JPH02288881A - １，２―ジヒドロ―３Ｈ―ピロロ［１，２―ａ］ピロール―１―ニトリルの５位のアロイル化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ｌ、２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］　ピロール−１−ニトリルの５−アロイル化法に関
する。このアロイル化されたニトリルは、随時抗炎症剤
として有用である対応する酸又はその製薬学的に許容し
うる無毒性の塩に転化される。

米国特許第４．０８７．５３９号、第４．０９７゜及び
第１５乙７１９号は、１．２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ
（１，２−ａ）ピロール−１−カルボン酸エステル又は
ニトリルの５−アロイル化において、最初に対応する５
−アロイルエステル又はニトリルを生成させ及び次いで
このエステル又はニトリルを加水分解して対応する遊離
のカルボン酸とする方法を開示している。ここに記載さ
れている方法では、アロイル残基がジメチルアミドの形
で供給され、反応は無機酸ハライド及び不活性な溶媒の
存在下に行なわれる。次いで得られる中間錯合体を塩基
によって５−アロイル−１，２−ジヒドロ−６トＩ−ビ
ｏ　ｏ　（１，２−ａ　）ピロール−１−カルボン酸又
はニトリルに加水分解し；次いで更なる強塩基又は更に
激しい条件で処理し、続いて飽性にし、エステル又はニ
トリルを酸に転化する。これらの従来開示された方法は
、低収率及び貧弱な規模が故に不満足であった。

ピロロピロール２環式系でないときのどロール核の他の
アロイル化法は、アロイルハライド（米国特許第３．９
９８．８４４号）及び２−アリールジチオ−ルアニウム
カチオン（米国％許第４．１１９゜６３９号）との反応
を含む。しかしながら、これらの方法はアロイル化され
る位置及び／又は試薬のはなはだしい複雑さ及び価格に
、関して無特定な欠点を有する。従来から記述されてい
るアロイルジメチルアミドを用いるピロロピロールのア
ロイル化に更に類似した方法において、分離されるピロ
ール核は、Ｗｈｉｔｅ、　Ｊ、及びＭｃＧｉ　ｌ　Ｉ　
１ｖｒａｙ。

Ｇ、　、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、旦、　４２
４７　（１９７７）に従い、対応するアロイルモルフオ
リドを用いて特に合理的にアロイル化することができる
。これらの著者は、モルフオリドが一般に対応するジメ
チルアミドよりも良好な試剤であるけれど、環窒素での
アルキル（メチル）置換はモルフオリドの使用により未
置換のビロールに対して２桁だけ反応速度を減するとい
うことを発見した。彼等はこの減少が遷移状態に関する
立体因子のためだとしている。それ故に、モルフォリド
の使用は、Ｎ−置換ビロールに対して不利であることが
示唆されよう。

それ故に、ピロロピロール（勿論、ピロール環のＮ−位
が置換されたもの）のアロイル化において、モルフオリ
ドをジメチルアミドの代りに用いると、アロイル化の速
度がジメチルアミドより凡そ１桁増加するということは
、全く驚くべきことである。この速度の増大は、反応時
開を短縮する場合に、本方法で収率が高められるから、
また単なる簡便という以外の理由からも重要である。

概述すれば、本発明の１つの観点は、抗炎症剤として有
用である式 〔式中、Ｒけ低級アルキルであり： Ｒ１は水素又は低級アルキルであり；及びＡｒは随時置
換されていてもよいフェニルであるか、或いは からなる群から選択され、但しＸはＯ又はＳであり　Ｒ
２は水素、メチル、クロル又はブロムであり：及びＲ３
は水素又は低級アルキルである〕 の化合物及びその製薬学的に許容しうる無形性の塩：及
び式 〔式中、Ｒは低級アルキルであり、及びＲ１及びＡｒは
」二連と同義である〕 の化合物の製造法に関する。この改良された方法は、共
通の第一工程、即ち式 〔式中、Ｒ及びＲ１は上述と同毅である〕の化合物を、
不活性な非プロトン性溶媒の存在下に、無機酸クロライ
ド及び式 〔式中、Ａｒは上述と同義である〕 の化合物の予じめ調製した混合物で処理することからな
る。次いでこの工程後に塩基で処理する。

