HU203721B - Process for producing alkyl-esters of n-(2-halogen-ethyl)-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolo-acetic acid - Google Patents
Process for producing alkyl-esters of n-(2-halogen-ethyl)-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolo-acetic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU203721B HU203721B HU895356A HU535688A HU203721B HU 203721 B HU203721 B HU 203721B HU 895356 A HU895356 A HU 895356A HU 535688 A HU535688 A HU 535688A HU 203721 B HU203721 B HU 203721B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- dicarboxylic acid
- ester
- esters
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az új (XVI) általános képletű N-helyettesített pirrol-2,3-dikarbonsav-származékok — ebben a képletben X jelentése halogénatom, a két R szubsztituens jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkücsoport — előállítására.
A fenti meghatározásnak megfelelő (XVI) általános képletű vegyületek előnyös köztitermékek az ismert fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, lázcsillapító és enyhe izomrelaxáns hatású (I) általános képletű 5-aroil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsava és (IA) általános képletű észtereik — ezekben a képletekben
Ar jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenil-, 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienü- vagy 2vagy 3-piridil-csoport, mimellett az egy vagy több szubsztituens a gyűrű bármelyik helyzetéhez kapcsolódhat és egy vagy több rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport vagy hal ogénatom lehet és
R jelentése 1-12 szénatomszámú alkücsoport előállítására.
Ez utóbbi eljárás azonos elsőbbségű külön szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi és a következő lépésekből áll:
- A találmány szerint előállított (XVI) általános képletű vegyületet aprotikus oldószerben, erős bázissal a megfelelő (ΧΠ) általános képletű vegyületté ciklizáljuk;
- az R szubsztituensek helyén hidrogénatomot tartalmazó (ΧΠ) képletű dikarbonsavat szelektív észterezéssel a (XVHI) általános képletű monoészterré alakítjuk;
- a (XVni) általános képl.etű monoésztert melegítéssel dekarboxilezzük;
- az így kapott (XIX) általános képletű monokarbonsav-észtert aroüezés útján alakítjuk a kívánt (IA) ill. (I) általános képletű vegyületté. Ezt az eljárást a 2. reakcióvázlat szemlélteti.
A (XVI) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy egy (ΧΙΠ) általános képletű 3-(2-haloégn-etü-amino)-2-penténdíkarbonsav-dialldlésztert — ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és X jelentése halogénatom — vizes oldatban valamely (XX) általános képletű 2-halogén-acetaldehiddel reagáltatunk.
A (ΧΙΠ) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása egy (TV) általános képletű aceton-dikarbonsav-dialkil-észterből — ahol R a fenti jelentésű—kiindulva történhet; ezt a vegyületet valamely 2-halogén-etil-aminnal illetőleg annak sójával reagáltatjuk, vagy előbb 2-amino-etanollal reagáltatjuk a (IV) általános képletű vegyületet és a kapott (2-hidroxi-etil)amino-származék hídroxilcsoportját halogénatomra cseréljük ki. Mindkét esetben a megfelelő (ΧΙΠ) általános képletű 3-(2-halogén-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav dialkilésztert kapjuk.
Előállíthatjuk azonban a (ΧΠΙ) általános képletű kiindulási vegyületeket a (TV) általános képletű acetondikarbonsav-dialkü-észterekből kiindulva egy másik szintézis-úton is amely szerint a (TV) általános képletű vegyületeket először 2-amino-etanollal reagáltatva a megfelelő (XIV) általános képletű 3-(2-hidroxi-etilanrino)-2-pentén-dikarbonsav-dialkilészterré alakítjuk, majd ezt szerves bázis jelenlétében, például metánszulfonü-kloriddal reagáltatva a megfelelő (XV) általános képletű mezil-észterré — ahol Ms jelentése metánszulfonil-csoport — alakítjuk, amelynek a metánszulfonil-csoportját alkálifém-halogeniddel, előnyösen lítium-halogeniddel reagáltatva cseréljük ki a kívánt X halogénatomra.
