FI90344C - Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-1,7-dikarboksylaatin ja vastaavan dikarboksyylihapon valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-1,7-dikarboksylaatin ja vastaavan dikarboksyylihapon valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90344C FI90344C FI880133A FI880133A FI90344C FI 90344 C FI90344 C FI 90344C FI 880133 A FI880133 A FI 880133A FI 880133 A FI880133 A FI 880133A FI 90344 C FI90344 C FI 90344C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- pyrrole
- pyrrolo
- dihydro
- xii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ψ 1 9 C 3 14
Menetelma 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l,7-dikar-boksylaatin ja vastaavan dikarboksyylihapon valmistamisek-si 5 TSmS keksigtti koskee uutta menetelmaa 1,2-dihydro- 3H-pyrrolo[l,2-a]pyrr°li-l,7-dikarboksylaatin ja vastaavan dikarboksyylihapon valmistamiseksi, joilla on kaava (XII)
COOR
10 / (l jj ^COOR (XII) 15 jossa kumpikin R on itsenaisesti alempi alkyyli tai vety.
KeksinnOn mukaiselle menetelmaile on tunnusomaista, etta yhdiste, jolla on kaava (XVII)
.COOR
(XVII) 25 jossa R on alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan XCH2CHO mukaisen 2-halogeeniasetaldehydin kanssa, jossa X on halogeeni, minka jaikeen mahdollisesti hydrolysoidaan saatu kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkyyli, sinansa tunnetulla tavalla kaavan (XII) mukaisek- 30 si yhdisteeksi, jossa R on vety.
KeksinnOn mukaisesti valmistetut kaavan (XII) mukaiset pyrrolo[l,2-a]pyrrolijohdannaiset ovat kayttOkel-poisia vaiituotteina valmistettaessa 5-aroyyli-l,2-dihyd-ro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappoja, jotka 35 tunnetaan myds 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolitsiinikar-boksyylihappoina ja joilla on kaava (I) * 2 r· ^ -· ’ * 6 7 ΑΓ^-^ΟΟ“0Η (I) it t τ
o I_I
5 3 2 NSmS hapot seka niiden farmakologisesti hyvaksytta-vét suolat ja esterit ovat kåyttdkelpoisia analgeettisina, anti-inflammatorisina ja antipyreettisina aineina nisdk-10 kåillå ihminen mukaan luettuna. Ne ovat mytis sileita li-haksia relaksoivia aineita. Kaksi kliinisen tutkimuksen kohteena olevaa esimerkkiyhdistetta ovat ketorolak, 5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrroli-l-kar-boksyylihappo (I, Ar = C6H5) ja anirolak, 5-p-anisoyyli-15 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [ 1,2-a] pyrroli-l-karboksyylihappo (i, Ar = p-CH30-C6H4), jotka molemmat on esitetty US-patent-tijulkaisussa 4 089 969 (Muchowski et al.)· Muita yhdis-teita, joissa 5-aroyylisubstituentit ovat substituoituja tai substituoimattomia bentsoyyli-, furoyyli-, tienoyyli-20 tai pyrroloyyliryhmia ja pyrrolopyrroliytimen 6-asema on mahdollisesti alempi alkyyli- tai halogeenisubstituoitu ja niiden kayttOmahdollisuuksia on myOs esitetty joukossa patenttijulkaisuja, joissa patentin haltija on Syntex (USA), Inc. ja joihin kuuluvat US-patentit 4 089 969, 25 4 087 539, 4 097 579, 4 140 698, 4 232 038, 4 344 943, 4 347 186, 4 458 081, 4 347 187, 4 454 326, 4 347 185, 4 505 927, 4 456 759, 4 353 829, 4 397 862, 4 457 941 ja 4 454 151. US-patenttijulkaisuissa 4 511 724 ja 4 536 512, joissa patentin haltija on Merck & Co., Inc., on esitetty 30 5-(substituoitu pyrrol-2-oyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappojohdannaisia ja 5-(1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a] pyrrol-2-oyyli )-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappojohdannaisia,tas-sa jarjestyksessa, kun taas US-patenttijulkaisussa 35 4 533 671, jossa patentin haltija on mytts Merck & Co.,
Inc., on esitetty 5-(1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 3 90344 2-oyyli)-2-pyrrolialkaanihappoja ja niiden kanssa analogi-sia yhdisteitå.
Esimerkkeja erilaisista menetelmista naiden pyrro-lopyrrolien valmistamiseksi on esitetty patenttikirjalli-5 suudessa ja kemian alan kirjallisuudessa ja raonet niista etenevSt yhteisen vaiituotteen, 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihapon (II, R = H) tai sen dialkyyliesterin, kautta
in 67 COOR
r—/ 5 II JL -C00R (II) 3 2 15 jonka vaiituotteen valmistus dimetyyli-l,3-asetonidikar-boksylaatista, etanoliamiinista ja halogeeniasetaldehydis-ta on esitetty esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 089 969, joka mainitaan tasså viitteena.