この続く塩基での処理を、弱醒のみを用いて行なう場合
には、式Ｈの化合物が製造される。また続く塩基での処
理を、強塩基だけを用いて１段階で、或いは弱塩基、次
いで強塩基を用いて２段階で行なう場合、式■の化合物
が製造される。

本発明の他の観点は、Ａ１無機酸クロライド及びＩの反
応物を弱塩基で処理することを含んでなる式■の化合物
の製造法に関する。

他の観点は、Ａ、無機酸クロライド及び１の反応物を強
塩基で処理することを含んでなる式■の化合物の製造法
に関する。

更に他の観点は、Ａ、無機酸クロライド及びＩの反応物
を、弱塩基及び次いで強塩基で連続的に処理することに
よる式■の化合物の製造法に関する。

本発明の他の観点において、出発物質は式〔式中、Ｒ１
は前述と同義である〕 のニトリルであり、及び改良された方法は該ニトリルを
、不活性な非プロトン性溶媒の存在下に、無機酸クロラ
イド及び弐Ａの化合物の予しめ調製した混合物で処理し
、続いて弱又は強塩基で処理して式 〔式中、Ａ「及びＲ１は前述と同義である〕の生成物を
製造することを含んでなる。

ここに本明細書に用いる如き： 「低級アルキル」とは、炭素数１〜乙の飽和の分岐鎖又
は直鎖炭化水素鎖、例えばエチル、ｎ−ヘキシル又はｔ
−ブチルを意味する。

「低級アルコキシ」とは、Ｒが上述の如き低級アルキル
である一ＯＲを意味する。

「ハロゲン」、！：ハ、フルオル、クロル、ブロム又は
ヨードを意味する。

１弱塩基」とは、１Ｆの濃度で水に溶解したとき７〜９
のｐＨを示す物質を意味する。そのような弱塩基の例は
酢酸ナトリウム、炭酸水素す）　ＩＪウム、アンモニア
、１級アミンなどである。

「強塩基」とは、１Ｆの濃度で水に溶解したとき１０以
上のｐ　Ｈを示す物質を意味する。そのような強塩基の
例は水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウムなどである。

「随時置換されていてもよい」フェニルは、ハロゲン、
低級アルキル又は低級アルコキシからなる群から選択さ
れる１〜３個の置換基によるオルト、メタ又はパラ位の
置換を意味する。

「極性溶媒」とは、水、或いはメタノール、エタノール
又はプロパツール、或いはこれらのアルコールの水性混
合物である。

「製薬学的に許容しうる無毒性の塩」とは、製薬学的に
許容しうる無毒性の無機及び有機塩基に由来する塩に関
する。

無機塩基に由来する塩は、ナトリウム、カリウム、リチ
ウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、第１
鉄、亜鉛、銅、第１マンガン、第２鉄、第２マンガン塩
などを含む。特に好適なものはアンモニウム、カリウム
、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。

製薬学的に許容しうる有機無毒性塩基に由来する塩は、
１級２級及び３級アミン、天然の置換アミンを含む置換
されたアミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂例
えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、トリゾロビルアミン、エタ
ノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジ
エチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキ
シルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェ
イン、プロケイン、ヒドラバミン、コリン、ベテイン、
エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン
、セオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ
−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含む。特に
好適な有機の無毒性塩は、イソプロピルアミン、ジエチ
ルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。

式Ｉの出発物質と関係する本発明の３種の方法を含んで
なる反応は、下式１に示される。

式Ｉの化合物は、すべての場合、最初に無機酸ハライド
の存在下にアロイルモルフオリドで処理される。このア
ロイルモルフオリドは、適当なアロイルハライドをトリ
エチルアミンの存在下に凡＋Ｓモル量のモルフォリンと
反応させるＷｈｉｔｅの方法（上述）によって本質的に
製造できる。

