KR960001475B1 - (+)-1,2-디하이드로-3h-피롤로(1,2-a)피롤1,7-디카복실레이트의제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

(±)-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a] 피롤-1,7-디카복실레이트의 제조방법
본 발명은 피롤로[1, 2-a]피롤, 특히 일반식(XII)의 1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a]피롤-1, 7-디카복실산 및 이의 디알킬 에스테르의 합성에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
또한 5-아로일-1, 2-디하이드로-3H-피롤리진-1-카복실산으로 공지된 일반식(Ⅰ)의 5-아로일-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a]피롤-1-카복실산 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염 및 에스테르는 사람을 포함한 포유동물에게 진통제, 소염제 및 해열제로서 유용하다.
Figure kpo00002
또한, 이들은 유연한 근육 이완제이다. 인체 임상실험하에 2가지 화합물의 예에는 케토롤락 [5-벤조일-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a]피롤-1-카복실산(I, Ar=C6H5)] 및 아니롤락[5-p-아니소일-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a]피롤-1-카복실산(I, Ar=p-CH3O-C6H5)]이 있으며, 둘 다 문헌[참조 : 무초브스키(Muchowski) 등의 미합중국 특허 제4,089,969호]에 기술되어 있다. 5-아로일 치환체가 치환되거나 비치환된 벤조일, 푸로일, 테노일, 및 피로일이고, 피롤로-피롤 핵의 6-위치가 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 기타의 화합물도 미합중국 특허 제4,089,969호에 필두로 신텍스 인코포레이티드[Syntex Inc.(U.S.A)]에게 양도된 일련의 특허 문헌[참조 : 미합중국 특허 제4,087,539호; 제4,097,579호; 제4,140,698호; 제4,232,038호; 제4,344,943호; 제4,347,186호; 제4,458,081호; 제4,347,187호; 제4,454,326호; 제4,347,185호; 제4,505,927호; 제4,456,759호; 제4,353,829호; 제4,397,862호; 제4,457,941호; 및 제4,454,151호]에 또한 기술되어 있다. 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드(Merck ＆ Co., Inc.)에게 양도된 미합중국 특허 제4,511,724호 및 제4,536,512호에 5-(치환된 피롤-2-오일)-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a]피롤-2-오일)-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a]피롤-1-카복실산 유도체가 각각 기술되어 있고; 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드에게 양도된 미합중국 특허 제4,533,671호에도 또한 5-(1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-2-(오일)-2-피롤-알카노산 및 동족체가 기술되어 있다.
특히 및 화학 문헌에 예시된 이러한 피롤로-피롤의 여러가지 제조방법, 및 디메틸 1,3-아세톤 디카복실레이트, 에탄올아민, 및 할로아세트알데히드로부터 통상적인 중간체를 통하여 제조되는 1-2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1, 7-디카복실산(Ⅱ, R=H) 또는 이의 디알킬 에스테르의 제조방법이 본 명세서에 참조로 인용한 미합중국 특허 제4,089,969호에 기술되어 있다.
Figure kpo00003
반응도식은 상기 특허에 다음과 같이 기재된다:
Figure kpo00004
Figure kpo00005
이에 따르면 일반식(Ⅲ)의 에탄올아민과 일반식(Ⅳ)의 디메틸 1,3-아세톤디카복실레이트를 동몰량으로 반응시켜 일반식(Ⅴ)의 하이드록시엔아민의 용액을 제조한 다음, 바람직하게는 동일 반응계 내에서, 적절한 유기 용매(예 : 아세토니트릴, 디클로로메탄과 같은 비양성자성용매)속에서, 무수 조건하에 승온에서 2-할로아세트알데히드로 처리하여 일반식(Ⅵ)의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드로 에스테르화시켜 일반식(Ⅶ)의 메실레이트를 수득하고, 임의로는 이를 요오드화나트륨과 반응시켜 일반식(Ⅷ)의 N-(2-요오드에틸)피롤로 전환시킨다. 일반식(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 화합물 모두 디메틸포름아미드 중에서 수소나트륨으로 처리하면 디메틸 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1, 7-디카복실레이트(Ⅱ, R=CH3)로 전환시킬 수 있다. 이어서 이렇게 제조된 디메틸 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]-피롤-1,27-디카복실레이트를 상기 인용한 특허 및 도허티(Doherty)의 미합중국 특허 제4,496,741호에 기술된 바와 같은 방법으로 선택적으로 7-탈카복실화 및 5-아로일화시켜 일반식(Ⅰ)의 5-아로일-1,2-디하이드로-3H-피롤로-[1,2-a]피롤-1-카복실산을 수득할 수 있다. 에탄올아민, 디메틸 1,3-아세톤디카복실레이트및 할로메틸 알킬 케톤의 반응을 포함하여 유사한 방법에서는 일반식(Ⅴ)의 하이드록시엔아민을 우회하여 일반식(Ⅵ)의 4-알킬동족체를 직접 제조한다. 이 화합물은 전술한 4-비치환된 화합물에 대한 방법과 동일한 방법으로 피롤로-피롤로 전환시킬 수 있다.
피롤의 여러가지 제조방법이 특허 및 화학문헌에 예시되어 있다. 5-아로일-N-R-피롤-2-아세트산(여기에서, R은 H, 저급 알킬 또는 벤질이다) 및 동족 화합물의 제조방법이 카슨(Carson)의 미합중국 특허 제3,752,826호; 제3,865,40호 및 제3,952,012호에 기술되어 있다. 4-비치환된 화합물에 대한 방법이 아닌, 4-알킬 치환된 화합물에 대한 상기 방법은 "바람직하게는 수성 매질 속에서" 저급 알킬아민, 디(저급 알킬) 1,3-아세톤디카복실레이트 및 클로로메틸 저급 알킬 케톤을 반응시킨 후 빙-냉 염산에 부어 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수득함을 포함한다.
Figure kpo00006
상기식에서, R, R' 및 R"는 저급 알킬이다.
클로로아세트알데히드를 사용하는 4-비치환된 화합물(Ⅸ, R'=H)의 유사한 제조방법이 카슨의 미합중국 특허 제4,048,191호에 기술되어 있다.
문헌[참조:영국 공개 특허원 제2,034,304A호, Mallinckrodt, Inc.에 양도]에는 (a)알킬아민의 수용액 및 불활성의 수-불혼화성 유기 용매의 2상(two-phase) 반응 매질을 형성시키고 디카복실레이트 및 케톤(또는 알데히드)을 거의 동시에 가하거나;(b)과량의 케톤과 함께 디카복실레이트 및 케톤을 수성 알킬아민에 거의 동시에 가함으로써 일반식(Ⅸ)의 화합물(여기에서, R'는 수소 또는 알킬일 수 있다)을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 바람직하게는, 디카복실레이트 및 과량의 케톤을 알킬아민 분산액에 가한다.
에틸 코포레이션(Ethyl Corporation)에 양도된 많은 특허문헌[참조:미합중국 특허 제4,565,878호;제4,565,879호;제4,374,255호;제4,388,468호;제4,383,117호;제4,455,433호; 및 제4,333,878호]에는 변형된 카슨 합성방법이 기술되어 있다. 미합중국 특허 제4,565,878호에는 수-불혼화성 보조 용매[디(저급알킬) 1,3-아세톤디카복실레이트 및 생성물 둘 다에 대해 용해성이 우수한 할로겐화 탄화수소]를 클로로메틸 저급 알킬 케톤, 디카복실레이트 및 수성 저급 알킬아민의 혼합물에 가하는 것이 기술되어 있다. 미합중국 특허 제4,565,789호에는 보조 용매로서 방향족 탄화수소를 사용함을 기술하고 있다. 미합중국 특허 제4,374,255호에는 "저급 알칸올의 고체 형성 억제량"을 케톤/디카복실레이트/수성 알킬아민 혼합물에 가하는 것이 기술되어 있다. 반응은 통상적으로 미합중국 특허 제4,565,878호 또는 제4,565,879호에 기술된 바와 같이 보조 용매의 존재하에 수행한다. 미합중국 특허 제4,388,468호에는 (a)60℃미만의 온도에서 케톤을 적합한 용매(예:방향족 탄화수소, 염소화 탄화수소, 물 또는 이의 혼합물) 중의 알킬아민 및 디카복실레이트에 미리 혼합하여 냉각시킨 용액에 가한후;(b) 반응혼합물을 70 내지 100℃로 가열하는 2단계 방법이 기술되어 있다. 미합중국 특허 제4,383,177호에는 수용액 대신 무수 저급 알킬아민의 사용 및 단일상 비-수성 반응 매질의 사용이 기술되어 있다. 미합중국 특허 제4,455,433호에는 "25℃에서의 해리 상수가 1.2×10-5이상인 수율-증가량의 산"을 바람직하게는 유기 용매중의 케톤/디카복실레이트/(바람직하게는) 무수 저급 알킬아민 혼합물에 가하는 것이 기술되어 있다. 미합중국 특허 제4,333,878호에는 일반식(Ⅹ)의 엔아민을 2-카복실-1-니트로알칸(XI, R*-저급 알킬, 톨릴 또는 벤질)과 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 화합물을 합성하는 것이 기술되어 있다.
Figure kpo00007
엔아민은 "적합한 용매(예 : 에탄올 또는 메탄올)" 속에서 디(저급알킬) 1,3-아세톤디카복실레이트를 저급 알킬아민과 반응시킨 후, 용매를 증발시키고 형성된 카비놀아민을 가열하여 상응하는 엔아민으로 탈수시킴으로써 제조할 수 있다.
알버트(Albert) 등의 미합중국 특허 제4,363,918호에는 1,3-아세톤디카복실산을 ClCH2COR 및 저급 알킬아민과 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 화합물(여기에서, R은 저급 알킬이고, R'는 수소 또는 저급 알킬이며, R"는 H이다)을 합성하는 것이 기술되어 있으며, 바람직하게는 저급 알킬아민 수용액을 산 수용액에 천천히 가한 후, 1-클로로-2-알칼논을 서서히 가하는데, 부가시 둘 다 바람직하게는 20℃미만의 온도에서 수행한다.