20 Kyseisessa patenttijulkaisussa esitetty reaktio- kaavio: C000CH, 3 .C00CH, 25 CH2 + 0 \ cIh
OH
(III) (V) C00CH ^ ,_/ ^ C00CH, __ fi C00CH, _/ -5 30 7 F~i C00CH, \ -4- W 7 (VII) v V_ (VI) OMs \ '
\ OH
35 ' p00CH3 COOCHj ULyCOOCH’ — Cl > (VIII) ^\ ^-' \ (II, R = ch3) 4 ο η 7 Λ 4 sisaitaa etanoliamiinin (III) ja dimetyyli-1,3-asetonidi-karboksylaatin (IV) vSlisen reaktion (ekvivalenttisina moolimaarina), jolloin muodostuu hydroksienamiinin (V) liuos, joka yhdiste kSsiteliaan sitten, edullisesti in 5 situ, jossakin sopivassa orgaanisessa liuottimessa (esi-merkkeina aproottiset liuottimet, kuten asetonitriili, dikloorimetaani jne.), vedettiimissa olosuhteissa ja koro-tetussa lampOtilassa 2-halogeeniasetaldehydilia N-(2-hyd-roksietyyli)pyrro!in (VI) aikaansaamiseksi. Yhdiste (VI) 10 esterttidaan metaanisulfonyylikloridilla, jolloin saadaan mesylaatti (VII), joka mahdollisesti muunnetaan N-(2-jo-dietyyli)pyrroliksi (VIII) reaktiolla natriumjodidin kans-sa. Kumpi tahansa yhdisteista (VII) ja (VIII) voidaan muuntaa dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-15 1,7dikarboksylaatiksi (II, R = CH3) dimetyyliformamidissa tehtavana natriumhydridikasittelyllå. NMin muodostetun dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l,7-dikar-boksyylihapon 7-asema voidaan sitten dekarboksyloida se-lektiivisesti ja 5-asemaan voidaan liittaa aroyyliryhma 20 esimerkiksi menetelmin, joita on kuvattu edelia mainituis-sa patenttijulkaisuissa ja US-patenttijulkaisussa 4 496 741 (Doherty), jolloin saadaan 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I). Eras saman-kaltainen prosessi, joka sisaitaa etanoliamiinin, dimetyy-25 li-1,3-asetonidikarboksylaatin ja (halogeenimetyyli)alkyy- liketonin reaktion, ohittaa hydroksienamiinin (V) ja tuot-taa suoraan tulokseksi yhdisteen (VI) 4-alkyylianalogin. Kyseinen yhdiste voidaan muuntaa pyrrolopyrroliksi samalla tavalla kuin aikaisemmin esitetty 4-substituoimaton yhdis-30 te.
Esimerkkeja erilaisista menetelmista pyrrolien val-mistamiseksi on esitetty patenttikirjallisuudessa ja kemian alan kirjallisuudessa. US-patenttijulkaisuissa 3 752 826, 3 865 840 ja 3 952 012 (Carson) on esitetty menetel-35 mié 5-aroyyli-N-R-pyrroli-2-etikkahapon, jossa R on H, 5 90 3-:4 alempi alkyyli tai bentsyyli, ja sen kanssa analogisten yhdisteiden valmistamiseksi· 4-alkyylisubstituoitujen yh-disteiden tapauksessa, mutta ei 4-substituoimattomien yhdisteiden tapauksessa menetelmSt sisaitavat alemman al-5 kyyliamiinin, di(alempi alkyyli)-1,3-asetonidikarboksy-laatin ja kloorimetyyli(alempi alkyyli)ketonin vaiisen reaktion, joka toteutetaan "edullisesti vesivaiiaineessa" ja jota seuraa reaktioseoksen kaataminen jaakylmaan suo-lahappoon, jolloin muodostuu yhdisteita, jotka vastaavat 10 (IX) R' COOR" \_/ , , I i COOR" (IX)
15 I
R
jossa kukin ryhmistå R, R' ja R" on alempi alkyyli. Saman-kaltainen menetelma, jossa kaytetaan klooriasetaldehydia 20 4-substituoimattomien yhdisteiden (IX, R' = H) valmista miseksi on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 048 191 (Carson).
GB-patenttijulkaisussa 2 034 304 A, jossa patentin hakija on Mallinckrodt, Inc., on esitetty menetelma yhdis-25 teiden, jotka vastaavat kaavaa (IX), jossa R' on vety tai alkyyli, valmistamiseksi joko (a) muodostamalla alkyyli-amiinin vesiliuoksesta ja veteen sekoittumattomasta iner-tista orgaanisesta liuottimesta koostuva kaksifaasinen reaktiovaiiaine ja lisaamaiia siihen suurin piirtein yhta-30 aikaisesti dikarboksylaatti ja ketoni (tai aldehydi) tai (b) lisaamaiia dikarboksylaatti ja ketoni, jota kaytetaan ylimaarin, suurin piirtein yhtaaikaisesti vetta sisaita-vaan alkyyliamiiniin. Edullisesti dikarboksylaatti ja ylimaarin kaytettava ketoni lisataan alkyyliamiinidisper-35 sioon.
6 90344
Muita muunnelmia Carsonin synteeseista on esitetty joukossa patenttijulkaisuja, joissa patentihaltija on Ethyl Corporation ja joihin kuuluvat US-patenttijulkaisut 4 565 878, 4 565 879, 4 374 255, 4 388 468, 4 388 117, 5 4 455 433 ja 4 333 878. US-patenttijulkaisussa 4 565 878 on esitetty, etta kloorimetyyli(alempi alkyyli)ketonin, dikarboksylaatin ja vetta sisaitavan alemman alkyyliamii-nin seokseen lisataan veteen sekoittumatonta apuliuotinta [halogenoitua hiilivetya, joka liuottaa hyvin seka di-10 (alempi alkyyli)-1,3-asetonidikarboksylaatin etta tuot-teen]. US-patenttijulkaisussa 4 565 879 on esitetty aro-maattisen hiilivedyn kayttamista apuliuottimena. US-pa-tenttijulkaisussa 4 374 255 on esitetty, etta ketonin, dikarboksylaatin ja vetta sisaitavan alkyyliamiinin seok-15 seen lisataan "kiintoaineen muodostumisen estava maara jotakin alempaa alkanolia". Reaktio toteutetaan tavalli-sesti jonkin apuliuottimen ollessa mukana, kuten US-pa-tenttijulkaisuissa 4 565 878 ja 4 565 879. US-patenttijulkaisussa 4 388 468 on esitetty kaksivaiheinen menetelma, 20 jossa (a) ennalta sekoitettuun, jaahdytettyyn liuokseen, joka sisaitaa alkyyliamiinia ja dikarboksylaattia sopivas-sa liuottimessa (esim. aromaattisessa hiilivedyssa, halo-genoidussa hiilivedyssa, vedessa tai niiden seoksessa) ja jonka lampOtila on alle 60 eC, lisataan ketoni ja (b) 25 reaktioseos kuumennetaan sen jaikeen 70 - 100 °C:seen. US-patenttijulkaisussa 4 383 117 on esitetty, etta vesiliuok-sen sijasta kaytetaan vedetOnta alempaa alkyyliamiinia ja etta kaytetaan yksifaasista vedetdnta reaktiovaiiainetta. US-patenttijulkaisussa 4 455 433 on esitetty, etta keto-30 nin, dikarboksylaatin ja alemman (edullisesti vedettbman) alkyyliamiinin seokseen lisataan "saantoa parantava maara happoa, jonka dissosiaatiovakio on vahintaan 1,3 x 10'5 25 °C:ssa, edullisesti orgaanisessa liuottimessa. US-pa-tenttijulkaisussa 4 333 878 on esitetty yhdisteiden, jotka 35 vastaavat kaavaa (IX), syntetisointi antamalla enamiinin 7 90 3 ·;4 (X) reagoida 2-karboksi-l-nitroalkaanin (XI, R' alempi alkyyli, tolyyli tai bentsyyli) kanssa.
