FI61878B - Foerfarande foer framstaellning av 1-etyl-2-(2'-metoxi-5'-sulfonamidobensoyl)-aminometylpyrrolidin och dess salter - Google Patents

Description

ESSr^l rBl f11 KUULUTUSJULKAISU , * η τη o LBJ (11) utlAggnIngsskrift O I o / Ö c /4S> Patentti myönnetty 11 10 1932

Patent aeddelat (51) Kv.ik?/int.a.3 C 07 D 207/09 SUOMI—FINLAND (21) P*unttlh«k«mu· — PtMnttntöknlni 760827 (22) HtkamUpifvt — Aiutfknln|tdtf 26.03*76 ' " (23) AlkupUvt—Glttl|h«adtf 26.03.76 (41) Tulkit |ulklMkil — Bllvlt offwitllf 29.09.76 _ ' /44) NihtiviluJpaoon ja kuuLjulltalaun pvm.— on η/ζ A?

Patent- och registerstyrelsen ' ' Antttkan utlagd och utUkrlftan publlcurad OO.uo.uc (32)(33)(31) Pyydetty «uoikwis—Bafird priorltet 28. 03.73

Unkari-Ungern(HU) GO-1307 (71) Alkaloida Vegyeszeti Gyar, Tiszavasvari, Unkari-Ungern(HU) (72) Judit KosSry, Budapest, Endre Kasztreiner, Budapest, Lajos Farkas,

Budapest, Janos Borvendeg, Budapest, Judit Eggenhofer nee Szauer, Budapest, Veronika Pap, Budapest, Tibor Balogh, Budapest, György Somogyi,

Budapest, Erno Orban, Budapest, iva Koczka nee Faita, Budapest,

Erzsebet Bursics nee Szekeres, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7^ ) Oy Kolster Ab () Menetelmä l-etyyli-2-(2'-metoksi-5'-sulfoniamido-bentsoyyli)-amino-metyylipyrrolidiinin ja sen suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av l-etyl-2-(2,-metoxi-5,-sulfonamidobensoyl)-amino-metylpyrrolidin och dess salter Tänä keksintö koskee uutta menetelmää psykotrooppisen haavauman ja mahahaavan kehittymistä ehkäisevän yhdisteen l-etyyli^-^-metoksi-J*-sulfoniamidobentsoyyli)-aminometyylipyrrolidiinin valmistamiseksi, joka vastaa yleiskaavaa (l)s OCH, I 5 I-r -COHHCHg-^ sJ (I) I °2H5 SOgNHg ja josta käytetään nimitystä Sulpiride (Arch. Franc. Mai. Appar. Digest 59» 50 [1970]; Sem. Hop. 45» 3028 [1969]) samoin kuin sen suoloja, jotka 2 61 878 on muodostettu terapeuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa.

Kirjallisuus tuntee useita menetelmiä kaavaa (i) vastaavan yhdisteen ja sen hydrokloridi-suolan valmistamiseksi.

HU-patenttijulkaisun n:o 153*310 mukaan kaavaa (i) vastaavaa yhdistettä valmistetaan kuumentamalla 2-metoksi-5-eulfoniamidobentsoe-happoa tionyylikioridi-ylimäärän kanssa ja kondensoimalla muodostunutta happokloridia l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinin kanssa. Kaavaa (i) vastaavan yhdisteen hydrokloridisuola kiteytyy reaktioseoksesta lisättäessä vettä. Mainittu patenttiselitys koskee vain hydrokloridisuolan valmistamista ilmoittamatta lainkaan saantoa. Tämän valmistusmenetelmän pääasiallisena haittapuolena on saatavan hydrokloridisuolan pieni määrä ja epäpuhtaus kon-densoitaessa happokloridia l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinin kanssa; tämänoohella hukkaa kertyy puhdistettaessa ja muutettaessa mainittua suolaa vastaavaksi emäkseksi. Nämä varjopuolet ovat erityisen huomattavia sovellettaessa menetelmää suurmittakaavassa.

US-patenttijulkaisun n:o 3*342*826 mukaisesti kahvaa (i) vastaavaa yhdistettä saadaan seuraavalla tavalla: imidatselista ja fosgoenista valmistetaan kuivassa bentseenissä karbonyyli-di-imidatsolia* imidatsolihydroklo-ridi erotetaan suodattamalla, liuos haihdutetaan kuiviin, saatu jäännös liuotetaan kuivaan tetrahydrofuraaniin ja sen annetaan reagoida 2-metoksi- 5-sulfoniamidobentsoehapon kanssa. Kaavaa (i) vastaavaa yhdistettä saadaan antamalla edellä esitetyssä reaktiossa saadun N-(2-metokei-5-sulfonlamido-bentsoyyli)-imidateolin reagoida l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinin kanssa. Selityksessä ei ole mitään viittausta, joka koskisi emäksen tai sen hydrokloridisuolan saantoja ja fysikaalisia parametreja. Tällä valmistusmenetelmällä on joukko varjopuolia. Toisaalta jokaisessa vaiheessa on käytettävä kuivia liuottimia; lisäksi ensimmäinen reaktio (karbonyyli-di-imidatsolin valmistus) on suoritettava kuivan typen suojaamana. Lisäksi tähän vaiheeseen sisältyy myös erittäin myrkyllisen fosgeenin käyttäminen. Sitäpaitsi liuottimet on menetelmän kuluessa poistettava haihduttamalla vakuumissa kahdesti, minkä seurauksena syntyy väistämätöntä hukkaa, tehden menetelmän epätaloudelliseksi. Menetelmä on erittäin arka sekä kosteudelle että hapolle ja on sen vuoksi sopimaton erityisesti valmistettaessa suuria eriä.