문헌[참조 : Montedison S. P. A에게 양도된 유럽 공개 특허원 제92,487호 및 제105,664호]에는 수용액중에서, 바람직하게는 할로케톤을 메틸아민 및 디카복실산의 수성 혼합물에 가하여 1,3-아세톤디카복실산 또는 이의 알칼리 금속염 메틸아민 및 할로(케톤 또는 알데히드)와 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 화합물 [여기에서, R은 CH3이고, R"는 H이며, R'은 CH3이다(참조 : EP 제92487호) 또는 H(참조 : EP 제105664)]을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
피롤로 피롤의 공지된 제조방법에는 고용적의 유기 용매가 필요하고, 타르(tar)를 형성하기 쉽고 생산량을 증가시키기 곤란하다. 이제 본 발명자들은 선행 공지 반응보다 훨씬 더 과량의 수성 용매를 사용하며 생산 규모의 양으로 용이하게 사용할 수 있는 피롤로 피롤 제조방법을 밝혀내었다.
제1양태에 있어서, 본 발명은 디(저급 알킬)1,3-아세톤 디카복실레이트로부터 하기 일반식(XII)의 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1, 2-a]피롤-1, 7-디카복실레이트의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00008
상기식에서, R은 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이다.
제조방법은 다음과 같이 도식화할 수 있다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
상기식에서, R은 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고; Ms는 메실이며; X는 할로겐이다.
제2양태에 있어서, 본 발명은 본원의 공정에서 중간체로 유용한 일반식(ⅩⅢ), (ⅩⅤ), 및 (ⅩⅦ)의 신규 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 일반식(ⅩⅢ) 및 (ⅩⅥ)의 제조방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 (a) R그룹이 둘 다 수소인 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 에스테르화시켜 위치1의 R그룹이 알킬인 일반식(ⅩⅧ)의 화합물을 제조하고;
(b)의 일반식(ⅩⅧ)의 화합물을 탈카복실화시켜 일반식(ⅩⅨ)의 화합물을 제조하며;
(c)의 일반식(ⅩⅨ)의 화합물을 아미드 또는 모르폴리드로 아로일화시켜 일반식(Ⅰ) 또는 (ⅠA)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하여, 일반식(ⅩⅡ)의 화합물로부터 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00011
상기식에서, Ar은 치환되는 경우 환의 어떠한 위치에서도 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 그룹을 가질 수 있는 치환되거나 비치환된 페닐, 2-또는 3-푸릴, 2-또는 333-티에닐, 또는 2-또는 33-피릴이며; R은 수소[일반식(Ⅰ)의 경우] 또는 탄소수 1 내지 12의 알킬 [일반식(ⅠA)의 경우]이다.
다른 양태에 있어서, 본 발명은 (a) 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 이의 염으로 전환시키거나; (b) 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염을 상응하는 이의 유리 화합물로 전환시키거나; (c) 일반식(Ⅰ)의 화합물을 에스테르화시키거나;
(d) 일반식(ⅠA)의 에스테르를 일반(Ⅰ)의 상응하는 유리 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 하나 이상 포함함을 특징으로 하여 일반식(ⅩⅡ)로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
이러한 단계를 하기 반응도식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00012
상기식에서, R은 위에서 정의한 바와 같고; R1은 치환되는 경우 환의 어떠한 위치에서도 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 그룹을 가질 수 있는 치환되거나 비치환된 페닐, 22-또는 3-푸릴, 2-또는 3-티에닐, #는 2-또는 3-피릴이다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서 및 특허청구의 범위에 사용된 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다:
일반적으로 R(이는 "저급 알킬"이 아닐지라도 수소를 나타낼 수도 있다)로 표시되는 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄, 또는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼(예 : 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 사이클로프로필메틸, 펜틸, 헥실, 사이클로헥실 등)을 의미한다. 바람직한 저급 알킬은 메틸, 에틸, 및 n-프로필이고, 특히 바람직한 저급 알킬은 메틸이다. 주어진 분자에 하나 이상의 알킬 라디칼이 존재하는 경우, 달리 언급이 없는 한 이들은 각각 독립적으로 "저급 알킬"중에서 선택될 수 있다.
"저급 알콕사이드", "저급 알칸올", "저급 알킬 아민", "저급 알킬 에스테로", 및 유사한 용어는 알콕사이드, 알칸올, 알킬아민, 알킬 에스테르 등을 의미하며, 알킬 라디칼(각각은) 위에서 정의한 바와 같은 "저급 알킬"이다.
일반적으로 X로 표시되는 "할로겐"은 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 할로겐은 염소 및 브롬이다.
"비양성자성 극성 용매"에는 유기 용매가 포함되며, 이들은 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등)와 같은 수-불혼화성 또는 수-혼화성[예 : 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸) 에테르(디글라임으로 공지됨), 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드 등]일 수 있다. 용매는 또한 탄화수소(예 : 사이클로헥산, 톨루엔 등)와 같은 비양성자성 비극성 용매를 소량으로 함유할 수 있으나, 단 용매 특성은 주로 극성 용매에 의해 결정된다.
"약 염기"는 알칼리 금속 또는 약산의 알칼리 토금속염(예 : 아세트산나트륨, 중탄산칼륨 등) 또는 유사한 pH를 제공하는 완충제 혼합물(예 : NaH2PO4/Na2HPO4)을 의미한다.
"강 염기"는 알칼리 금속 수산화물, 저급 알콕사이드, 디(저급 알킬)아민 및 비스(트리 저급 알킬실릴)아민과 같은 장해아민, 수소화물 등과 같은 염기를 의미하며, 여기에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐, 및 세슘과 같은 알칼리 금속, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 수소화나트륨, 리듐 디(이소프로필)아민, 리튬 비스(트리메틸실릴)아민 등이 포함된다.
Ms로 표시되는 "메실" 또는 "메실레이트"는 특히 메탄설포닐을 의미하나, 기타 등가의 알킬-또는 아릴설포닐, 예를들면, 에탄설포닐, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등이 포함된다.
"아릴" 또는 "Ar"은 치환되는 경우에는 환의 어떠한 위치에서도 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 할로그룹을 가질 수 있는 치환 또는 비치환된 1가의 불포화 라디칼, 예를 들면 페닐, 2-또는 3-푸릴, 2-또는 3-티에닐 또는 2-또는 3-피릴을 의미한다. 페닐 및 p-메톡시페닐이 바람직하다.
"수-혼화성 보조 용매"에는 저급 알칸올, 디(저급 알킬)케톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 설폴란, 디메틸포름아미드 등이 포함된다. 바람직한 보조 용매는 메탄올, 아세톤 및 유사한 C1또는 C2알킬 알콜 및 케톤이다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 제1철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄, 제2철, 망간염 등을 포함하는 무기 염기로부터 유도된 염을 의미한다. 특히 바람직하게는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약제학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 자연적으로 생성되는 치환 아민, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에탈아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-3-에틸아미노에탄올, 트로메타민, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민수지 등이 있다. 특히 바람직한 유기 무독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 피페리딘, 트로메타민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"약제학적으로 허용가능한 에스테르"는 탄소수 1 내지 12의 측쇄 또는 직쇄 탄화수소로부터 유도된 알킬 에스테르를 의미한다. 대표적인 알킬 에스테르 그룹에는, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 이소아밀, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 이소데실, 6-메틸데실, 및 도데실이 있다.
[출발물질 및 정제]
또한 디메틸 1,3-아세톤디카복실레이트는 3-옥소펜탄디오산으로 공지된 1,3-아세톤디카복실산으로 시판되고 있다(공급처 : Aldrich). 그밖의 디(저급 알킬) 1,3-아세톤디카복실레이트는 디메틸 에스테르 또는 바람직하게는 이산(diacid)으로부터 당분야에 공지된 에스테르화 기술에 의해 용이하게 제제될 수 있다. 그러나, 알킬 그룹을 변화시키는 경우에 수반되는 특별히 유리한 점은 없으므로 디메틸 에스테르(R=CH3)가 바람직하다.
출발물질 및 일반식(ⅩⅢ), (ⅩⅣ), (ⅩⅤ), 및 (ⅩⅥ)의 중간체는 경우에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분리할 수 있으나 이것으로 제한되지는 않는다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하여 통상적인 방법을 사용함을 특징으로 한다.
[일반식(ⅩⅢ)의 화합물 제조]
단계 1에서, 디(저급 알킬) 3-(2-할로에틸아미노)-2-펜텐디오에이트("할로엔아민")는 디(저급 알킬) 1,3-아세톤 디카복실레이트로부터, 2-할로에틸아민 하이드로할라이드염과 직접 반응시키거나 2-하이드록시에틸아민(2-아미노에탄올)과 반응시킨후, 하이드록시 그룹을 할라이드로 대체시켜 제조한다.
단계 1의 대안 Ⅰ(바람직함)에서, 디(저급 알킬) 1,3-아세톤디카복실레이트를 수용액중에서 2-할로에틸아민 하이드로할라이드 염으로 처리한다. 용액의 pH는 바람직하게는 5 내지 12, 더 바람직하게는 5 내지 8이다. 통상적으로, pH는 반응 용매로서 아세트산 나트륨과 같은 약염기의 수용액을 사용하여 조절하나 경우에 따라 다른 pH조절방법을 사용할 수 있다. 반응물은 경우에 따라 동시에 또는 연속적으로 가할 수 있으나, 용액이 아세톤디카복실레이트를 이미 함유하고 있지 않는 경우 아지리딘의 형성을 방지하기 위해 2-할로에틸아민 하이드로 할라이드를 염기성 용액에 넣지 않는 것이 바람직하다.