COOR" R*C00^ 5 ί XCHCHoN0o 1 COOR" / 11 HNX R' R (x) (XI) 10 Enamiini voidaan valmistaa antamalla di(alempi alkyyli)- 1,3-asetonikarboksylaatin reagoida alemman alkyyliamiinin kanssa "jossakin sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa tai metanolissa", mita seuraavat liuottimen haihdutus ja kuumennus nain muodostetun karbinoliamiinin dehydratoimi-15 seksi vastaavaksi enamiiniksi.
Albert et al. ovat esittaneet US-patenttijulkaisus-sa 4 363 918 synteesin yhdisteille, jotka vastaavat kaavaa (IX), jossa R on alempi alkyyli, R' on vety tai alempi alkyyli ja R" on vety, jossa synteesissa 1,3-asetonidikar-20 boksyylihapon annetaan reagoida ClCH2COR:n ja alemman alkyyliamiinin kanssa, edullisesti lisaten alemman alkyyliamiinin vesiliuos hitaasti hapon vesiliuokseen ja lisS-ten sen jalkeen hitaasti l-kloori-2-alkanoni molempien lisSysten tapahtuessa edullisesti alle 20 eC:n lSmpbtilas-25 sa.
EP-hakemusjulkaisuissa 92 487 ja 105 664, joissa patentinhakija on Montedison S.p.A., on esitetty yhdistei-den, jotka vastaavat kaavaa (IX), jossa R on CH3, R" on H ja R' on CH3 (EP-hakemusjulkaisu 92 487) tai H (EP-hake-30 musjulkaisu 105 664), valmistus antamalla 1,3-asetonidi-karboksyylihapon tai sen alkalimetallisuolan reagoida me-tyyliamiinin tai halogeeniketonin (tai -aldehydin) kanssa vesiliuoksessa, edullisesti lisAten halogeeniketoni vetta sisAltAvåan metyyliamiinin ja dikarboksyylihapon seokseen. 35 β 90 3 4
Tunnetuissa menetelmissa pyrrolopyrrolien valmista-miseksi tarvitaan suuret m&arat orgaanisia liuottimia ja pyrkii syntymSSn tervaa ja niita on vaikea soveltaa teol-liseen mittakaavaan. TMman keksinniJn mukainen menetelma 5 mahdollistaa paljon suuremmassa mSårin vesipitoisten liuottimien kaytOn ja sita voidaan soveltaa helposti tuo-tannollisessa mittakaavassa. Silia saavutetaan myds aikai-sempia menetelmia paremmat saannot kaavan (XII) mukaisten 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrroli-1,7-dikarboksylaat-10 tien kokonaissynteesissa, kuten seuraavassa esitetaan.
Keksinndn mukainen menetelma sisSltyy viimeisena vaiheena 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-1,7-dikar-boksylaattien valmistukseen di(alempi alkyyli)-1,3-aseto-nidikarboksylaateista. Tama valmistus voidaan esittaa seu-15 raavalla reaktiokaaviolla A.
9 90344
Reaktiokaavio A
COOR COOR
\ coor —y^ihg.·-1 ^ \ COOR
^ Vaihtoehto II
O HN
\ (XIV)
Vaihe 1 OH
Vaihtoehto I
v
V
^COOR COOR
(XIII) f^^COOR COOR
HN^ 4- HN^ \ \ (XV) X v OMs
Vai^e 2 _ I Vaihe 2 \Vaihtoehto I '
Vaihtoehto II
.-•COOR
—C0°R (XVII) J^Vaihe 3
COOR
il COOR (XII)
LJ
10 : 3 4 4 jolssa kaavoissa R on edelia maaritelty, Ms on mesyyli ja X on halogeenl.
Kaaviossa A esitetyssS vaiheessa 1, vaihtoehdossa I, dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaattia kasiteliaan 2-5 halogeenietyyliamiinihydrohalogenidilla vesiliuoksessa. Tyypillisesti halogeenienamiini (XIII) kiteytyy ja voidaan eristaa suodattamalla. jaijempSna esitetyissa esimerkeissa 1A ja IB taman vaiheen saannot ovat 86 % (bromijohdannai-nen) ja 80 % (kloorijohdannainen). Saatu kaavan (XIII) 10 mukainen yhdiste muutetaan vaiheen 2 vaihtoehdossa I uu-deksi sykliseksi vålituotteeksi (XVII); esimerkin 3C mu-kaan saanto tassa vaiheessa on 90 %. Vaiheessa 3 tama va-lituote (XVII) syklisoidaan keksinndn mukaisesti kaavan (XII) mukaiseksi yhdisteeksi. EsimerkissM 4A saanto tassa 15 vaiheessa on 74 %. Siten talla uudella kolmivaiheisella menetelmaiia kaavan (XII) mukaisen yhdisteen kokonaissaan-to on n. 57 %/ 53 % (bromi/kloori).
Kåytettaessa kaaviossa A esitettya nelivaiheista menetelmaé ovat saannot jaijempana esitettyjen esimerkkien 20 mukaan dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaatista yhdisteen (XIV) (jota ei tarvitse eristaa) kautta yhdisteeksi (XV) 93 % (esimerkki 2A), yhdisteesta (XV) vaiheen 2 vaihtoeh-don II mukaisesti uudeksi vaiituotteeksi (XVII) 72,9 % (esimerkki 3D) ja tasta edelleen keksinnfin mukaisesti kaa-25 van (XII) mukaiseksi yhdisteeksi 74 % (esimerkki 4A). Tai-la uudella nelivaiheisella menetelmaiia kaavan (XII) mukaisen yhdisteen kokonaissaanto on siten 50,1 %.
