DK161967B - Fremgangsmaade til 5-aroylering af 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-nitriler - Google Patents

Description

i

DK 161967 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til 5-aroylering af l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l-nitri-ler. Disse aroylerede nitriler kan omdannes til de tilsvarende syrer eller de farmaceutisk acceptable ikke-toksiske salte 5 deraf, der er nyttige som betændelsesmodvirkende midler.

US patentskrifterne nr. 4.087.539, 4.097.579, 4.140.698, 4.232.038 og 4.344.943 angiver en fremgangsmåde til 5-aroyle-ring af 1, 2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre-10 estere eller -nitriler til dannelse først af den tilsvarende 5-aroylester eller det tilsvarende nitril og derpå efterfølgende hydrolyse af denne ester eller dette nitril til dannelse af de tilsvarende frie carboxylsyrer. I den deri beskrevne metode leveres aroy1 delen i form af dimethylamidet, og reak-15 tionen gennemføres i nærværelse af et uorganisk syreha 1 ogen id eller et inaktivt opløsningsmiddel. Det resulterende mellem-produktkompleks hydrolyseres derpå ved hjælp af base til den tilsvarende 5-aro- yl-1,2d ihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-1-carboxylsyreester eller det tilsvarende nitril; derpå omdanner 20 en stærk base eller mere kraftige betingelser efterfulgt af syrning, esteren eller nitri let til syre. Disse hidtil beskrevne fremgangsmåder har været utilfredsstillende på grund af lave udbytter og ringe anvendelighed i stor målestok.

25 Andre fremgangsmåder til aroylering af pyrrolkernen, når der ikke er tale om en del af pyrrolopyrrol-bi cykl o-systernet, omfatter reaktion med et aroylhalogenid (US patentskrift nr. 3.998.844) med en 2-aryldithiolaniumkation (US patentskrift nr. 4.119.639). Disse fremgangsmåder lider imidlertid af ulem-30 perne ved manglende spcificitet med hensyn til den aroylerede stilling og/eller overdreven kompleksitet og reagenspris. På en måde, som mere svarer til den tidligere beskrevne aroylering af pyrrolopyrroler under anvendelse af aroyldimethylami-det, kan isolerede pyrrol kerne aroyleres rimeligt spec i fikt 35 under anvendelse af de tilsvarende aroylmorpholider i overensstemmelse med den af J. White og G. McGillivray; J. Org. Chem.

42: 4247 (1977) anførte beskrivelse. Selv om disse forfattere

DK 161967 B

2 fandt, at morpholiderne i almindelighed var bedre reagenser end de tilsvarende dimethylamider, fandt de også, at alkyl-(methyl)-substitutionen ved ringnitrogenet formindsker reaktionshastigheden med en hastighed med en faktor på 10 i for-5 hold til det usubsti tuerede pyrrol, når morpholidet anvendes.

De tilskriver denne formindskelse til de steriske faktorer, som hænger sammen med overgangstilstanden. Det ventes derfor, at anvendelse af morpholidet ville være ufordelagtigt for N-substituerede pyrroler.

10

Det er derfor helt overraskende, at anvendelse af morpholidet i stedet for dimethylamidet ved aroyleringen af pyrrolopyrro-let (som naturligvis er substitueret ved pyrrol ri ngens N-stilling) forøger aroyleringshastigheden med en fator på ca. 10 i 15 forhold til dimethylamidet. Hastighedsforøgelsen er signifikant af andre grunde end blot hensigtsmæssighed, fordi udbytterne forøges ved denne proces, når reaktionstiden formindskes. Morpholidreagenser er desuden langt lettere at have med at gøre end dimethylamidet.

20

Den foreliggende opfindelse angår en forbedret fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne af formlen RVl 25 lv) i i_! hvori Ri er hydrogen eller lavere alkyl, og Ar er eventuelt 30 substitueret phenyl eller er valgt fra den gruppe, der består af _S _ _ I o ~ , r2 —o o 35 S/ i3 3

DK 16196 7 B

hvori X er 0 eller S, r2 er hydrogen, methyl, chlor eller brom og kan indtage en hvilken som helst stilling i ringen, og R3 er hydrogen eller lavere alkyl.

5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er udgangsmaterialet således et nitril af formlen: 10 R1^--, I II (IV) 15 L_1 *

hvori Ri har den tidligere definerede betydning, og den forbedrede fremgangsmåde omfatter behandling af nævnte nitril med 20 en forud fremstillet blanding af et uorganisk syrechlorid og en forbindelse med formel A

Ϊ · (A,

Ar-C-N 0 (Al 25 \_/ hvor Ar har den ovenfor definerede betydning, eventuelt i nærværelse af et inaktivt aprotisk opløsningsmiddel efterfulgt af 30 omsætning med svag eller stærk base til dannelse af et produkt af formlen: R \_ I I (v)

Ar. U JJL CN

35 O

hvori Ar og Ri har de tidligere definerede betydninger.

