JP2665342B2 - （±）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ ピロール−１，７−ジカルボキシレート類の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 （発明の分野） この発明は、ピロロ［1,2−ａ］ピロール類、および
特に1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−
1,7−ジカルボン酸およびそのジアルキルエステル類に
関する。

（発明の背景） 式（Ｉ） で示される、５−アロイル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロ
リジン−１−カルボン酸としても知られている、５−ア
ロイル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロー
ル−１−カルボン酸並びにその医薬的に許容し得る塩類
およびエステル類は、ひとを含む哺乳類に関する鎮痛
剤、抗炎症剤および解熱剤として有用である。それらは
また平滑筋弛緩剤でもある。ひとにおける臨床研究下の
２種の例示的化合物は、ケトロラック（ketorolac）、
５−ベンゾイル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−
ａ］ピロール−１−カルボン酸（Ｉ、Ar＝C₆H₅）および
アニロラック（anirolac）５−ｐ−アニソイル−1,2−
ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カル
ボン酸（Ｉ、Ar＝ｐ−CH₃O−C₆H₅）であり、共に米国特
許第4089969号（ムチョブスキー等）に開示されてい
る。５−アロイル置換基が置換または非置換ベンゾイ
ル、フロイル、テノイルおよびピロイルであるか、また
はピロロ−ピロール核の６位が所望により低級アルキル
またはハロゲンにより置換されていてもよい他の化合
物、並びにそれらの用途もまた、米国特許第4089969号
に始まり、米国特許第4087539、4097579、4140698、423
2038、4344943、4347186、4458081、4347187、445432
6、4347185、4505927、4456759、4353829、4397862、44
57941および4454151号を含む一連の特許［シンテックス
（ユー・エス・エイ）インコーポレイテッドに譲渡］に
開示されている。米国特許第4511724および4536512号
（メルク・アンド・カンパニー、インコーポレイテッド
に譲渡）は、５−（置換ピロール−２−オイル）−1,2
−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カ
ルボン酸誘導体および５−（1,27−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ［1,2−ａ］ピロール−２−オイル）−1,2−ジヒドロ
−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸誘
導体をそれぞれ開示しており、米国特許第4533671号
（これもまたメルク・アンド・カンパニー、インコーポ
レイテッドに譲渡）は、５−（1,2−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ［1,2−ａ］ピロール−２−オイル）−２−ピロー
ル−アルカン酸およびその類似体を開示している。

これらのピロロ−ピロール類の様々な製造方法の例は
特許および化学文献に記載されており、多くは共通の中
間体、1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール
−1,7−ジカルボン酸（II、Ｒ＝Ｈ）またはそのジアル
キルエステルを介して進める方法であり、 その1,3−アセトンジカルボン酸ジメチル、エタノール
アミンおよびハロアセトアルデヒドからの製造方法は例
えば米国特許第4089969号に開示されている（これを引
用して説明の一部とする）。

前記特許に記載された上記反応式では、当モル量のエ
タノールアミン（III）および1,3−アセトンジカルボン
酸ジメチル（IV）を反応させてヒドロキシエナミン
（Ｖ）溶液を生成し、次いで好ましくはその場でこれを
高温で無水条件下に適当な有機溶媒（非プロトン性溶
媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン等が挙げら
れる）中２−ハロアセトアルデヒドにより処理してＮ−
（２−ヒドロキシエチル）ピロール（VI）を製造する。
化合物（VI）をメタンスルホニルクロリドによりエステ
ル化してメシレート（VII）を製造し、所望によりこれ
をヨウ化ナトリウムと反応させることによりＮ−（２−
ヨードエチル）ピロール（VIII）に変換し得る。化合物
（VII）および（VIII）のいずれか一方は、ジメチルホ
ルムアミド中水素化ナトリウムで処理することにより1,
2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−
ジカルボン酸ジメチル（II、Ｒ＝CH₃）に変換され得
る。次いでこうして生成された1,2−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−ジカルボン酸ジメチル
は、例えば前記特許および米国特許4496741号（ドハー
ティ）に記載された方法により選択的に７−脱炭酸化お
よび５−アロイル化されて、５−アロイル−1,2−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン
酸（Ｉ）を生成し得る。エタノールアミン、1,3−アセ
トンジカルボン酸ジメチルおよびハロメチルアルキルケ
トンの反応を伴う同様の方法では、ヒドロキシエナミン
（Ｖ）を回避して直接的に４−アルキル類似体（VI）を
製造する。その化合物は、前記４−非置換化合物の場合
と同様にしてピロロ−ピロールに変換され得る。

ピロール類の様々な製造方法の例は特許および化学文
献に記載されている。５−アロイル−Ｎ−Ｒ−ピロール
−２−酢酸（ただし、ＲはＨ、低級アルキルまたはベン
ジルである）および類似化合物の製造方法は、米国特許
第3752826、3865840および3952012号（カーソン）に開
示されている。それらの方法では、４−非置換化合物で
はなく４−アルキル置換化合物に関して、「好ましくは
水性媒質中における」低級アルキルアミン、1,3−アセ
トンジカルボン酸ジ（低級アルキル）およびクロロメチ
ル低級アルキルケトン間の反応後、氷冷塩酸中に注いで
式（IX）（ただし、Ｒ、Ｒ′およびＲ″は各々低級アル
キルである）で示される化合物を生成する。

クロロアセトアルデヒドを用いた４−非置換化合物
（IX、Ｒ′＝Ｈ）に関する同様の方法は、米国特許第40
48191号（カーソン）に開示されている。

イギリス国公開出願第2034304A号（マリンクロット、
インコーポレイテッドに譲渡）は、（ａ）アルキルアミ
ン水溶液及び不活性水非混和性有機溶媒から成る２相反
応媒質を生成し、実質的に同時にジカルボキシレートお
よびケトン（またはアルデヒド）を加えるか、または
（ｂ）実質的に同時にジカルボキシレートおよび過剰の
ケトンをアルキルアミン水溶液に加えることによる、式
（IX）（ただし、Ｒ′は水素またはアルキルであり得
る）で示される化合物の製造方法を開示している。好ま
しくはジカルボキシレートおよび過剰のケトンをアルキ
ルアミン分散液に加える。

米国特許第4565878、4565879、4374255、4388468、43
83117、4455433および4333878号を含むエチル・コーポ
レーションに譲渡された幾つかの特許は、カーソン合成
の他の修正法を開示している。米国特許第4565878号
は、水非混和性共溶媒［1,3−アセトンジカルボン酸ジ
（低級アルキル）および生成物の両方に対して高い溶解
度を示すハロゲン化炭化水素］をクロロメチル低級アル
キルケトン、ジカルボキシレートおよび水性低級アルキ
ルアミンから成る混合物に加える方法を開示している。
米国特許第4565789号は、共溶媒としての芳香族炭化水
素の用途を開示している。米国特許第4374255号は、
「固体形成阻害量の低級アルカノール」をケトン／ジカ
ルボキシレート／水性アルキルアミン混合物に加える方
法を開示している。この反応は通常米国特許第4565878
号または同第4565879号に記載された共溶媒の存在下に
行なわれる。米国特許第4388468号は、（ａ）ケトンを6
0℃未満の温度で適当な溶媒（例、芳香族炭化水素類、
塩素化炭化水素類、水またはそれらの混合物）中アルキ
ルアミンおよびジカルボキシレートから成る予め混合し
た冷却溶液に加え、次いで（ｂ）反応混合物を70−100
℃に加熱することを含む、２段階方法を開示している。
米国特許第4383117号は、水溶液に取って代わる無水低
級アルキルアミンの使用および単一相非水性反応媒質の
使用を開示している。米国特許第4455433号は、「25℃
で少なくとも1.3×10−^５の解離定数を有する酸の収量
増進量」を好ましくは有機溶媒中ケトン／ジカルボキシ
レート／（好ましくは無水）低級アルキルアミン混合物
に加える方法を開示している。米国特許第4333878号
は、エナミン（Ｘ）と２−カルボキシ−１−ニトロアル
カン（XI、Ｒ＊＝低級アルキル、トリルまたはベンジ
ル） の反応による式（IX）で示される化合物の合成を開示し
ている。エナミンは、「適当な溶媒、例えばエタノール
またはメタノール」中1,3−アセトンジカルボン酸ジ
（低級アルキル）と低級アルキルアミンを反応させ、次
いで溶媒を濃縮し、こうして生成したカルビノールアミ
ンを加熱脱水して対応するエナミンとすることにより製
造され得る。

米国特許第4363918号においてアルバート等は、好ま
しくは前記酸の水溶液に低級アルキルアミン水溶液をゆ
っくりと加え、次いで１−クロロ−２−アルカノンをゆ
っくりと加えることによる（ただし、これらは共に好ま
しくは20℃またはそれ未満の温度で行なわれる）、1,3
−アセトンジカルボン酸とClCH₂CORおよび低級アルキル
アミンとの反応による式（IX）（ただし、Ｒは低級アル
キル、Ｒ′は水素または低級アルキル、およびＲ″はＨ
である）で示される化合物の合成を開示している。

ヨーロッパ公開出願第92487および105664号（モンテ
ジソン・ソシエタ・ペル・アチオニに譲渡）は、好まし
くはハロケトンをメチルアミンおよびジカルボン酸から
成る水性混合物に加えることによる水溶液中1,3−アセ
トンジカルボン酸またはそのアルカリ金属塩とメチルア
ミンおよびハロ（ケトンまたはアルデヒド）との反応に
よる、式（IX）［ただし、ＲはCH₃およびＲ″はＨおよ
びＲ′はCH₃（前記第92487号）またはＨ（前記第105664
号）である］で示される化合物の製法を開示している。

ピロロピロール類の公知製造方法は、高い容量の有機
溶媒を必要とし、タールを生成しがちであり、大量生産
への規模拡大が困難である。ところが既知の反応よりも
非常に大きな範囲で水性溶媒を用い、大量生産において
容易に使用され得るピロロピロール類の製造方法が発見
された。

〔発明の概要〕

第１の態様において、この発明は、1,3−アセトンジ
カルボン酸ジ（低級アルキル）からの式（XII） ［式中、Ｒは各々独立してＨまたは低級アルキルであ
る］ で示される1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロ
ール−1,7−ジカルボキシレート類の製造に関する。