통상적으로, 2-할로에틸아민 하이드로할라이드 및 아세톤디카복실 레이트는 동시에 또는 지시된 순서로 물에 용해시키고 고체 약염기를 가하여 반응 혼합물을 생성시킨다. 반응은 바람직하게는 0 내지 35℃, 더 바람직하게는 거의 실온에서 즉, 약 20 내지 30℃의 온도에서;바람직하게는 약 15분 내지 24시간, 더 바람직하게는 약 4 내지 18시간 동안 수행한다. 중간체 디(저급 알킬) 3-(2-할로에틸아미노)-2-펜텐디오에이트("할로엔아민")는 통상적으로 결정화시키고 여과하여, E 및 Z 이성체의 혼합물로서 분리될 수 있다. R은 각각 바람직하게는 메틸이고, X는 바람직하게는 Br 또는 Cl이며, pH를 조정하기 위해서는 아세트산나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 1의 대안 Ⅱ에서, 디(저급 알킬) 1,3-아세톤-디카복실레이트를 비양성자성 극성 용매중 2-하이드록시에틸아민(2-아미노에탄올)으로 처리하여 일반식(ⅩⅥ)의 하이드록시엔아민을 생성한 다음, 이를 일반식(ⅩⅤ)의 메실렌아민을 통해 일반식(ⅩⅢ)의 할로엔아민으로 전환시킨다. 전환반응은 메실렌아민 단계에서 중단할 수 있으며 메실렌 아민을 경우에 따라 직접 폐환시킬 수 있다(단계 2의 대안 Ⅱ). 통상적으로는, 디카복실 레이트를 용매에 용해시키고, 2-하이드록시에틸아민을 생성된 용액에 서서히 가한 다음, 반응 도중에 형성된 물은 공비증류시켜 제거한다. 하이드록시엔아민은 완화된 조건하에서 형성될 수 있으나(참조 : 미합중국 특허 제4,089,969호), 후속 반응에서 하이드록시엔아민의 무수 용액이 필요하므로, 비양성자성 매질중에서 하이드록시엔아민을 생성시키는 것이 편하다. 생성된 용액은 하이드록시엔아민의 E 및 Z 이성체의 혼합물을 함유하며 이는 후속 단계에서 정제하지 않고 사용할 수 있다. 단계 1의 대안 Ⅰ에서와 같이, 바람직한 R은 메틸이다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
3급 아민과 같은 유기 염기의 존재하에, 임의로는 비양성자성 극성 용매의 존재하에서의 일반식(ⅩⅣ),의 하이드록시엔아민과 메실 클로라이드와의 에스테르화 반응은 약 -10℃ 내지 실온에서, 바람직하게는 약 0 내지 10℃의 온도에서 수행한다. 편의상, 3급 아민을 적합한 온도로 냉각시킨 전반응 단계의 용액에 가하고, 메실 클로라이드를 약 30분 내지 10시간, 통상적으로 약 2 내지 5시간에 걸쳐, 생성 용액에 서서히 가한다. 생성된 일반식(ⅩⅤ)의 메실렌아민 용액을 물로 냉각시키고, 유기상으로부터 용매를 제거하여 일반식(ⅩⅤ)의 메실렌아민의 E 및 Z 이성체의 혼합물을 수득하고 이를 추가로 정제하지 않고 후속 반응에 사용할 수 있으나, 메실렌아민을 할로엔아민으로 먼저 전화시키지 않고 바로 폐환시키는 경우 정제하는 것이 바람직하다.
일반식(ⅩⅤ)의 메실렌아민은 비양성자성 극성 용매중에서 거의 실온 내지는 용매의 환류온도에서, 예를 들면, 약 30 내지 100℃에서 1 내지 30시간 동안, 예를 들어 5 내지 20시간 동안 무수 알칼리 할라이드(바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드), 예를 들면, 요오드화나트륨, 브롬화리튬 등과 반응시켜 상응하는 일반식(ⅩⅢ)의 할로엔아민으로 전환시키며 반응기간은 시약 및 반응온도에 따라 달라진다. 일반식(ⅩⅢ)의 할로엔아민은 반응 혼합물에 물을 가하고, 유기상을 세척한 다음, 용매를 제거함으로써 쉽게 분리되어 할로엔아민의 E 및 Z 이성체의 혼합물을 제공하며, 이를 재결정화하여 편리하게 정제시킬 수 있다.
[일반식(ⅩⅡ)의 화합물 제조]
단계 2에서, 일반식(ⅩⅢ)의 할로엔아민 또는 단계 1로부터의 일반식(ⅩⅤ)의 메실렌아민을 비양성자성 극성 용매중에서 강염기를 사용하여 폐환시킨다.
단계 2(대안 Ⅰ)에서, 일반식(ⅩⅢ)의 할로엔아민을 일반식 XCH2CHO(여기에서, X는 위에서 정의한 바와 같다)의 2-할로아세트알데히드로 처리한다. 반응은 바람직하게는 수용액중에서 pH 4.5 내지 10, 바람직하게는 5 내지 8.5에서 수행한다. 반응은 바람직하게는 0 내지 65℃, 더 바람직하게는 거의 실온에서, 약 1 내지 48시간, 바람직하게는 6 내지 24시간 동안 수행한다. X는 바람직하게는 Br이고 pH 조절은 용액중에 바람직하게는 약 염기[예 : 아세트산 나트륨, 중탄산나트륨]의 존재하에 수행한다. 반응은 바람직하게는 아세톤과 같은 수-혼화성 보조 용매 10 내지 50용적%의 존재하에 수행한다.
약염기 및 2-할로아세트알데히드의 수용액에 일반식(ⅩⅢ)의 할로엔아민을 가한다. 바람직하게는 수-혼화성 보조용매를 또한 가한다. 혼화물을 적합한 시간 동안 교반시키고, 일반식 (ⅩⅥ)의 N-(2-할로에틸)-피롤을 여과하여 분리한다. 2-할로아세트알데히드는 상업적으로 구입할 수 있거나 특정의 목적하는 반응 경로를 통해 제조할 수 있다. 바람직한 2-브로모아세트알데히드의 경우에 있어서, 예시적인 제조방법에는 2-브로모아세트알데히드 디(저급 알킬)아세탈, 저급 알킬 1,2-디브로모에틸 에테르, 1,2-디브로모에틸 아세테이트 등의 산 가수분해 방법이 포함되는데, 이들 각각은 2-브로모아세트 알데히드 수용액에서 생성되며, 여기에 약염기를 가할 수 있다.
단계 2의 대안 Ⅱ(바람직함)에서, 통상적으로 일반식(ⅩⅢ)의 할로엔아민을 용매에 용해시키고 강염기 1 내지 2, 바람직하게는 1.1 내지 1.5당량을 고체 형태로 가한다. 염기가 용매에 용해되지 않는 경우, 테트라알킬암모늄 할라이드와 같은 상-전환 촉매를 가하여 반응속도를 증가시키는 것이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 약 15 내지 35℃, 더 바람직하게는 거의 실온에서 약 1 내지 30시간동안 수행한다. 생성된 일반식(ⅩⅦ)의 사이클릭 엔아민은, 예를 들어 용액을 물추출시키고 용매를 증발시켜 분리할 수 있으며 증류[예 : 쿠겔로(Kugelrohr)] 및/또는 재결정화시켜 편리하게 정제할 수 있다. 경우에 따라 이성체 E 및 Z를 분리할 수 있으나, 이들이 단계 3에서 둘 다 반응하는 경우는 그렇게 할 필요가 없다. X는 바람직하게는 Br이고; 바람직한 강염기 및 용매는 디클로로메탄중의 나트륨 메톡사이드, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸설폭사이드 중의 수산화나트륨, 테트라하이드로푸란중의 수소화나트륨 등이 있다.
단계 2의 대안 Ⅲ[일반식(ⅩⅤ)의 메실렌아민의 폐환]에서는 전술한 바와 유사한 방법으로 수행되나, 사용되는 염기의 양은 일반적으로 더 많아, 예를 들면, 메실렌 아민을 기준으로 6당량 이하이고 반응조건은 더 엄격하다(고온, 예를 들어 용매 환류온도 이하 및 장기간). 바람직한 염기/용매 혼합물은 상전환촉매를 사용하는 수성 수산화나트륨/디클로로메탄이다.
마지막으로, 단계 3의 대안 Ⅰ에서, 일반식(ⅩⅥ)의 N-(2-할로에틸)피롤을 비양성자성 극성 용매중의 강염기 1 내지 2당량, 바람직하게는 약 1.1 내지 1.5당량을 사용하여 폐환시킨다. 이 방법은 디에스테르를 디카복실산(ⅩⅡ, R=H)으로 비누화시키는 반응을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 편리하게는 폐환반응으로부터 수득된 디에스테르 용액에 대해 수행할 수 있다.
바람직한 X는 Br 또는 Cl이다. 강염기는 바람직하게는 리튬 디(이소프로필)아민 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아민과 같은 리튬 장해 아민이고; 용매는 바람직하게는 테트라하이드로 푸란이다. 그밖의 적합한 강염기/용매 혼합물의 예에는 디메틸 설폭사이드중의 수산화나트륨 및 메탄올중의 칼륨 메톡사이드(후자는 N-비닐피롤 불순물의 양을 증가시키는 경향이 있다)가 포함된다. N-(2-요오도에틸) 피롤을 폐환시키기 위해 디메틸포름아미드중의 수소화나트륨을 사용하는 것이 미합중국 제4,089,969호에 공지되어 있다.
일반식(ⅩⅥ)의 화합물을 비양성자성 극성 용매에 용해시키고, 강염기 용액을 약 -10 내지 35℃, 예를 들면, 실온에서 서서히 가한 다음(약 1 내지 24시간, 예를 들면 약 2 내지 8시간동안), 생성 용액을 교반시켜 일반식(ⅩⅡ)의 피롤로-피롤 디에스테르 용액을 수득한다. 반응 온도는 강염기가 리튬 디(이소프로필)아민인 경우에 있어서, X가 Br인 경우 바람직하게는 0 내지 10℃이고 X가 Cl인 경우 15 내지 30℃이다. 일반식(ⅩⅡ)의 화합물은 용매를 제거하고 통상의 유기 화학적 방법으로 정제하여 용액으로부터 회수하거나, 또는 더욱 통상적으로는 디카복실산(ⅩⅡ, R=H)으로 즉시 전환시킬 수 있다.
단계 3(대안 Ⅱ)에서, 피롤로-피롤의 피롤 환은 일반식(ⅩⅦ)의 사이클릭 엔아민을 일반식 XCH2CHO(여기에서, X는 위에서 정의한 바와 같다)의 2-할로아세트알데히드와 반응시켜 형성시킨다. 반응은 4.5 내지 10, 바람직하게는 5 내지 8.5의 pH에서 수용액중에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 바람직하게는 15 내지 35℃, 더 바람직하게는 거의 실온에서, 약 1 내지 10시간, 바람직하게는 2 내지 5시간 동안 수행한다. X는 바람직하게는 Br이고, pH 조절은 바람직하게는 수용액중 약염기(예 : 아세트산나트륨 또는 중탄산나트륨)의 존재하에 수행한다. 반응은 바람직하게는 메탄올과 같은 수-혼화성 보조 용매 10 내지 50용적%의 존재하에 수행한다.
통상적으로 일반식(ⅩⅦ)의 사이클릭 엔아민을 2-할로아세트알데히드 및 약염기 수용액에 가한다. 또한 바람직하게는 수-혼화성 보조 용매를 가한다. 혼합물을 적절한 시간동안 교반시키며 생성된 일반식(ⅩⅡ)의 화합물은 예를 들어 용매를 증발시킴으로써 반응 혼합물로부터 분리할 수 있으며 경우에 따라서는 정제할 수 있다. 2-할로아세트알데히드는 상업적으로 수득할 수 있거나 특정의 목적하는 경로에 의해서도 제조할 수 있다. 바람직한 2-브로모아세트알데히드의 경우, 제조 방법의 예에는 2-브로모아세트알데히드 디(저급 알킬)아세탈, 저급 알킬 1,2-디브로모에틸 에테르, 1,2-디브로모에틸 아세테이트 등의 산 가수분해방법이 포함되며, 이들 각각은 2-브로모아세트알데히드 수용액중에서 생성된다.