？８られるアロイルモルフオリドを無機酸ハライド、例
えばＰＯＣｌ３　、ＰＯＢｒ３．８０２　Ｃ１２など、
好ましくはＰＯＣｌ３と混合する。相対的な量は厳密で
ない。随時不活性な有機溶媒、例えばエタンジクロライ
ド、クロロホルム又は四塩化炭素、好ましくはメチレン
ジクロライドを、この混合物中に包含させることができ
る。しかしながら溶媒の存在はすべての場合に特に有利
なわけでない。次いで混合物を約３０〜５０℃、好まし
くは４０〜４５°Ｃで約０５〜３６時間、好ましくは１
〜５時間かきまぜ、好ましくは攪拌する。

式■のピロロピロール基質の、不活性な溶媒、最も好ま
しくはＣＨ２Ｃ１ｚ中の溶液を、上記混合物に添加する
。この場合にも反応物の比は厳密でないが、基質のモル
量は、調製したモルフオツド／ハライド混合物中の小成
分反応物のモル量よりも僅かに低いことが好適である。

次いで所望の反応が起こるまで、普通約１〜８時間、最
も普通には１５〜３時間、得られる反応混合物を約３０
〜７０°、好寸しくけ４０〜４５°に維持する。

この時点までの全工程は、水を排除するために不活性な
雰囲気中で行なわれる。この場合、無水の気体を用いる
ことができるが、窒素は最も簡便である。反応のスケー
ルを拡大するにつれて、存在する表面積は相対的に狭く
なるから、大気空気中の水の問題は小さくなる。しかし
ながら、窒素を日常的問題として使用することは賢明で
あることがわかった。

この時点で生成する中間体は便宜上分離できないが、式
■のエステルに或いは式■の遊離の酸に加水分解しなけ
ればならない。

弐■の化合物を製造したい場合には、１段法が好適であ
る。この具体例において、反応混合物は、強塩基の、例
えば無機水酸化物又は炭酸塩、好ましくは水酸化ナトリ
ウムの、極性溶媒、好ましくは水性の溶液中へ注入され
る。このとき、大過剰の塩基を使用する。次いで反応が
完結するまで混合物を約３０〜１００°Ｃ１好唸しくは
４０〜６０°Ｃに維持する。

他に、２段法を使用する、或いは式■の化合物を製造す
る場合には、反応混合物に、約６〜約１０モル当量の酢
酸ナトリウム又は他の弱塩基を添加し、混合物を還流さ
せながら更に約１〜８時間反応させるとよい。この期間
の終りに、式Ｈの化合物が生成する。

続いて式■の化合物への転化が所望の場合には、更なる
加水分解を常法に従い、水性又は水性低級脂肪族アルコ
ール（メタノール、エタノールアミン）溶液中アルカリ
金属水酸化物又は炭酸塩を用いて行なう。温度は室温な
いし還流温度であり、反応時間は約１５分ないし約３時
間である。好ましくは、水性メタノール性炭酸カリウム
を用いて３０分間還流温度下に行なわれる。

式■又は■の化合物は、常法により、例えば揮発性溶媒
中への抽出、沈殿及び瀝過、結晶化、クロマトグラフィ
ーなど、或いはこれらの組合せによって分離できる。式
■の化合物に対しては、酸、例えばＨＣＩで中和し、次
いで化合物の中和された遊離酸形を揮発性溶媒例えばＣ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出し、続いて常法によって純粋な生成物
を分離することによって最良に分離が行なわれる。

