindring under overgangstilstanden. Det er derfor innlysende at det vil være lite heldig å bruke morfolidet for N-substituerte pyrroler.

Det er derfor relativt overraskende at hvis man bruker morfolidet istedenfor d-imetylamidet under aroyleringen av pyrrolopyrrolet (som selvsagt er substituert i N-stillingen på pyrrolringen), så øker aroyleringshastigheten med en faktor på ca. 10 i forhold til det man får når man bruker dimetylamidet. Denne økning av hastigheten er meget betyd-ningsfull ikke bare av hensiktsmessighetsgrunner, men fordi utbyttet øker når reaksjonstiden blir redusert. I tillegg er morfolidreagensen lettere å behandle enn dimetylamidet.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med

formelen:

hvor

R<1> er hydrogen eller Ci~C4-alkyl; og

Ar er fenyl, eventuelt substituert med C^-C^alkyl,

Ci-C4-alkoksy eller halogen; eller valgt fra gruppen bestående av

hvor X er 0 eller S, R^ er hydrogen; og R^ er hydrogen, og deres salter, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man behandler en forbindelse med formelen: hvor R' er laverealkyl og R<1> har de ovenfor angitte betyd-ninger, med en blanding av et uorganisk syreklorid og en forbindelse med formelen:

hvor Ar har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av et Inert aprotisk oppløsningsmiddel, fulgt av behandling med:

(i) vann og en sterk base; eller

(ii) vann og en svak base fulgt av behandling med en oppløsning av sterk base i et polart oppløsnings-middel;

og eventuelt, om ønsket, fremstilles saltene på I og for seg kjent måte, eller salter omdannet på kjent måte til den frie base.

I det ovenstående betyr "halogen" fluor, klor, brom eller Jod. "Svak base" betyr en forbindelse som når den er oppløst i vann ved en 1F konsentrasjon gir en pH mellom 7 og 9. Eksempler på slike svake baser er natriumacetat, natrium-bikarbonat, ammoniakk, primære aminer og lignende. "Sterk base" betyr en forbindelse som når den oppløses i vann ved en 1F konsentrasjon gir en pH på mer enn 10. Eksempler på slike sterke baser er natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natrium-karbonat og lignende. "Polart oppløsningsmiddel" betyr enten vann, metanol, etanol eller propanol, eller vandige blan-dinger av disse alkoholer.

Salter Innbefatter natrium,, kalium, litium, ammonium, kalsium, magnesium, toverdig jern-, sink-, kopper-, mangan-, aluminium- og treverdige jernsalter og lignende. Spesielt foretrukket er ammonium-, kalium-, natrium-, kalsium- og magnesiumsalter. Videre innbefatter saltene salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer såsom naturlig forekommende substituerte aminer, cykliske aminer og basiske ionebyttingsharpikser, såsom isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, trometamin, dicykloheksylamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hyrabamin, kolin, betain, etylendiamin, glukosamin, metylglukamin, teobromin, puriner, piperazin, plperidin, N-etylpiperidin, polyaminharpikser og lignende. Spesielt foretrukne organiske Ikke-tokslske baser er isopropylamin, dietylamin, etanolamin, trometamin, dicykloheksylamin, kolin og kaffein.

Ved utførelse av foreliggende fremgangsmåte blir forbindelsen med formel I først behandlet med aroylmorfolidet i nærvær av et uorganisk syrehalogenid. Aroylmorfolidet fremstilles i alt vesentlig ved hjelp av den fremgangsmåte som er angitt av White (se referanse ovenfor), hvor et passende aroylhalogenid omsettes med en omtrentlig ekvimolar mengde av morfolin i nærvær av trietylamin.