디카복실산(ⅩⅡ, R=H)을 필요로 하는 경우, 디에스테르를 통상의 화학적 방법, 즉 강염기와 반응시켜 에스테르 그룹을 제거하고 산으로 처리하여 디카복실산을 생성시키므로써 비누화시킬 수 있다. 디에스테르는 거의 실온 내지 용매의 환류온도에서 약 30분 내지 24시간, 예를 들면, 1 내지 4시간 동안 수-혼화성 보조 용매(예 : 메탄올)를 함유할 수도 있는 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염 수용액(예 : 수산화나트륨 용액)에 용해시킨다. 이어서 냉각시킨 용액을 수성 강산, 예를 들면, 35 염산으로 산성화시키고, 디카복실산 침전물을 여과하여 제거할 수 있다. 디카복실산은 통상적인 방법, 특히 수용액으로부터 재결정화하여 편리하게 정제시킬 수 있다.
비누화 반응은 분리된 물질에 대해 수행할 수 있으나; 편리하게는 전술한 폐환반응에서 수득한 용액에 대해 수행할 수 있다. 예를 들면, 물을 용액, 증류에 의해 적어도 부분 제거된 비양성자성 극성 용매에 가할 수 있으며 강염기(예 : 수산화나트륨)는 피롤로-피롤 디에스테르의 생성 용액에 직접 가하여 추가로 용매를 부분제거하고(경우에 따라), 수성 강산(예:35% 염산)을 가할 수 있다. 용액으로부터 침전된 디카복실산을 여과하여 제거할 수 있다. 디카복실산을 통상적인 방법, 특히 수용액으로부터 재결정화하여 편리하게 정제시킬 수 있다. 이어서 생성된 디카복실산(ⅩⅡ, R=H)의 C-1산 그룹을 염화수소의 존재하에 저급 지방족 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 등으로 처리하여 선택적으로 에스테르화시켜 일반식(ⅩⅧ)의 상응하는 알킬 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산을 제조한다. 반응은 약 0 내지 약 50℃에서 약 1 내지 약 44시간 동안 수행한다.
일반식(ⅩⅧ)의 모노에스테르화 화합물을 일반식(ⅩⅧ)의 화합물을 약 230의 온도로부터 약 280℃의 온도순으로 승온된 온도에서 반응을 완결시키기에 충분한 시간동안 가열함으로써 수행한다. 반응경로는 이산화탄소 용출 속도 및 박층 크로마토그래피로 이어지고 탈카복실화는 일반적으로 약 45 내지 약 90분내에 완결된다. 반응 생성물인 일반식(ⅩⅨ)의 알킬 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트 및 이의 유도체를 크로마토그래피법에 의해 정제할 수 있다. 이와는 달리, 특히 일반식(ⅩⅧ)의 일부분의 탈카복실화를 위해서는 일반식(ⅩⅨ)의 반응 생성물을 반응용기로부터 즉시 증류시킬 수 있다.
일반식(ⅩⅨ)의 화합물의 축합반응은 아미드 또는 모르폴리드를 사용하여 두 방법중 한 가지로 수행할 수 있다.
일반식(ⅩⅨ)의 화합물을 일반식(Ⅸa)의 아미드와 축합시켜 일반식(ⅠA)의 상응하는 알킬 5-아로일-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트를 수득한다.
Figure kpo00013
상기식에서, R1은 위에서 정의한 치환체 중의 하나이다. 이 반응은 불활성 유기 비양성자성 용매중에서 옥시염화인의 존재하에 약 1 내지 175시간 동안 환류온도에서 불활성 대기하에 수행한 후, 아세트산나트륨의 존재하에 약 2 내지 약 10시간 동안 추가로 환류시킨다. 이와는 달리, 옥시염화인 대신에, 포스겐 또는 옥살릴 클로라이드와 같은 다른 산 클로라이드를 사용할 수 있다. 바람직한 실시양태에 있어서, 이러한 축합반응은 적합한 용매중 일반식(ⅩⅨ)의 용액을 동일용매중 1.1 내지 5몰당량인 목적하는 아미드 및 옥시염화인의 환류 혼합물에 가하고, 이렇게 수득한 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 약 6 내지 약 72시간 동안 환류시킨 후, 여기에 아세트산나트륨 약 3 내지 약 10몰 당량을 가한 다음, 약 4 내지 약 6시간 동안 추가로 환류시킴으로써 수행한다. 이러한 반응에 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소(예를 들면, 디클로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 디메톡시에탄 및 테트라하이드로 푸란이다. 바람직한 용매는 1,2-디클로로에탄이다.
사용될 수 있는 N, N-디메틸 아릴아미드의 대표적인 예는 다음과 같다 : N, N-디메틸-벤즈아미드, N, N-디메틸-o-톨루아미드, N, N-디메틸-m-톨루아미드, N, N-디메틸-p-톨루아미드, N, N-디메틸-p-톨루아미드, N, N-디메틸-o-벤즈아미드, N, N-디메틸-o-메톡시-벤즈아미드, N, N-디메틸-m-메톡시-벤즈아미드, N, N-디메틸-p-에톡시-벤즈아미드, N, N-디메틸-p-이소프로폭시-벤즈아미드, N, N-디메틸-o-클로로-벤즈아미드, N, N-디메틸-m-블로로-벤즈아미드, N, N-디메틸-p-클로로-벤즈아미드, N, N-디메틸-o-플루오르-벤즈아미드, N, N-디메틸-p-플루오로-벤즈아미드, N, N-디메틸-m-브로모-벤즈아미드, 및 N, N-디메틸-p-브로모벤즈아미드. 이들 아미드는 공지되어 시판되는 화합물이며, 상응하는 산으로부터 통상적인 방법으로, 예를 들면, 산 클로라이드로 전환시킨 후, 디메틸아민으로 처리하여 제조할 수 있다.
아로일 모르폴리드를 사용하는 경우, 무기산 할라이드, 예를 들면, POCl3, POBr3, SOCl2등, 바람직하게는 POCl3의 존재하에 일반식(ⅩⅨ)의 화합물을 일반식(ⅩⅠb)의 아로일 모르폴리드로 처리한다.
Figure kpo00014
상기식에서, Ar은 위에서 정의한 바와 같다.
상대적인 양이 중요하지는 않다. 임의로는 불활성 유기용매, 예를 들면, 에탄 디클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드가 이러한 혼합물에 포함될 수 있다. 그러나, 용매의 존재가 모든 경우에 있어서 특히 유리한 것만은 아니다. 혼합물을 약 0.5 내지 26시간, 바람직하게는 1 내지 5시간 동안 약 30 내지 50℃, 바람직하게는 40 내지 45℃에서 흔드는데, 바람직하게는 교반시킨다.
이어서 불활성 용매, 가장 바람직하게는 CH2Cl2중 일반식(ⅩⅨ)의 피롤로 피롤 기질의 용액을 상기 혼합물에 가한다. 역시 반응물의 비율이 중요하지는 않으나 기질의 몰량은 제조된 모르폴리드/할라이드 혼합물중 소량인 반응물의 몰량보다 약간적은 것이 바람직하다. 생성된 반응 혼합물은 목적하는 반응이 일어날 때까지 약 30 내지 70℃, 바람직하게는 40 내지 45℃에서 통상적으로 약 1 내지 8시간, 가장 통상적으로는 1.5 내지 3시간 동안 유지시킨다.
이 시점까지의 전체 반응은 불활성 대기하에 수행하여 물을 배출시키도록 한다. 어떠한 무수 기체도 사용될 수 있으나 질소가 가장 편리하다. 반응이 확대됨에 따라, 주위공기내의 물의 문제는 사용할 수 있는 표면적인 감소로 인하여 단축된다. 그러나 여러 면에서 질소를 사용하는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다.
이 시점에서 형성된 중간체는 편리하게 분리시킬 수는 없으나, 일반식(ⅠA)의 에스테르 또는 일반식(ⅠA)의 에스테르 또는 일반식(Ⅰ)의 유리산으로 가수분해됨은 명백하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하고자 할 경우, 1단계 방법이 바람직하다. 이러한 실시양태에 있어서, 반응 혼합물을 극성 용매중의 용액, 바람직하게는 무기 수산화물 또는 탄산염, 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 수성 강염기에 붓는다. 과량의 염기를 사용한다. 이어서 혼합물을 약 30에서 100, 바람직하게는 40 내지 60℃에서 반응이 완결될 때까지 유지시킨다.
이와는 달리, 2단계 방법이 사용되는 경우, 또는 일반식(ⅠA)의 화합물을 제조하고자 하는 경우, 아세트산나트륨 약 3 내지 약 10몰 당량 또는 다른 약염기를 반응 혼합물에 직접 가한 후, 약 4 내지 6시간 동안 혼합물을 추가로 환류시킨다. 이 기간의 후반에, 일반식(ⅠA)의 화합물이 제조된다.
후속적으로 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고자 하는 경우, 추가의 가수분해 반응을 통상적인 방법으로, 수성 또는 수성 저급 지방족 알콜(메탄올, 에탄올 등) 용액중 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염을 사용하여 수행한다. 온도는 거의 실온 내지 환류온도이며 반응시간은 약 15분 내지 약 3시간 동안이다. 바람직하게는 가수분해반응은 환류온도에서 약 30분동안 수성의 메탄올계 탄산칼륨을 사용하여 수행한다.
일반식(ⅠA)의 화합물중 알킬 에스테르 그룹의 알칼리 가수분해시, 일반식(Ⅰ)의 상응하는 유리산이 수득된다.
가수분해반응은 통상적인 방법으로 불활성 대기하에 거의 실온 내지 환류온도에서, 약 15분 내지 약 2시간 동안 수성 저급 지방족 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 등)속에서 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등)을 사용하여 수행한다. 바람직한 실시양태에 있어서, 가수분해 반응은 환류온도에서 약 30분 동안 수성의 메탄올계 탄산칼륨을 사용하여 수행한다.