A fent leírt eljárások bármelyike szerint kapott (XIΠ) általános képöletű vegyületet azután a fentebb leírt módon ciklizáljuk a kívánt (XVI) általános képletű 2halogén-etü-amino-pirrol-2,3-dikarbonsav-dialkil-é szterré.
A 4 089 969 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet egy eljárást, amely szerint a (IV) általános képletből kiindulva, a mi eljárásunk nem szereplő N-(2-hidroxi-etü)-pirrol-2,3-dikarbonsav-dimetüészteren és N-(2-metánszulfonil-oxi-etü)pirrol-dikarbonsav-dimetüészteren keresztül négy reakciólépésben jutnak el N-(2-jód-etü)-pirrol-2,3-dikarbonsav-dimetü-észterhez. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással a (IV) általános képletű vegyületből egyetlen reakciólépésben előállítható (XHI) általános képletű 3-(2-halogén-etil-amino)-2-penténdikarbonsav-alküészterekből egyszerű módon, ugyancsak egy reakciólépésbe nállítjuk elő a (XVIII) általános képletű vegyületekedt, ami igen számottevő műszaki haladást jelent.
A találmány szerinti eljárást, valamint a (ΧΕΠ) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását a csatolt rajz szerint 1. reakcióvázlat szemlélteti.
A leírt eljárás-változatok mindegyikében kiindulási anyagként említett (IV) általános képletű vegyületek közül az R helyén metilcsoportot tartalmazó acetondikarbonsav-dimetü-észter forgalomban levő vegyület (Aldrich), és ugyanígy hozzáférhető az acetondikarbonsav is, amely 3-oxo-pentándikarbonsav néven is ismeretes. A többi acetondikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észter könnyen előállítható vagy a dimetüészterből vagy előnyösen a dikarbonsavból önmagában ismert észterezési eljárással. Mégis, az alkilcsoportok változtatása semmilyen előnt nem jelent, így célszerű az R helyén metücsoportot tartalmazó dimetil-észterek alkalmazása.
A (ΧΙΠ), (XIV), (XV) és (XVI) általános képletű kiindulási vegyületeket és köztitermékeket kívánt esetben szokásos módszerekkel, például szűréssel, desztillálással, kristályosítással, kromatografálással és más eljárásokkal izolálhatjuk. A kapott termékeket szokásos módon, például fizikai állandóikkal és spektroszkópiai adatokkal jellemezhetjük.
Az eljárás I. változatának 1. lépésében a (ΧΙΠ) általános képletű 3-(halogén-etil-amino-2-pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észtert (halogénenamin) állítjuk elő acetondikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterből, vagy közvetlenül a 2-halogénetü-amín hidrohalogenid sójával történő reakció útján, vagy úgy, hogy előbb 2-amino-etanollal reagáltat-21
HU 203721 Β juk és ezt követően a hidroxilcsoportot halogénatomra cseréljük ki.
Az I. változat 1. lépésében előnyösen az aceton-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észtert vizes oldatban a 2-halogén-etil-amin hidrohalogenid-sójával reagáltatjuk. Az oldat pH-értéke előnyösen 5-12 közötti, még előnyösebben 5-8 közötti. A pH-t általában egy gyenge bázis, például nátrium-acetát vizes oldatának reakcióközegként való alkalmazásával szabályozzuk, de más pH-t szabályozó módszert is alkalmazhatunk. A reakciópartnereket egyidejűleg vagy egymásután is hozzáadhatjuk, de kívánatos, hogy a 2-halogén-etil-amin hidrogén-halogenid sóját nem adjuk hozzá a bázikus oldathoz mindaddig, amíg az oldat az acetondikarbonsav-észtert nem tartalmazza, hogy az aziridinek keletkezését elkerüljük. Általában úgy járunk el, hogy a 2-halogén-etil-amint és az acetondikarbonsav-észtert egyidejűleg vagy a megadott sorrendből vízben oldjuk és a gyenge bázist szilárd alakban hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A reakciót előnyösen 0-35 ‘C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, például 20-30 ’C-on végezzük, előnyösen 15 perc-24 óra, még előnyösebben 4-18 óra hosszat. A köztitermékként keletkező 3-(2-halogén-etil-amino)-2-penténdikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-és zter (halogén-enamin”) általában kikristályosodik és az E és Z izomerek elegyeként szűréssel izolálható. Előnyösek az R helyén metilcsoportot és az X helyén bróm- vagy klóratomot tartalmazó (ΧΠΙ) általános képletű köztitermékek és a pH szabályozására előnyösen nátrium-acetátot alkalmazunk.