この製法の概略を次のように表すことができる。

（式中、Ｒは前記の意味、MsはメシルおよびＸはハロゲ
ンである） 第２の態様において、この発明は、この方法における
中間体として有用な式（XIII）、（XV）および（XVII）
で示される新規化合物に関する。

別の態様において、この発明は、式（XIII）および
（XVI）で示される化合物の製造方法に関する。

別の態様において、この発明は、式（XII）で示され
る化合物からの式（Ｉ）で示される化合物の製造方法で
あって、さらに、 （ａ）式（XII）（ただし、Ｒ基は共に水素である）で
示される化合物をエステル化して式（XVIII）（ただ
し、１位のＲ基はアルキルである）で示される化合物を
生成し、 （ｂ）式（XVIII）で示される化合物を脱炭酸して式（X
IX） で示される化合物を生成し、そして （ｃ）式（XIX）で示される化合物をアミドまたはモル
ホリドによりアロイル化して式（Ｉ）または（I A） ［式中、Arは置換または非置換フェニル、２−もしくは
３−フリル、２−もしくは３−チエニル、または２−も
しくは３−ピリルであって、置換されている場合は、環
の置換可能な位置に１個またはそれ以上の低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロ基を有することができ、
およびＲは水素（式Ｉ）または１〜12個の炭素原子を有
するアルキル（式I A）である］ で示される化合物を生成する 段階を含む方法に関する。

別の態様において、この発明は、式（XII）で示され
る化合物からの式（Ｉ）で示される化合物の製造方法で
あって、さらに、 （ａ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される
化合物の医薬的に許容し得る塩に変換するか、または （ｂ）式（Ｉ）で示される化合物の塩を式（Ｉ）で示さ
れる対応する遊離化合物に変換するか、または （ｃ）式（Ｉ）で示される化合物をエステル化するか、
または （ｄ）式（I A）で示されるエステルを式（Ｉ）で示さ
れる対応する遊離化合物に変換する 段階の１つまたはそれ以上を含む方法に関する。

これらの段階を下記反応式により示すことができる。

［式中、Ｒは前記の意味およびＲ′は置換または非置換
フェニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−
チエニル、または２−もしくは３−ピリルであって、置
換されている場合は、環の置換可能な位置に１個または
それ以上の低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ基
を有することができる］ 〔発明の詳細な記載〕 （定義） 特記しない限り、特許請求の範囲を含むこの明細書中
で使用されている次の語は下記の意味を有するものとす
る。

一般にＲ（これはまた「低級アルキル」ではなく、水
素を表すこともあり得る）により表される「低級アルキ
ル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝状また
は環状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル、ヘキシル、
シクロヘキシル等を包含する。好ましい低級アルキルは
メチル、エチルおよびｎ−プロピルであり、特に好まし
い低級アルキルはメチルである。１個より多いアルキル
基が所定の分子に存在する場合、特記しない限り各々独
立して「低級アルキル」から選択され得る。

「低級アルコキシド」、「低級アルカノール」、「低
級アルキルアミン」、「低級アルキルエステル」および
同様の語は、アルコキシド類、アルカノール類、アルキ
ルアミン類、アルキルエステル類等［この（または各々
の）アルキル基は前記「低級アルキル」である］を包含
する。

一般にＸにより表される「ハロゲン」は、塩素、臭素
またはヨウ素を包含する。好ましいハロゲンは塩基およ
び臭素である。

「非プロトン極性溶媒」は、例えばハロゲン化炭化水
素、例、メチレンクロリド、クロロホルム等のような水
非混和性、または例えばテトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグ
リムとしても知られている）、ジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等のよう
な水混和性であり得る有機溶媒を包含する。また溶媒は
小比率の非プロトン非極性溶媒、例えばシクロヘキサ
ン、トルエン等のような炭化水素類を含有し得るが、た
だし、溶媒特性は極性溶媒により大きく決定されるもの
とする。

「弱塩基」は、弱酸のアルカリ金属またはアルカリ土
類金属塩、例えば酢酸ナトリウム、重炭酸カリウム等、
または同等のpHをもたらす緩衝混合物（例、NaH₂PO₄/Na
₂HPO₄）を包含する。

「強塩基」は、ナトリウム、カリウム、ルビジウムお
よびセシウムのようなアルカリ金属を含むアルカリ金属
水酸化物、低級アルコキシド類、立体障害アミン（hine
red amine）類例えばジ（低級アルキル）アミン類およ
びビス（トリ低級アルキルシリル）アミン類、水素化物
等の塩基を包含し、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、
カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナ
トリウム、リチウムジ（イソプロピル）アミン、リチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミン等が挙げられる。

Msにより表される「メシル」または「メシレート」
は、特にメタンスルホニルを指すが、エタンスルホニ
ル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等の
ような他の等価のアルキル−またはアリールスルホニル
類も含む。

「アリール」または「Ar」は、置換または非置換１価
不飽和基、例えばフェニル、２−もしくは３−フリル、
２−もしくは３−チエニル、または２−もしくは３−ピ
リルを包含し、置換されている場合環の任意の置換可能
な位置に１個またはそれ以上の低級アルキル、低級アル
コキシまたはハロ基を有し得るものとする。フェニルお
よびｐ−メトキシフェニルが好ましい。

「水混和性共溶媒」は、低級アルカノール類、ジ（低
級アルキル）ケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、スルホラン、ジメチルホルムアミド等を包含する。
好ましい共溶媒は、メタノール、アセトン並びに同様な
C₁またはC₂アルキルアルコール類およびケトン類であ
る。

「医薬的に許容し得る塩」は、ナトリウム、カリウ
ム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウ
ム、第１鉄、亜鉛、銅、マンガン（II）、アルミニウ
ム、第２鉄、マンガン（III）塩等を含む無機塩基から
誘導された塩類を包含する。下線のものが好ましい。医
薬的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導された塩類
は、第１、第２および第３アミン類、天然置換アミン類
を含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン
交換樹脂を含み、例えばイソプロピルアミン、トリメチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノ
エタノール、２−ジ−エチルアミノエタノール、トロメ
タミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニ
ン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミ
ン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミ
ン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラ
ジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン
樹脂等がある。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプ
ロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、ピ
ペリジン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コ
リンおよびカフェインである。

「医薬的に許容し得るエステル類」は、１〜12個の炭
素原子を有する分枝状または直鎖炭化水素由来のアルキ
ルエステル類を包含する。代表的なアルキルエステル基
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｔ−ブチル、イソアミル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシル、オクチル、ノニル、イソデシル、６−
メチルデシルおよびドデシルである。

（出発物質および精製） 1,3−アセトンジカルボン酸ジメチルは、1,3−アセト
ンジカルボン酸として商業的に入手可能であり（オルド
リッチ）、また３−オキソペンタン二酸としても知られ
ている。他の1,3−アセトンジカルボン酸ジ（低級アル
キル）類は、当業界によく知られているエステル化技術
により、ジメチルエステルまたは好ましくはジ酸から容
易に製造され得る。しかしながら、アルキル基を変えて
も特に有利な点は無いため、ジメチルエステル（Ｒ＝CH
₃）が好ましい。

式（XIII）、（XIV）、（XV）および（XVI）で示され
る出発物質および中間体は、所望により、濾過、蒸留、
結晶化、クロマトグラフィー等を含む常用の技術を用い
て単離され得るが、これらの方法に限定されるわけでは
ない。かかる物質の特徴は、物理定数およびスペクトル
データを含む常套手段を用いて明らかにされ得る。

［式（XIII）で示される化合物の製造］ １段階では、２−ハロエチルアミンヒドロハライド塩
との直接反応または２−ヒドロキシエチルアミン（２−
アミノエタノール）との反応、次いでハライドによるヒ
ドロキシ基の置換により、３−（２−ハロエチルアミ
ノ）−２−（ペンテン二酸ジ（低級アルキル）（「ハロ
エナミン」）が、1,3−アセトンジカルボン酸ジ（低級
アルキル）から製造される。

１段階では、Ｉ法（この方が好ましい）として、1,3
−アセトンジカルボン酸ジ（低級アルキル）を水溶液中
２−ハロエチルアミンヒドロハライド塩により処理する
この溶液は好ましくは５〜12、さらに好ましくは５〜８
のpHを有する。一般には、反応溶媒として弱塩基、例え
ば酢酸ナトリウムの水溶液を用いてpHを制御するが、所
望により他のpH制御方法も使用され得る。反応体を所望
に従い同時または連続して加え得るが、その溶液がアセ
トンジカルボキシレートを含んでいない場合、アジリジ
ンの形成を避けるために、２−ハロエチルアミンヒドロ
ハライドを塩基性溶液中に入れないことが望ましい。一
般的に、２−ハロエチルアミンヒドロハライドおよびア
セトンジカルボキシレートを水に同時または記載した順
に溶かし、固体弱塩基を加えて反応混合物を製造する。
この反応は、好ましくは０〜35℃、さらに好ましくはほ
ぼ室温、すなわち約20〜30℃の温度で、好ましくは約15
分〜24時間、さらに好ましくは約４〜18時間に亙って行
なわれる。中間体３−（２−ハロエチルアミノ）−２−
ペンテン二酸ジ（低級アルキル）（「ハロエナミン」）
が一般的に結晶化するが、これはＥおよびＺ異性体混合
物として濾過により単離され得る。Ｒは各々好ましくは
メチル、Ｘは好ましくはBrまたはClであり、pH制御には
酢酸ナトリウムを用いるのが好ましい。

１段階では、II法として、1,3−アセトンジカルボン
酸ジ（低級アルキル）を非プロトン極性溶媒中２−ヒド
ロキシエチルアミン（２−アミノエタノール）により処
理してヒドロキシエナミン（XIV）を生成し、次いでメ
シルエナミン（XV）を介してハロエナミン（XIII）に変
換する。この変換はメシルエナミン段階で停止し得、所
望によりメシルエナミンは直接閉環され得る（２段階、
II法）。一般的には、ジカルボキシレートを溶媒に溶か
し、２−ヒドロキシエチルアミンを生成した溶液にゆっ
くりと加え、反応の間に生成した水を共沸蒸留により除
去する。ヒドロキシエナミンはあまり厳重ではない条件
下で生成され得るが（例、米国特許第4089969号参
照）、ヒドロキシエナミンの無水溶液が次の反応に必要
とされるため、非プロトン性媒質中でヒドロキシエナミ
ン生成を行うのが好都合である。生成した溶液はヒドロ
キシエナミンのＥおよびＺ異性体混合物を含み、次の段
階において精製せずに使用され得る。１段階、Ｉ法の場
合と同様、好ましいＲはメチルである。好ましい溶媒は
ジクロロメタンである。