일반식(Ⅰ)의 유리산은 통상적인 방법, 예를 들면, (a) 강무기산의 존재하에 목적하는 에스테르에 상용하는 알콜, (b) 에테르계 디아조알칸 또는 (c) 탄산리튬의 존재하에 목적하는 알킬 요오다이드로 처리하여 탄소수 1 내지 12의 다른 알킬 에스테르로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 염 유도체는 유리산을 적정량의 약제학적으로 허용가능한 염기로 처리하여 제조 한다. 반응은 수중에서 또는 불활성, 수-혼화성 유기 용매와 물의 혼합물중에서 약 0 내지 약100℃, 바람직하게는 실온에서 수행한다. 대표적인 불활성, 수-혼화성 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란이 포함된다. 사용되는 염기에 대한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 몰 비는 어떠한 특성 염을 수득하기 위한 목적하는 비율로 제공될 수 있도록 선택한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하기 위한 이러한 모든 방법은 미합중국 특허 제4,089,969호 및 제4,353,829호에 기재되어 있다.
[실시예]
하기 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하는 것이고 이로써 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다.
[실시예 1 : 디메틸 3-(2-브로모에틸아미노)-2-펜텐디오에이트의 제조(단계 1-대안 Ⅰ)]
A. 2-브로모에틸아민 하이드로브로마이드(12.35g, 60mmol)를 실온(20℃)에서 교반시키면서 물(30㎖)에 용해시키고, 디메틸 1,3-아세톤디카복실레이트(10.0g, 57mmol)을 가한다. 5 내지 10분 후, 고체 무수 아세트산나트륨(14.35g, 75mmol)을 가하고 계속 교반한다. 약 80분 후, 디메틸 3-(2-브로모에틸아미노)-2-펜텐디오에이트가 침전되기 시작하며, 용액은 실온에서 17시간 동안 교반시킨다. 농 슬러리를 냉수(20㎖)로 희석시키고 0 내지 5℃에서 30분 동안 유지시킨 다음, 침전물을 냉수(0 내지 5℃)(50㎖)로 세척한 후 일정 중량으로 건조시켜 융점이 71 내지 72℃인 디메틸 3-(2-브로모에틸아미노)-2-펜텐디오에이트 13.9g(86% 수율)을 백색 고체로서 수득한다 : NMR(CDCl3) : δ:8.80('H, 브로드 s); 4.60(1H, s); 3.85(3H, s); 3.77(3H ,s); 3.35-3.72(4H, 브로드 m); 3.25(2H, s).
B. 본 실시예 A의 방법에서 2-브로모에틸아민 하이드로 브로아미드를 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드(7.0g, 60mmol)로 대체하여, 융점이 75 내지 76℃인 디메틸 3-(2-클로로에틸아미노)-2-펜텐디오에이트 10.8g(80%수율)을 백색 고체로서 수득한다:
NMR(CDCl3) : 8.80(1H, 브로드 s); 4.60(1H, s); 3.75(3H, s); 3.65(3H, s); 3.60(4H, m); 3.27(2H, s).
C. 본 실시예 A 또는 B의 방법에서 1,2-아세톤디카복실레이트를 디에틸 1,3-아세톤디카복실레이트, 디프로필 1,3-아세톤디카복실레이트, 디(이소-프로필)1,3-아세톤디카복실레이트, 디(3급-부틸)1,3-아세톤디카복실레이트 또는 디헥실 1,3-아세톤디카복실레이트로 대체하여, 각각 디에틸 3-(2-브로모에틸아미노)-2-펜텐디오에이트, 디프로필 3-(2-브로모에틸아미노)-2-펜텐디오에이트, 디(이소-프로필) 3-(2-브로모에틸아미노)-2-펜텐디오 에이트, 디(3급-1부틸) 3-(2-브로모에틸아미노)-2-펜텐디오 에이트, 디헥실 3-(2-브로모에틸아미노)-2-펜텐디오에이트, 디에틸 3-(2-클로로에틸아미노)-2-펜텐디오에이트, 디프로필 3-(2-클로로에틸아미노)-2-펜텐디오에이트, 디(이소-프로필) 3-(2-클로로에틸아미노)-2-펜텐디오 에이트, 디(3급-부틸) 3-(2-클로로에틸아미노)-2-펜텐디오 에이트 또는 디헥실 3-(2-클로로에틸아미노)-2-펜텐디오에이트를 수득한다.
[실시예 2 : 디메틸 3-(2-블로모에틸아미노)-2-펜텐디오 에이트의 제조(단계 1-대안Ⅱ)]
A. 디메틸 1,3-아세톤디카복실레이트(196.1g, 1.13mol)를 교반봉 및 온도계, 환류 컨덴서 상에 몰 추출기 및 적가 깔대기가 장착된 3ℓ들이 3구 플라스크에 넣고 플라스크를 질소로 세척한다. 추출기를 디클로로메탄으로 충진시키고 디클로로메탄(800)을 플라스크에 가한다. 에탄올아민(68.8, 1.13mol)을 10분 동안 적가 깔대기를 통해 가하고, 혼합물을 30℃로 가온한다. 이어서 혼합물을 24시간 동안 환류가열시키며, 이 동안 박층 크로마토그래피한 바에 의하면 잔류 디카복실레이트가 거의 남아있지 않으며 물 20㎖가 추출기에 수집된 것으로 나타났다.
디메틸 3-(2-하이드록시에틸아미노)-2-펜텐디오에이트 용액을 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(235㎖, 170.6g, 1.69mol)을 1분획 가한다. 메탄설포닐 클로라이드(168.8g, 1.47mol)을 적가 깔대를 통해 3.75시간 동안 적가하면서, 온도를 5 내지 7℃로 승온시킨다. 마지막 10의 메탄설포닐 클로라이드를 가할 때 중간 색조의 황색 슬러리가 황색을 띤 오렌지색으로 암색화된다. 혼합물을 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반시키고, 물(250㎖)을 가한다. 유기상을 물(500)로 4회 및 염수(250)로 세척하고 밤새 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 여과시킨 후, 용매를 감압하 50에서 회전 증발기에서 증발시켜 디메틸 3-(2-메탈설포닐에틸아미노)-2-펜텐디오에이트 310.0g(93% 수율)를 적색 오일로서 수득한다. 이때 메실렌아민을 정제시킬 수 있으며, 경우에 따라 하기 방법으로 또는 단계 2의 대안 Ⅱ를 곧바로 사용하여 할로엔아민으로 전환시킬 수 있다.
디메틸 3-(2-메탄설포닐에틸아미노)-2-펜텐디오에이트(156.3g, 529mmol)를 기계적 교반기, 온도계 및 환류 컨덴서가 장착된 2ℓ들이 3구 플라스크에 가한다. 디클로로메탄(750㎖)을 가하고, 메실레이트가 완전히 용해될 때까지 교반시킨 다음, 무수브롬화리튬(69.0g, 794mmol)을 가하고, 혼합물을 35에서 19시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물(250㎖)을 가한 다음, 5분 동안 교반시켜 상을 분리한다. 유기상을 물(250㎖)로 3회 및 염수(150)로 세척하고, 무수 탄산칼륨으로 15분 동안 건조시킨다. 감압하에 용매를 회전증발시켜 조 디메틸 3-(2-브로모에틸아미노)-2-펜텐디오에이트 128.4g을 황색 오일로서 수득하여 이를 황색 고체로 신속하게 고체화한다. 조물질을 비등 헥산(750㎖)으로 5회 추출시키고 헥산으로부터 재결정화시켜 정제하고, 포트(pot) 잔사를 추출시키고 재결정화시켜 디메틸 3-(2-브로모에틸아미노)-2-펜텐디오에이트 총 90.8g(61.2% 수율)을 백색 침상 물질로 수득한다. CDCl3중 NMR 스펙트럼은 Z/E 이성체비가 19:1로 나타났으며, 3일 후 CDC3용액을 재측정한 결과 Z/E비가 4:1로 나타났다. 두 이성체는 분리되지 않는다.
B. 본 실시예 A와 유사한 방법으로, 브롬화리튬 대신 요오드화나트륨을, 디클로로메탄 대신 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여, 각각의 경우에서 조 디메틸 3-(2-요오드에틸아미노)-펜텐디오에이트를 담갈색 오일로서 수득하며, 이를 통상적인 방법으로 정제할 수 있다.
C. 브롬화리튬을 염화리튬으로 대체하고, 본 실시예 A와 유사한 방법을 사용하여, 디메틸 3-(2-클로로에틸아미노)-2-펜텐디오에이트를 수득한다.
D. 유사하게, 본 실시예 A 내지 C의 방법으로 다른 디(저급 알킬) 1,3-아세톤디카복실레이트를 사용하여, 다른 디(저급 알킬) 3-(2-할로에틸아미노)-2-펜텐디오에이트를 수득한다.
[실시예 3 : 메틸 N-(2-브로모에틸)-3-메톡시카보닐-2-피롤아세테이트의 제조(단계 2-대안 Ⅰ)]
A. (대안 Ⅰ) 2-브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈(42.2g, 214mmol)을 기계적 교반기, 환류 컨덴서 및 온도계가 장착된 100㎖들이 3구 플라스크에 가한다. 물(16㎖)중 브롬화 수소산(9M, 4.0㎖, 36mmol)을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 가열시킨 다음 실온으로 냉각시켜 2-브로모아세트알데히드 용액을 수득한다.
아세트산나트륨(41.0g, 500mmol)을 2-브로모아세트 알데히드 용액에 가하고, 5분 동안 교반시키며, 이때 용액의 pH는 6이다. 플라스크를 냉 탭(tap) 수욕에 넣고 디메틸 3-(2-브로모에틸아미노)-2-펜텐디오에이트(20.0g, 71mmol)을 가한후, 이소프로판올(40)을 가하고 용액을 실온(25)에서 교반시킨다. 약 35분 이내에 모든 교체는 용해되며, 침전물은 90분 이내에 형성되기 시작한다. 실온에서 20시간 동안 교반을 계속하고, 이어서 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후 거친 프리트(frit)를 통해 여과시킨다. 침전물을 빙-냉수(400㎖) 및 빙냉 이소프로판올(150)로 세척하고 건조시켜, 융점이 129 내지 130.5℃인 조 메틸 N-(2-브로모에틸)-3-메톡시카보닐-2-피롤아세테이트 15.7g(72% 수율)을 연한 황갈색 고체로서 수득한다.
NMR(CDCl3) : δ:6.58(2H, q); 4.20(2H, t); 4.10(2H, s); 3.75(3H, s); 3.65(3H, s); 3.50(2H, t).