Det resulterende aroylmorfolid blandes med et uorganisk syrehalogenid såsom POCI3, P0Br3, SO2CI2 og lignende, fortrinnsvis POCI3. De relative mengder er ikke kritiske. I blandingen kan det eventuelt inngå et inert, organisk oppløsningsmiddel såsom etandiklorid, kloroform eller karbontetraklorid, fortrinnsvis metylendiklorid. Nærvær av oppløsningsmiddel er imidlertid ikke alltid fordelaktig. Blandingen beveges og omrøres i 0,5-36 timer, fortrinnsvis 1-5 timer ved temperaturer på 30-50° , fortrinnsvis 40-45° .

En oppløsning av pyrrolopyrrolsubstratet med formel I i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis CH2CI2, blir så tilsatt ovennevnte blanding. Igjen er forholdet mellom reaktantene ikke kritisk, men det er foretrukket at den molare mengde av substratet er noe mindre enn den molare mengde av minoritets-reaktanten i den fremstilte morfolid/halogenidblandingen. Den resulterende reaksjonsblanding holdes på mellom 30 og 70° , fortrinnsvis 40-45°C inntil den forønskede reaksjonen har funnet sted, noe som tar 1-8 timer, mest vanlig ltø-3 timer.

Hele denne fremgangsmåten utføres i en inert atmosfære for å utelukke vann. Man kan bruke enhver vannfri gass, men nitrogen er mest hensiktsmessig. Hvis reaksjonen utføres i større skala, så blir problemet med vann i luften mindre, fordi man får proporsjonalt mindre tilgjengelig overflate-areal I forhold til volumet. Man har imidlertid funnet det hensiktsmessig alltid å bruke nitrogen over reaksjonsblandingen.

Det mellomprodukt som dannes på dette punkt kan ikke hensiktsmessig isoleres, men må hydrolyseres til den frie syren med formel II.

Det er da foretrukket å bruke en enkelttrinnsprosess. I denne utførelsen bli reaksjonsblandingen helt over i en oppløsning i et polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis vandig, av en sterk base såsom et mineralhydroksyd eller -karbonat, fortrinnsvis natriumhydroksyd. Man bruker et stort overskudd av basen. Blandingen holdes så på mellom 30 og 100°, fortrinnsvis 40-60° inntil reaksjonen er fullstendig.

Eventuelt så kan man til reaksjonsblandingen direkte tilsette 3-10 molare ekvivalenter av natriumacetat eller en annen svak base og deretter reagere blandingen i 4-6 timer, mens blandingen kokes under tilbakeløp hvilket gir esteren av forbindelsen II. For oppnåelse av forbindelsen med formel II så foretas ytterligere hydrolyse med et alkalimetallhydroksyd eller -karbonat i en vandig oppløsning eller en oppløsning bestående av vann og en lavere alifatisk alkohol (metanol, etanol, etc). Temperaturen er fra romtemperatur til kokepunktet for blandingen, og reaksjonstiden er fra 15 minutter til 3 timer. Det er foretrukket at hydrolysen utføres med vandig metanol isk kaliumkarbonat ved koking under tilbakeløp i ca. 30 minutter.

Forbindelsene med formel II kan isoleres på vanlig kjent måte, f.eks. ved ekstraksjon over i flyktige oppløsnings-midler, utfelling og filtrering, utkrystallisering, kromato-grafi og lignende, eller ved kombinasjoner av slike fremgangsmåter. Det er hensiktsmessig først å utføre en nøytrali-sering med syre, f.eks. med saltsyre, og deretter ekstrahere den nøytraliserte frie syre av forbindelsen over i et flyktig oppløsningsmiddel, f.eks. CH2CI2. med etterfølgende vanlig behandling for å Isolere det rene produkt.