Suomalaisissa patenttijulkaisuissa 63406 ja 78698 on kuvattu bisyklisen vaiituotteen (VII) valmistus; tama 30 valituote vastaa keksinnOn mukaisella menetelmaiia valmis-tettua 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarbok-sylaattia (XII). Naissa patenttijulkaisuissa esitetaan kyseessa olevan vaiituotteen valmistus menetelmaiia, jota havainnollistaa seuraava reaktiokaavio B, jossa yhdistei-35 den numerointi on sama kuin mainituissa julkaisuissa. Kaaviossa B on myiis esitetty saannot, jotka talla tunnetulla η η 7 s 1 12. !> O J 'r 4 menetelmaiia on julkaisujen esimerkkien mukaan kussakin vaiheessa saatu.
Reaktiokaavio B
COOCH, COOCH3 "2 Γ R ° H , il mi)
Å COOCH, ^ COOCH
o y 3 HN ^ 3 “2 (II) v X'X ,
OH A OH
(I) v\ %\ Esimerkki 1 »\ %\ \ i R COOCH3
\__y' < E!^m^r^kl 2r. COOCH
i I 11,1% \-J
Μ II .COOCH3 Tj Π 4,1 g = 34 %
^ V ^A. J200CH
. N
CH „
i ^ Η P — PH
CH (V) 2^ ,2 ’ 1 OH (IV) oso2ch3
Esimerkki 3 ” l P ^ COOCH 3 R v /COOCH3
Esimerkki 4^1 i I I -ΪΠΓΤ f 1 1 COOCH 0
Vn^s^^coocH3 3 ί"2 ^- (VII) 1II2C (VI) 12 90 3-14
Kaavlossa B ilmoitettujen erl valhelden saantojen perus-teella lasklen kaavan (VII) mukalsen vaiituotteen koko-nalssaannoksl talla tunnetulla 5-vaihelsella menetelmaila saadaan vain n. 20,5 %.
5 Valmistettaessa kaavan (XII) mukaisia yhdisteita kokonaissynteesilia, jonka kekslnnOn mukainen menetelma tekee mahdolllseksl, nlita saadaan siis merkittavastl pa-remmin saannoin kuin suomalalsista patenttijulkaisuista 63406 ja 78698 tunnetulla menetelmaila; lisaksi tama uusi 10 menetelma on helpommin toteutettavissa, koska siina on vahemman menetelma- ja puhdistusvaiheita kuin tunnetussa menetelmassa.
Keksinnttn mukaisessa menetelmassa kaytetyt kaavan (XVII) mukaiset lahtOaineet ovat uusia yhdisteita, samoin 15 niiden valmistuksessa kaytetyt reaktiokaaviossa A esitetyt kaavojen (XIII) ja mukaiset yhdisteet.
KeksinnOn mukaisesti valmistetuista kaavan (XII) mukaisista yhdisteista voidaan valmistaa kaavan (I) mukaisia 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-kar-20 boksyylihappoja menetelmaila, jota kuvaa seuraava reaktio-kaavio: 13 9 O 3 4 4
COOR
CT___COOR
I_j (xii) 5 R = alkyyli
^COOH ^COOH
rj ._ ΓΊΓ
__COOR * \ COOH
10 j 1 I i (XU)
(XVIII) '- R = H
R = alkyyli 15 SVC00R-. Rl ^ί^Λ^00"
(XIX) b _I
(IA) 20 i ._, R \\
Ji J1 .COOH
c (I)
II I
ο I-* 25 jossa R on edellå mSSritelty ja R1 on substituoitu tai substituoimaton fenyyli, 2- tai 3-furyyli, 2- tai 3-tie-nyyli tai 2- tai 3-pyrrolyyli, jotka ollessaan substituoitu j a voivat sisåltaa missS tahansa kSytett&vissS olevassa asemassa yhden tai useamman alemman alkyyli-, alenunan alk-30 oksi- tai halogeenisubstituentin. TéssS menetelmassa (a) kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa kumpikin R on vety, esterdidaSn kaavan (XVIII) mukaiseksi yhdisteek-si, jossa 1-asemassa oleva ryhma R on alkyyli; (b) kaavan (XVIII) mukainen yhdiste dekarboksyloi-35 daan kaavan (XIX) mukaiseksi yhdisteeksi; ja 14 9 Π 3 4 4 (c) kaavan (XIX) mukainen yhdiste aroyloidaan ami-dilla tai morfolidilla kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. Nama menetelmat ovat tunnettuja; niita on kuvattu esimer-kiksi US-patenttijulkaisuissa 4 089 969 ja 4 353 829.
5 Seuraavilla ilmaisuilla, joita kaytetaan selitys- osassa ja patenttivaatimuksissa, on alia ilmoitetut mer-kitykset, ellei toisin ole erikseen mainittu: "Alempl alkyyli", jota merkitaan yleensa R:lia (jo-ka voi tarkoittaa myOs vetya, vaikka se ei olekaan "alempi 10 alkyyli"), tarkoittaa suoraa, haaroittunutta tai rengas-maista tyydyttynytta hiilivetyryhmaa, joka sisaitaa 1-6 hiiliatomia, esimerkiksi metyylia, etyylia, n-propyylia, isopropyylia, n-butyylia, isobutyylia, t-butyylia, syklo-propyylimetyylia, pentyylia, heksyylia, sykloheksyylia tai 15 vastaavaa. Edullisia alempia alkyyleja ovat metyyli, etyy-li ja n-propyyli ja erityisen edullinen alempi alkyyli on metyyli. Jonkin tietyn molekyylin sisåltSesså useampia kuin yhden alkyyliryhmån, kukin niista voidaan valita it-senaisesti "alemmista alkyyleista", ellei toisin ole erik-20 seen mainittu.
"Alempi alkanoli", "alempi alkyyliesteri" ja muut samankaltaiset ilmaisut tarkoittavat alkanolia, alkyylies-teria jne., jossa (kukin) alkyyliryhma on edellå esitetyn maaritelman mukainen "alempi alkyyli".
25 "Halogeeni", jota merkitaan yleensa X:lia, tarkoit taa klooria, bromia tai jodia. Edullisia halogeeneja ovat kloori ja bromi.