A H. változat 1. lépésében az acetondíkarbonsavdi(rövidszénláncú)alkil-észtert . 2-amino-etanollal (más néven 2-hidroxi-etil-aminnal) aprotikus, poláros oldószerben reagáltatjuk, a keletkezett (XIV) általános képletű hidroxi-enamint a (XV) általános képletű mezilén-aminon keresztül a megfelelő (ΧΙΠ) általános képletű halogén-enaminná alakítjuk át. A reakciót a mezilén-amin keletkezésének fázisában meg lehet állítani és a mezilén-amin kívánt esetben, a H változat 2. lépése szerint közvetlenül is ciklizálható. A reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy a dikarboxilátot az oldószerben feloldjuk, majd a 2-hidroxi-etil-amint lassan hozzáadjuk a kapott oldathoz és a reakció során keletkezett vizet azeotropos desztillációval eltávolítjuk. A hidroxi-enamin előállítását kevésbé erőteljes körülmények között is el lehet végezni (v.ö. például a 4 089 969 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírással), azonban a következő reakcióban a hidroxi-enamin vízmentes oldatára van szükség, ezért ahidroxi-enamin előállítását célszerű aprotikus közegben lefolytatni. A kapott oldat a hidroxi-enamin E és Z izomerjeinek elegyét tartalmazza és a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználható. Az I. változat 1. lépéséhez hasonló előnyösen itt is az R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
Á 2. lépésben az 1. lépésben kapott (ΧΙΠ) általános képletű halogén-enamint erős bázissal aprotikus, poláros oldószerben ciklizálunk.
A találmány szerinti eljárásban valamely (ΧΠΙ) általános képletű halogén-enamint egy (XX) általános képletű 2-halo-acetaldehiddel, ahol X jelentése a fent megadott, reagáltatunk. Areakciót előnyösen vizes oldatban 4,5-10 pH, előnyösen 5-8,5 pH értéken, célszerűen 0-65 ’C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, 1-48 óra alatt, előnyösen 6-24 óra alatt folytatjuk le. X jelentése előnyösen brómatom és a pH szabályozását gyenge bázis, például nátrium-acetát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenléte révén érjük el. A reakciót előnyösen 10-50 térfogat% vízzel elegyedő társ-oldószer, például aceton jelenlétében folytatjuk le.
A gyenge bázis és a 2-halogén-acetaldéhid vizes oldatához hozzáadjuk a (ΧΙΠ) általános képletű halogén-enamint, valamint előnyösen a vízzel elegyedő társ-oldószert A reakcióelegyet ezután megfelelő ideig keverjük és a kapott (XVI) általános képletű N-(2halogén-etil)-pirrolt szűréssel izoláljuk. A 2-halogénacetaldehid a kereskedelemben kapható vagy bármely kívánt úton előállítható. Az előnyös 2-bróm-acetaldehid esetében valamely 2-bróm-acetaldehid-di(rővidszénláncú)alkil-acetált, (rövidszénláncú)alkil-l,2dibróm-etil-étert, 1,2-dibróm-etil-acetátot, stb. savasán hidrolizálunk és a kapott 2-bróm-acetaldehid vizes oldatához adjuk a gyenge bázist.