第３アミンのような有機塩基の存在下、所望により非
プロトン極性溶媒の存在下におけるメシルクロリドによ
るヒドロキシエナミン（XIV）のエステル化は、約−10
℃ないし室温、好ましくは約０〜10℃の温度で行なわれ
る。好都合には、適当な温度に冷却しておいた前の反応
からの溶液に第３アミンを加え、メシルクロリドを約30
分〜10時間、一般的には約２〜５時間に亙って生成した
溶液にゆっくりと加える。生成したメシルエナミン（X
V）の溶液を水により急冷し、溶媒を有機相から除去し
てメシルエナミン（XV）のＥおよびＺ異性体混合物を得
るが、これは次の反応においてそれ以上精製せずに使用
され得る。ただし、メシルエナミンを最初にハロエナミ
ンに変換せずに直接閉環する場合は精製を行うのが好ま
しい。

非プロトン極性溶媒中室温程度ないし溶媒の環流温
度、例えば約30〜100℃の温度で、試薬および反応温度
により異なるが１〜30時間、例えば５〜20時間、無水ア
ルカリハライド、好ましくは臭化物またはヨウ化物例え
ばヨウ化ナトリウム、臭化リチウム等と反応させること
により、メシルエナミン（XV）を対応するハロエナミン
（XIII）に変換する。ハロエナミン（XIII）は、反応混
合物に水を加え、有機相を洗浄し、溶媒を除去してハロ
エナミンのＥおよびＺ異性体混合物を得、これを好都合
には再結晶化により精製することにより容易に単離され
得る。

［式（XII）で示される化合物の製造］ ２段階では、１段階からのハロエナミン（XIII）また
はメシルエナミン（XV）を非プロトン極性溶媒中強塩基
により閉環する。

２段階（Ｉ法）では、ハロエナミン（XIII）を２−ハ
ロアセトアルデヒド、XCH₂CHO（式中、Ｘは前記の意味
である）により処理する。この処理は、好ましくはpH4.
5〜10、好ましくは５〜8.5の水溶液中で行なわれる。反
応は好ましくは０〜65℃、さらに好ましくは室温程度で
約１〜48時間、好ましは６〜24時間行なわれる。Ｘは好
ましくはBrであり、pH制御は、好ましくは溶液中弱塩
基、例えば酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムの存
在により達成される。この処理は好ましくは10〜50容量
％の水混和性共溶媒、例えばアセトンの存在下に行なわ
れる。

弱塩基および２−ハロアセトアルデヒドの水溶液にハ
ロエナミン（XIII）を加える。また好ましくは水混和性
共溶媒も加える。混合物を適当な時間攪拌し、Ｎ−（２
−ハロエチル）ピロール（XVI）を濾過により単離す
る。２−ハロアセトアルデヒドは商業的に入手され得る
か、または任意の望ましい方法により製造され得る。好
ましい２−ブロモアセトアルデヒドの場合、典型的な製
造方法は、２−ブロモアセトアデヒド・ジ（低級アルキ
ル）アセタール、低級アルキル・1,2−ジブロモアエチ
ルエーテル、1,2−ジブロモエチルアセテート等の酸加
水分解を含むが、その結果各々２−ブロモアセトアルデ
ヒド水溶液を生成し、これが弱塩基に加えられ得る。

２段階、II法（この方が好ましい）では、一般的にハ
ロエナミン（XIII）を溶媒に溶かし、１〜２当量、好ま
しくは1.1〜1.5当量の強塩基を固体形態で加える。塩基
が溶媒に不溶性の場合、相間移動触媒、例えばテトラア
ルキルアンモニウムハライド等を加えて反応速度を速め
るのが望ましいこともあり得る。この反応は、好ましく
は約15〜35℃、さらに好ましくは室温程度で約１〜30時
間に亙って行なわれる。生成した環状エナミン（XVII）
は、例えば溶液の水抽出および溶媒の濃縮により単離さ
れ得、好都合にには蒸留（例、クーゲルロール）および
／または再結晶化により精製され得る。ＥおよびＺ異性
体は所望により分離され得るが、それらは共に３段階で
反応するため、分離は不要である。Ｘは好ましくはBrで
ある。そして好ましくは強塩基および溶媒は、ジクロロ
メタン中ナトリウムメトキシド、テトラヒドロフランま
たはジメチルスルホキシド中水酸化ナトリウム、テトラ
ヒドロフラン中水素化ナトリウム等である。

２段階、III法［メシルエナミン（XV）の閉環］で
は、前記方法と同様の方法を行うが、使用される塩基の
量は一般的に例えばメシルエナミンに基づき６当量程度
まで多くなり、反応条件はさらに厳しくなる（例えば溶
媒還流温度程度まで温度は高くなり、時間は長くな
る）。好ましい塩基／溶媒の組合わせは水酸化ナトリウ
ム水溶液／ジクロロメタンであり、相間移動触媒を使用
する。

最後に、３段階、Ｉ法では、Ｎ−（２−ハロエチル）
ピロール（XVI）を非プロトン極性溶媒中１〜２当量、
好ましくは約1.1〜1.5当量の強塩基により閉環する。さ
らにこの工程は、ジエステルを鹸化してジカルボン酸
（XII、Ｒ＝Ｈ）を得る工程を含み得、好都合には閉環
工程により得られたジエステル溶液において実施され得
る。

好ましいＸはBrまたはClである。強塩基は好ましくは
リチウム立体障害アミン（hindered amine）、例えばリ
チウムジ（イソプロピル）アミンまたはリチウムビス
（トリメチルシリル）アミンであり、溶媒は好ましくは
テトラヒドロフランである。他の適当な強塩基／溶媒の
組合わせ例としては、ジメチルスルホキシド中水酸化ナ
トリウムおよびメタノール中カリウムメトキシドがある
（ただし、後者は多量のＮ−ビニルピロール不純物を生
じる傾向にある）。Ｎ−（２−ヨードエチル）ピロール
の閉環におけるジメチルホルムアミド中水素化ナトリウ
ムの使用は、例えば米国特許第4089969号により公知で
ある。

式（XVI）で示される化合物を非プロトン極溶媒に溶
かし、約−10〜35℃の温度、例えば室温で強塩基の溶液
をゆっくりと（すなわち、約１〜24時間、例えば約２〜
８時間にわたって）加え、生成した溶液を攪拌すると、
ピロロ−ピロールジエステル（XII）の溶液が得られ
る。強塩基がリチウムジ（イソプロピル）アミンである
とき、反応温度は好ましくはＸ＝Brの場合０〜10℃、お
よびＸ＝Clの場合156〜30℃である。化合物（XII）は溶
媒の除去および慣用の有機化学的手段による精製により
溶液から回収され得るか、または、さらに普通はジカル
ボン酸（XII、Ｒ＝Ｈ）に直接変換され得る。

３段階（法II）では、ピロロ−ピロールのピロール環
は、環状エナミン（XVII）と２−ハロアセトアルデヒ
ド、XCH₂CHO（ただし、Ｘは前記の意味である）との反
応により生成される。この工程は好ましくはpH4.5〜1
0、好ましくは58.5の水溶液中で行なわれる。反応は好
ましくは15〜35℃、さらに好ましくは室温程度で約１〜
10時間、好ましくは２〜５時間行なわれる。Ｘは好まし
くはBrであり、pH制御は好ましくは溶液中弱塩基（例、
酢酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウム）の存在により
達成される。この工程は好ましくは10〜50容量％の水混
和性共溶媒、例えばメタノールの存在下に行なわれる。

一般的に、環状エナミン（XVII）を２−ハロアセトア
ルデヒドおよび弱塩基から成る水溶液に加える。好まし
くは水混和性共溶媒もまた加える。混合物を適当な時間
攪拌し、生成した式（XII）で示される化合物は例えば
溶媒の濃縮により反応混合物から単離され、所望により
精製され得る。２−ハロアセトアルデヒドは商業的に入
手され得るか、または任意の望ましい方法により製造さ
れ得る。好ましい２−ブロモアセトアルデヒドの場合、
典型的な製造方法は２−ブロモアセトアルデヒド・ジ
（低級アルキル）アセタール、低級アルキル・1,2−ジ
ブロモエチルエーテル、1,2−ジブロモエチルアセテー
ト等の酸加水分解を含む、その結果各々２−ブロモアセ
トアルデヒド水溶液を生成する。

ジカルボン酸（XII、Ｒ＝Ｈ）を所望する場合、ジエ
ステルを慣用の化学的手段、すなわち共塩基との反応に
より鹸化してエステル基を除去し、酸で所することによ
りジカルボン酸を生成し得る。ジエステルをアルカリ金
属水酸化物または炭酸塩の水溶液、例えば水酸化ナトリ
ウム溶液（これはまたは水混和性共溶媒、例えばメタノ
ールも含み得る）に室温程度ないし溶媒還流温度の温度
で約30分〜24時間、例えば１〜４時間溶かす。次いで冷
却した溶液を強塩基、例えば35％塩酸水溶液により酸性
化するとジカルボン酸が沈澱するが、これは濾過により
除去され得る。ジカルボン酸は常套手段、特に好都合に
は水溶液からの再結晶化により精製され得る。鹸化は単
離された物質において実施され得るが、好都合には前記
閉環反応で生成された溶液において実施され得る。例え
ば、水を溶液に加え、非プロトン極性溶媒を少なくとも
部分的に蒸留により除去し得、強塩基、例えば水酸化ナ
トリウムを生成したピロロ−ピロールジエステル溶液に
加え、溶媒をさらに部分的に除去し（所望により、また
は必要な場合）、強酸例えば35％塩酸水溶液を加え得
る。溶液から沈澱したジカルボン酸を濾過により除去し
得る。ジカルボン酸は、常用の化学的手段、特に好都合
には水溶液からの再結晶化により精製され得る。