弐Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる無毒性塩は、遊離
酸を適当量の製薬学的に許容しうる塩基で処理すること
によって製造される。代表的な製薬学的に許容しうる塩
基は、水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水
酸化マグネシウム、水酸化第１鉄、水酸化亜鉛、水酸化
銅、水酸化第１マンガン、水酸化アルミニウム、水酸化
第２鉄、水酸（［２マンガン、イソプロピルアミン、ト
リメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、エタノールアミン、２ジメチルア
ミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リシ
ン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロケイン
、ヒドラバミン、コリン、ベテイン、エチレンジアミン
、グルコサミン、メチルグルカミン、セオブロミン、プ
リン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン
、ポリアミン樹脂などである。反応は、水単独中で又は
不活性な水と混和する有機溶媒との組合せ中で、約０〜
約１００℃、好４１＜は室温下に行なわれる。代表的な
水と混和する不活性有機溶媒は、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツール、ブタノール、アセトン、ジオキ
サン又はテトラヒドロフランを含む。式Ｉの化合物の、
用いる塩基に対するモル比は、特別な塩に対して期待さ
れる比を与えるように選択される。例えばカルシウム塩
又はマグネシウム塩を製造する場合、式Ｉの遊Ｍ酸の出
発物質は、少くとも１当量の製薬学的に許容しうる塩基
で処理して中性塩とすることができる。

式１の化合物のアルミニウム塩を製造する場合には、中
性塩生成物を所望するならば、少くとも７モル当量の製
薬学的に許容しうる塩基が使用される。

式Ｉの化合物の塩誘導体は、原塩を、約０〜約５０°Ｃ
１好葦しくは室温下に酸、好ましくは無機酸、例えば塩
酸、硫酸などで酸性にすることによって対応する遊離酸
に再び転化することができる。

式■の出発物質に関係する本発明の方法の反応は、反応
式■で示される二 〇 アロイルモルフオリド及び無機酸クロライドでの処理は
、先に概述したように行なわれる。続く塩基での処理は
、反応混合物を、水、エタノール、メタノールなど、好
ましくは水のような極性溶媒に溶解した弱塩基又は強塩
基の溶液と混合することによって行なわれる。好適な塩
基は酢醒ナトリウム又は炭酸ナトリウムである。反応は
室温で加熱せずに行なわれ、約１〜１０分以内に迅速に
完結する。

得られる式ＩＶの化合物は、より激しい条件下に酸又は
塩基で処理することによって式■の化合物へ加水分解す
ることができる。この転化法は、本明細書に参考文献と
して引用される米国特許第４、１４０．６９．８号に記
述されている。

本発明の好適な具体例において、アロイル化混合物とし
ては、ＰＯＣｌ３及びアロイルモルフオリドを凡そ当モ
ル比で使用する。好適な反応温度範囲は４０〜４５℃で
ある。

ピロロピロール基質に対する溶媒は塩化メチレンである
。

好適なアロイルモルフオリドハ式 のＡｒが随時置換されたフェニルであるものである。

加水分解工程の好適な具体例において、式ｌの化合物を
生成するためには、無機酸ハライド、モルフオリド及び
基質を含有する反応混合物を、１〜ＩＯＭの水性水酸化
ナトＩＪウム溶液に添加する。

本発明において用いるための式■及び■の好適な化合物
は、Ｒ１がメチル又は水素であり及び（式Ｉの場合）Ｒ
がメチルであるものである。

次の実施例は本発明を例示するが、その範囲を限定する
ことを意図してない。

実施例　１ メチル１，２−ジヒドＣ＋−３Ｈ−ピｏ口（１，２−ａ
）ピロール−１−カルボキシ１−１・の、遊ｍ酸へ（ｒ
）Ａ。２５ｍ１の丸底フラスコ内にペンズモルフオリド
（１，４５，Ｉ７，７９０ミリモル）を入れた。

ＰＯＣｌ３　（１，２５ｍｌ、１３４ミリモル）を添加
した。これを攪拌し、４０℃の油浴中で２５時間加熱し
た。

Ｃｌ−１２ＣＩ２３．４　ｙｄ中メチル１．２−ジヒド
ロ−６Ｈ−ピロロ（１，２−ａ、：ｌピロール−１−カ
ルホキシレー１−　（１，００，９，６，１０ミリモル
）の溶液を添加し、加熱を２時間継続した。この時点で
反応混合物の薄層クロマトグラフィー（Ｔ　Ｌ　Ｃ）は
反応が完結したことを示した。