1. példa
3-(2-Bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di metil-észter előállítása—a) eljárásváltozat
A) 12,35 g (60 mmól) 2-bróm-etil-hidrobromidot szobahőmérsékleten (20 *C-on), keverés közben 30 ml vízben oldunk, majd 10,0 g (57 mmól) aceton-dikarbonsav-dimetil-észtert adunk hozzá. 5-10 perc elteltével 14,35 g (175 mmól) szilárd, vízmentes nátriumacetátot adunk hozzá és a keverést folytatjuk. Mintegy 80 perc múlva megkezdődik a 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-észter kicsapódása, az oldatot szobahőmérsékleten 17 óra hosszat keverjük. Ezt kővetően a sűrű szuszpenziót 20 ml hideg vízzel hígítjuk, 30 percig 0-5 ’C-on tartjuk, majd szűrjük, a csapadékot 50 ml 0-5 ’C-os hide vízzel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk. Termékként 13,9 g 3-(2bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-ész tért kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Hozam: 86%. Op.: 71-72’C
NMR (CDClj): δ: 8,80 (1H, széles s); 4,60 (1H, s); 3,85 (3H, s); 3,77 (3H, s); 3,35-3,72 (4H, széles m); 3,25 (2H,s).
B) A 2-bróm-etil-amin-hídrobromid helyett 7,0 g (60 mmól) 2-klór-etil-axnin-hidroklorid alkalmazásával az A) szakasz szerinti eljárással 10,8 g 3-(2-klóretil-amlno)-2-pentén-dikarbonsav-dimetU-észtert kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Hozam: 80%. Op.: 75-76’C.
NMR (CDC13): δ: 8,80 (1H, széles s); 4,60 (1H, s); 3,75 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,60 (4H, m); 3,27 (2H, s).
C) E példa A) és B) szakasza szerint járunk el, azonban az aceton-dikarbonsav-dimetil-észter helyett az alábbi kiindulási vegyületeket alkalmazzuk: aceton-dikarbonsav-dietil-észter,
HU 203 721 Β aceton-dikarbonsav-dipropü-észter, aceton-dikarbonsav-di(izopropil)-észter, aceton-dikarbonsav-di(terc-butü)-észter vagy aceton-dikarbonsav-dihexil-észter, így az alábbi termékeket kapjuk:
3-(2-bróm-etil-ammo)-2-pentén-dikarbonsav-dietil-észter,
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dipropil-észter,
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(izopropil)-észter,
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(terc-butil)-észter,
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentéa-dikarbonsav-dikarbonsav-dihexil-észter,
3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dietil-észter,
3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dipropil-észter,
3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di (izopropil)-észter,
3-(2-klór-etil-ammo)-2-pentén-dikarbonsav-dÍ (terc-butil)-észter,
3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dihexil-észter.
2. példa
3-(2-Bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása — b) eljárásváltozat
A) 196,1 g (1,13 mól) aceton-dikarbonsav-dimetilésztert egy keverőt tartalmazó és hőmérővel, a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott víz-extrahálóval és egy adagolótölcsérrel ellátott 3 literes, háromnyakú lombikba teszünk, majd a lombikot nitrogéngázzal átöblítjük. A víz-extrahálót megtöltjük diklór-metánnal és 800 ml diklór-metánt adunk a lombikba. Az adagolótölcséren keresztül 10 percig 68,8 g (1,13 mól) amino-etanolt csepegtetünk a lombikba és az elegyet 30 *C-ra melegítjük, majd visszafolyatás közben 24 óra hosszat forraljuk. Ezt követően a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint nagyon kevés dikarboxilát marad vissza és a víz extraktorban 20 ml víz gyűlik össze.