BB-patenttijulkaisun n:o 787,180 mukaisesti kaavaa (i) vastaavaa yhdistettä valmistetaan muodostamalla ensin tris-(1-etyylipyrroli-dyyli-2-metyyli)-fosforiamidia l-etyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinista Ja fosforioksikloridista pyridiiniliuoksessa ja antamalla tämän reaktiotuotteen reagoida 2-metoksi-5-eulfoniamidobenteoehapon kanssa. Kuiviin haihduttamisen 3 61 8 7 8 Jälkeen muodostuu hydrokloridisuolaa, Josta puhdistamisen Jälkeen saadaan kaavaa (i) vastaavan yhdisteen emäs-muotoa. l-etyyli-aminometyyli-pyrroli-diinin suhteen saanto on 10*3 #* tämän ollessa lähtöaineena käytetyn hapon suhteen 34*3 %>· Tämän menetelmän pääasiallisena varjopuolena on alhainen saanto* Ja lisäksi se seikka* että se edellyttää materiaalien käyttöä (pyri-diiniä Ja fosforioksikloridia yhdessä)* minkä seurauksena* etenkin suurten erien ollessa kysymyksessä* on erittäin intensiivinen lämmön kehittyminen.

Sen vuoksi menetelmää ei voi suositella teknillisessä mittakaavassa tapahtuvaan tuotantoon, Ja alhaiset saannot tekevät sen Joka tapauksessa epätaloudelliseksi.

BE-patenttiJulkaisun nso 787,794 kaavaa (i) vastaavaa yhdistettä saadaan seuraavalla tavalla. 2-metokei-5-sulfoniamidobenteoe-happo-etyyliesteri muutetaan ensin hydratsiinihydraatin kanssa happohydrat-eidiksi (saanto: 86 $) * Josta happoatsidia valmistetaan suolahapon Ja nat-riumnitriitin kanssa. Sen Jälkeen happoatsidin annetaan reagoida suoraan 1- etyyli-2-amino-metyyli-pyrrolidiinin kanssa dioksaaniliuoksessa. Suolahapon kanssa käsittelemisen Jälkeen saadaan kaavaa (i) vastaavan lopputuotteen saanto 2-metoksi-3->ulfoniaaidobentsoehappo-hydratsidin suhteen on 42*6 iot l-etyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinin suhteen 21,3 ^ Ja lähtöaineen, 2- metoksi-3-sulfoniamidobentsoehappo-etyyliesterin suhteen 36,6 Eräs tämän menetelmän pääepäkohdista on alhainen kokonaissaanto. Lisäksi lopullisen happo-komponentin liittäminen emäs-komponenttiin tapahtuu neljässä vaiheessa (esteri* hydratsidi* atsidi, lopputuote).

Tämän keksinnön kohteena on varmistaa* eliminoimalla tunnettujen menetelmien varjopuolet* menetelmä, Jonka avulla kaavaa (i) vastaavaa yhdistettä voidaan valmistaa yksinkertaisella tavalla Ja hyvin saannoin Jopa teknillisessä mittakaavassa.

Keksintö perustuu seuraaviin havaintoihin: a) Kaavan (il)

Cl

• I I

-COTHCH. -L J (IX) I °2H5 eOjMj vastaavan yhdisteen klooriatomi voidaan vaihtaa helposti Ja hyvin saannoin metoksi-ryhmäksi.

4 618 7 8 b) Yleiskaavaa (il) vastaavaa yhdistettä saadaan yksinkertaisella tavalla ja hyvin saannoin antamalla 2-klooribentsoehapon reagoida kloorisulfo-nihapon kanssa, amidoimalla saatu 2-kloori-5-kloorisulfonyylibentsoehappo, ja antamalla n&in saadun 2-kloori-5-sulfoniamidobenteoehapon reaktiokykyisen johdannaisen, esim. sen pien (C^^) alkyyliesterin tai kloridin reagoida l-etyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinin kanssa.