この反応混合物を、Ｈ２Ｏ１０ｍ中Ｎａ０Ｈ（ｓ、ｏｑ
ｇ、ｙｚ３ミリモル）の溶液に注意深く添加し、ＣＨ２
Ｃｌ２を留出させ、混合物を５０°まで加熱した。更な
るＮａ０Ｈ（１，３０ｇ、３２．５ミリモル）を添加し
た。１５分後にＴＬＣは完全な加水分解を示した。次い
で混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２　２Ｘ１０ｍｇで抽出
した。水性相を濃ＨＣＩ　　３．３０１ｎｌ（３９，６
ミリモル）ノ添加ニヨッて酸性にした。この結果ミルク
様生成物が生成した。これをＣＨ２Ｃ１２５Ｘ　１０ｍ
ｌで抽出した。抽出番号１〜４を乾燥しく　Ｎａ２８０
４　）、及び活性炭（Ｄａｒｃｏ　　６６０）で処理し
、次いですべてのベンゾイル異性体の混合物である黄褐
色の固体を残留させた。この固体を２−プロパツール１
０ｍ１に溶解し、ヘキサン（１０ｒｎＩ！、）を添加し
た。結晶の固体がゆっくり生成した。

最初の結晶は重さが０．９０７　（５８，５％）であり
、融点１６０〜１６１°Ｃの純粋な（ＴＬＣによる）５
−ベンゾイル１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ（ｔ　２
−　ａ）ピロール−１−カルボン酸であった。第２の結
晶（０，３５＆、２３％）は、他の異性体で汚れており
、上澄液を２−プロパツール２６一 ２ゴまで蒸発させ及びヘキサン２１ｎＩ！を添加したと
きに生成した。

Ｂ、　Ａと同様の方法により、ペンズモルフオリドの代
りに ｐ−メトキシベンズモルフオリド、 ４−クロルベンズモルフオリド、 ３−メチルベンズモルフオリド、 ２−フラノイルモルフオリド、 ２−テノイルモルフオリド、 ３−テノイルモルフオリド、 ６−ニチルー２−テノイルモルフオリド、４−ｎ−ブチ
ル−２−フラノイルモルフオリド、２−ピロイルモルフ
オリド、又ハ １−メチルピロイルモルフオリド を用いることにより、 ５−（ｐ−メトキシベンゾイル）　−１２−ジヒドロ−
６Ｈ−ピロｏ　（１，２−ａ　）ピｌ：Ｉ−ルー　１−
カルボン酸、融点１８７〜１８７５°Ｃ；５−（４−ク
ロルベンゾイル）　−１，２−ジヒド０−３Ｈ−ピｏ　
ｏ　（１，２−ａ　）ピロール−１−カルボン酸、融点
２０２５〜２０２．５℃；５−（３−メチルベンゾイル
）　−１，２−ジヒド０−３Ｈ−ピｏ　口（１，２−ａ
　）ピロール−１−カルボン酸； ５−（２−フラノイル）　−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−
ピロロ（１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸； ５−（２−テノイル）　−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロロ（ｔ　２−　ａ）ピロール−１−カルボン酸、融点
１６６８Ｃ； ５−（３−テノイル）　−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロロ（１，２−ａ　）ピロール−１−カルボン酸；５−
（３−エチル−２−テノイル）　−１，２−ジヒド０−
３Ｈ−ピ００〔１，２−ａ）ピロール−１−カルボン酸
； ５−（４−ｎ−ブチル−２−７ラノイル）−１゜２−ジ
ヒドｏ−３Ｈ−ビＯｏ　（１，２−”　）ピロール−１
−カルボン酸； ５−（２−ピロイル）　−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロロ（１，２−ａ）ピロール−１−カルボン酸；或いは ５−（１−メチルビロイル）　−１，２−ジヒドロ−３
Ｈ−ビｏ口（ｔ２−ａ）ピロール−１−、カルボン酸、 を得た。