A3-(2-hidroxi-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsavdimetil-észter oldatát 0 ’C-ra hűtjük és egy adagban
170,6 g, 235 ml (1,69 mól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután 3,75 óra alatt 168,8 g (1,47 mól) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk a tölcséren keresztül a lombikba, a hőmérséklet közben 5-7 ’C-ra emelkedik A közép-sárga színű szuszpenzió az utolsó 10 ml metánszulfonil-klorid hozzáadásakor narancsos-sárgára sötétedik Az elegyet 0 ’C-on további 2 óra hosszat keverjük és 250 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist négyszer 500 ml vízzel, majd 250 ml só-oldattal mossuk, majd éjszakán át vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk Szűrés után az oldószert rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson, 50 ’C-on elpárologtatjuk Termékként 310,0 g 3-(2-metánszjlfonü-etüamino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk piros olaj alakjában. Hozam: 93%. A mezilén4 amint szükséges vagy kívánt esetben tisztíthatjuk és halogén-enaminná alakíthatjuk át az alábbi módszer szerint vagy pedig a Π. változat 2. lépése szerint közvetlenül felhasználhatjuk
156,3 g (529 mmól) 3-(2-metánszulfonil-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-észtert egy 2 literes, háromnyakú, mechanikai keverővei, hőmérővel és a visszafolyató hűtővel ellátott lombikba teszünk 750 ml diklór-metánt adunk a lombikba és mindaddig keverjük amíg a mezilát tökéletesen fel nem oldódik, majd 69,0 g (794 mmól) vízmentes lítium-bromidot adunk hozzá és az elegyet 35 ’C-on 19 óra hosszat keverjük Ezt követően az elegyet 0 ’C-ra lehűtjük, 250 ml vizet adunk hozzá, 5 percig keverjük és & fázisokat szétválasztjuk A szerves fázist háromszor 250 ml vízzel, majd 150 ml só-oldattal mossuk és 15 percig vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk Az oldószert rotációs desztillálókészülékben csökkentett nyomáson, 50 ’C-on lepároljuk, így 128,4 g nyers 3-(2bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-ész tért kapunk sárga olaj alakjában, amely gyorsan sárga anyaggá szilárdul. Anyers terméket ötször 750ml forró hexánnal extrahálva és hexánból átkristályosítva tisztítjuk és a maradék extrahálása és átkristályosítása után termékként összesen 90,8 g 3-(2-bróm-etilamino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk fehér tűkristályok alakjában. Hozam: 61,2%. Az NMR-spektrum (CDC13) szerint a 27E izomerek aránya 19:1 és a CDC13 oldat 3 nappal későbbi újramérésekor a ZZE izomerek aránya 4:1 volt. A két izomert nem különítettük el.
B) A 2. példa A) szakasza szerinti eljárással, azonban lítium-bromid helyett nátrium-jodid, a diklórmetán helyett pedig aceton vagy acetonitril alkalmazásával világosbarna olajos 3-(2-jód-etil-amino)-2pentén-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk, amely szokásos módszerekkel tisztítható.
C) A 2. példa A) eljárása szerint, azonban a lítiumbromid helyett lítium-klorid alkalmazásával 3-(2klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert állítunk elő.
D) A 2. példa A)-C) szakaszai szerinti eljárásokhoz hasonlóan, de más aceton-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)-alkil-ammo)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észtereket kapjuk.
3. példa
N-(2-Bróm-etil)-3-metoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-metü-észter előállítása
A) 42,2 g (214 mmól) 2-bróm-acetaldehid-dietilacetált egy 100 ml-es, háromnyakú, mechanikai Leverővel, visszafolyató hűtővel és hőmérővel ellátott lombikba teszünk. Ezután 4,0 ml, (36 mmól) bróm-hidrogénsav 16 ml vízzel készített 9 mólos oldatát adjuk hozzá és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatva forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük így a 2-brómacetaldehid oldatát kapjuk
41,0 g (500 mmól) nátrium-acetátot adunk a 2bróm-acetaldehid oldatához és 5 percig forraljuk, ekkor az oldat pH-ja 6. A lombikot hideg csapvizes für-41
HU 203 721 Β dőbe tesszük és 20,0 g (71 mmól) 3-(2-bróm-etü-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-észtert, majd 40 ml ízopropanolt adunk hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten, 25 ’C-on keverjük. Mintegy 35 perc alatt a szilárd anyag teljesen feloldódik és 90 perc múlva megkezdődik a csapadék képződése. Akeverést szobahőmérsékleten 20 óra hosszat folytatjuk, majd az oldatot 0 'C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, ezután durva üvegszűrőn szűrjük. A csapadékot 400 ml jéghideg vízzel és 150 ml jéghideg izopropanollal mossuk. Termékként 15,7 g nyers, sárgásbarna, szilárd N-(2-bróm-etü)-3-metoxi-karbonil2-pirrol-ecetsav-metü-észtert kapunk. Hozam: 72%. Op.: 129-130,5’C.