次に、生成したジカルボン酸（XII、Ｒ＝Ｈ）のＣ−
１基は、塩化水素の存在下低級脂肪族アルコール、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブ
タノール等を用いた処理により選択的にエステ化されて
式（XVIII）で示され対応する1,2−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボキシレート−７−
カルボン酸アルキルを生成し得る。この反応は約１〜約
４時間約０℃〜約50℃の温度で行なわれる。

モノエステル化化合物（XVIII）を脱炭酸して式（XI
X）で示される対応する化合物を得る処理は、約230℃〜
約280℃のオーダーの高温で反応完了に充分な時間加熱
することにより達成される。反応の経過は、二酸化炭素
の放出速度および薄層クロマトグラフィーにより追跡す
ることができ、脱炭酸は一般に約45〜約90分以内に完了
する。反応生成物、すなわち1,2−ジヒドロ−3H−ピロ
ロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸アルキルおよ
びその誘導体（XIX）は、クロマトグラフィー技術によ
り精製され得る。別法として、また特に小分量（batc
h）の化合物（XVIII）の脱炭酸の場合、反応生成物（XI
X）は反応容器から直接蒸留され得る。

式（XIX）で示される化合物の縮合は、アミドまたは
モルホリドを用いる２方法のいずれか一方で達成され得
る。

式（XIX）で示される化合物を、式 （式中、R¹は前記置換基の１つである） で示されるアミドと縮合すると、対応する５−アロイル
−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１
−カルボン酸アルキル（I A）が生成する。この反応
は、不活性雰囲気下、不活性有機非プロトン性溶媒中オ
キシ塩化リンの存在下に還流温度で約１〜約175時間、
次いで還流状態で酢酸ナトリウムの存在下に約２〜約10
時間行なわれる。別法として、オキシ塩化リンの代わり
に他の酸塩化物例えばホスゲンまたはオキサリルクロリ
ドも使用され得る。好ましい具体例では、この縮合は、
適当な溶媒中化合物（XIX）の溶液を同じ溶媒中所望の
アミドおよびオキシ塩化リンを共に1.1〜５モル当量含
む予め還流した混合物に加え、こうして得られた反応混
合物を約６〜約72時間アルゴン雰囲気下で還流させた
後、そこに約３〜約10モル当量の酢酸ナトリウムを加
え、さらに約４〜約６時間還流させることにより行なわ
れる。この反応における適当な溶媒は、ハロゲン化炭化
水素例えばジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等、ジメトキシエタンおよびテ
トラヒドロフランである。好ましい溶媒は1,2−ジクロ
ロエタンである。

使用され得る代表的なN,N−ジメチルアリールアミド
類は、N,N−ジメチル−ベンズアミド、N,N−ジメチル−
ｏ−トルアミド、N,N−ジメチル−ｍ−トルアミド、N,N
−ジメチル−ｐ−トルアミド、N,N−ジメチル−ｐ−エ
チル−ベンズアミド、N,N−ジメチル−ｏ−プロピル−
ベンズアミド、N,N−ジメチル−ｍ−ブチル−ベンズア
ミド、N,N−ジメチル−ｏ−メトキシ−ベンズアミド、
N,N−ジメチル−ｍ−メトキシ−ベンズアミド、N,N−ジ
メチル−ｐ−エトキシ−ベンズアミド、N,N−ジメチル
−ｐ−イソプロピル−ベンズアミド、N,N−ジメチル−
ｏ−クロロ−ベンズアミド、N,N−ジメチル−ｍ−クロ
ロ−ベンズアミド、N,N−ジメチル−ｐ−クロロ−ベン
ズアミド、N,N−ジメチル−ｏ−フルオロ−ベンズアミ
ド、N,N−ジメチル−ｐ−フルオロ−ベンズアミド、N,N
−ジメチル−ｍ−ブロモ−ベンズアミドおよびN,N−ジ
メチル−ｐ−ブロモ−ベンズアミドである。これらのア
ミド類は公知の商業的に入手可能な化合物であるか、ま
たは対応する酸から常法により、すなわち酸塩化物に変
換後ジメチルアミンで処理することにより製造され得
る。

アロイルモルホリドを使用する場合、式（XIX）で示
される化合物を、無機酸ハライド、例えばPOCl₃、POB
r₃、SOCl₂等、好ましくはPOCl₃の存在下に式 （式中、Arは前記の意味である） で示されるアロイルモルホリドにより処理する。相対量
は厳密ではない。所望により、不活性有機溶媒は、例え
ばエタンジクロリド、クロロホルムまたは四塩化炭素、
好ましくはメチレンクロリドもこの混合物に含有され得
る。しかしながら、すべての場合において溶媒の存在は
特に有益ではない。混合物を約0.5〜36時間、好ましく
は１〜５時間約30〜50℃、好ましくは40〜45℃で振動、
好ましくは攪拌する。

不活性溶媒、最も好ましくはCH₂Cl₂中式（XIX）で示
されるピロロピロール基質の溶液を上記混合物に加え
る。反応体の比率も厳密ではないが、基質のモル量は製
造されたモルホリド／ハライド混合物において少数の反
応体のモル量よりも僅かに少ないのが好ましい。所望の
反応が行なわれるまで、通常約１〜８時間、さらに多く
の場合1.5〜３時間生成した反応混合物を約30〜70℃、
好ましくは40〜45℃に保つ。

この時点までの全工程は、水分を排除するために不活
性雰囲気下で行なわれる。無水気体であればすべて使用
され得るが、窒素が最も好都合な選択である。反応が拡
大されると、関与し得る表面積の比率が少なくなるため
周囲空気中の水分の問題は小さくなる。しかしながら、
日常的な問題として窒素の使用が賢明であることが判っ
た。

この時点で生成された中間体は好便には単離され得な
いが、式（I A）で示されるエステルまたは式（Ｉ）で
示される遊離酸に加水分解する必要がある。

式（Ｉ）で示される化合物の製造が望ましい場合、単
一段階法が好ましい。この具体例では、反応混合物を強
塩基、例えば無機水酸化物または炭酸塩、好ましくは水
酸化ナトリウムを極性溶媒に溶かした溶液、好ましくは
水溶液中に注ぐ。かなり過剰の塩基を用いる。次いで反
応が完了するまで混合物を約30〜100℃、好ましくは40
〜60℃に保つ。

別法として、２段階法を使用すべき場合、または式
（I A）で示される化合物を製造すべき場合、約３〜約1
0モル当量の酢酸ナトリウムまたは他の弱塩基を直接反
応混合物に加え、混合物を還流させて約４〜６時間の期
間さらに反応を続行させ得る。この期間の終わりに式
（I A）で示される化合物が生成される。

続いて式（Ｉ）で示される化合物に変換する場合、水
性または水性低級脂肪族アルコール（メタノール、エタ
ノール等）溶液中アルカリ金属水酸化物または炭酸塩を
用いた常法によりさらに加水分解を行う。温度は室温程
度ないし還流温度であり、反応時間は約15分〜約３時間
である。好ましくは、加水分介は約30分間還流温度で水
性メタノール中炭酸カリウムを用いて行なわれる。

式（I A）で示される化合物におけるアルキルエステ
ル基のアルカリ加水分解後、式（Ｉ）で示される対応す
る遊離酸が得られる。この加水分解は、不活性雰囲気
下、約15分〜約２時間、ほぼ室温〜還流温度で水性低級
脂肪族アルコール（例えばメタノール、エタノール等）
中、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等を用いて常法により行なわれる。
好ましい具体例では、この加水分解は還流温度で約30分
間水性メタノール中炭酸カリウムを用いて行なわれる。

式（Ｉ）で示される遊離酸は、常法、例えば（ａ）無
機強酸の存在下所望のエステルに対応するアルコール、
（ｂ）エーテル性ジアゾアルカンまたは（ｃ）炭酸リチ
ウムの存在下所望のアルキルヨージドを用いた処理によ
り１〜12個の炭素原子を有する他のアルキルエステルに
変換され得る。

式（Ｉ）で示される化合物の塩誘導体は、遊離酸を適
量の医薬的に許容し得る塩基で処理することにより製造
される。この反応は、水単独または水を不活性水混和性
有機溶媒と組合わせた中で約０℃〜約100℃、好ましく
は室温で行なわれる。代表的な不活性水混和性有機溶媒
には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブ
タノール、アセトン、ジオキサンまたはテトラヒドロフ
ランがある。式（Ｉ）で示される化合物と使用される塩
基のモル比については、特定の塩に関して望ましい割合
を提供するモル比を選択する。

ただし、式（Ｉ）で示される化合物を生成するこれら
の方法は、全部例えば米国特許第4089969号および同435
3829号に記載されている。

〔実施例〕

以下、実施例によりこの発明を説明するが、発明の範
囲を限定するわけではない。

実施例１ ３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン二酸ジ
メチルの製造（１段階、Ｉ法） （Ａ）２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（12.35g、
60ミリモル）を室温（20℃）で攪拌しながら水（30ml）
に溶かし、1,3−アセトンジカルボン酸ジメチル（10.0
g、57ミリモル）を加えた。５〜10分後、固体無水酢酸
ナトリウム（14.35g、175ミリモル）を加え、攪拌を続
けた。約80分後、３−（２−ブロモエチルアミノ）−２
−ペンテン二酸ジメチルの沈澱が開始し、溶液を室温で
17時間攪拌した。濃厚なスラリーを冷水（20ml）で希釈
し、０〜５℃で30分間熟成し、濾過し、沈澱を冷（０〜
５℃）水（50ml）で洗浄し恒量達成まで乾燥することに
より、白色固体として13.9g（収率86％）の３−（２−
ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン二酸ジメチル（mp
71−72℃）が得られた。

NMR（CDCl₃）：δ:8.80（1H、広一重線）、4.60（1H、
一重線）、3.85（3H、一重線）、3.77（3H、一重線）、
3.35−3.72（4H、広多重線）、3.25（2H、一重線）。

（Ｂ）この実施例の（Ａ）項の方法において２−ブロモ
エチルアミン臭化水素酸塩の代わりに２−クロロエチル
アミン塩酸塩（7.0g、60ミリモル）を用いると、白色固
体（mp75−76℃）として10.8g（収率80％）の３−（２
−クロロエチルアミノ）−２−ペンテン二酸ジメチルが
得られた。

NMR（CDCl₃）：δ:8.80（1H、広一重線）、4.60（1H、
一重線）、3.75（3H、一重線）、3.65（3H、一重線）、
3.60（4H、多重線）、3.27（2H、一重線）。