"Aproottinen polaarinen liuotin" tarkoittaa orgaa-nista liuotinta, joka voi olla joko veteen sekoittumaton, 30 kuten halogenoidut hiilivedyt, esimerkiksi metyleeniklo- ridi, kloroformi jne. tai veteen sekoittuva, kuten tetra-hydrofuraani, dimetoksietaani, bis(2-metoksietyyli)eette-ri (joka tunnetaan myOs diglyyminS), dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni, dimetyylisulfoksidi jne. Liuotin 35 voi sisåltaa my5s pienia maaria aproottisia poolittomia 15 9 O 3'4 liuottimia, kuten hiilivetyjd, esimerkiksi sykloheksaa-nia, tolueenia ja vastaavia, siild edellytykselld, ettd liuottimen ominaisuudet mddrdytyvdt suurelta osin polaa-risen liuottimen mukaan.
5 "Heikko emds" tarkoittaa heikon hapon alkalimetal- li- tai maa-alkalimetallisuolaa, esimerkiksi natriumase-taattia, kaliumvetykarbonaattia tms. tai samankaltaisen pH:n aikaansaavaa puskuriseosta (kuten NaH2P04-Na2HP04-seosta).
10 "Voimakkailla emdksilld" tarkoitetaan sellaisia emdksid kuin alkalimetallihydroksidit, alemmat alkoksidit, steerisesti estetyt amiinit, kuten di(alempi alkyyli)amii-nit ja bis[tri(alempi alkyyli)silyyli]amiinit, hydridit ja vastaavat, jotka sisdltdvdt alkalimetalleja, joihin kuulu- 15 vat litium, natrium, kalium, rubidium ja cesium, esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kaliummetok-sidi, natriummetoksidi, kaliumetoksidi, natriumetoksidi, natriumhydridi, litiumdi(isopropyyli)amiini, litiumbis-(trimetyylisilyyli)amiini jne.
20 "Mesyyli" tai "mesylaatti", jota merkitddn Ms:Ild, tarkoittaa erityisesti metaanisulfonyylid, mutta sulkee sisddnsd myOs muut vastaavat alkyyli- ja aryylisulfonyy-lit, kuten etaanisulfonyylin, bentseenisulfonyylin, p-to-lueenisulfonyylin ja vastaavat.
25 "Veteen sekoittuva apuliuotin" tarkoittaa alempaa alkanolia, di(alempi alkyyli)ketonia, tetrahydrofuraania, dioksaania, sulfolaania, dimetyyliformamidia tai vastaa-vaa. Edullisia apuliuottimia ovat metanoli, asetoni sekd samankaltaiset C1_2-alkyylialkoholit ja -ketonit.
30 LdhtQaineet ia puhdistus
Dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaatti on kaupan oleva yhdiste (Aldrich) samoin kuin 1,3-asetonidikarbok-syylihappo, joka tunnetaan my6s 3-oksopentaanidikarbok-syylihapona. Muita di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikar- 35 boksylaatteja voidaan valmistaa helposti joko dimetyylies- 9 0 3 4 4 16 terista tal edullisesti dikarboksyylihaposta esterOinti-menettelytavoin, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja. Al-kyyliryhmien vaihtamisesta ei ole kuitenkaan mitaan ni-menomaista hyOtya, joten dimetyyliesteri (R = CH3) on edul-5 linen.
Lahtdaineet ja vaiituotteet, jotka vastaavat kaa-voja (XIII), (XIV) ja (XVI), voidaan haluttaessa eristaa tavanomaisin menettelytavoin, joihin kuuluvat suodatus, tislaus, kiteytys, kromatografia ja vastaavat, mutta jot-10 ka eivåt rajoitu néihin. Kyseiset aineet voidaan karakte- risoida tavanomaisin keinoin, joihin kuuluvat fysikaaliset vakiot ja spektritiedot.
Yhdisteiden, 1otka vastaavat kaavaa (XIII).
valmistus 15 Vaiheessa 1 valmistetaan di(alempi alkyyli)-3-(2- halogeenietyyliamino)-2-penteenidioaatti ("halogeeniena-miini") di(alempi alkyyli)-1,3-asetonidikarboksylaatista antamalla sen reagoida joko suoraan 2-halogeenietyyliamii-nihydrohalogenidin kanssa tai 2-hydroksietyyliamiinin (2-20 aminoetanolin) kanssa, minka jalkeen hydroksyyliryhmé kor-vataan halogeenilla.
Vaiheessa 1, vaihtoehdossa I (joka on edullinen) di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaatti kasitel-laan 2-halogeenietyyliamiinihydrohalogenidilla vesiliuok-25 sessa. Liuoksen pH on edullisesti 5 - 12, viela edullisem-min 5 - 8. pH:ta saadeliaan tavallisesti kåyttamaiia reaktiossa liuottimena heikon emaksen, kuten esimerkiksi natriumasetaatin, vesiliuosta, mutta muitakin menetelmia pH:n såatelemiseksi voidaan haluttaessa kayttaa. Reagoi-30 vat aineet voidaan lisata yhtaaikaisesti tai perakkain, miten vain halutaan, mutta 2-halogeenietyyliamiinihydro-halogenidia ei ole toivottavaa lisata emaksiseen liuok-seen, ellei liuos sisaslia jo asetonidikarboksylaattia, atsiridiinien muodostumisen valttamiseksi. Tavallisesti 35 2-halogeenietyyliamiinihydrohalogenidi ja asetonididikar- r. o 7 / λ 17 I' -J . r i boksylaatti liuotetaan joko yhtaikaisesti tai mainitussa jårjestyksessa veteen ja liuokseen lisataan kiinteaa helkkoa emasta reaktioseoksen aikaansaamiseksi. Reaktio toteutetaan edullisesti 0-35 °C:n lampOtllassa, viela 5 edullisemmin suunnilleen huoneen lémpOtilassa eli noin 20 - 30 °C:ssa, reaktloajan ollessa edullisesti noin 15 minuutista 24 tuntiin, viela edullisemmin noin 4-18 tun-tia. vaiituotteena saatava di(alempi alkyyli)-3-(2-halo-geenietyyliamino)-2-penteenidioaatti("halogeenienamiini") 10 tavallisesti kiteytyy ja voidaan eristaa suodattamalla E- ja Z-isomeerin seoksena. Kumpikin R on edullisesti me-tyyli, X on edullisesti Br tai Cl ja pH:n saatelemiseen kaytetaan edullisesti natriumasetaattia.