Tämä keksintö on yllättävä useammasta kuin yhdestä syytä. Bentseeni-renkaaseen liittyneiden halogeenoatomien tiedetään nimittäin olevan, yleensä, vain heikosti reaktiokykyisiä, edellyttäen että niissä ei ole niin sanottuja irroittavia ryhmiä. Halogeeniatomiin nähden orto- tai para-asemassa olevilla sulfoniamidi- ja karboksyylihapporyhmillä on tällainen irroittava vaikutus (niin sanotut negatiiviset substituentit). Täten olisi loogista odottaa, kaavaa (II) vastaavan yhdisteen klooriatomin reagoidessa metylaatti-anionin kanssa, erityisesti suhteellisen ankarissa olosuhteissa,vuorovaikutusta mainitun klooriatomin ja tertiäärieen aniiniryhnänkin välillä, täten esim. kaavoja (i) ja (II) vastaavien yhdisteiden etyylipyrrolidiiniryhmän typpiatomin kanssa, mikä voisi johtaa kummassakin tapauksessa melkoisten kvatemääristyyppisten sivutuotemäärien muodostumiseen ja tämä halutun kaavaa (l) vastaavan yhdisteen saannon ja puhtauden heikentymiseen muutettaessa kaavaa (il) vastaavaa yhdistettä kaavaa (i) vastaavaksi yhdisteeksi. Vaihtamalla klooriatomi metoksiryhmäksi kaavaa (i) vastaavaa yhdistettä voidaan kuitenkin saada hyvin saannoin ja puhtaudeltaan hyvänä kaavaa (il) vastaavasta yhdisteestä, mikä osoittaa, että mitään kvatemäärisiä tuotteita ei muodostu merkittävissä määrin, joten klooriatomin vaihtaminen metoksiryhmäksi on hämmästyttävän selektiivinen prosessi ankarista reaktio-olosuheista huolimatta.

Tämä keksintö on lisäksi yllättävä siksi, että olisi loogista, että 2'-kloori-5-8ulfonlanidobentsoehapon reaktiokykyisten johdannaisten reaktiokyky on sama kuin kaavaa (II) vastaavan yhdisteen klooriatomin. Täten olisi odotettavissa, että valmietettaessa kaavaa (il) vastaavaa yhdistettä, ' jolloin 2-kloori-5-sulfoniamidobent8oehapon reaktiokykyisen johdannaisen annetaan reagoida l-etyyli-2-amino-metyylipyrrolidiinin kanssa, asemassa 2 oleva klooriatomi reagoisi, erityisesti suhteellisen ankarissa reaktio-olosuhteissa, etyylipyrrolidiiniryhmän typpiatomin kanssa, minkä seurauksena nytkin muodostuisi kvaternääris-tyyppisiä sivutuotteita ja siten halutun kaavaa (II) vastaavan yhdisteen saanto ja puhtaus heikkenleivät. Kaavaa (il) vastaavaa yhdistettä voidaan kuitenkin saada puhtaana ja hyvin saannoin vastaavista 2-kloori-5-sulfoniamidobentsoehapon reaktiokykyisistä johdan- 5 61878 naisista ja l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinistä, mikä osoittaa, että tämänkään reaktion aikana ei muodostu merkittäviä määriä kvaternääris-tyyppisiä tuotteita. Siten 2-kloori-5-sulfoniamidobentoehapon reaktiokykyisten johdannaisten ja 1-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinin välinen vuorovaikutus tuottaa yllättävän selektiivisesti kaavaa (II) vastaavaa yhdistettä suhteellisen ankarissakin reaktio-olosuhteissa.

Edellä esitettyyn perustuen keksintö koskee menetelmää kaavaa (I) vastaavan l-etyyli-2-(2'-metoksi-5'-sulfoniamidobentsyyli)-aminometyylipyrrolidiinin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että 2-klooribentsoehappo saatetaan reagoimaan kloorisulfonihapon kanssa, saatu 2-kloori-

5-kloorisulfonyylibentsoehappo amidoidaan 2-kloori-5-sulfonamidobentsoehapoksi, joka saatetaan reagoimaan l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinin kanssa kaavan II

^conhch2-(II) K»s S02m2 mukaiseksi yhdisteeksi, joka saatetaan reagoimaan metallimetoksidin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, joka haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.

2-kloori-5-kloorisulfonyylibentsoehappoyhdiste tunnetaan kirjallisuuden perusteella (CH-patenttijulkaisu n:o 351 281); sitä valmistetaan antamalla 2-kloori-bentsoehapon reagoida ylimäärin käytettävän kloorisulfonihapon kanssa, lähinnä kuumentamalla ilman liuotinta. Sen jälkeen ylimääräinen kloorisulfonihappo hajoitetaan vedellä ja epäpuhdasta 2-kloori-5-kloorisulfonyylibentsoehappoa sisältävää sakkaa käytetään seuraavassa vaiheessa.