B. (대안 Ⅰ) 2-브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈(20.9g, 106mmol)을 교반봉, 환류 컨덴서 및 온도계가 장착된 100㎖들이 3구 플라스크에 가한다. 물(54㎖)중 브롬화수소산(48.5%, 17.7g, 106mmol)을 가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열시킨 후 실온으로 냉각시키고 헥산(100㎖)으로 추출시켜 2-브로모아세트알데히드 용액을 수득한다.
가수분해 용액을 0℃에서 1시간 동안 기계적으로 교반시킨 물(15㎖)중 아세트산나트륨(17.8g, 212mmol)의 슬러리에 가하고 추가로 10분 동안 교반시킨다. 디메틸 3-(2-클로로에틸아미노)-2-펜텐디오에이트(20.0g, 85mmol), 이어서 아세톤(50)를 가한 다음 용액을 실온에서 가온시키고 20시간 동안 교반시킨다. 생성 슬러리를 0℃로 냉각시키고 실온에서 4시간 동안 유지시킨 다음, 거친 프리트를 통해 여과한다. 침전물을 물(300㎖)로 세척하고 건조시켜 융점이 110 내지 111℃인 메틸 N-(2-클로로에틸)3-메톡시카보닐-2-피롤아세테이트 19.9g(90% 수율)을 백색 결정으로서 수득한다 :
NMR(CDCl3): δ:6.65(2H, q); 4.25(2H, t); 4.18(2H, s); 3.82(3H, s); 3.75(2H, t); 3.73(3H, s).
C. (대안 Ⅰ) 2-브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈을 2-클로로아세트알데히드 디에탈로 대체하고 본 실시예 A 또는 B와 유사한 방법을 사용하여, 메틸 N-(2-브로모에틸)-3-메톡시카보닐-2-피롤아세테이트 또는 메틸 N-(2-클로로에틸)-3-메톡시카보닐-2-피롤아세테이트를 수득한다.
D. (대안 Ⅰ) 마찬가지로, 본 실시예 A 내지 C의 등가물질 대신 기타 디(저급 알킬) 3-(2-할로에틸아미노)-2-펜텐디오에이트, 예를 들면, 디메틸 3-(2-요오드에틸아미노)-2-펜텐디오에이트, 디에틸 3-(2-브로모에틸아미노)-2-펜텐디오에이트 등을 사용하여, 기타 알킬 N-(2-할로에틸)-3-알콕시카보닐-2-피롤아세테이트, 예를 들면 메틸 N-(2-요오도에틸)-3-메톡시카보닐-2-피롤아세테이트, 에틸 N-(2-브로모에틸)-3-에톡시카보닐-2-피롤아세테이트 등을 수득한다.
[실시예 4 : 메틸 3-메톡시카보닐-2-피롤리디닐리덴 카복실 레이트의 제조(단계 2-대안 Ⅱ)]
A. (대안 Ⅱ) 디메틸 3-(2-브로모에틸아미노)-2-펜텐디오에이트(5.00g, 17.8mmol)를 교반봉을 갖춘 100㎖들이 플라스크에 가한다. 이어서 디클로로메탄(50㎖)을 가하고, 혼합물은 용해가 완결될 때 까지 교반시킨다. 나트륨 메톡사이드(1.92g, 35.5mmol)를 18분 동안 소량씩 가하며, 이때 약간 발열된다. 반응 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반시킨 다음, 물(50㎖)로 4회 및 염수(40㎖)로 추출시키고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 회전 증발시켜 담황색 고체 2.27g을 수득하고 이를 예비 박층 크로마토그래피하여 세 가지 성분으로 분리한다. 주요 생성물을 헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 84 내지 85℃인 결정성 메틸(Z)-3-메톡시카보닐-2-피롤리디닐리덴 카복실레이트를 수득한다 :
NMR(CDCl3): δ:7.8-8.0(1H, 브로드 s); 4.70(1H, d, J-0.67Hz); 3.75(3H, s); 3.64(3H, s); 3.5-3.8(3H, m); 2.1-2.5(2H, m).
소량의 생성물, 메틸 (E)-3-메톡시카보닐-2-피롤리디닐리덴 카복실레이트를 오일로서 분리한다 ;
NMR(CDCl3): δ:7.8-8.0(1H, 브로드 s); 4.65(1H, s); 4.08(1H, d, J=11Hz); 3.5-3.9(1H, m); 2.0-2.4(2H, m).
미량 생성물인 디메틸 3-(1-아지리디닐)-2-펜텐디오에이트를 또한 오일로서 분리한다.
B. (대안 Ⅱ) 디클로로메탄(50㎖)중 디메틸 3-(2-클로로에틸아미노)-2-펜텐디오에이트(4.71g, 20mmol) 용액에 실온에서 45분동안 나트륨 메톡사이드(1.6g, 30mmol)를 동일한 4분획으로 가한다. 거의 황색인 반응 혼합물 및 침전물을 27시간 동안 교반시킨 후 실시예 A에 기술된 바와 같이 후처리하여 황색 오일 2.8g을 수득하여 이를 예비 박층크로마토그래피 및 NMR 측정한 결과 메틸(Z)-및 (E)-3-메톡시카보닐-2-피롤리디닐리덴 바콕실레이트를 함유하는 것으로 나타났다.
C. (대안 Ⅱ) 테트라하이드로푸란(증류시킴, 20㎖)중 디메틸 3-(2-요오도에틸아미노)-2-펜텐디오에이트(3.3g, 10mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.32g, 1mmol) 및 수산화나트륨 비드(bead)(0.41g, 10.3mmol)를 가하고 생성 혼합물을 5.5시간 동안 실온에서 교반시키며, 이 동안 라임색이 생긴다.
디클로로메탄(30㎖) 및 물(20㎖)을 가하고 혼합물을 5분 동안 교반시켜 담갈색 상수 수성 층 및 담황색 하부 유기층을 수득한다. 유기층을 분리하고 수성 층은 디클로로메탄(20㎖)으로 2회 세척한다. 세척액을 유기층과 합하고 합한 유기상을 물(20㎖)로 2회 및 염수(20㎖)로 세척한다. 회전 증발시켜 용매를 제거하여 담갈색 오일 1.8g(90% 수율)을 수득하며, 이는 방치시 고체화된다. 박층 크로마토그래피 및 NMR 스펙트럼 결과 다량의 메틸(Z)-3-메톡시카보닐-2-피롤로디닐리덴카복실레이트 및 소량의 (E)-3-메톡시카보닐-2-피롤리닐리덴카복실레이트와 극소량의 소거 생성물 디메틸 3-(비닐아미노)-2-펜텐디오에이트를 함유하는 것으로 나타났다.
D. (대안 Ⅱ) 유사하게, 기타 디(저급 알킬) 3-(2-할로에틸아미노)-2-펜텐디오에이트 및, 임의로는 기타 강염기 및/또는 비양성자성 극성 용매를 사용하여, 본 실시예 A 내지 C의 방법으로, 기타(저급 알킬) 3-(저급 알콕시)카보닐-2-피롤리디닐리덴카복실레이트를 수득한다.
E. (대안 Ⅱ) 스판봉 및 환류 컨덴서가 장착된 질소-세척된 1ℓ들이 3구 플라스크에 수산화나트륨(32.00g, 800mmol) 및 물(32.0㎖)을 가하고, 완전한 용액을 수득할 때까지 이를 교반시킨다. 이어서 디클로로메탄(640㎖)을 가한 후, 디메틸 3-(2-메탄설포닐에틸아미노)-2-펜텐디오에이트(40.12g, 20mmol)를 가한다. 반응혼합물을 7시간 동안 환류가열하며 이때 박층 크로마토그래피한 결과 출발 메실렌아민이 소량으로 존재하는 것으로 나타났다.
따라서 반응 혼합물을 실온에서 추가로 14시간 동안 교반시키며, 이 동안 박층 크로마토그래프한 결과 메실렌아민이 전혀 잔류하지 않는 것으로 나타나며, 이어서 물(200㎖)로 3회 및 염수(200㎖)로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켜 황색 용액을 수득한다. 감압하에 용매를 회전 증발시켜 적색의 유동성 액체를 수득하고 이를 증류시켜(쿠겔로, 0.3㎜Hg, 50 내지 55℃) 메틸(Z)-및 (E)-3-메톡시카보닐-2-피롤리디닐리덴카복실레이트 혼합물 19.74g(72.9% 수율, 증류시킴)을 투명한 무색 오일로서 수득한다.
F. (대안 Ⅱ) 유사하게 기타 디(저급 알킬) 3-(2-메실에틸아미노)-2-펜텐디오에이트 및, 임의로는 기타 강염기 및/또는 비양성자성 극성 용매를 사용하여, 본 실시예 E의 방법으로 기타 (저급 알킬) 3-(저급 알콕시)카보닐-2-피롤리디닐리덴카복실레이트를 수득한다.
[실시예 5 : 디메틸 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실레이트 및 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실산의 제조(단계 3)]
A. (대안 Ⅰ) 질소하, n-부틸리튬(헥산중 1.3M, 75, 98mmol)을 -5 내지 0℃에서 교반시키면서 테트라하이드로푸란(무수, 50)중 디(이소프로필)아민 (13.8㎖, 10.0g, 98mmol) 용액에 서서히 가한다. 생성 용액을 적가 깔대기로 옮기고 질소하, 0 내지 5℃에서 테트라하이드로푸란(수, 100㎖중 메틸 N-(2-브로모에틸)-3-메톡시카보닐-2-피롤아세테이트(20.0g, 66mmol)의 교반 슬러리에 가한다. 온도가 약간 상승되며 리튬 디(이소프로필)아민 용액을 약 2/3 가한 후 용해가 완결되었다. 생성 용액을 10℃로 가온하면서 2시간 동안 교반시킨 다음, 물(100㎖)로 희석시키는데 이때 약간 발열된다. 포트(pot) 온도 80℃에서 용매를 대기 증류에 의해 제거하여 240㎖ 수집하고 디메틸 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실레이트 용액을 수득한다. 이때 디에스테르를 물로 냉각시키고 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출시키고 용매를 증발시켜 분리하고 통상적인 방법으로 정제시킬 수 있다. 그러나, 디에스테르를 용액으로부터 분리시키지 않고 디카복실산으로 비누화시키는 것이 또한 편리하다.
상기 단락의 포트 용액을 50℃로 냉각시키고 수산화나트륨(6.0g, 150mmol)을 가한 다음, 메탄올을 대기 증류로 제거하여 포트 온도를 97℃로 한다. 포트 용액을 5℃로 냉각시키고 염산(12M, 18㎖, 216mmol)으로 산성화시키고 여과시킨 다음, 침전물을 냉수(50)로 세척하고 건조시켜 조 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실산 11.4g을 수득한다. 보물질의 분석결과는 91.4의 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실산(및 7.0%의 N-비닐-3-카복시-2-피롤아세트산)을 함유하는 것으로 나타났다.