Vaiheessa 1, vaihtoehdossa II di(alempi alkyyli)-15 1,3-asetonidikarboksylaatti kasiteliaan 2-hydroksietyyli- amiinilla (2-aminoetanolilla) aproottisessa polaarisessa liuottimessa hydroksienamiinin (XIV) aikaansaamiseksi, joka yhdiste muunnetaan sitten mesyylienamiinin (XV) kaut-ta halogeenienamiiniksi (XIII). Muuntaminen voi paattya 20 mesyylienamiinivaiheeseen ja mesyylienamiini voidaan ha- luttaessa syklisoida suoraan (vaihe 2, vaihtoehto II). Tavallisesti dikarboksylatti liuotetaan liuottimeen ja tu-lokseksi saatavaan liuokseen lisataan hitaasti 2-hydrok-sietyyliamiini ja reaktion aikana muodostunut vesi pois-25 tetaan atseotrooppisella tislauksella. Vaikka hydroksiena- miini voidaan muodostaa vShemmån rajoittavissa olosuhteis-sa (ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 4 089 969), seu-raavaan reaktioon vaaditaan vedetOn hydroksienamiiniliuos ja siksi on tarkoituksenmukaista toteuttaa hydroksienamii-30 nin muodostus aproottisessa vSliaineessa. Tulokseksi saa tava liuos sisåltaa hydroksienamiinin E- ja Z-isomeerin seoksen ja sita voidaan kayttaa puhdistamattomana seuraa-vassa vaiheessa. Kuten vaiheen 1 vaihtoehdossa I:kin edullinen R-ryhma on metyyli. Eras edullinen liuotin on 35 dikloorimetaani.
18 c π 3 / 4
Hydroksienamiini (XIV) esterOinti mesyylikloridil-la orgaanisen emaksen, kuten esimerkiksi tertiaarisen amiinin ja mahdollisesti aproottisen polaarisen liuottimen ollessa mukana toteutetaan noin -10 eC:n ja huoneen lampd-5 tilan, edullisesti noin 0 °C:n ja 10 °C:n, vaiillé olevas-sa lampdtilassa. Tertiaarinen amiini on tarkoituksenmu-kaista lisata edellisesta reaktiosta peraisin olevaan liuokseen, joka on jaahdytetty asianmukaiseen lampOtilaan ja mesyylikloridi lisataan tulokseksi saatavaan liuokseen 10 hitaasti noin 0,5 - 10 tunnin, tavallisesti noin 2-5 tunnin, aikana, Syntyvan mesyylienamiinin (XV) liuokseen lisataan vetta ja orgaanisesta faasista poistetaan liuo-tin, jolloin saadaan mesyylienamiinin (XV) E- ja Z-isomee-rin seos, jota voidaan kayttaa seuraavassa reaktiossa il-15 man lisapuhdistusta, joskin puhdistaminen on edullista, mikali mesyylienamiini on tarkoitus syklisoida suoraan muuntamatta sita ensin halogeenienamiiniksi.
Mesyylienamiini (XV) muunnetaan vastaavaksi halogeenienamiiniksi (XIII) antamalla sen reagoida vedettOman 20 alkalimetallihalogenidin, edullisesti -bromidin tai -jo-didin, esimerkiksi natriumjodidin, litiumbromidin tins. kanssa aproottisessa polaarisessa liuottimessa noin huoneen lamptttilan ja liuottimen kiehumispisteen, esimerkiksi noin 30 - 100 °C:n vaiilia olevassa lampdtilassa 1-30 25 tuntia, esimerkiksi 5-20 tuntia, reaktioajan maaraytyes- sa reagenssien ja reaktioiampOtilan mukaan. Halogeeniena-miini (XIII) voidaan eristaa helposti lisaamaiia reaktio-seokseen vetta, pesemaiia orgaaninen faasi ja poistamalla liuotin, jolloin saadaan halogeenienamiinin E- ja Z-iso-30 meerin seos, joka saattaa olla tarkoituksenmukaista puh-distaa uudelleen kiteyttamaiia.
Kaavan (XVII) mukaisten vhdisteiden valmlstus
Vaiheessa 2 vaiheesta 1 peraisin oleva halogeeni-enamiini (XIII) tai mesyylienamiini (XV) syklisoidaan voi-35 makkaassa aproottisessa liuottimessa.
19 9 0 3!
Vaiheessa 2, vaihtoehdossa I (joka on edullinen) halogeenienamiini (XIII) liuotetaan tavallisesti liuotti-meen ja liuokseen lisataan 1-2 ekvivalenttia, edullises-ti 1,1 - 1,5 ekvivalenttia, voimakasta emfista kiinteåssa 5 muodossa. Mikåli emas ei liukene liuottimeen, saattaa olla edullista lisata jotakin faasinsiirtokatalysaattoria, ku-ten tetraalkyyliammoniumhalogenidia, reaktionopeuden ko-hottamiseksi. Reaktio toteutetaan edullisesti noin 15 - 35 °C:ssa, vieia edullisemmin suunnilleen huoneen lampoti-10 lassa, noin 1-30 tunnin aikana. Tulokseksi saatava syk-linen enamiini (XVII) voidaan eristaa esimerkiksi uutta-malla liuos vedelia ja haihduttamalla liuotin ja puhdistaa katevasti tislaamalla (esim. Kugelrohr) ja/tai uudelleen kiteyttamaiia. E- ja Z-isomeeri voidaan haluttaessa erot-15 taa, mutta se ei ole vaittamatdnta, koska ne molemmat rea-goivat vaiheessa 3. X on edullisesti Br ja edullisia voi-makkaita emaksia ja liuottimia ovat natriummetoksidi di-kloorimetaanissa, natriumhydroksidi tetrahydrofuraanissa tai dimetyylisulfoksidissa, natriumhydridi tetrahydrofu-20 raanissa jne.
Vaiheessa 2, vaihtoehdossa II [mesyylienamiinin (XV) syklisointi] toteutetaan edelia kuvatun kaltainen prosessi, mutta kaytettavat emasmaarat ovat yleensa suu-rempia, esimerkiksi jopa kuusi ekvivalenttia suhteessa me-25 syylienamiinin maaraan ja reaktio-olosuhteet ovat ankaram- mat (lampOtila korkeampi, esimerkiksi jopa liuottimen kie-humisiampOtila ja aika pitempi). Eras edullinen emas-liuo-tinyhdistelma on natriumhydroksidin vesiliuoksen ja di-kloorimetaanin yhdistelma kaytettaessa faasinsiirtokataly-30 saattoria.