2-kloori-5-sulfoniamidobentsoehappo on yhdiste, joka tunnetaan kirjallisuuden perusteella (J. Pharm. Pharmacol. 14, 679 /1962/) . Sitä voidaan valmistaa antamalla 2-kloori-5-kloorisulfonyylibentsoehapon reagoida väkevän ammoniakkiliuoksen kanssa. Reaktiossa voidaan käyttää liuottimena pienimolekyylistä alkoholia, lähinnä isopropanolia. Ammoniakkikonsentraation säilyttämiseksi reaktiolämpötiläksi valitaan aluksi alhainen lämpötila, noin 0°C, ja reaktio päätetään korkeammassa, esim. huoneen lämpötilassa.

2-kloori-5-sulofoniamidobentsoehapon muuttamiseksi kaavaa (II) vastaavaksi yhdisteeksi mainittu happo muutetaan ensin joksikin reaktiokykyisemmäksi johdannai-sekseen, lähinnä esteriksi, happohaloidiksi tai seka-anhydridiksi. Estereistä todettiin edullisimmiksi esterit, joiden muodostamisessa oli käytetty 1-4 hiiliatomisia alifaattisia alkoholeja. Happohaloideista voidaan käyttää lähinnä happoklo-rideja.

Vaikkakin kirjallisuudessa esiintyy viite, joka käsittelee 2-kloori-5-sul-foniamidobentsoehapon metyyli- ja etyyliestereitä (J. Pharm. Pharmacol. 14, 679 /Ϊ962/) , siinä ei ole ilmoitettu valmistusmenetelmää eikä fysikaalisia eikä 6 618 7 3 kemiallisia parametreja. Muita 2-kloori-5-sulfoniamidobentsoehapon estereitä kirjallisuus ei tunne. Häitä estereitä voidaan valmistaa esim. kuumentamalla happoa sopivan alkoholin kanssa happo-tyyppisen katalysaattorin, esim. rikkihapon tai suolahapon läsnäollessa. On tarkoitiksenmu-kaista, että ylimääräistä alkoholia käytetään liuottimena. Esteröintireak-tio voidaan kuitenkin suorittaa poistamalla esteröinnin aikana muodostunut vesihöyry liuottimena käytetyn alkoholin höyryn kanssa.

Happokloridia on edullista valmistaa käsittelemällä happoa tionyyli-kloridin tai fosfori-pitoisen halogenointlaineen, esim. fosforitrikloridin, fosforioksikloridin tai fosforipentakloridin kanssa. Suositeltavaa on, että tionyylikloridin kanssa tapahtuva reaktio suoritetaan käyttämällä tionyyli-kloridi-ylimäärä liuottimena ja seoksen kiehumislämpötilassa.

2-kloori-5-sulfoniamidobentsoehappoesterin voidaan antaa reagoida 1-etyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinin kanssa kuumentamalla molempia komponentteja lähinnä polaarisessa liuottimessa, esim. (^(.-alkoholissa tai alkaani-diolisea, lähinnä etyleeniglykolissa. Edelleen tässä reaktiossa on suositeltavaa käyttää luonteeltaan alkalista lisäainetta, esim. sopivan alkoholin tai etyleeniglykolin natriumyyhdistettä, tai orgaanista emästä, esim. imi-datsolia.

2-kloori-5-sulfoniamidibentsoyylikloridin ja l-etyyli-2-aminometyyll-pyrrolidiinin välinen reaktio on suositeltavaa suorittaa liuottimessa, jona voi olla vesi tai jokin neutraali liuotin tai laimennin, esim. kloorattu hiilivety, kuten eeim. kloroformi. Emäksistä ainetta voidaan lisätä reaktio-seokseen sitomaan reaktiossa muodostunutta suolahappoa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiini-ylimäärää tai jotakin muuta tertiääristä amiinia, esim. trietyyliamiinia tai pyridiiniä, tai jotakin epäorgaanista happoa sitovaa ainetta, esim. natriumia tai natriumkarbonaattia.

Kaavaa (il) vastaavan yhdisteen muuttaminen kaavaa (i) vastaavaksi yhdisteeksi suoritetaan antamalla ensiksi mainitun reagoida metallimetylaa-tin kanssa sopivassa liuottimessa. Liuottimena on sopivaa käyttää metanolia, ja metallimetylaattina alkalimetylaattia, lähinnä natriummetylaattia. Reaktio suoritetaan lähinnä metanolin kiehumispisteen ja l60°C:n välillä olevassa lämpötilassa, lähinnä lämpötilavälillä 125-130°C. Jos reaktio halutaan suorittaa metanolin kiehumispistettä vastaavassa lämpötilassa, se on, normaali paineessa, voi olla edullista lisätä reaktioseokseen metanolin määrästä laskien muutama prosentti dimetyyliformamidia.