B. (대안 Ⅰ) n-부틸리튬(헥산중 2.6M, 295.5㎖, 0.77mol)을 0 내지 3℃에서 교반시키면서 테트라하이드로푸란(새로이 증류시킴, 200㎖)중 디(이소프로필)아민 (109.3㎖, 78.9g, 0.78mol)의 용액에 적가한다. 생성 용액을 적가 깔대기로 옮기고 실온에서 테트라하이드로푸란(무수, 750㎖)중 메틸 N-(2-클로로에틸)-3-메톡시카보닐-2-피롤아세테이트(150.0g, 0.58mol)의 교반용액에 적가한다. 부가는 4시간 동안 수행하며 온도는 23 내지 27℃의 범위로 유지시킨다. 생성 용액을 16시간 동안 교반시킨 다음 물(500㎖)로 10분 동안 희석시키는데, 이때 약간 발열된다. 용매를 대기 증류에 의해 제거하며 포트 온도는 75℃가 된다. 포트 용액을 50℃로 냉각시키고 수산화나트륨(53.0g, 1.33mol)을 가한 다음, 메탄올을 대기 증류하여 제거하면 포트 온도는 95℃가 되며, 용매는 총 1370㎖로 수집된다. 포트용액을 -3 내지 0℃로 냉각시키고 염산(12M, 180㎖, 216mmol)으로 산성화시키며, 그 결과 온도가 18℃로 상승된다. 생성 혼합물을 -3 내지 0℃로 냉각시키고 30분 동안 그 온도에서 방치한 다음 여과시키고, 침전물을 빙-냉수(300㎖)로 세척하고 건조시켜 조 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실산 107.8g을 수득한다. 조 물질의분석 결과, 96.6%의 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실산을 함유하는 것으로 나타났다.
C. (대안 Ⅰ) 유사하게, 본 실시예 A 및 B의 메틸 N-(2-브로모에틸)3-메톡시카보닐-2-피롤아세테이트 또는 메틸 N-(2-클로로에틸)-3-메톡시카보닐-2-피롤아세테이트 대신 메틸 N-(2-요오도에틸)-3-메톡시카보닐-2-피롤아세테이트, 에틸 N-(2-클로로에틸)-3-에톡시카보닐-2-피롤아세테이트 및 유사한(저급 알킬) N-(2-할로에틸)-3-(저급 알콕시)카보닐-2-피롤아세테이트를 사용하여, 디메틸1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실레이트 또는 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실산, 디에틸 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실레이트 또는 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실산, 및 유사한 디(저급 알킬) 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실레이트 또는 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실산을 수득한다.
D. (대안 Ⅱ) 2-브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈(1.70g, 10mmol), 브롬화수소산(48.5%, 0.25㎖, 2mmol) 및 물(2.5㎖을 75분간 환류 가열하여 2-브로모아세트알데히드 용액을 수득한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 아세트산나트륨(0.50g)을 가한다. 생성 용액을 메틸 3-메톡시카보닐-2-피롤리디닐리덴 카복실레이트(1.00g, 5mmol), 아세트산나트륨(3.10g) 및 메탄올(10㎖)중 물(2㎖)의 교반 혼합물에 3시간에 걸쳐 가한다.
혼합물을 추가로 1시간 동안 교반한 후, 대부분의 용매를 진공 증발로 제거한다. 잔사를 디클로로메탄(100)에 용해시키고 용액을 중탄산나트륨 수용액(25㎖)으로 2회 세척한 다음 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발로 제거하여 디메틸 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실레이트 1.26g을 수득한다.
E. (대안 Ⅱ) 2-브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈 대신에 2-클로로아세트알데히드 디메틸 아세탈을 사용하고, 상기 D와 유사한 방법을 사용하여 디메틸 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실레이트를 수득한다.
F. (대안 Ⅱ) 유사하게, 상기 D 및 E에서의 상응하는 물질 대신에 에틸 3-에톡시카보닐-2-피롤리디닐리덴카복실레이트, n-프로필 3-프로폭시카보닐-2-피롤로디닐리덴카복실레이트 등과 같은 기타(저급 알킬) 3-(저급알콕시)카보닐-2-피롤리디닐리덴 카복실레이트를 사용하여, 디에틸 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]-피롤-1,7-디카복실레이트, 디(n-프로필) 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실레이트 등과 같은 기타 디(저급 알킬)1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실레이트를 수득한다.
[실시예 6 : 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실산의 제조]
A. 디메틸 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실레이트(1.26g, 5mmol) 및 수산화나트륨(1.00g, 25mmol)을 물(10㎖)중에 1시간 동안 환류가열한다. 생성 용액을 0℃로 냉각하고 염산(12M)을 사용하여 pH 1로 산성화시킨다. 여과 및 건조시켜 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실산(0.70g, 71.4% 수율)을 수집한다.
B. 유사하게, 상기 A에서의 디메틸 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실레이트 대신에 디에틸 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실레이트 및 유사한 디(저급 알킬)1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실레이트를 사용하여 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1,7-디카복실산을 수득한다.
[실시예 7 : 5-아로일-1, 2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산의 제조]
A. 빙욕에서 냉각시킨 이소프로판을 50㎖중 1,2-디하이염화수소 기체로 포화시키며, 이때 반응 혼합물의 온도는 50℃미만으로 유지시킨다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반시키고 감압하에 증발건조시킨다 : 잔사에 벤젠 10㎖를 가하고, 용액을 다시 한번 진공 상태하에서 증발시키고, 이러한 방법을 총 3회 반복한 후 과량의 염화수소를 완전히 제거하여 메탄올-에틸 아세테이트로 결정화시켜 융점이 144 내지 145℃인 이소프로필 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산레이트-7-카복실산 1.58g(96%)을 수득한다.
B. 건조된 10㎖ 들이 환저 플라스크에 이소프로필 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트-7-카복실산 1.054g을 넣고 240 내지 250℃까지 가열하고 반응용기로부터 반응 생성물을 직접 증류시킨다. 이 방법으로 담황색을 띤 오일인 이소프로필 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트 745㎎(87%)을 수득하며 생성물의 물리적 상수는 하기와 같다 :
Figure kpo00015
Figure kpo00016
1.22(d, J=7 Hz, 6H), 2.40-290(m, 2H), 3.60-4.20(m, 2H), 4.65-5.2(m, 1H), 5.73-5.92(m, 1H), 6.10(t, J=3Hz, 1H), 6.43-6.53ppm(m, 1H).
C. 콘덴서, 질소 주입관 및 기체 생성기가 장착된 100㎖들이 3-구 환저 플라스크에 이소프로필 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트-7-카복실산 5.0을 넣는다. 이 장치를 질소로 완전히 수세한 후 질소유동을 중단시킨다. 이장치를 270℃에서 가열시킨 유욕에 액침시키고 이산화탄소 생성(기체 생성기)을 평가하고 전개용매로 벤젠 : 디옥산 : 아세트산(90 : 10 : 1)을 사용하여 실리카겔상에서 T.L.C를 수행한다. 45분후 반응은 거의 완료된다. 1시간 후, 용기를 유욕에서 꺼내서 반응플라스크의 내용물을 아세톤이 500㎖ 들어 있는 환저 플라스크에 옮긴다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 실리카겔 100g상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 분획을 헥산 : 벤젠(70 : 30) 및 헥산 : 벤젠(50 : 50)으로 용출시켜 오일인 이소프로필 1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트 2.77g(68%)을 수득한다.
D. 1,2-디클로로에탄 2㎖중 옥시염화인 0.11㎖ 및 N, N-디메틸-p-톨루아미드 179㎎의 용액을 30분 동안 환류시킨다. 이 용액에[1,2-디클로에탄 2㎖중 이소프로필 1,2키하이트로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트 193㎎용액을 가한다. 반응 혼합물을 8시간 동안 아르곤 대히가에 환류시키고 아세트산나트륨 405㎎으로 처리한 후 5시간 추가로 환류시킨다. 생성된 혼합물을 증발건조시키고 잔사를 12g의 실리카겔로 크로마토그래피하고, 헥산 : 에틸 아세테이트(3 : 1)로 용출시켜 하기의 물리적 상수를 갖는 오일인 이소프로필 5-p-톨루오일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트 208㎎(66%)을 수득한다.
U.V.
Figure kpo00017
256, 312nm(ε 8700, 19500); I.R.
Figure kpo00018
1735, 1620, 1605cm-1; N.M.R.
Figure kpo00019
1.23(d, J=7Hz, 6H), 2.38(s, 3H), 2.5-3.0(m, 2H), 3.75-4.10(m, 1H), 4.2-4.60(m, 2H), 4.85-5.20(m, 1H), 5.95(d, J=4Hz, 1H), 6.70(d, J=4Hz, 1H), 7.10(d, J=8Hz, 2H), 7.60ppm(d, J=8Hz, 2H).
E. 메탄올 10㎖중 이소프로필 5-p-톨루오일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트 336㎎의 용액을 물 5㎖중 탄산칼륨 690㎎의 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 30분 동안 질소 대기하에 환류시키고, 냉각시킨 후 증발 건조시킨다. 잔사를 10% 수용성 염산 10㎖ 및 물 50㎖에 용해시키고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에 증발건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로 결정화하여 융점이 182 내지 183℃인 5-p-톨루오일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산 238㎎(89%)을 수득한다.
F. 메탄올 8중에 이소프로필 5-p-톨루오일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트 250㎎의 용액을 질소 대기하에서 물 1㎖중 수산화나트륨 200㎎의 용액으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 유지시킨다. 이어서, 메탄올을 감압하에 제거하고 남은 염기성 용액을 물 5㎖로 희석하고 에테르로 추출하여 비누화될 수 없는 생성물을 제거한다. 수용액을 10% 염산으로 산성화하고 메틸 아세테이트로 3회 추출물을 건조하고 감압하에 증발건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 5-p-톨루오일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산을 수득한다.
G. N,N-디메틸-p-톨루아미드 대신에 N,N-디메틸-벤즈아미드 1.1 내지 5몰 당량을 사용하여 상기 방법을 수행하고 반응 과정을 T.L.C로 확인하여 하기 물리적 상수를 갖는 담황색 오일, 이소프로필-5-벤조일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트를 수득한다.
U.V.
Figure kpo00020
245, 311mm(ε 7230, 17800); I.R.