NMR (CDC13): & 6,58 (2H, q); 4,20 (2H, tr); 4,10 (2H, s); 3,75 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,50 (2H, tr).
B) 20,9 g (106 mmól) 2-bróm-acetaldehid-dietilacetált egy 100 ml-es, háromsnyakú, keverővei, hűtővel és hőmérővel ellátott lombikba teszünk, majd 17,7 g (106 mmól) bróm-hidrogénsav 54 ml vízzel készített 48,5%-os oldatát adjuk hozzá és az elegyet 40 ’C-on 3 óra hosszat keverjük, ezután szobahőmérsékletre hütjük és 100 ml hexánnal extraháljuk, így 2-bróm-acetaldehid-oldatot kapunk.
Az oldatot 1 óra hosszat tartó keverés közben, 0 ’Con 17,8 g (212 mmól) nátrium-acetát 15 ml vízzel készített sűrű szuszpenziójához adjuk, majd további 10 percig keverjük Ezt követően 20,0 g (85 mmól) 3-(2klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetíl-észt ért adunk hozzá, majd 50 ml acetont és hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre melegedni, majd 20 óra hosszat keverjük. A kapott sűrű szuszpenziót 0 ’C-ra hűtjük és 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, utána durva üvegszűrőn szűrjük. A kivált csapadékot 300 ml vízzel mossuk és szárítjuk. 19,9 g fehér, kristályos alakú N-(2-klór-etü)-3-metoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észtert kapunk Hozam: 90%. Op.: 110-111’C.
NMR (CDC13): δ: 6,65 (2H, q); 4,25 (2H, tr); 4,18 (2H, s); 3,82 (3H, s); 3,75 (2H, tr); 3,75 (3H, s).
C) E példa A) vagy B) szakaszai szerint eljárásokkal, de a 2-bróm-acetaldehíd-dietü-acetál helyett 2-klóracetaldehid-dietü-acetál alkalmazásával az alábbi termékeket állítjuk elő:
N-(2-bróm-etü)-3-metoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-metíl-észter,
N-(2-klór-etil)-3-metoxí-karbonll-2-pirrol-ecetsav-metil-észter.
D) E példa A)-C) szakaszaiban ismertetett eljárások szerint, de a megfelelő vegyületek helyett más 3(2-halogén-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rö vidszénláncú)alkil-észterek, például 3-(2-jód-etilamino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetü-észter vagy 3(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dlkarbonsav-dietilészter, stb. alkalmazásával más N-(2-halogén-etfl)-3alkoxi-karbonil-2-pírrol-ecetsav-alkil'észtereket, így például N-(2-jód-etil)-3-metoxí-karbonil-2-pirrolecetsav-metü-észtert, N-(2-bróm-etil)-3-etoxi-karbonil-2-pirrol-ecetsav-etü-észtert, stb. állítunk elő.