Ｃ，Ａと同様の方法に従い、メチル１，２−ジヒド０−
３Ｈ−ピｖｙ　口（１，２−ａ　）ピロール−１−カル
ボキシレートの代りに対応する６−アルキル−ロール−
１−カルボキシレート及び適当なペンズモルフオリドを
用いることにより、 ５−（４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−１，２
−ジヒド０−　３Ｈ−ピｏ　口（　１．　２−　ａ　）
ピロール−１−カルボン酸、融点１８２℃；５−（４−
クロルベンゾイル）−６−メチル−１、２−ジヒドロ−
３Ｈ−ピｏ　ｏ　（　ｔ　２　−　”　）ピロール−１
−カルボン酸、融点２０４８Ｃ；５−（４−フルオルベ
ンゾイル）−６−エチル−１．２ージヒドＯ−　３Ｈ−
ピｏｏ（１．２−ａ）ピロール−１−カルボン酸、融点
１９６°ｃ。

実施例　２ メチル１．２−ジヒドｔｌ）−　３Ｈ−ビｏ　ｏ　（　
１．　２　−　ａ　）ベンズモルフオリド（１　５．２
３．Ｌ　７９．ロアミリモル）をＣＨ２Ｃ１２１　５．
３−に溶解した。ＰＯＣｌ２（６．８７ｍＪ、フロミリ
モル）を添加した。これを４２°の油浴中で夜通し加熱
した。次いでＣＨ２ＣＩ２１５ｍｇ中メチルｔ　２　−
　ジヒドロ−３Ｈ−ピロロＣＩ、　２−　ａ　）ビロー
ル−１−カルボキシレートエステル（１０，０，９，６
１ミリモル）の溶液を添加した。加熱を４２°の浴中で
１５時間継続した。

Ｔ　Ｌ　Ｃによると反応は完結した。得られた明褐色の
溶液をＣＨ２Ｃｌ２洗浄液１０ｍと共に分液トコに移し
た。この分液ｐ斗を、還流凝縮器及び機械的攪拌機を備
えた５００−の６つ目フラスコに取りつけた。Ｈ２Ｏ（
６７ゴ）及び′ＮａＯＨ（２４，ｑｇ、０６２モル）を
フラスコ中に入れた。反応混合物を攪拌しながら４５分
間に亘ってＮａＯＨ溶液に滴々に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２
を凝縮器中で還流させた。添加が完結した後、混合物を
室温で６０分間攪拌した。加水分解はＴＬＣによると完
結していた。

生成物を分離する際に、６　Ｎ　　ＨＣＩ　（４０ｍＡ
）を添加した。下部有機相を除去し、上部水性相のｐＨ
は８〜９（試験紙）であることがわかった。

水性相をＣＨ２Ｃｌ２２×３０ｍＪで抽出し、少量の生
成物を除去した。次いで水性相を６ＮＨＣ１１８ｍＥの
添加によってｐＨ２〜３（試験紙）まで酸性にした。ミ
クル様生成物が生成した。これをＣＨ２Ｃｌ２（１×６
０−１２　Ｘ　ｓ　Ｏｍｇ）で抽出し、生成物の主部分
を抽出した。

酸性にした水性ＣＨ２Ｃｌ２からの抽出物を併せ、Ｈ２
Ｏ２Ｘ　３０ｍ１１！で洗浄し、乾燥−Ｌ　（１’Ｊａ
２５ｏ４）、固体（１１，４ｇ）を残留させた。これを
ＣＨ２Ｃｌ２５ｍ１に溶解し、ヘキサン（ｓ　Ｏ＋＋＋
Ｊを添加し、固体を夜通し結晶させた。

上記中性（ｐＨ８〜９）混合物からの混合物を併せ、Ｉ
Ｎ　　ＮａＯＨ２Ｘ２５ゴで抽出した。このＮａ０Ｉ−
１溶液を併せ、ＣＨ２Ｃ１２２５ｍｌで洗浄し、６Ｎ　
　ＨＣＩ　　９ｍｌで酸性にした。この結果ミルクが生
成した。これをＣＨ２Ｃｌ２２×２５−で抽出した。