Figure kpo00021
1735, 1620cm-1; N.M.R.
Figure kpo00022
1.24[d, 6H, (CH3)2CH], 2.50-3.13(m 2H; H-2), 3.97(dd, 1H, H-1), 4.18-4.70(m, 2H, H-3), 5.00[sept, 1H, (CH3)2CH], 6.00(d, 1H, H-7), 6.86(d, 1H, H-6), 7.10-7.90ppm(m, 5H, 페닐 프로톤); M.S.:m/e297(M÷).
상기 방법에 따라 이소프로필 에스테르 그룹을 가수분해하여 융점이 160 내지 161℃인 5-벤조일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산.
H. 벤조모르폴라이드(1.45g, 7.90mmol)를 25㎖들이 환저 플라스크에 넣는다. POCl3(1.25㎖, 13.4mmol)를 가한다. 이를 교반시키고 2.5시간 동안 40℃ 유욕에서 가열한다. CH2CH23.4㎖중 메틸-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트(1.00g, 6.10mmol)용액을 가하여 2시간 동안 계속 가열하며, 이때 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피하여 반응이 완료됨을 확인한다. 반응 혼합물을 물 10㎖중 NaOH3(0.9g, 77.3mmol)용액에 조심스럽게 가하고, CH2Cl2를 비등제거하고 혼합물을 50°로 가열한다. NaOH(1.30g, 32.5mmol)를 더 가한다. 15분 후 TLC하면 가수분해가 완료됨을 보여준다. 혼합물을 냉각시키고 10㎖의 CH2Cl2로 2회 추출한다. 수성 층을 진한 염산 3.30㎖(39.6mmol)을 가하여 산성화한다. 유제(milk)가 형성된다. 이를 10㎖의 CH2Cl2로 5회 추출한다. 추출물 번호 1 내지 4를 건조시키고(Na2SO4), 석탄화(Darco 660)한 후 증발시켜 모든 벤조일 이성체의 혼합물인 황갈색의 고체를 수득한다. 이 고체를 10㎖의 2-프로판올에 용해시키고 헥산(10㎖)을 가한다. 결정성 고체가 서서히 형성된다. 첫번째 수득물은 중량이 0.90g(58.5%)이며 융점이 160 내지 161℃인 순수한 (TLC에 의해) 5-벤조일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산이다.
I. 디클로로메탄 5㎖중 5-벤조일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산 200㎎의 용액을 과량의 에테르계 디아조메탄으로 처리하고 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 유지시킨다. 용매 및 과량의 시약을 감압하에 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트-메탄올로 결정화하여 메틸 5-벤조일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트를 수득한다.
J. 이소아밀 알콜 5㎖중 5-p-톨루오일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산 300㎎의 용액을 염화수소로 포화시킨다. 24시간 후, 과량의 알콜을 진공하에서 증류시키고 잔사를 알루미나상에서 크로마토그래피하여 정제하고 이소아밀 4-p-톨루오일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트를 수득한다.
K. 메탄올 5㎖중 5-p-톨루오일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산 300㎎의 용액에 0.1N 용액 형태의 수산화나트륨 1몰 당량을 가한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔사를 메탄올 2㎖에 용해시킨 후 에테르로 침전시켜 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화할 수 있는 조질의 나트륨 5-p-톨루오일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트를 수득한다.
L. 메탄올 5㎖중 5-p-톨루오일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산 175㎎의 용액에 0.1N 용액 형태의 수산화칼륨 1몰 당량을 가하여 칼륨 5-p-톨루오일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트 함유하는 용액을 수득한다. 탄산 칼슘 용액을 수득하는데 필요한 1N 염산 최소량에 용해시킨 탄산 칼슘 40㎎ 용액을 염화암모늄 고체 100㎎으로 완충시키고, 물 5㎖를 추가로 가한다. 이어서 수득된 완충된 칼슘 용액을 칼륨 5-p-톨루오일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트 용액에 가하고 형성된 침전을 여과하여 수거하고 물을 세척한 후 공기 건조시켜 칼슘 5-p-톨루오일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트를 수득한다.
M. 뜨거운 벤젠 15㎖중 5-p-톨루오일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산 200㎎의 용액을 이소프로필아민 60㎎으로 처리한다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 생성물을 여과하고 에테르로 세척한 후 건조시켜 5-p-톨루오일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산의 이소프로필아민염을 수득한다.
N. 나트륨 5-벤조일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실레이트 100㎎을 물 50㎖에 용해시킨다. 진한 염산 10㎖를 실온에서 교반시키면서 가한다. 수용액을 에틸 아세테이트 50㎖ 분획으로 2회 추출하고, 유기 추출물을 합하여 건조 증발시킨다. 이어서 융점이 160 내지 161인 생성물 5-벤조일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산을 수득하여 에탄올/에테르로부터 재결정화한다.

Claims (31)

  1. 일반식(ⅩⅥ)의 화합물을 비양성자성 극성 용매 중에서 장해(hindered)된 아민을 사용하여 폐환시킴을 포함하여, 일반식(ⅩⅡ)의 디에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    Figure kpo00024
    상기식에서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고; X는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 각각 CH3이고 X가 Br 또는 Cl인 방법.
  3. R이 저급 알킬인 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 비누화시킴을 포함하여, R이 수소인 일반식(ⅩⅥ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
  4. 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 수용액중에서 일반식(Ⅰa)의 2-할로아세트알데히드로 처리함을 포함하여, 일반식(ⅩⅥ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
    상기식에서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고; X는 할로겐이다.
  5. 제4항에 있어서, R이 각각 CH3이고 X가 Br 또는 Cl인 방법.
  6. 제5항에 있어서, X가 Br이고, 2-브로모아세트알데히드가 이의 디(저급 알킬)아세탈의 산가수분해에 의해 제조되는 방법.
  7. 일반식(Ⅰb)의 디(저급 알킬)1,3-아세트-디카복실레이트를 수용액 중에서 일반식(Ⅰc)의 2-할로에틸아민하이드로할라이드 염으로 처리함을 포함하여, 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    Figure kpo00029
    상기식에서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고; X는 할로겐이다.
  8. 제7항에 있어서, R이 각각 CH3이고 X가 Cl 또는 Br인 방법.
  9. 일반식(ⅩⅢ)의 화합물.
    Figure kpo00030
    상기식에서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고; X는 할로겐이다.
  10. 제9항에 있어서 R이 각각 CH3, C2H3및 n-C3H7중에서 선택된 화합물.
  11. 제9항에 있어서, X가 Cl 또는 Br의 화합물.
  12. 제9항에 있어서, R이 각각 CH3이고 X가 Cl인 화합물.
  13. 일반식(ⅩⅤ)의 화합물.
    Figure kpo00031
    상기식에서, MS는 메실이고; R은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이다.
  14. 제13항에 있어서, R이 각각 CH3, C2H5및 n-C3H7중에서 선택된 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R이 각각 CH3인 화합물.
  16. 일반식(ⅩⅦ)의 화합물.
    Figure kpo00032
    상기식에서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
  17. 제16항에 있어서, R이 각각 CH3, C2H5및 n-C3H7인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R이 각각 CH3인 화합물.
  19. (a) R이 둘 다 수소인 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 에스테르화시켜 R이 알킬인 일반식(ⅩⅧ)의 화합물을 수득하는 단계; (b) 단계(a)의 일반식(ⅩⅧ)의 화합물을 탈카복실화 시켜 R이 알킬인 일반식(ⅩⅨ)의 화합물을 수득하는 단계; (c) 단계(b)의 일반식(ⅩⅨ)의 화합물을 아미드 또는 모르폴리드로 아로일화시키는 단계를 포함하여, 일반식(Ⅰ) 또는 (ⅠA)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    Figure kpo00035
    Figure kpo00036
    Figure kpo00037
    상기식에서, Ar은 치환되는 경우에는 환의 어떠한 위치에서도 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로 그룹을 가질 수 있는 치환되거나 비치환된 페닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 또는 2- 또는 3-피릴이고; R은 탄소수 1 내지 12의 알킬 [일반식(ⅠA)의 경우]이다.
  20. 제19항에 있어서, 생성된 화합물이 5-벤조일1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 에스테르인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 생서된 화합물이 5-p-아니소일-1,2-디하이드로-3H-피롤로[1,2-a]피롤-1-카복실산 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 또는 에스테르인 방법.
  22. 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 비양성자성 극성 용매 중에서 강염기와 반응시킴을 포함하여, 일반식(ⅩⅦ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00038
    상기식에서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; X는 할로겐이다.
  23. 제22항에 있어서, R이 각각 CH3, C2H5및 n-C3H7인 방법.
  24. 제22항에 있어서, R이 각각 CH3이고 X가 Br 또는 Cl인 방법.
  25. 일반식(ⅩⅦ)의 화합물을 수용액 중에서 일반식(Ⅰa)의 2-할로아세트알데히드와 반응시킴을 포함하여, 일반식(ⅩⅡ)의 디에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00039
    Figure kpo00040
    상기식에서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; X는 할로겐이다.
  26. 제25항에 있어서, R이 각각 CH3이고 X가 Br 또는 Cl인 방법.
  27. 제26항에 있어서, X가 Br이고 2-브로모아세트 알데히드가 이의 디(저급 알킬)아세탈의 산 가수분해에 의해 제조되는 방법.
  28. 일반식(Ⅰb)의 디(저급 알킬) 1,2-아세톤-디카복실레이트를 비양성자성 용매 중에서 HOCH2CH2NH2로 처리하여 일반식(ⅩⅥ)의 하이드록시엔아민을 수득하고; 일반식(ⅩⅣ)의 하이드록시엔아민을 비양성자성 용매 중에서 메실클로라이드 및 염기로 처리하여 일반식(ⅩⅤ)의 메실렌아민을 수득하고; 일반식(ⅩⅤ)의 메실렌아민을 비양성자성 용매 중에서 알칼리 금속 할라이드로 처리하여 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00041
    Figure kpo00042
    Figure kpo00043
    Figure kpo00044
    상기식에서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; X는 할로겐이며; Ms는 메실이다.
  29. 제28항에 있어서, R이 각각 CH3이고 X가 Cl 또는 Br인 방법.
  30. 일반식(ⅩⅤ)의 화합물을 비양성자성 용매중에서 상 전이촉매 및 강염기와 반응시킴을 포함하여, 일반식(ⅩⅦ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00045
    상기식에서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; Ms는 메실이다.
  31. 제30항에 있어서, R이 각각 CH3, C2H5또는 n-C3H7인 방법.
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