Farmasøytisk akseptable ikke-toksiske saltderivater av forbindelser med formel I kan fremstilles ved at man behandler de frie syrer med en passende mengde av en farmasøytisk akseptabel base. Representative farmasøytisk akseptable baser er natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, 1ltiumhydroksyd, ammoniumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, magnesiumhydroksyd, toverdig Jernhydroksyd, sinkhydroksyd, kopperhydroksyd, manganhydroksyd, aluminiumhydroksyd, treverdig Jernhydroksyd, isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamln, etanolamin, 2-dimetylaminoetanol, 2-dietylaminoetanol, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydrabamin, kolin, betain, etylendiamin, glukosamin, metylglukamin, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, N-etylpiperidin, polyaminharpikser og lignende. Reaksjonen kan utføres i vann, enten alene eller i kombinasjon med et inert, vannblandbart organisk oppløsnings-middel, ved temperaturer på 0-100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Typisk inerte vannblandbare, organiske oppløsningsmidler innbefatter metanol, etanol, isopropanol, butanol, aceton, dioksan eller tetrahydrofuran. Det molare forhold mellom forbindelser med formel I og nevnte base velges slik at man får det forhold som er ønskelig for et spesielt salt. Når man f.eks. ønsker å fremstille kalsium-saltene eller magnesiumsaltene, så kan den frie syren med formel I behandles med minst Vi molar ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel base for derved å få et nøytralt salt. Når man ønsker å fremstille aluminiumsalter av forbindelsene med formel I, så bruker man minst en tredjedels molar ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel base, hvis det er ønskelig å fremstille et nøytralt salt.

Saltderivatene av forbindelsene med formel I kan omdannes på nytt til deres respektive frie syrer ved å behandle nevnte salter med en syre, fortrinnsvis en uorganisk syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre og lignende, ved temperaturer fra 0 til 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

I en foretrukken utførelse av oppfinnelsen blir POCI3 og et aroylmorfolid i omtrentlig ekvimolart forhold brukt som aroyleringsblandingen. Et foretrukket reaksjonstemperatur-område er 40-45°.

Som oppløsningsmiddel for pyrrolopyrrolsubstratet bruker man metylenklorid.

Foretrukne aroylmorfolider er de hvor Ar I følgende formel

er eventuelt substituert fenyl.

I en foretrukken utførelse av hydrolysemetoden for fremstilling av forbindelse med formel II, blir reaksjons-blandlngen inneholdende det uorganiske syrehalogenid, morfolidet og substratet, tilsatt en vandig natriumhydroksyd-oppløsning med en konsentrasjon på 1-10 M.

Foretrukne forbindelser med formel I for anvendelse i foreliggende oppfinnelse er de hvor R^ er metyl eller hydrogen, og R' er metyl.

Følgende eksempler Illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

Benzoylerlng av metyl- 1. 2- dihydro- 3H- pyrrolo- ri. 2- alpvrrol- l-karboksvlat med hydrolyse til den frie syre.

A. Benzmofolid (1,45 g, 7,90 mmol) ble plassert i en 25 ml rundkolbe. P0C13 (1,25 ml, 13,4 mmol)ble så tilsatt. Blandingen ble omrørt og oppvarmet ved 40° på et oljebad i 2Vj time.

En oppløsning av metyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-karboksylsyreester (1,00 g, 6,10 mmol) i 3,4 ml CH2CI2 ble tilsatt, og oppvarming fortsatt 1 2 timer, idet tynnsjiktkromatografi da viste at reaksjonen var fullstendig.

Blandingen ble så forsiktig tilsatt en oppløsning av NaOH (3,09 g, 77,3 mmol) i 10 ml EtøO, hvoretter man fordampet CH2C12, og oppvarmet blandingen til 50°. Mer NaOH (1,30 g, 32,5 mmol) ble så tilsatt. Tynnsjiktkromatografi 15 minutter senere viste en fullstendig hydrolyse. Blandingen ble avkjølt og ekstrahert med 2,10 ml CHgC^- Det vandige lag ble surgjort ved tilsetning av 3,3 ml (39,6 mmol) konsentrert HC1. Det dannet seg et melkeaktig produkt. Dette ble ekstrahert med 5x10 ml CH2CI2. Ekstrakt nr. 1-4 ble tørket (Na2S04) og tilsatt trekull (Darco 660), og deretter fordampet til et lysebrunt fast stoff som var en blanding av alle benzoylisomerene. Denne rest ble oppløst i 10 ml 2-propanol og man tilsatte 10 ml heksan. Man fikk langsomt dannet et krystallinsk bunnfall.