Kaavaa (i) vastaavaan yhdisteen ja terapeuttisesti hyväksyttävien 7 61878 happojen suoloja on edullista valmistaa liuottamalla kaavaa (i) vastaava emäs sopivaan orgaaniseen liuottimeen lämmittämällä ja lisäämällä tähän liuokseen joko haluttua happoa sellaisenaan tai halutun hapon ja veden tai halutun hapon ja orgaanisen liuottimen konsentroitua liuosta. Happoaddi-tiosuolat seostetaan normaalia korkeammissa lämpötiloissa tai ne kiteytyvät liuosta jäähdytettäessä, finäs on edullista liuottaa alifaattiseen alkoholiin, lähinnä etanoliin tai isopropanoliin, ja happoja puolestaan voidaan käyttää etanoli- tai isopropanoliliuoksena.

Verrattuna kirjallisuudessa selostettuihin menetelmiin keksinnön mukaisen menetelmän pääasialliset edut ovat seuraavat: Käytettäessä lähtöaineena teknillisenä tuotteena saatavaa halpaa 2-klooribenteoehappoa, haluttua kaavaa (i) vastaavaa tuotetta saadaan käyttämällä vain viittä vaihetta, kokonaissaannon ollessa lähtöaineena käytetystä 2-klooribent8oehapoeta laskien 42,9 (eri vaiheiden saannot ovat perätysten lueteltuina 95, 79, 88, 91 ja 71,5 ?£).

Patenttivaatimuksen menetelmän mukainen kaavaa (i) vastaavan yhdisteen synteesi alkaa 2-kloori-benteoehapon ja kloorisulfonihapon välisestä reaktiosta. Kirjallisuuden tuntemat kaavaa (I) vastaavan yhdisteen valmistusmenetelmät alkavat, kuten jo on mainittu, 2-metoksi-5-sulfoniamidobentsoe-haposta ja, vastaavasti, viimemainitun esteristä. Vastaavan kirjallisuuden mukaisesti tätä happoa voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineena salisyylihappoa (J.Chem.Soc.London, 1986 [1923]) tai 2-nitrofenolia (British Patent Specification n:o 1,204,406), joiden molempien reaktioiden yhteisenä piirteenä on, että metoksiryhmän sisältävän aineen annetaan reagoida kloori-sulfonihapon tai väkevän rikkihapon (jsumuava rikkihappo) kanssa jotta saataisiin aulfoniamidiryhmä asemaan 5: ensimmäisessä tapauksessa 2-metoksibentsoe-hapon on oltava vuorovaikutuksessa sumuavan rikkihapon kanssa, ja toisessa tapauksessa 2-nitroaniaolin kloorieulfonihapon kanssa. Fenolien metyylieet-terijohdannaisten tiedetään kuitenkin olevan alttiita hajaantumaan reagoidessaan rikkihapon tai kloorisulfonihppon kanssa (J.Chem.Soc. London, 4963 [1961]; Berichte 98, 2070 [1965]; J.Org.Chem. 32, 1269 [1967]).

Keksinnön mukaisen reaktion erityisenä etuna on se, että lähtöaineena käytettävän 2-klooribentsoehapon reaktio kloorisulfonihapon kanssa tapahtuu siten, että ei muodostu sivutuotteita eikä tapahdu hajaantumista ja lopputuotteita saadaan erinomaisin saannoin. Aseman 2 metoksiryhmä osallistuu reaktioon vasta prosessin viimeisessä vaiheessa vaihtamalla klooriatomin asemaan 2. Menetelmän etuna on lisäksi se, että viimeinen vaihe, nimittäin kaavaa (il) vastaavan yhdisteen muuttaminen kaavaa (i) vastaavaksi yhdis- θ 61 8 7 8 teeksi tapahtuu helposti ja saanto on hyvä. Tästä johtuen menetelmä soveltuu suurten erien valmistamiseen, se on, käytettäväksi teknillisessä mittakaavassa. Reaktio on tasainen ja selektiivinen.

Keksinnön mukaista menetelmää valaistaan seuraavin esimerkein.

Esimerkki 1

Vaihe "A": 2-kloori-5-kloorisulfonyylibentsoehappo 95*6 g (0,06 moolia) 2-klooribentsoehappoa lisätään 90 minuutin kuluessa jatkuvasti sekoittaen ja jäävedellä jäähdyttäen 360 ml:aan kloorisulfo-nihappoa lämpötilan ollessa välillä 5”8°C. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan ensin jäävesihauteessa tunnin ajan, sitten huoneen lämpötilassa toisen tunnin ajan ja lopuksi 96°Ctssa 6 tuntia, jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja kaadetaan 1200 g:aan jäitä. Tunnin kuluttua valkea sakka suodatetaan imua käyttäen, pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa fosforipentoksidin läsnäollessa. Saanto: 145 g (95 ?6) 2-kloori-5-kloorisulfonyylibentsoehappoa| sp. 142-147°C.