（Ｃ）この実施例の（Ａ）または（Ｂ）項の方法におい
て1,3−アセトンジカルボン酸ジメチルの代わりに、 1,3−アセトンジカルボン酸ジエチル、 1,3−アセトンジカルボン酸ジプロピル、 1,3−アセトンジカルボン酸ジ（ｉ−プロピル）、 1,3−アセトンジカルボン酸ジ（ｔ−ブチル）、 または 1,3−アセトンジカルボン酸ジヘキシル を用いると、それぞれ、 ３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン二酸
ジエチル、 ３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン二酸
ジプロピル、 ３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン二酸
ジ（ｉ−プロピル）、 ３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン二酸
ジ（ｔ−ブチル）、 ３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン二酸
ジヘキシル、 ３−（２−クロロエチルアミノ）−２−ペンテン二酸
ジエチル、 ３−（２−クロロエチルアミノ）−２−ペンテン二酸
ジプロピル、 ３−（２−クロロエチルアミノ）−２−ペンテン二酸
ジ（ｉ−プロピル）、 ３−（２−クロロエチルアミノ）−２−ペンテン二酸
ジ（ｔ−ブチル）、または ３−（２−クロロエチルアミノ）−２−ペンテン二酸
ジヘキシル が得られる。

実施例２ ３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン二酸ジ
メチルの製造（１段階、II法） （Ａ）1,3−アセトンジカルボン酸ジメチル（196.1g、
1.13ミリモル）を、攪拌棒を含む３の３頸フラスコに
入れ、温度計、還流冷却器上の水分抽出器および滴下漏
斗を取り付け、次いでフラスコを窒素によりパージし
た。抽出器をジクロロメタンで満たし、ジクロロメタン
（800ml）をフラスコに加えた。エタノールアミン（68.
8g、1.13モル）を10分間に亙って滴下漏斗により加え、
混合物を30℃に暖めた。次いで混合物を264時間還流下
に加熱すると、この間に薄層クロマトグラフィーは非常
に少量の残留ジカルボキシレートの残存を示し、20mlの
水が抽出器に集まった。

３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−ペンテン
二酸ジメチル溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン
（235ml、170.6g、1.69モル）を一度で加えた。メタン
スルホニルクロリド（168.8g、1.47モル）を3.75時間に
亙って温度を５〜７℃に高めながら滴下漏斗により滴下
した。最後の10mlのメタンスルホニルクロリドを加える
と、中黄色スラリーは黄−オレンジ色に濃くなった。混
合物をさらに２時間０℃で攪拌し、水（250ml）を加え
た。有機相を水（４×500ml）および食塩水（250ml）で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで一夜乾燥した。濾過
後、溶媒を50℃で減圧下回転蒸発器で濃縮すると、赤色
油状物として310.0g（収率93％）の３−（２−メタンス
ルホニルエチルアミノ）−２−ペンテン二酸ジメチルが
得られた。必要に応じ、または所望により、メシルエナ
ミンはこの時点で精製され得、下記方法によりハロエナ
ミンに変換されるか、または２段階、II法で直接使用さ
れ得る。

３−（２−メタンスルホニルエチルアミノ）−２−ペ
ンテン二酸ジメチル（156.3g、529ミリモル）を、機械
的スターラー、温度計および還流冷却器を備えた２の
３頸フラスコに加えた。ジクロロメタン（750ml）を加
え、メシレートが完全に溶解するまで攪拌し、無水臭化
リチウム（69.0g、794ミリモル）を加え、混合物を35℃
で19時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水（250m
l）を加え、次いで５分間攪拌し、相を分離した。有機
相を水（３×250ml）および食塩水（150ml）で洗浄し、
無水炭酸カリウムで15分間乾燥した。減圧下（50℃）溶
媒を回転蒸発させると、黄色油状物として128.4gの粗３
−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン二酸ジメ
チルが得られ、これは急速に固化して黄色固体が得られ
た。粗物質を沸騰ヘキサン（５×750ml）中に抽出し、
ヘキサンから再結晶化することにより精製し、ポット残
留物を抽出および再結晶化すると、白色針状結晶として
合計90.8g（収率61.2％）の３−（２−ブロモエチルア
ミノ）−２−ペンテン二酸ジメチルが得られた。MRスペ
クトル（CDCl₃）は、19:1のZ/E比を示し、三日後CDCl₃
溶液を再測定すると、4:1Z/E比を示した。２種の異性体
は分離しなかった。

（Ｂ）この実施例の（Ａ）項の方法と同様であるが、臭
化リチウムの代わりにヨウ化ナトリウム、ジクロロメタ
ンの代わりにアセトンまたはアセトニトリルを用いる
と、各場合において明褐色油状物として粗３−（２−ヨ
ードエチルアミノ）−２−ペンテ二酸ジメチルが得られ
た。これらは常法により精製され得る。

（Ｃ）臭化リチウムの代わりに塩化リチウムを用い、こ
の実施例の（Ａ）項と同様の方法を用いると、３−（２
−クロロエチルアミノ）−２−ペンテン二酸ジメチルが
得られる。

（Ｄ）同様に、この実施例の（Ａ）〜（Ｃ）項の手順に
おいて他の1,3−アセトンジカルボン酸ジ（低級アルキ
ル）を用いると、他の３−（２−ハロエチルアミノ）−
２−ペンテン二酸ジ（低級アルキル）が得られる 実施例３ Ｎ−（２−ブロモエチル）−３−メトキシカルボニル−
２−ピロール酢酸メチルの製造（２段階−Ｉ法）。

（Ａ）（Ｉ法）２−ブロモアセトアルデヒドジエチルア
セタール（42.2g、214ミリモル）を、機械的スターラ
ー、還流冷却器および温度計を備えた100mlの３頸フラ
スコに加えた。水（16ml）に溶かした臭化水素酸（９モ
ル、4.0ml、36ミリモル）を加え、混合物を１時間還流
加熱し、次いで室温に冷却すると、２−ブロモアセトア
ルデヒド溶液が得られた。

酢酸ナトリウム（41.0g、500ミリモル）を２−ブロモ
アセトアルデヒド溶液に加え、５分間攪拌したが、この
時点で溶液のpHは６であった。フラスコを冷水道水浴に
入れ、３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン
二酸ジメチル（20.0g、71ミリモル）を加え、次いでイ
ソプロパノール（40ml）を加え、溶液を室温（25℃）で
攪拌した。約35分以内に固体は全部溶解し、90分以内に
沈澱の形成が始まった。攪拌を室温で20時間続け、次い
で溶液を０℃に冷却し、その温度で１時間攪拌し、次い
できめの粗いフリットにより濾過した。沈澱を氷冷水
（400ml）および氷冷イソプロパノール（150ml）で洗浄
し、乾燥すると、明黄褐色固体として15.7g（収率72
％）の粗Ｎ−（２−ブロモエチル）−３−メトキシカル
ボニル−２−ピロール酢酸メチルが得られた（mp129−1
30.5℃）。

NMR（CDCl₃）：δ:6.58（2H、４重線）、4.20（2H、３
重線）、4.10（2H、一重線）、3.75（3H、一重線）、3.
65（3H、一重線）、3.50（2H、３重線）。

（Ｂ）（Ｉ法）２−ブロモアセトアルデヒドジエチルア
セタール（20.9g、106ミリモル）を、攪拌棒、還流冷却
器および温度計を取り付けた100mlの３頸フラスコに加
えた。水（54ml）に溶かした臭化水素酸（48.5％、17.7
g、106ミリモル）を加え、混合物を３時間40℃に加熱
し、次いで室温に冷却し、ヘキサン（100ml）により抽
出して２−ブロモアセトアルデヒド溶液を得た。

加水分解溶液を、０℃で１時間、水（15ml）中酢酸ナ
トリウム（17.8g、212ミリモル）の機械的に攪拌された
スラリーに加え、次いでさらに10分間攪拌した。３−
（２−クロロエチルアミノ）−２−ペンテ二酸ジメチル
（20.0g、85ミリモル）を加え、次いでアセトン（50m
l）を加え、溶液を室温に放暖し、20時間攪拌した。生
成したスラリーを０℃に冷却し、その温度で４時間保
ち、次いできめの粗いフリットにより濾過した。沈澱を
水（300ml）で洗浄し、乾燥すると、白色結晶として19.
9g（収率90％）のＮ−（２−クロロエチル）−３−メト
キシカルボニル−２−ピロール酢酸メチル（mp110−111
℃）が得られた。

NMR（CDCl₃）：δ:6.65（2H、４重線）、4.25（2H、３
重線）、4.18（2H、一重線）、3.82（3H、一重線）、3.
75（2H、三重線）、3.73（3H、一重線）。

（Ｃ）（Ｉ法）２−ブロモアセトアルデヒドジエチルア
セタールの代わりに２−クロロアセトアルデヒドジエチ
ルアセタールを用い、この実施例の（Ａ）または（Ｂ）
項と同様の手順により、 Ｎ−（２−ブロモエチル）−３−メトキシカルボニル
−２−ピロール酢酸メチル、または Ｎ−（２−クロロエチル）−３−メトキシカルボニル
−２−ピロール酢酸メチル が得られる。

（Ｄ）（Ｉ法）同様に、他の３−（２−ハロエチルアミ
ノ）−２−ペンテン二酸ジ（低級アルキル）、例えば３
−（２−ヨードエチルアミノ）−２−ペンテン二酸ジメ
チル、３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−ペンテン
二酸ジエチル等をこの実施例の（Ａ）〜（Ｃ）項におけ
る同等の物質の代わりに用いると、他のＮ−（２−ハロ
エチル）−３−アルコキシカルボニル−２−プロール酢
酸アルキル、例えばＮ−（２−ヨードエチル）−３−メ
トキシカルボニル−２−ピロール酢酸メチル、Ｎ−（２
−ブロモエチル）−３−エトキシカルボニル−２−ピロ
ール酢酸エチル等が得られる。