Det første utbytte veide 0,9 g (58,556) og var rent (vist ved tynnsjiktkromatografi) 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-karboksylsyre, smeltepukt 160-161 °C. Et nytt utbytte (0,35 g, 23$) var forurenset med andre isomerer, og det ble fremstilt ved fordampning av supernatanten til 2 ml 2-propanol og så tilsatt 2 ml heksan.

B. På lignende måte som beskrevet under del A, men ved å

anvende istedenfor benzmorfolid følgende forbindelser:

p-metoksybenzmorfolid,

4-klorbenzmorfol id,

3-metylbenzmorfolid,

2-furanoylmorfolid,

2- tenoylmorfolid,

3- tenoylmorfolid eller

2-pyrroylmorfolid

fikk man henholdsvis fremstilt følgende forbindelser:

5-(p-metoksybenzoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-1-karboksylsyre, smeltepunkt 187-187,5'C. 5-(4-klorbenzoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-1-karboksylsyre, smeltepunkt ca. 202,5°C. 5-(3-metylbenzoyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-1-karboksylsyre, 5-(2-furanoyl )-l ,2-dihy.dro-3H-pyrrolo[ 1,2-a] -pyrroi-1-karboksylsyre, , > 5-(2-tenoyl )-l , 2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-l-karboksylsyre, smeltepunkt 166"C, 5-(3-tenoyl )-l , 2-dihydro-3H-pyrrolo[l , 2-a]-pyrrol-1-karboksylsyre eller 5-(2-pyrroyl )-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-l-karboksylsyre . C. På samme måte som under del A, men ved at man istedenfor metyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo[l ,2-a] -pyrroi-1-karboksylat brukte de tilsvarende 6-alkyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-l-karboksylater og passende benzmorfolider, fikk man fremstilt de følgende forbindelser: 5 - ( 4-metoksybenzoyl )-6-metyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l ,2-a]-pyrrol-l-karboksylsyre, smeltepunkt 182°C, 5 - ( 4-klorbenzoyl )-6-metyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l ,2-a] -

pyrrol-l-karboksylsyre, smeltepunkt 204°C, 5-( 4-f luorbenzoyl )-6-etyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l ,2-a]-pyrrol-l-karboksylsyre, smeltepunkt 196°C.

EKSEMPEL 2

Benzovlering av metyl- 1. 2- dlhydro- 3H- pyrrolo|" l. 2- a]- pyrrol- 1-karboksylat

Benzmorfolid (15,23 g, 79,67 mmol) ble oppløst i 15,3 ml CH2Cl2. POCI3 (6,87 ml, 76 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble holdt på 42° på et oljebad over natten. En oppløsning av metyl-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo[l ,2-a] -pyrrol-1-karboksylsyre-ester (10,0 g, 61 mmol) i 15 ml CH2CI2 ble så tilsatt. Oppvarming ble fortsatt ved 42° IIV2 time.

Tynnsjiktkromatografi viste på dette tidspunkt at reaksjonen var fullstendig. Den resulterende lysebrune oppløsningen ble overført ved hjelp av 10 ml CH2CI2 til en skilletrakt. Trakten ble plassert over en 500 ml trehalskolbe som også var utstyrt med en kjøler og en mekanisk rører. 67 ml vann og NaOH (24,9 g, 0,62 mol) ble så tilsatt kolben. Reaksjons-blandlngen ble dråpevis tilsatt NaOH-oppløsning i løpet av 45 minutter under omrøring, idet man lot nevnte metylendiklorid koke under tilbakeløp i kjøleren. Etter at tilsetningen var ferdig, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Tynnsjiktkromatografi viste da at hydrolysen var fullstendig.