Vaihe "B": 2-k 1 o or i - 5*> sul f on i ami dob en t ao ehappo 750 ml isopropanolia kyllästetään 0-5°C:ssa kuivalla ammoniakki-kaasulla. Sitten lisätään samassa lämpötilassa jatkuvasti sekoittaen tunnin kuluessa 75*3 g (0,295 moolia) vaiheessa nAw valmistettua 2-kloori-5-kloori-sulfonyylibentsoehappoa, minkä jälkeen lisätään hitaasti ja jatkuvasti am-moniakkikaasua, ja sekoittamista jatketaan ensin jäävedellä jäähdyttäen tunnin ajan ja sitten huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Sakka suodatetaan imua käyttäen ja emäneste haihdutetaan kuiviin vakuumissa 45°C:ssa vesi-hauteella. Jäännös lisätään suodatinsakkaan, liuotetaan 700;ml:aan vettä, puhdistetaan puuhiilellä, suodatetaan ja suodos tehdään happameksi väkevällä suolahapolla. Sakan sisältävän seoksen annetaan olla 4°C:ssa seuraavaan päivään, minkä jälkeen sakka eristetään suodattamalla imua käyttäen, pestään vedellä ja kuivataan. Saanto 55 g (79 f>) 2-kloori-5-sulfoniamidobentsoe-happoa; sp. 220-222°C. Aine voidaan kiteyttää uudelleen vedestä sulamispisteen muuttumatta.

Vaihe "C": 2-kloori-5-sulfoniamidobenteoehappometyyliesteri

Seokseen, jossa on 4Θ g (0,22 moolia) vaiheessa "B" valmistettua 2-kloori-5-8ulfoniamidobentsoehappoa ja 480 ml metanolia, lisätään tiputtamalla 22 ml väkevää rikkihappoa siten, että lämpötila ei kohoa korkeammaksi 61 8 7 8 9 kuin 40°C. Sen jälkeen seosta kiehutetaan 8 tuntia paluujäähdyttämän alla, puhdistetaan kuumana puuhiilellä, suodatetaan ja suodos konsentroidaan va-kuumisea. Sitten lisätään tiputtamalla 10-prosenttista soodaliuosta kunnes pH saavuttaa arvon 7· Sakan sisältävää seosta pidetään 4°C:ssa muutamia tunteja, sitten suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan vakuumisea fosfori-pentoksidin läsnäollessa. Saanto: 48,2 g (94,5 $) raakaa 2-kloori-5-sulfoni-happoamidobentsoehappoetyyliesteriä. Kiteytettäessä uudelleen 48 ml:sta me-tanolia saadaan 44»6 g (88 #) puhdasta esteriä; sp. 127-128°C;

Vaihe ”D": l-etyyli-2-N-(2'-kloori-5'-eulfoniamldobentsoyyli)-aminometyylipyrro- lidiini (il)

Seokseen, jossa on 43*7 g (0,175 moolia) vaiheessa nC" valmistettua 2-kloori-5-sulfoniamidobenteoehappometyyliesteriä ja 145 ml kuivaa etylee-niglykolia, lisätään 11,6 g (0,17 moolia) imidatsolia, sekoitetaan 30 minuuttia, sitten jäähdytetään 10°C:een. Kun seokseen on lisätty tiputtamalla 28,8 g (0,225 moolia) l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinia, seosta sekoitetaan 95°C:ssa 8 tuntia, ja sitten sitä pidetään 4°C:ssa 2 päivää. Sakka suodatetaan imussa, pestään 50-proeenttisella metanolin vesiliuoksella ja sitten vedellä ja kuivataan vakuumisea fosforipentoksidin läsnäollessa.

Saanto 55»1 g (91 #) l-etyyli-2-N-(2’-kloori-5'-eulfoniamidobentsoyyli)-ami-nometyyli-pyrrolidiinia (il); sp. 180°C. Metanolista suoritettu uusinta-kiteytys ei muuta sulamispistettä.

Vaihe "E": l-etyyli-2-N-(2,-metoksi-5-eulfoniamidobentsoyyli)-aminometyyli- pyrrolidiini (i)

Menetelmä 1 2,4 g (0,105 moolia) natriumia liuotetaan 60 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisätään 10,38 g (0,03 moolia) vaiheessa "D" valmistettua 1-etyyli- 2-H-(2,-kloori-5'-sulfoniamidobentsoyyli)-amlnometyyli-pyrrolidiinia (il) ja 6,3 ml kuivaa dimetyyliformamidia. Seosta kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 42 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin vakuumisea lämpötilan ollessa 40°C. Tislausjäännös sekoitetaan 150 mitään absoluuttista etanolia,joka tehdään happameksi lisäämällä 20-prosenttista suolahapon etanoliliuosta kunnes pH saavuttaa arvon 5» sekoitetaan 80 ml tn kanssa asetonia ja pidetään 4°Ct8sa 5-8 tuntia. Muodostunut sakka suodatetaan erilleen, pestään asetonilla ja kuivataan. Saatu kiteinen jauhe liuotetaan 160 mitään kuumaa vettä, lisätään tiputtamalla 12 ml väkevää ammoniumhydroksidin vesiliuosta, ja seos pidetään yön ajan 4°Ctssa. Sakka suodatetaan erilleen, pestään ve- 61 δ 7 8 ίο dellä ja kuivataan vakuumissa fosforipentokeidin läsnäollessa. Saanto: 7,4 g (7115 #) 1-etyyli-2-H-(2’-met oksi-5'-sulf oniamidobent soyyli)-aminometyyli-pyrrolidiinia (i); sp. 176°C. Uueintakiteytys etanolista ei muuttanut sen sulamispistettä.