実施例４ ３−メトキシカルボニル−２−ピロリジニリデンカルボ
ン酸メチルの製造（２段階−II法）。

（Ａ）（II法）３−（２−ブロモエチルアミノ）−２−
ペンテン二酸ジメチル（5.00g、17.8ミリモル）を攪拌
棒付きの100mlフラスコに加えた。次いでジクロロメタ
ン（50ml）を加え、完全に溶解するまで混合物を攪拌し
た。ナトリウムメトキシド（1.92g、35.5ミリモル）を1
8分間に亙り分割して加えた（幾分放熱を伴う）。反応
混合物を室温で23時間攪拌し、次に水（４×50ml）およ
び食塩水（50ml）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を回転蒸発して2.27gの淡黄色固体を得、
これをプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにより３
成分に分離した。主生成物をヘキサンから再結晶化する
と、結晶質（Ｚ）−３−メトキシカルボニル−２−ピロ
ジニリデンカルボン酸メチル（mp84−85℃）が得られ
た。

NMR（CDCl₃）：δ:7.8−8.0（1H、広一重線）、4.70（1
H、二重線、Ｊ＝0.67Hz）、3.75（3H、一重線）、3.64
（3H、一重線）、3.5−3.8（3H、多重線）、2.1−2.5
（2H、多重線）。

少量生成物、（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−２−
ピロリジニリデンカルボン酸メチルが油状物として単離
された。

NMR（CDCl₃）：δ:7.8−8.0（1H、広一重線）、4.64（1
H、一重線）、4.08（1H、二重線、Ｊ＝11Hz）、3.77（3
H、一重線）、3.65（3H、一重線）、3.55（1H、二重
線、Ｊ＝11Hz）、3.5−3.9（1H、多重線）、2.0−2.4
（2H、多重線）。

非常に少量の生成物、３−（１−アジリジニル）−２
−ペンテン二酸ジメチルもまた、油状物として単離され
た。

（Ｂ）（II法）ジクロロメタン（50ml）中３−（２−ク
ロロエチルアミノ）−２−ペンテン二酸ジメチル（4.71
g、20ミリモル）の溶液に、室温で45分間に亙って４等
分量でナトリウムメトキシド（1.62g.30ミリモル）を加
えた。幾分黄色を呈し、沈澱していた反応混合物を27時
間攪拌し、次いでこの実施例の（Ａ）項の記載に従い後
処理して2.8gの黄色油状物を得、これをプレパラティブ
薄層クロマトグラフィーおよびNMRにより測定すると、
（Ｚ）および（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−２−ピ
ロリジニリデンカルボン酸メチルを含有していた。

（Ｃ）（II法）テトラヒドロフラン（蒸留、20ml）中３
−（２−ヨードエチルアミノ）−２−ペンテン二酸ジメ
チルの溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（0.
32g、１ミリモル）および水酸化ナトリウムビーズ（0.4
1g、10.3ミリモル）を加え、生成した混合物を室温で5.
5時間攪拌した。前記混合物はこの間石灰色を呈してい
た。ジクロロメタン（30ml）および水（20ml）を加え、
混合物を５分間攪拌すると、水層上方が明褐色および有
機層下方が淡黄色となった。有機層を分離し、水層をジ
クロロメタン（２×20ml）で洗浄した。洗液を有機層と
合わせ、合わせた有機相を水（２×20ml）および食塩水
（20ml）で洗浄した。回転蒸発により溶媒を除去して1.
8g（収率90％）の明褐色油状物を得、これを放置して固
化した。薄層クロマトグラフィーおよびNMRスペクトル
は、大比率および小比率の（Ｚ）−および（Ｅ）−３−
メトキシカルボニル−２−ピロリジニリデンカルボン酸
メチル、および非常に小比率の脱離生成物、３−（ビニ
ルアミノ）−２−ペンテン二酸ジメチルの存在を示し
た。

（Ｄ）（II法）同様に、この実施例の（Ａ）〜（Ｃ）項
の手順において、他の３−（２−ハロエチルアミノ）−
２−ペンテン二酸ジ（低級アルキル）、および所望によ
り他の強塩基および／または非プロトン極性溶媒を用い
ると、他の３−（低級アルコキシ）カルボニル−２−ピ
ロリジニリデンカルボン酸（低級アルキル）が得られ
る。

（Ｅ）（III法）スピン棒を含み、還流冷却器を備えた
窒素パージ３頸１フラスコに水酸化ナトリウム（32.0
0g、800ミリモル）および水（32.0ml）を加え、完全な
溶液が得られるまでこれらを攪拌した。次にジクロロメ
タン（640ml）、次いで３−（２−メタンスルホニルエ
チルアミノ）−２−ペンテン二酸ジメチル（40.12g、13
6ミリモル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド
（6.57g、20ミリモル）を加えた。反応混合物を７時間
還流加熱すると、その時点で薄層クロマトグラフィーは
少量の出発メシルエナミンの存在を示した。ところが、
反応混合物をさらに14時間室温で攪拌すると、薄層クロ
マトグラフィーはメシルエナミンの残存を示さなかっ
た。次にこれを水（３×200ml）および食塩水（200ml）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥すると、黄色溶
液が生成した。減圧下溶媒を回転蒸発して赤色流動性液
体を得、これを蒸留（クーゲルロール、0.3mmHg、50〜5
5℃）すると、透明な無色油状物として19.74g（収率72.
9％、蒸留）の（Ｚ）−および（Ｅ）−３−メトキシカ
ルボニル−２−ピロリジニリデンカルボン酸メチル混合
物が得られた。

（Ｆ）（III法）同様に、この実施例の（Ｅ）項の手順
において、他の３−（２−メシルエチルアミノ）−２−
ペンテン二酸ジ（低級アルキル）および所望により他の
強塩基および／または非プロトン極性溶媒を用いると、
他の３−（低級アルコキシ）カルボニル−２−ピロリジ
ニリデンカルボン酸（低級アルキル）が得られる。

実施例５ 1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7
−ジカルボン酸ジメチルおよび1,2−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−ジカルボン酸の製造
（３段階）。

（Ａ）（Ｉ法）窒素雰囲気下、−５〜０℃でｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中1.3モル、75ml、98ミリモル）を
攪拌しながらテトラヒドロフラン（乾燥、50ml）中ジ
（イソプロピル）アミン（13.8ml、10.0g、98ミリモ
ル）の溶液にゆっくりと加えた。生成した溶液を滴下漏
斗に移し、窒素雰囲気下０〜５℃でテトラヒドロフラン
（乾燥、100ml）中Ｎ−（２−ブロモメチル）−３−メ
トキシカルボニル−２−ピロール酢酸メチル（20.0g、6
6ミリモル）から成る攪拌スラリーに加えた。僅かの温
度上昇があり、リチウムジ（イソプロピル）アミン溶液
の約３分の２を加えた後完全に溶解した。生成した溶液
を10℃に暖めながら２時間攪拌し、次いで水（100ml）
で希釈した（軽い放熱を伴う）。溶媒を大気圧蒸留によ
り除去した。80℃のポット温度で240mlが集められ、1,2
−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−ジ
カルボン酸ジメチルの溶液が得られた。この時点でジエ
ステルは、水により急冷し、酢酸エチルのような有機溶
媒中に抽出し、溶媒を濃縮し、常法で精製することによ
り単離され得る。しかしながら、溶液から単離せずにジ
エステルを鹸化してジカルボン酸を得る方法もまた好都
合である。

前項のポット溶液を50℃に冷却し、水酸化ナトリウム
（6.0g、150ミリモル）を加えた。次に97℃のポット温
度に大気圧蒸留することによりメタノールを除去した。
ポット溶液を５℃に冷却し、塩酸（12モル、18ml、216
ミリモル）により酸性化した結果、温度は15℃に上昇し
た。生成した混合物を５℃に冷却し、濾過し、沈澱を冷
水（50ml）で洗浄し、乾燥すると、11.4gの粗1,2−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−ジカルボ
ン酸が得られた。この粗物質の測定結果は、91.4％の1,
2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−
ジカルボン酸（および7.0％のＮ−ビニル−３−カルボ
キシ−２−ピロール酢酸）の含有を示した。

（Ｂ）（Ｉ法）ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.6モ
ル、295.5ml、0.77モル）を０〜３℃でテトラヒドロフ
ラン（新たに蒸留、200ml）中ジ（イソプロピル）アミ
ン（109.3ml、78.9g、0.78モル）の溶液に攪拌しながら
滴下した。生成した溶液を滴下漏斗に移し、室温でテト
ラヒドロフラン（乾燥、750ml）中Ｎ−（２−クロロエ
チル）−３−メトキシカルボニル−２−ピロール酢酸メ
チル（150.0g、0.58モル）から成る攪拌溶液に滴下し
た。滴下には４時間かけ、温度を23〜27℃の範囲に維持
した。生成した溶液を16時間攪拌し、次に10分間に亙っ
て水（500ml）により希釈した（軽い放熱を伴った）。7
5℃のポット温度に大気圧蒸留することにより溶媒を除
去した。ポット溶液を50℃に冷却し、水酸化ナトリウム
（53.0g、1.33モル）を加えた。次に95℃のポット温度
に大気圧蒸留することによりメタノールを除去した。合
計1370mlの溶媒が集められた。ポット溶液を−３〜０℃
に冷却し、塩酸（12モル、180ml、216ミリモル）により
酸性化した結果、温度は18℃に上昇した。生成した混合
を−３〜０℃に冷却し、その温度で30分間熟成し、濾過
し、沈澱を氷冷水（300ml）で洗浄し、乾燥すると、10
7.8gの粗1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロー
ル−1,7−ジカルボン酸が得られた。粗物質の測定結果
は、96.6％の1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピ
ロール−1,7−ジカルボン酸の含有を示した。

（Ｃ）（Ｉ法）同様に、この実施例の（Ａ）および
（Ｂ）項のＮ−（２−ブロモエチル）−３−メトキシカ
ルボニル−２−ピロール酢酸メチルまたはＮ−（２−ク
ロロエチル）−３−メトキシカルボニル−２−ピロール
酢酸メチルの代わりに、 Ｎ−（２−ヨードエチル）−３−メトキシカルボニル
−２−ピロール酢酸メチル、 Ｎ−（２−クロロエチル）−３−エトキシカルボニル
−２−ピロール酢酸エチル、 および類似のＮ−（２−ハロエチル）−３−（低級アル
コキシ）カルボニル−２−ピロール酢酸（低級アルキ
ル）類を用いると、 1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,
7−ジカルボン酸ジメチルまたは1,2−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−ジカルボン酸、 1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,
7−ジカルボン酸ジエチルまたは1,2−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−ジカルボン酸、 および類似の1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピ
ロール−1,7−ジカルボン酸ジ（低級アルキル）または
1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7
−ジカルボン酸類 が得られる。