For å isolere produktet tilsatte man først 40 ml 6N saltsyre. Det lavere organiske lag ble tatt ut, og pH på det øvre vandige lag viste seg å være 8-9. Det vandige lag ble så ekstrahert med 2x30 ml CH2CI2, hvorved man fikk fjernet en mindre mengde av produktet. Det vandige lag ble så surgjort til pH 2-3 ved hjelp av 18 ml 6N HC1. Det dannet seg en melkeaktig oppløsning som ble ekstrahert med CH2CI2 (1x60 ml, 2x30 ml), hvorved man fikk ekstrahert hovedmengden av produktet.

Ekstraktene fra de surgjorte vandige Cl^C^-oppløsninger ble slått sammen, vasket med 2x30 ml vann og tørket over natriumsulfat og fordampet til et produkt på 11,4 g. Dette ble oppløst i 50 ml CH2CI2 og tilsatt 50 ml heksan, hvorved man over natten fikk krystallisert et produkt.

De ovennevnte ekstrakter fra den nøytrale (pH 8-9)-blanding ble slått sammen og ekstrahert med 2x25 ml IN NaOH. NaOH-oppløsningen ble slått sammen, vasket med 25 ml CH2CI2 og surgjort med 9 ml 6N HC1. Det dannet seg en melkeaktig oppløsning som ble ekstrahert med 2x25 ml C^C^- Ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og fordampet til et fast produkt på 3,1 g. Dette ble oppløst I 15 ml CH2Cl2 og tilsatt 15 ml heksan, hvorved man hensatte blandingen for utkrystallisering over natten. Begge utbyttene av krystallinsk fast stoff viste seg å være ren 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-l-karboksylsyre, smeltepunkt 160-161"C ved hjelp av TLC.

EKSEMPEL 3 ( fri forbindelse til salt)

Metanol (24 1) ble tilført til en glassf6ret reaktor. 5-benzoyl -1 ,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-l-karboksylsyre (4,82 kg) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 10 minutter. Denne oppløsningen ble avkjølt noe, og Darco G-60 (trekull) (1,74 kg) ble tilsatt. Tilbakeløp ble foretatt i ytterligere 10 minutter. Trekullet ble fjernet ved filtrering gjennom et Celitt-sjikt, og vasket med varm metanol (2x8 1). Filtratet ble tilført til en glassf6ret reaktor og redusert i volum til 24 1 ved destillasjon. Produktet ble utfelt ved tilsetning av 205 1 filtrert etylacetat og avkjøling i 30 minutter. Produktet (smeltepunkt 160-170°C) ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket til konstant vekt.

EKSEMPEL 4 ( salt til syre)

(A) 8 1 deionisert vann og 1194 g 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-karboksylsyre (trometaminsalt) ble

anbragt i en 12 1 flltreringskolbe. Blandingen ble avkjølt til ca. 10-20°C. 573 ml 6N HC1 ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Blandingen ble omrørt i 40 minutter og det faste stoffet ble oppsamlet ved

filtrering. Filterkaken ble vasket til pH 5,5 (og en negativ sølvnitrattest) med 3 1 deionisert vann. Det faste stoffet ble tørket for oppnåelse av 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-karboksylsyre, smeltepunkt 153,9-156,8"C med dekomponering. (B) 5 g 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-karboksylsyre (trometaminsalt) ble oppløst I 7,5 ml vann,

3,25 ml aceton ble tilsatt. Deretter ble 13,28 ml IN HC1 tilsatt langsomt til en sluttelig pH-verdi på 2,0. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og filterkaken vasket med vann til pH 6. Sluttproduktet, 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-karboksylsyre, ga et smeltepunkt på 153-155°C.