Claims (3)
1. Eljárás a (XV) általános képletű N-helyettesített pirrol-2,3-dikarbonsav-szánnazékok — ebben a képletben
R jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport és
X jelentése halogénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet — ahol R és X jelentése a fent megadott—vizes oldatban valamely (XX) általános képletű 2-halogénacetaldehiddel — ahol X jelentése halogénatom—reagáltatunk
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a mindkét R helyén metilcsoportot és azXhelyén bróm-vagy klóratomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy mindkét R helyén metilcsoportot és X helyén bróm- vagy klóratomot tartalmazó (Χ1Π) illetőleg (XX) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk
3. A 2. igénypont szerinti eljárás a X helyén brómatomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy azXhelyén brómatomot tartalmazó (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet a dí(rövidszénláncú)alkil-acetáljából savas hidrolízissel előállított 2-bróm-acetaldehiddel reagáltatjuk
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/003,162 US4835288A (en) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US07/003,104 US4849526A (en) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU895356D0 HU895356D0 (en) | 1990-01-28 |
| HU203721B true HU203721B (en) | 1991-09-30 |
Family
ID=26671322
Family Applications (8)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875631A HU198927B (en) | 1987-01-14 | 1987-12-14 | Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| HU88117A HU200606B (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing (+/-)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and esters thereof |
| HU895356A HU203721B (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing alkyl-esters of n-(2-halogen-ethyl)-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolo-acetic acid |
| HU895354A HUT51595A (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for production of 3-/2-halogene-ethil-amin/-3-penten dicarbonic acid dialkyl esthers |
| HU895355A HUT52045A (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing alkyl-esters of 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinilidene-carboxylic acids |
| HU895354A HU201728B (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing 3-(2-halogenethylamino)-3-pentenedicarboxylic acid-dialkyl esters |
| HU895356A HUT52046A (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing alkyl-esters of n-/2-halogeno-ethyl/-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrol-acetic acid |
| HU895355A HU203532B (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid-alkyl-esters |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875631A HU198927B (en) | 1987-01-14 | 1987-12-14 | Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
| HU88117A HU200606B (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing (+/-)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and esters thereof |
Family Applications After (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895354A HUT51595A (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for production of 3-/2-halogene-ethil-amin/-3-penten dicarbonic acid dialkyl esthers |
| HU895355A HUT52045A (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing alkyl-esters of 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinilidene-carboxylic acids |
| HU895354A HU201728B (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing 3-(2-halogenethylamino)-3-pentenedicarboxylic acid-dialkyl esters |
| HU895356A HUT52046A (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing alkyl-esters of n-/2-halogeno-ethyl/-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrol-acetic acid |
| HU895355A HU203532B (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid-alkyl-esters |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0275092B1 (hu) |
| JP (1) | JP2665342B2 (hu) |
| KR (1) | KR960001475B1 (hu) |
| AU (1) | AU613334B2 (hu) |
| CA (1) | CA1340404C (hu) |
| DE (1) | DE3871533T2 (hu) |
| DK (2) | DK174999B1 (hu) |
| ES (1) | ES2041703T3 (hu) |
| FI (1) | FI90344C (hu) |
| GR (1) | GR3004788T3 (hu) |
| HK (1) | HK39097A (hu) |
| HU (8) | HU198927B (hu) |
| IE (1) | IE62987B1 (hu) |
| IL (1) | IL85094A (hu) |
| NO (1) | NO169124C (hu) |
| NZ (1) | NZ223175A (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0140134B1 (ko) * | 1994-11-16 | 1998-06-01 | 강재헌 | 피롤리진 유도체의 제조방법 |