（Ｄ）（II法）２−ブロモアセトアルデヒドジメチルア
セタール（1.70g、10ミリモル）、臭代水素酸（48.5
％、0.25ml、２ミリモル）および水（2.5ml）を75分間
還流加熱すると、２−ブロモアセトアルデヒド溶液が生
成した。溶液を室温に冷却し、酢酸ナトリウム（0.50
g）を加えた。生成した溶液を３時間に亙ってメタノー
ル（10ml）中３−メトキシカルボニル−２−ピロリジニ
リデンカルボン酸メチル（1.00g、５ミリモル）、酢酸
ナトリウム（3.10g）および水（2ml）から成る攪拌混合
物に加えた。混合物をさらに１時間攪拌し、次いで溶媒
の殆どを真空濃縮により除去した。残留物をジクロロメ
タン（100ml）に溶かし、溶液を重炭酸ナトリウム水溶
液（２×25ml）で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濃縮により溶媒を除去して、1.26gの1,2−ジヒドロ
−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−ジカルボン酸
ジメチルを得た。

（Ｅ）（II法）２−ブロモアセトアルデヒドジエチルア
セタールの代わりに２−クロロアセトアルデヒドジエチ
ルアセタールを用い、この実施例の（Ｄ）項と同様の手
順を用いると、1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］
ピロール−1,7−ジカルボン酸ジメチルが得られる。

（Ｆ）（II法）同様に、他の３−（低級アルコキシ）カ
ルボニル−２−ピロリジニリデンカルボン酸（低級アル
キル）、例えば３−エトキシカルボニル−２−ピロリジ
ニリデンカルボン酸エチル、２−プロポキシカルボニル
−２−ピロリジニリデンカルボン酸ｎ−プロピル等をこ
の実施例の（Ｄ）および（Ｅ）項における同等の物質の
代わりに用いると、他の1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ
［1,2−ａ］ピロール−1,7−ジカルボン酸ジ（低級アル
キル）、例えば1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］
ピロール−1,7−ジカルボン酸ジエチル、1,2−ジヒドロ
−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−ジカルボン酸
ジ（ｎ−プロピル）等が得られる。

実施例６ 1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7
−ジカルボン酸の製造。

（Ａ）1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール
−1,7−ジカルボン酸ジメチル（1.26g、５ミリモル）お
よび水酸化ナトリウム（1.00g、25ミリモル）を１時間
還流温度で水（10ml）中加熱した。生成した溶液を０℃
に冷却し、塩酸（12モル）で酸性化してpHとした。1,2
−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−ジ
カルボン酸（0.70g、収率71.4％）を濾過により集めて
乾燥した。

（Ｂ）同様に、この実施例の（Ａ）項の1,2−ジヒドロ
−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−ジカルボン酸
ジメチルの代わりに、 1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,
7−ジカルボン酸ジエチル、および類似の1,2−ジヒドロ
−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−ジカルボン酸
ジ（低級アルキル）類を用いると、1,2−ジヒドロ−3H
−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−1,7−ジカルボン酸が得
られる。

実施例７ ５−アロイル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］
ピロール−１−カルボン酸類の製造。

（Ａ）氷浴中で冷却した、1.34gの1,2−ジヒドロ−3H−
ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−ジカルボン酸および5
0mlのイソプロパノールから成る溶液を気体塩化水素で
飽和し、反応混合物の温度を50℃以下に維持した。次に
氷浴を取り除き、反応混合物を1.5時間室温で攪拌し、
減圧下濃縮乾固した。10mlのベンゼンを残留物に加え、
溶液をもう一度減圧濃縮し、この処理を合計３回繰り返
して、完全に過剰の塩化水素することにより、1.58g（9
6％）の1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロー
ル−１−カルボキシレート−７−カルボン酸イソプロピ
ルを得た。これをメタノール−酢酸エチルから結晶化す
ると144−145℃の融点を示す。

（Ｂ）1.054gの1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］
ピロール−１−カルボキシレート−７−カルボン酸イソ
プロピルを乾いた10mlの丸底フラスコ中で240−250℃に
加熱し、反応容器から反応生成物を直接蒸留する。この
方法で淡黄色油状物として745mg（87％）の1,2−ジヒド
ロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−カルボン酸イソ
プロピルが得られ、これは次の物理定数を有する。

（Ｃ）冷却器、窒素引入管およびガスバブラーを備えた
100mlの３頸丸底フラスコに5.0gのイソプロピル1,2−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボ
キシレート−７−カルボン酸を入れる。装置に窒素を充
分流し込み、次いで窒素気流を止める。装置を270℃に
加熱した油浴に浸し、二酸化炭素放出速度（ガスバブラ
ー）および展開溶媒としてベンゼン：ジオキサン：酢酸
（90:10:1）を用いたシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ーにより反応を追跡する。45分後反応は殆ど完了する。
１時間後、容器を油浴から取り出し、反応フラスコの内
容を500mlのアセトンを含む丸底フラスコに移す。溶媒
を減圧下除去し、残留物を100gのシリカゲルを用いてカ
ラムクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン：ベ
ンゼン（70:30）およびヘキサン：ベンゼン（50:50）で
遊離したフラクションから、油状物として2.77g（68
％）の1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール
−１−カルボン酸イソプロピルが得られる。

（Ｄ）179mgのN,N−ジメチル−ｐ−トルアミド、0.11ml
のオキシ塩化リンおよび2mlの1,2−ジクロロエタンから
成る溶液を30分間還流する。この溶液に193mgの1,2−ジ
ヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボ
ン酸イソプロプルおよび2mlの1,2−ジクロロエタンから
成る溶液を加える。反応混合物を８時間アルゴン雰囲気
下で還流し、405mgの酢酸ナトリウムで処理し、さらに
５時間還流する。次いで生成した混合物を濃縮乾固し、
残留物をヘキサン：酢酸エチル（3:1）溶離して12gのシ
リカゲルによるクロマトグラフィーにかけると、油状物
として208mg（66％）の５−ｐ−トルオイル−1,2−ジヒ
ドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン
酸イソプロピルが得られるが、これは次の物理定数を有
する。

（Ｅ）336mgの５−ｐ−トリオイル−1,2−ジヒドロ−3H
−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸イソプ
ロピルおよび10mlのメタノールから成る溶液を690mgで
炭酸カリウムおよび5mlの水から成る溶液で処理する。
反応混合物を30分間窒素雰囲気下で還流し、冷却し、濃
縮乾固する。残留物を10mlの10％塩酸（水溶液）および
50mlの水に吸収させ、生成した混合物を酢酸エチルで抽
出（２×50ml）する。抽出物の合わせ、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下濃縮乾固する。残留物を酢酸エチル
−ヘキサンから結晶化すると、238mg（89％）の５−ｐ
−トリオイル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］
ピロール−１−カルボン酸が得られる。mp182−183℃ （Ｆ）250mgの５−ｐ−トルオイル−1,2−ジヒドロ−3H
−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸イソプ
ロピルおよび8mlのメタノールから成る溶液を窒素雰囲
気下、200mgの水酸化ナトリウムおよび1mlの水から成る
溶液で処理し、反応混合物を室温で1.5時間維持する。
次いでメタノールを減圧下除去し、残存する塩基性溶液
を5mlの水で希釈し、エーテルで抽出して非鹸化可能生
成物を除去する。水溶液を10％塩酸により酸性化し、酢
酸エチルで３回抽出する。抽出物を合わせ、乾燥し、減
圧下濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結
晶化すると、５−ｐ−トルオイル−1,2−ジヒドロ−3H
−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸が得ら
れる。

（Ｇ）上記方法により、N,N−ジメチル−ｐ−トルアミ
ドの代わりに1.1〜５モル当量のN,N−ジメチル−ベンズ
アミドを用い、反応経過を薄層クロマトグラフィーによ
りモニターすると、明黄色油状物のイソプロピル−５−
ベンゾイル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピ
ロール−１−カルボキシレートが得られ、次の物理定数
を有している。

上記方法に従いイソプロピルエステル基を加水分解す
ると、５−ベンゾイル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ
［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸、mp160−161℃
が得られる。

（Ｈ）ベンズモルホリド（1.45g、7.90ミリモル）を25m
lの丸底フラスコに入れた。POCl₃（1.25ml、13.4ミリモ
ル）を加えた。これを攪拌し、2.5時間40゜油浴中で加
熱した。3.4mlのCH₂Cl₂中1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ
［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸メチル（1.00g、
6.10ミリモル）の溶液を加え、加熱を２時間続けると、
この時点で反応混合物の薄層クロマトグラフィー（TL
C）は反応が完全であることを示した。反応混合物を10m
lのH₂O中NaOH（3.09g、77.3ミリモル）の溶液に注意深
く加え、CH₂Cl₂を煮沸除去し、混合物を50゜に加熱し
た。さらにNaOH（1.30g、32.5ミリモル）を加えた。15
分後のTLCは完全な加水分解を示した。混合物を冷却
し、２×10mlのCH₂Cl₂で抽出した。3.30ml（39.6ミリモ
ル）の濃HClを加えることにより水層を酸性化した。乳
状液が生成した。これを５×10mlのCH₂Cl₂で抽出した。
抽出数１−４を乾燥（Na₂SO₄）し、木炭処理し（ダルコ
G60）、次いで濃縮して黄褐色固体を得たが、これは全
ベンゾイル異性体の混合物であった。この固体を10mlの
２−プロパノールに溶かし、ヘキサン（10ml）を加え
た。結晶質固体がゆっくりと形成した。第１収量（cro
p）の重量は0.90g（58.5％）であり、純粋な（TLCによ
る）５−ベンゾイル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2
−ａ］ピロール−１−カルボン酸、mp160−161℃であっ
た。

（Ｉ）200mgの５−ベンゾイル−1,2−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸および5mlの
ジクロロメタンから成る溶液を過剰のエーテル性ジアゾ
メタンで処理し、反応混合物を30分間室温で維持する。
溶媒および過剰の試薬を減圧下除去し、残留物を酢酸エ
チル−メタノールから結晶化すると、５−ベンゾイル−
1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−
カルボン酸メチルが生成する。