Menetelmä 2 1,38 g (0,06 moolia) natriumia liuotetaan 50 ml:aan metanolia ja seokseen lisätään 3,46 g (0,01 moolia) vaiheessa "D" valmistettua l-etyyli-2-N-(2'-kloori-5'-sulfoniamidobentsoyyli)-aminometyyli-pyrrolidiinia (il), jota seosta lämmitetään sitten pommiputkessa 140°C:n öljyhauteessa 12 tuntia. Jäähdyttämisen ja puuhiilellä puhdistamisen jälkeen liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa 40°C:ssa, jäännös liuotetaan 50 mitään absoluuttista etanolia, tehdään happameksi lisäämällä 20-rosenttista suolahapon etanoliliuosta kunnes pH on 5» ja seosta pidetään, sen jälkeen kun siihen on lisätty 50 ml asetonia, 4°C:ssa 5-6 tuntia. Sakka suodatetaan erilleen, pestään asetonilla ja kuivataan. Saatu kiteinen jauhe liuotetaan 50 ml:aan kuumaa vettä, lisätään tiputtamalla 4 ml väkevää ammoniumhydroksidin vesiliuosta, ja seos pidetään yön ajan 4°C:ssa. Seos suodatetaan, sakka pestään vedellä ja kuivataan vakuumissa fosforipentokeidin läsnäollessa. Saanto: 2,36 g (69 #)' l-etyyli-2-N-(2,-metoksi-5,-sulfoniamidobentsoyyli)-aminometyyli-pyrrolidii-nia (i); sp. 178°C.

Esimerkki 2

Vaihe "A": 2-kloori-5-sulfoniamidobentsoyylikloridi

Seosta, jossa on 23,68 g (0,1 moolia) 2-kloori-5-sulfoniamidobentsoe-happoa 140 ml:saa tionyylikloridia, kiehutetaan paluujäähdyttäjän alla 1,5 tuntia* Saatu kirkas liuos pidetään yön ajan 4°C:ssa, suodatetaan, sakka pestään bentseenillä ja kuivataan vakuumissa huoneen lämpötilassa fosfori-pentoksidin läsnäollessa. Saanto: 22,45 β (88,5 f>) 2-kloori-5-sulfoniamido-bentsoyylikloridia; sp. 141-143°C.

Happokloridia voidaan saada vielä 5-6 prosenttia haihduttamalla emä-liuos varovaisesti kuiviin.

Vaihe "B": l-etyyli-2-N-(2'-kloori-5'-sulfoniamidobentsoyyli)-aminometyyli- pyrrolidiini (il)

Menetelmä 1

Seokseen, jossa on 5»59 g (0,044 moolia) l-styyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinla ja 80 ml vettä, lisätään jatkuvasti sekoittaen ja jäävedellä 4-7°C:ssa jäähdyttäen 5*08 g (0,02 moolia) vaiheessa "A” valmistettua 61878 u 2-kloori-5-sulfoniamidobentsoyylikloridia. Sitten seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa vielä 2 tuntia, suodatetaan, sakka pestään vedellä ja kuivataan 40°C:ssa. Saanto: 6,08 g (87,9 i») l-etyyli-2-N-(2'-kloori-5,-sulfoni-amidobentsoyyli)-aminometyyli-pyrrolidiinia (ll)j sp. 178-180°C. Metanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen aineen sulamispiste on 180°C.

Menetelmä 2

Seokseen, jossa on 1,54 g (0,012 moolia) l-etyyli-2-aminometyyli-pyrrolidiinia, 1,2 g (0,012 moolia) trietyyliamiinia ja 50 ml vettä, lisätään jatkuvasti sekoittaen ja jäävedellä 4-7°C:ssa jäähdyttäen 2,54 g (0,01 moolia) 2-kloori-5-eulfoniamidobentsoyylikloridia. Sen jälkeen menetelmä jatkuu samalla tavalla kuin esimerkin 2 menetelmän 1 vaiheessa "A". Saanto: 2,90 g (85,6 io) l-etyyli-2-N-(2'-kloori-5'-sulfoniamidobentsoyyli)-amino-metyyli-pyrrolidiinia (II); sp. 178°C.