| CN112898307A (zh) * | 2021-02-07 | 2021-06-04 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) | 一种酮咯酸杂质c及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4089969A (en) * | 1976-07-14 | 1978-05-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| JPS539789A (en) * | 1976-07-14 | 1978-01-28 | Syntex Inc | Production of 55*22floyl** * 55*22thenoyl** * 55*33 floyl** and 55*33thenoyl** 1*22dihydroo3hhpyroro * 1*22a*pyrolee11carboxylic acid derivative |
| US4097579A (en) * | 1977-03-31 | 1978-06-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| US4344943A (en) * | 1980-06-09 | 1982-08-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4353829A (en) * | 1980-11-21 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters |
| US4560699A (en) * | 1983-01-17 | 1985-12-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-(4-Vinylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof and use as analgesics and anti-inflammatories |
-
1987
- 1987-12-14 HU HU875631A patent/HU198927B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-13 HU HU88117A patent/HU200606B/hu unknown
- 1988-01-13 ES ES198888100390T patent/ES2041703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 AU AU10240/88A patent/AU613334B2/en not_active Expired
- 1988-01-13 NO NO880127A patent/NO169124C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 HU HU895356A patent/HU203721B/hu unknown
- 1988-01-13 HU HU895354A patent/HUT51595A/hu unknown
- 1988-01-13 HU HU895355A patent/HUT52045A/hu unknown
- 1988-01-13 DK DK198800143A patent/DK174999B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 IE IE8388A patent/IE62987B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 HU HU895354A patent/HU201728B/hu unknown
- 1988-01-13 EP EP88100390A patent/EP0275092B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 IL IL85094A patent/IL85094A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 HU HU895356A patent/HUT52046A/hu unknown
- 1988-01-13 JP JP63006757A patent/JP2665342B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 DE DE8888100390T patent/DE3871533T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 KR KR1019880000169A patent/KR960001475B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 NZ NZ223175A patent/NZ223175A/xx unknown
- 1988-01-13 FI FI880133A patent/FI90344C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 CA CA000556465A patent/CA1340404C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 HU HU895355A patent/HU203532B/hu unknown
-
1992
- 1992-06-04 GR GR920400600T patent/GR3004788T3/el unknown
-
1997
- 1997-03-27 HK HK39097A patent/HK39097A/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-27 DK DK200000691A patent/DK175516B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2332037T3 (es) | Procedimiento para la produccion de 1,1,1-trifluoro-3-buten-2-ona sustituidos. | |
| KR100695964B1 (ko) | 2-아미노말론산유도체의 제조방법 | |
| SU628812A3 (ru) | Способ получени органических содинений | |
| US5144042A (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives | |
| US3962272A (en) | 1h-tetrazole-1-acetate esters and acids and process therefor | |
| HU195957B (en) | Process for preparing betq-hydroxy-butyric acid ester derivatives | |
| HU203721B (en) | Process for producing alkyl-esters of n-(2-halogen-ethyl)-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolo-acetic acid | |
| HU198073B (en) | Process for producing (+)-3-(3-pyridyl)-1h, 3h-pyrrolo (1,2-c/thiazole-7-carboxylic acid | |
| US3244725A (en) | 4, 5-diacyl-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones | |
| KR0141657B1 (ko) | 광학적으로 활성인 1 - 페닐피롤리돈 유도체, 그 제조를 위한 중간체, 및 이들 양자의 제조방법 | |
| HU211101B (en) | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid | |
| JP4398636B2 (ja) | Ｎ−［３−（アシルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４ｈ−クロメン−７−イル］アルキルスルホンアミド誘導体またはその塩の製造法並びに中間体 | |
| KR910006126B1 (ko) | N-[3-[3-(1-피페리디닐메틸)페녹시]프로필]아세톡시아세트아미드의 제조방법 | |
| KR0142140B1 (ko) | 2-벤조일-3-아미노아크릴레이트 유도체의 제조방법 | |
| US4849526A (en) | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| US4874872A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| US4977274A (en) | 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use | |
| FI91148B (fi) | Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| SU1486057A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ С ,,-С4-АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 4-АЛКОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2—ОН—1— ИЛУКСУСНОЙ кислоты. | |
| KR930004651B1 (ko) | 신규한 사이프로플록사신 중간체 및 이의 제조방법 | |
| JP2640622B2 (ja) | プログルメタシンの製造方法 | |
| KR900004908B1 (ko) | 알파-(히드록시)-1,3-옥사티올란 유도체 및 그 제조방법 | |
| JPH0150219B2 (hu) | ||
| JPS5852995B2 (ja) | フルフラ−ル誘導体の製造法 | |
| FR2579206A1 (fr) | Nouvelles 5-h pyrido (3', 4' : 4,5) (pyrrolo 3,2-c) pyridones, leur procede de preparation et leur application en tant qu'intermediaires de synthese |