EKSEMPEL 5

( Ester pluss benzovlmorfolid under anvendelse av svak base fulgt av sterk base

(A) Metyl- 5- p- metoksybenzoyl- 1. 2- dihvdro- 3H- pyrrolori . 2- al-pyrrol- 1- karboksylat

15,15 kg av en metylenkloridoppløsning av p-metoksybenz-morfolld (inneholdt 8,88 kg morfolid) og 1,36 1 metylenklorid ble tilsatt til en 40 1 glassforet reaktor utstyrt med effektive kjølere. Under et teppe av nitrogen ble 5,88 kg POCI3 tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til ca. 40°C i løpet av ca. 1 time og ble deretter holdt ved 40-43°C i ytterligere 1,25 timer. Metyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-l-karboksylat (3,31 kg) ble tilsatt og vasket med 1 1 metylenklorid. Reaksjonen ble holdt ved forsiktig tilbakeløp i 2 timer ved vannavkjøling etter behov og deretter avkjølt til 28°C. Den resulterende oransjefargede oljen ble tilsatt i løpet av 11 minutter til en oppløsning av 11,71 kg K2CO3 i 88 1 vann. Blandingen ble oppvarmet til ca. 80°C hvorved metylenklorid ble avdestillert. Blandingen ble avkjølt til 30°C, 33 1 metylenklorid ble tilsatt og blandingen ytterligere avkjølt til 20°C.

Det vandige laget ble ekstrahert med metylenklorid, hensatt natten over og deretter filtrert gjennom 2,5 kg vannfritt Na2SC>4 inn i en tørr 120 1 reaktorbeholder. Metylenkloridet ble avdestillert ved atmosfæretrykk. Når sluttvolumet nådde 12 1, ble 20 1 isopropylacetat tilsatt og destillasjon fortsatt inntil reaksjonsvolumet nådde 18 1 og damptemperaturen var 85-86°C. 1 1 isopropylacetat ble tilsatt og den omrørte blanding avkjølt til 36°C. Oppslemmingen ble sentrifugert og sentrifugekaken ble vasket med Iskald isopropylacetat og tørket for oppnåelse av 4,378 kg metyl-5-p-metoksybenzoyl-l,2-dihydro-3E-pyrrolo[l,2-a]-pyrrol-l-karboksylat, smeltepunkt 116-118°C.

(B ) 5- p- metoksybenzoyl- l. 2- dihydro- 3H- pyrrolori . 2- al - pyrrol-l- karboksylsyre

Produktet fra trinn (A) ble blandet med 19,7 1 metanol. Etter spyling med nitrogen under vakuum ble en oppløsning av natriumhydroksyd (658,3 g) i vann (2,63 1) tilsatt. Etter ytterligere spyling under vakuum ble oppslemmingen omrørt under nitrogen i 3 timer. Metanolen ble fra-destillert under vakuum og den resulterende vandige oppløsning (etter fortynning med 9 1 vann) ble filtrert og filteret vasket med. 25 1 vann. Den resulterende vandige oppløsning ble ekstrahert med metylenklorid, refiltrert og filteret vasket med 25 1 vann. Den resulterende vandige oppløsning ble justert til pH 6-7 med 2N HC1, kimtilsatt og aldret. Surgjøring ble fortsatt til pH = 1 og oppslemmingen ble sentrifugert. Sentrifugekaken ble vasket med vann og tørket for oppnåelse av 4,188 kg 5-p-metoksybenzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l ,2-a]-pyrrol-l-karboksylsyre, smeltepunkt 187-187,5"C.

Claims (1)

1.

Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen:

hvor

R<1> er hydrogen eller Ci-C4-alkyl; og

Ar er fenyl, eventuelt substituert med C^-C4-alkyl, C^-C4~alkoksy eller halogen; eller valgt fra gruppen

bestående av

hvor X er 0 eller S, R*<*> er hydrogen; og R^ er hydrogen, og deres salter, karakterisert ved at man behandler en forbindelse med formelen:

hvor R' er laverealkyl og R<1> har de ovenfor angitte betyd-ninger, med en blanding av et uorganisk syreklorid og en forbindelse med formelen:

hvor Ar har den ovenfor angitte betydning, eventuelt I nærvær av et inert aprotisk oppløsningsmiddel, fulgt av behandling med: (i) vann og en sterk base; eller (ii) vann og en svak base fulgt av behandling med en oppløsning av sterk base i et polart oppløsnings-middel ;

og eventuelt, om ønsket, fremstilles saltene på i og for seg kjent måte, eller salter omdannet på kjent måte til den frie base.