Vaihe "C": l-etyyli-2-N-(2,-metoksi-5-sulfoniamidobentsoyyli)-aminometyyli-pyrrolidiinia (i) (Sulpiride)

Menetelmä sama kuin esimerkin 1 vaihe "E"

Esimerkki 5 l-etyyli-2-N-(2,-metoksi-5'-eulfonlamidobenteoyyli)-aminometyyli-pyrrolidiini (i) hydrokloridi

Kuumaan liuokseen, jossa on 45»95 g (0,13 moolia) l-etyyli-2-N-(2'-metoksi-5'-8ulfoniamidobentsoyyli)-aminometyyli-pyrrolidiinia (i) 770 ml: ssa absoluuttista etanolia, lisätään tiputtamalla 105 ml (0,29 moolia absoluuttista etanolia, jossa on 10,28 $ kloorivetykaasua..Sakan sisältävää seosta kiehutetaan sekoittaen 10 minuuttia ja sen jälkeen seoksen annetaan olla yön ajan 4°C:ssa. Kiteinen hydrokloridisuola erotetaan suodattamalla, pestään asetonilla ja kuivataan vakuumiesa fosforipentoksidin läsnäollessa. Saanto: 44,8 g (92,6 i») hydrokloridisuolaa; sp. 233-237°C.

Suolahappoa sisältävästä vesipitoisesta isopropanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen aineen sulamispiste on 238-239°C.

Esimerkki 4 l-#tyyli-2-N-(2,-metoksi-5’-eulfoniamidobentsoyyli)-aminometyyli-pyrrolidiini (I) vetysulfaatti

Kuumaan liuokseen, jossa on 3*41 g (0,01 moolia) l-etyyli-2-H-(2'-metoksi-5,~sulfoniamidobentsoyyli)-aminometyyli-pyrrolidiinia (i) ja 100 ml absoluuttista etanolia, lisätään tiputtamalla 0,6 ml (0,012 moolia) väkevää rikkihappoa. Sakan sisältävän seoksen annetaan olla yön ajan 4°C:eea. Sitten sakka eristetään suodattamalla, pestään absoluuttisella etanolilla ja 12 61 873 kuivataan vakuumiesa fosforipentoksidin läsnäollessa. Saanto: 4,35 g (99 #) rikkihappoeuolaa; sp. etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen: 198°C.

Esimerkki 5 l-etyyli-2-N-(2,-metoksi-5,-sulfoniamidobentsoyyli)-aminometyyli- pyrrolidiini (i) vetymaleaatti 1*3 g (0,11 moolia) maleiinihappoa lisätään kuumaan liuokseen, jossa on 3*41 g (0,01 moolia) l-etyyli-2-K-(2,-metoksi-5,-eulfeniamidobentso-yyli)-aminometyyli-pyrrolidiinia (i) 150 ml:ssa isopropanolia, ja seoksen annetaan olla yön ajan 4°C:ssa. Sitten sakka eristetään suodattamalla, pestään isopropanolilla ja kuivataan vakuumiesa fosforipentoksidin läsnäollessa. Saanto: 3*34 g (73 g) maleiinihapposuolaa; ep. isopropanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen: 132°C.

Esimerkki 6 l-etyyli-2-H-(2,-metoksi-5,-sulfoniamidobentsoyyli)-aminometyyli- pyrrolidiini (i) hydrofluoridi 0,5 ml (0,029 moolia) fluorivetyä lisätään 50-prosenttisena vesiliuoksena liuokseen, jossa on 1,13 g (0,0033 moolia) l-etyyli-2-V-(2,-metok-si-5'-8ulfoniamidobentsoyyli)-aminometyyli-pyrrolidiinia (i) 33 ml:ssa isopropanolia. Seoksen annetaan olla yön ajan 40C:ssa. Sakka eristetään suodattamalla, pestään isopropanolilla jatkuivataan vakuumiesa fosforipentoksidin läsnäollessa. Saanto: 1*03 g (Θ8 j6) fluorivetysuolaa; sp. etanolista suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen: 129-130°C.

Claims (1)

13 618 7 8 Patenttivaatimus Uusi menetelmä l-etyyli-2-(2,-metoksi-5,-sulfonamidobentsoyyli)amino-metyylipyrrolidiinin valmistamiseksi, jolla on kaava I OOH _ ^ /J (i) ·=2Η5 so2»h2 ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-kloori-bentsoehappo saatetaan reagoimaan kloorisulfonihapon kanssa, saatu 2-kloori-5-kloorisulfonyylibentsoehappo amidoidaan 2-kloori-5-sulfonamidobentsoehapoksi, joka saatetaan reagoimaan l-etyyli-2-aminometyylipyrrolidiinin kanssa kaavan II Cl - i (II) |<^\pCOHHCH2 y \ I C2B5 so2nh2 mukaiseksi yhdisteeksi, joka saatetaan reagoimaan metallimetoksidin kanssa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, joka haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.