Kaavan (XII) mukaisten vhdisteiden valmistus (keksinnOn mukalnen menetelma)
Vaiheessa 3 muodostetaan pyrrolopyrrolin pyrroli-rengas antamalla syklisen enamiinin (XVII) reagoida 2-ha-35 logeeniasetaldehydin, XCH2CHO, jossa X on edelia esitetyn 20 ?03<4 maåritelman mukainen, kanssa. Prosessi toteutetaan edulli-sesti vesiliuoksessa pH:ssa 4,5 - 10, viela edullisemmin PH :ssa 5 - 8,5. Reaktio toteutetaan edullisesti 15 -35 °C:ssa, viela edullisemmin suunnilleen huoneen lampOti-5 lassa, reaktioajan ollessa noin 1-10 tuntia, edullisesti 2-5 tuntia. X on edullisesti Br ja pH:n saately toteutetaan edullisesti sisailyttamaiia liuokseen heikkoa emasta, esimerkiksi natriumasetaattia tai natriumvetykarbonaattia. Prosessi toteutetaan edullisesti niin, etta mukana on 10 -10 50 tilavuus-% jotakin veteen sekoittuvaa apuliuotinta, kuten metanolia.
Tavallisesti syklinen enamiini (XVII) lisataan 2-halogeeniasetaldehydia ja heikkoa emasta sisåltavaan vesi-liuokseen. Mukaan lisataan edullisesti myOs veteen sekoit-15 tuvaa apuliuotinta. Seosta sekoitetaan sopiva aika ja tu-lokseksi saatava yhdiste, joka vastaa kaavaa (XII), voi-daan eristaa reaktioseoksesta esimerkiksi haihduttamalla liuotin ja haluttaessa puhdistaa. 2-halogeeniasetaldehydi voidaan hankkia kaupallisesti tai valmistaa mita tahansa 20 haluttua tieta kayttaen. Edullisen 2-bromiasetaldehydin tapauksessa esimerkkeja valmistusmenetelmista ovat 2-bro-miasetaldehydidi(alempi alkyyli)asetaalin, (alempi alkyy-li) (1,2-dibromietyyli)eetterin, 1,2-dibromietyyliasetaa-tin jne. hydrolysointi hapolla, jotka kukin hydrolyysi 25 johtavat 2-bromiasetaldehydin vesiliuokseen.
Haluttaessa saada aikaan dikarboksyylihappo (XII, R = H) diesteri voidaan hydrolysoida tavanomaisin kemial-lisin keinoin, ts. antamalla sen reagoida voimakkaan emaksen kanssa esteriryhmien poistamiseksi ja kasittelemaiia 30 tuote hapolla dikarboksyylihapon muodostamiseksi. Dieste ri liuotetaan alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin vesiliuokseen, esimerkiksi natriumhydroksidiliuokseen, joka voi sisaltaa my6s jotakin veteen sekoittuvaa apuliuotinta, esimerkiksi metanolia, noin huoneen lampOtilan ja 35 liuottimen kiehumispisteen vaiilia olevassa lampOtilassa 21 90344 ja niiden annetaan reagoida noin 0,5 - 24 tuntia, esimer-kiksi 1-4 tuntia. jaahdytetty liuos tehdSSn sitten hap-pamaksi vahvan hapon vesiliuoksella, esimerkiksi 25-%:isella suolahapolla ja dikarboksyylihappo saostuu ja 5 voidaan poistaa suodattamalla. Karboksyylihappo voidaan puhdistaa tavanomaisin keinoin, erityisen kåtevåsti ki-teyttamållå se uudelleen vesiliuoksesta. Hydrolysointi voidaan toteuttaa eristettyS ainetta kåyttSen, mutta on tarkoituksenmukaista toteuttaa edelia kuvatussa syklisoin-10 tireaktiossa syntynytta liuosta kayttaen. Voidaan esimerkiksi lisata liuokseen vetta ja poistaa ainakin osa ap-roottisesta polaarisesta liuottimesta tislaamalla ja tu-lokseksi saatavaan pyrrolopyrrolidiesteriliuokseen voidaan lisata suoraan voimakasta emasta, esimerkiksi natriumhyd-15 roksidia ja vieiaosa liuottimesta voidaan (haluttaessa tai tarvittaessa) poistaa ja liuokseen voidaan lisata vahvan hapon vesiliuosta, esimerkiksi 35-%:ista suolahappoa. Dikarboksyylihappo saostuu liuoksesta ja voidaan poistaa suodattamalla. Dikarboksyylihappo voidaan puhdistaa ta-20 vanomaisin kemiallisin keinoin, erityisen katevasti ki-teyttamaiia se uudelleen vesiliuoksesta.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinniin mukaisessa menetelmassa lahtOaineena kaytettavan, kaavan (XVII) mu-kaisen yhdisteen valmistusta (esimerkit 1-3), keksinnOn 25 mukaista menetelmaa (esimerkki 4) ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta keksinndn mukaisesti valmistetusta kaavan (XII) mukaisesta yhdisteesta (esimerkit 5 ja 6).
Esimerkki 1
Dimetyyli-3- ( 2-bromietyyliamino) - 2-penteenidioaatin 30 (XIII) valmistus (vaihe 1 - vaihtoehto I) A. 2-bromietyyliamiinihydrobromidi (12,35 g, 60 mmol) liuotettiin huoneen lSmpOtilassa (20 °C) ja samalla sekoittaen veteen (30 ml) ja liuokseen lisMttiin dimetyy-li-1,3-asetonidikarboksylaattia (10,0 g, 57 mmol). 5-10 35 minuutin kuluttua liséttiin kiinteMa vedetOnta natrium- 22 9 C 3 ' Ί asetaattia (14,35 g, 175 mmol) ja sekoittamista jatket-tiin. Noin 80 minuutin kuluttua alkoi dimetyyli-3-(2-bro-mietyyliamino)-2-penteenidioaatin saostuminen ja liuosta sekoitettiin huoneen lampdtilassa 17 tuntia. Sakea liete 5 laimennettiin kylmålia vedelia (20 ml), sita seisotettiin 0-5 °C:ssa 30 minuuttia, se suodatettiin ja sakka pes-tiin kylmSlia ( 0 - 5 °C) vedelia (50 ml) ja kuivattiin vakiopainoon, jolloin saatiin 13,9 g (saanto 86 %) dime-tyyli-3-(2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaattia valkoi-10 sena kiinte&né aineena, sp. 71 - 72 “C.