このＣＨ２Ｃｌ２を乾燥しく　Ｎａ２８０４　）、固体
（６１１）まで蒸発させた。次いで固体をＣＨ２Ｃｌ２
１５ｍ１に溶解し、ヘキサン１５ゴを添加し、混合物を
夜通し結晶化させた。両方の結晶画分は、ＴＬＣによる
と純粋な５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピ
ロｏ（１，２−”）ビロール−１−カルボン酸であった
。

酸性ＣＨ２Ｃｌ２からの重量−Ｚ８ 中性ＣＨ２Ｃｌ２からの重量−２３ ０！ｊ（ｓｏ、ｓ％） Ｏｇ（１４，９％） ６５４％　全収率 １．２−ジヒドｏ　−３Ｈ−ピｏ口（１，２−”）ビロ
ベンズモルフオリド（ｓ、　６７に９．２９７モル）を
、窒素雰囲気下に攪拌しなからＰＯＣｌ２（４，８８１
，５２４モル−）と混合した。この混合物を４０〜４６
°に６時間加熱した。

混合物を塩化メチレン１１と共に大きい容器中へ洗い込
み、塩化メチレン１７．２１中１．２−ジヒドロ−３Ｈ
−ピロロ（１，２−ａ　）ビロール−１ニトリル（３，
２３ａ　Ｋｇ、２４．５モル）の溶液と混合した。この
反応混合物を４２°にもっていき、窒素下に夜通し攪拌
した。

水及び塩化メチレンの両方を添加して層を分離させた。

水６０１３の最初の全量で分離できなかった場合には、
混合物８０Ｊを除去し、及び水２゜ｌ及びＣＨ２Ｃｌ２
　２０Ａ！で処理した。層を分離させ、水性相をＣＨ２
Ｃｌ２１０　Ａ部分で２回洗浄した。残りの混合物（上
記８０ｊ？の除去後）を水４０７及びＣＨ２Ｃ１２２０
１３で処理し、層を分離し、水性層を予しめ用いたＣＨ
２Ｃｌ２洗浄物で洗浄した。次いですべての有機画分を
併せた。

溶媒を蒸留によって除去し、得られた生成物を、不純物
のシリカゲルへの吸着によって精製した。

シリカゲルを塩化メチレンで処理して生成物を流出させ
、次いで塩化メチレンをメタノールで置きかえて留去し
た。

メタノールから結晶化させた生成物５−ベンゾイル−１
，２−ジヒド０−３Ｈ−ピｏｏ（１，２−ａ〕ピロール
−１−二トリルを得た：３．４７に９又は収率６０％。

ペンズモルフオリドの代りに２−テノイルモルフオリド
を用いる以外上述と同様の方法により、融点１０６〜１
０７５°の５−（２−テノイル）−１，２−ジヒドロ−
３Ｈ−ピロｏ　（１，２−”　）ビロール−１−二トリ
ルを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・（
   Ｖ） ［式中、 Ｒ＾１は水素又は低級アルキルであり；及びＡｒは随時
   置換されていてもよいフェニルであるか、或いは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります
   ▼ からなる群から選択され、但しＸはＯ又はＳであり、Ｒ
   ＾２は水素、メチル、クロル又はブロムであり；及びＲ
   ＾３は水素又は低級アルキルである］ の化合物を製造する方法であって イ、ａ）下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   （IV） ［式中、Ｒ＾１は上述と同義である］ の化合物を、随時不活性な非プロトン性溶媒の存在下に
   、無機酸クロライドと式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   （Ａ） ［式中、Ａｒは上述と同義である］ の化合物との混合物で処理し、続いて ｂ）これと、塩基の極性溶媒中溶液を混合するか、又は ロ、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・（
   IV） ［式中、Ｒ＾１は上述と同義である］ の化合物と、無機酸クロライド及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・（
   Ａ） ［式中、Ａｒは上述と同義である］ の化合物との反応生成物を、塩基の極性溶媒中溶液で処
   理することを含んでなる、該式Ｖの化合物の製造法。