DK 161967 B

4

Vedrørende heri anvendte definitioner kan oplyses, at "lavere alkyl" betegner en mættet, ligekædet eller forgrenet hydrocar-bonkæde med 1-6 carbonatomer, såsom f.eks. ethyl, n-hexyl eller t-butyl.

5 "Lavere alkoxy" betegner -OR, hvori R er lavere alkyl, som de-fineret heri.

"Halogen" betegner fluor, chlor, brom eller jod.

"Svag base" betegner et stof, som opløst i vand ved 1F koncentration giver en pH-værdi mellem 7 og 9. Eksempler på sådanne 10 svage baser er natriumacetat, natriumbicarbonat, ammoniak, primære aminer og lignende.

"Stærk base" betegner et stof, som opløst i vand ved 1F koncentration danner en pH-værdi på over 10. Eksempler på sådanne stærke baser er natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium-15 carbonat og lignende.

"Eventuelt substitueret" phenyl betegner substitution i or-tho-, meta- eller para-sti 11 i nger med 1-3 substituenter valgt fra den gruppe, der består af halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy.

20 "Polært opløsningsmiddel" betegner enten vand eller methanol, ethanol eller propanol eller vandige blandinger af disse alkoholer.

Reaktionen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremgår af 25 følgende reaktionsskema: 30 35

DK 161967 B

5 f /“λ (1) f 5 uorganiske syrechlorid (inaktivt‘opløsningsmiddel! r1 1 ^-j| R _.

10 s^v* -* *OUiwra

i_1 i i T

(2) svag eller stærk base -- (omgivelsernes betin- ,v1 (IV) gelser) 15

Behandling med aroylmorpholidet og uorganisk syrechlorid gennemføres som angivet ovenfor. Den efterfølgende behandling med base gennemføres ved at blande denne reaktionsblanding med en opløsning af enten svag eller stærk base opløst i et 20 polært opløsningsmiddel, såsom vand, ethanol, methanol og lignende, fortrinsvis vand. Foretrukne baser er natriumacetat eller natriumcarbonat. Reaktionen gennemføres uden opvarmning ved omgivelsernes temperatur og forløber hurtigt til ende i løbet af ca. 1-10 min.

25

Ved en foretrukket udføre Ises form for opfindelsen anvendes POCI3 og et aroylmorpholid i omtrent ækvimolært forhold som den aroylerende blanding. Et foretrukket reakt ionstemperaturinterval er 40-45°C.

30

Det valgte opløsningsmiddel til pyrrolopyrrol-substratet er methylenchlorid.

Foretrukne aroylmorpholider er de, hvori Ar i formlen 35 6 DK 1619673 ϊ ΓΛ

Ar-C-N^_j) 5 er eventuelt substitueret phenyl.

Foretrukne forbindelser af formlen IV til brug i forbindelse med opfindelsen er de, hvori R1 er methyl eller hydrogen.

10

Det følgende eksempel skal belyse den foreliggende opfindelse. Eksempel 15 Arovlering af 1,2-dihydro-3H-pyrrolo Cl,2-alpyrrol-l-nitri 1

Benzmorpholid (5,67 kg, 29,7 mol) blev blandet ved omrøring med P0C13 (4,88 liter, 52,4 mol) under en nitrogenatmosfære.

Blandingen blev opvarmet til 40-43°C i 6 timer.

20

Blandingen blev vasket i en stor beholder med 1 liter methy-lenchlorid og blandet med en opløsning af 1,2-dihydro-3H-pyr-rolo(1,2-a]pyrrol-l-nitri 1 (3,238 kg, 24,5 mol) i 17,2 liter methylenchlorid, alt under nitrogen. Reaktionsblandingens tem-25 peratur blev indstillet på 42°C, og der blev omrørt natten over under nitrogen.

Blandingen blev derpå sat til en opløsning af Na2C03 (18,5 kg) i 60 liter vand. Temperaturen blev holdt ved 40°C i 1,5 time, 30 og blandingen blev derpå afkølet til 21°C.

Tilsætning af både vand og methylenchlorid resulterede i lagdeling: Da en samlet mængde vand på 60 liter i begyndelsen ikke gav separering, blev 80 liter af blandingen fjernet og 35 behandlet med 20 liter vand og 20 liter CH2C12· Lagene blev adskilt, det vandige lag vasket to gange med 10 liter portioner af CH2C12· Den resterende blanding (efter fjernelse af de

Claims (1)

15. N hvori Ri har den ovenfor definerede betydning, med en blanding af et uorganisk syrechlorid og en forbindelse af formlen 20 i? /"Λ Ar-C-N O (A) \_/ hvori Ar har den ovenfor definerede betydning, eventuelt i 25 nærværelse af et inaktivt aprotisk opløsningsmiddel, efterfulgt af b) omsætning af reaktionsproduktet med en opløsning af base i et polært opløsningsmiddel. 30 35