（Ｊ）300mgの５−ｐ−トルオイル−1,2−ジヒドロ−3H
−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸および5
mlのイソアミルアルコールから成る溶液を塩化水素で飽
和する。24時間後、過剰のアルコールを真空蒸留し、残
留物をアルミナクロマトグラフィーにより精製すると、
５−ｐ−トルオイル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2
−ａ］ピロール−１−カルボン酸イソアミルが生成す
る。

（Ｋ）300mgの５−ｐ−トルオイル−1,2−ジヒドロ−3H
−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸および5
mlのメタノールから成る溶液に１モル当量の水酸化ナト
リウムを0.1N溶液の形で加える。次いで溶媒を減圧下濃
縮し、残留物を2mlのメタノールに吸収させ、次いでエ
ーテルにより沈澱させて、粗５−ｐ−トルオイル−1,2
−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カ
ルボン酸ナトリウムを生成するが、これは酢酸エチル−
ヘキサンから結晶化され得る。

（Ｌ）175mgの５−ｐ−トルオイル−1,2−ジヒドロ−3H
−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸および5
mlのメタノールから成る溶液に１モル当量の水酸化カリ
ウムを0.1N溶液の形で加えると、５−ｐ−トルオイル−
1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−
カルボン酸カリウムを含む溶液が生成する。炭酸カルシ
ウムの溶解に必要最少量の1N塩酸に40mgの炭酸カルシウ
ムを溶かした溶液を100mgの固体塩化アンモニウムによ
り緩衝状態とし、次いでさらに5mlの水を加える。次い
で、こうして得られた緩衝カルシウム溶液を５−ｐ−ト
ルオイル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロ
ール−１−カルボン酸カリウム溶液に加え、形成した沈
澱を濾過により集め、水で洗浄し、風乾すると、５−ｐ
−トルオイル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］
ピロール−１−カルボン酸カルシウムが得られる。

（Ｍ）200mgの５−ｐ−トルオイル−1,2−ジヒドロ−3H
−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸および1
5mlの熱ベンゼンから成る溶液を60mgのイソプロピルア
ミンで処理する。溶液の室温に放冷し、生成物を濾過
し、エーテルで洗浄し、乾燥すると、５−ｐ−トルオイ
ル−1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−
１−カルボン酸のイソプロピルアミン塩が得られる。

（Ｎ）100mgの５−ベンゾイル−1,2−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸ナトリウム
を50mlの水に溶かす。10mlの濃塩酸を室温で攪拌しなが
ら加える。次いで水溶液を２×50ml分量の酢酸エチルで
抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥し、濃縮する。次い
で、生成物、５−ベンゾイル−1,2−ジヒドロ−3H−ピ
ロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カルボン酸をエタノー
ル／エーテルから再結晶化する（mp160−161℃）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョージ・シィー・シュロマー アメリカ合衆国コロラド 80540、ライ オンズ、ピィ・オー・ボックス 804番

Claims (27)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（XII） （式中、Ｒは各々独立して低級アルキルである） で示されるジエステルの製造方法であって、 （ａ）式（XVI） （式中、 Ｒは前記の意味、および Ｘはハロゲンである） で示される化合物を非プロトン極性溶媒中、立体障害ア
   ミンにより閉環するか、または （ｂ）式（XVII） （式中、Ｒは前記の意味である） で示される化合物を水溶液中２−ハロアセトアルデヒ
   ド、XCH₂CHO（式中、Ｘはハロゲンである）と反応させ
   る ことを含む方法。
2. 【請求項２】（ａ）段階においてＲが各々CH₃およびＸ
   がBrまたはClである、特許請求の範囲第１項記載の方
   法。
3. 【請求項３】さらにこうして形成されたジエステル（XI
   I）を対応するジ酸（XII、Ｒ＝Ｈ）に鹸化することを含
   む、特許請求の範囲第１項記載の方法。
4. 【請求項４】式（XVI） （式中、Ｒは各々独立して低級アルキル、およびＸはハ
   ロゲンである） で示される化合物の製造方法であって、 （ａ）式（XIII） （式中、ＲおよびＸは前記の意味である） で示される化合物を水溶液中２−ハロアセトアルデヒ
   ド、XCH₂CHO（式中、Ｘはハロゲンである）により処理
   する ことを含む方法。
5. 【請求項５】Ｒが各々CH₃およびＸがBrまたはClであ
   る、特許請求の範囲第４項記載の方法。
6. 【請求項６】ＸがBrであり、２−ブロモアセトアルデヒ
   ドがそのジ（低級アルキル）アセタールの酸加水分解に
   より製造される、特許請求の範囲第５項記載の方法。
7. 【請求項７】式（XIII） （式中、Ｒは各々独立して低級アルキル、およびＸはハ
   ロゲンである） で示される化合物の製造方法であって、 （ａ）1,3−アセトンジカルボン酸ジ（低級アルキル） （式中、Ｒは前記の意味） を水溶液中２−ハロエチルアミンヒドロハライド塩、XC
   H₂CH₂NH₂・HX（式中、Ｘはハロゲンである）により処理
   するか、または （ｂ）1,3−アセトンジカルボン酸ジ（低級アルキル） （式中、Ｒは前記の意味である） を非プロトン性溶媒中HOCH₂CH₂NH₂により処理して、ヒ
   ドロキシエナミン（XIV） を生成し、ヒドロキシエナミン（XIV）を非プロトン性
   溶媒中メシルクロリドおよび塩基により処理してメシル
   エナミン（XV） （式中、Msはメシルである） を生成し、そしてメシルエナミン（XV）を非プロトン性
   溶媒中アルカリ金属ハライドにより処理して式（XIII）
   で示される化合物を生成する ことを含む方法。
8. 【請求項８】Ｒが各々CH₃、およびＸがClまたはBrであ
   る、特許請求の範囲第７項記載の方法。
9. 【請求項９】式（XIII） （式中、Ｒは各々独立して低級アルキル、およびＸはハ
   ロゲンである） で示される化合物。
10. 【請求項１０】Ｒが各々CH₃、C₂H₅およびｎ−C₃H₇から
    選ばれる、特許請求の範囲第９項記載の化合物。
11. 【請求項１１】ＸがClまたはBrである、特許請求の範囲
    第９項記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｒが各々CH₃およびＸがClである、特許
    請求の範囲第９項記載の化合物。
13. 【請求項１３】式（XV） （式中、Msはメシル、およびＲは各々独立して低級アル
    キルである） で示される化合物。
14. 【請求項１４】Ｒは各々CH₃、C₂H₅およびｎ−C₃H₇から
    選ばれる、特許請求の範囲第13項記載の化合物。
15. 【請求項１５】Ｒが各々CH₃である、特許請求の範囲第1
    4項記載の化合物。
16. 【請求項１６】（ｂ）段階においてＲが各々CH₃および
    ＸがBrまたはClである、特許請求の範囲第１項記載の方
    法。
17. 【請求項１７】ＸがBrであり、２−ブロモアセトアルデ
    ヒドがそのジ（低級アルキル）アセタールの酸加水分解
    により製造される、特許請求の範囲第16項記載の方法。
18. 【請求項１８】（ａ）段階においてＲが各々CH₃および
    ＸがBrまたはClである、特許請求の範囲第26項記載の方
    法。
19. 【請求項１９】式（XVII） （式中、Ｒは各々独立して低級アルキルである） で示される化合物。
20. 【請求項２０】Ｒが各々CH₃、C₂H₅またはｎ−C₃H₇であ
    る、特許請求の範囲第19項記載の化合物。
21. 【請求項２１】Ｒが各々CH₃である、特許請求の範囲第2
    0項記載の化合物。
22. 【請求項２２】さらに （ａ）式（XII）（ただし、Ｒ基は共に水素である）で
    示される化合物をエステル化して式（XVIII）（ただ
    し、１位のＲ基はアルキルである）で示される化合物を
    生成し、 （ｂ）式（XVIII） で示される化合物を脱炭酸して式（XIX） で示される化合物を生成し、そして （ｃ）式（XIX）で示される化合物をアミドまたはモル
    ホリドによりアロイル化して式（Ｉ）または（I A） ［式中、Arは置換または非置換フェニル、２−もしくは
    ３−フリル、２−もしくは３−チエニル、または２−も
    しくは３−ピリルであって、置換されている場合は、環
    の置換可能な位置に１個またはそれ以上の低級アルキ
    ル、低級アルコキシまたはハロ基を有することができ、
    およびＲは水素（式Ｉ）または１〜12個の炭素原子を有
    するアルキル（式I A）である］ で示される化合物を生成する ことを含む、特許請求の範囲第３項記載の方法。
23. 【請求項２３】さらに、 （ａ）式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される
    化合物の医薬的に許容し得る塩に変換するか、または （ｂ）式（Ｉ）で示される化合物の塩を式（Ｉ）で示さ
    れる対応する遊離化合物に変換するか、または（ｃ）式
    （Ｉ）で示される化合物をエステル化するか、または （ｄ）式（I A）で示されるエステルを式（Ｉ）で示さ
    れる対応する遊離化合物に変換する 段階の１つまたはそれ以上を含む、特許請求の範囲第22
    項記載の方法。
24. 【請求項２４】生成した化合物が５−ベンゾイル−1,2
    −ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−カ
    ルボン酸またはその医薬的に許容し得る塩もしくはエス
    テルである、特許請求の範囲第22または23項記載の方
    法。
25. 【請求項２５】生成した化合物が５−ｐ−アニソイル−
    1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ［1,2−ａ］ピロール−１−
    カルボン酸またはその医薬的に許容し得る塩もしくはエ
    ステルである、特許請求の範囲第22または23項記載の方
    法。
26. 【請求項２６】式（XVII） （式中、Ｒは各々独立して低級アルキルである） で示される化合物の製造方法であって、 （ａ）式（XIII） （式中、Ｒは前記の意味およびＸはハロゲンである） で示される化合物を非プロトン極性溶媒中強塩基と反応
    させるか、または （ｂ）式（XV） （式中、Msはメシルである） で示される化合物を非プロトン性溶媒中、相間移動触媒
    および強塩基と反応させる ことを含む方法。
27. 【請求項２７】Ｒが各々CH₃、C₂H₅またはｎ−C₃H₇であ
    る、特許請求の範囲第26項記載の化合物。