NMR (CDC13): 6 8,80 (IH, levea singletti); 4,60 (IH, singletti); 3,85 (3H, singletti); 3,77 (3H, singletti); 3,35 - 3,72 (4H, levea multipletti); 3,25 (2H, singletti).
B. Korvattaessa taman esimerkin A-osan mukaisessa 15 prosessissa 2-bromietyyliamiinihydrobromidi 2-kloorietyy-liamiinihydrokloridilla (7,0 g, 60 mmol) saatiin 10,8 g (saanto 80 %) dlmetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)-2-penteenidioaattia valkoisena kiinteana aineena, sp. 75 - 76 °C. NMR (CDCI3) 6: 8,80 (IH, levea singletti); 4,60 (IH, sing-20 letti); 3,75 (3H, singletti); 3,65 (3H, singletti); 3,60 (4H, multipletti); 3,27 (2H, singletti).
Esimerkki 2
Dimetyyli-3- ( 2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaa-tin (XIII) valmistus (vaihe 1 - vaihtoehto II) 25 A. Kolmikaulaiseen 3 litran pulloon, joka sisalsi sekoitussauvan ja oli varustettu lampdmittarilla, palau-tusjaahdyttimessa olevalla vedenerottimella ja tiputus-suppilolla, laitettiin dimetyyli-1,3-asetonidikarboksy-laattia (196,1 g, 1,13 mol) ja pullo huuhdottiin sen jai-30 keen typella. Erotin taytettiin dikloorimetaanilla ja ja pulloon lisattiin dikloorimetaania (800 ml). Tiputus-suppilon kautta lisattiin etanoliamiini (68,8 g, 1,13 mol) 10 minuutin aikana ja seos lammitettiin 30 °C:seen. Seosta refluksoitiin sitten 24 tuntia, jonka ajan kuluttua ohut-35 kerroskromatografia osoitti dikarboksylaattia olevan jai- 23 90 3 4 4 jellå hyvin vShSn ja erottimeen oli kerSSntynyt 20 ml vet-ta.
Dimetyyli-3-(2-hydroksietyyliamino)-2-penteenidio-aattiliuos jåahdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisattiin yh-5 dessS erassS trietyyliamiini (235 ml, 170,6 g, 1,69 mol). Tiputussuppilon kautta lisattiin plsaroittain 3,75 tunnin aikana metaanisulfonyylikloridi (168,8 g, 1,47 mol) lSm-pOtilan kohotessa 5-7 “C:seen. LisattSessS viimeiset 10 ml metaanisulfonyylikloridia variltaan keskikeltainen lie-10 te tummeni kellanoranssiksi. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa kaksi lisStuntia ja siihen lisattiin vettS (250 ml). Or-gaaninen faasi pestiin vedellS (4 x 500 ml) ja kyliaisella natriumkloridiliuoksella (250 ml) ja sitS kuivattiin ydn yli vedettOmSllS magnesiumsulfaati11a. Suodatuksen jSl-15 keen liuottimet haihdutettiin pydrOhaihduttimella alen-netussa paineessa ja 50 °C:n lampOtilassa, jolloin saatiin 310,0 g (saanto 93 %) dimetyyli-3-(2-metaanisulfonyyli-etyyliamino)-2-penteenidioaattia punaisena Oljyna. Tar-vittaessa tai haluttaessa mesyylienamiini voidaan tåssS 20 vaiheessa puhdistaa ja muuntaa halogeenienamiiniksi seu-raavalla menetelmSlia tai kayttaa suoraan vaiheessa 2, vaihtoehdossa II.
Kolmikaulaiseen 2 litran pulloon, joka oli varus-tettu mekaanisella sekoittimella, lampdmittarilla ja pa-25 lautusjaahdyttimelia, lisattiin dimetyyli-3-(2-metaani- sulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia (156,3 g, 529 mmol). Lisattiin dikloorimetaania (750 ml) ja seosta sekoitettiin, kunnes mesylaatti oli liuennut taydellises-ti, lisattiin vedetdnta litiumbromidia (69,0 g, 794 mmol) 30 ja seosta sekoitettiin 35 °C:ssa 19 tuntia. Seos jaahdy-tettiin 0 °C:seen, siihen lisattiin vetta (250 ml) ja sen jålkeen sita sekoitettiin viisi minuuttia ja faasit ero-tettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedelia (3 x 250 ml) ja kyliaisellå natriumkloridiliuoksella (150 ml) ja sita kui-35 vattiin vedettttmaiia kaliumkarbonaatilla 15 minuuttia.
24 9 0 3 4 4
Haihdutettaessa liuotin pyOrOhaihduttimella alennetussa paineessa (50 °C), saatiin 128,4 g epépuhdasta dimetyyli- 3-(2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaattia keltaisena 01-jyna, joka jahmettyi nopeasti keltaiseksi kiinteaksi ai-5 neeksi. Epapuhdas aine puhdistettiin uuttamalla se kiehu-vaan heksaanlin (5 x 750 ml) ja kiteyttåmaiia se uudel-leen heksaanista ja jaanteet uutettiin astiasta ja kitey-tettiin uudelleen, jolloin saatiin yhteensa 90,8 g (saan-to 51,2 %) dimetyyli-3-(2-bromietyyliamino)-2-penteeni- 10 dioaattia valkoisina neulasina. CDCl3:ssa ajettu NMR-spek-tri osoitti Z- ja E-isomeerin suhteeksi 19:1 ja CDC13-liuoksen uusintamittaus kolme vuorokautta myOhemmin osoitti Z- ja E-isomeerin suhteeksi 4:1. Naita kahta isomeeria ei erotettu.
15 B. Samalla tavalla kuin taman esimerkin A-osassa saatiin kaytettaessa litiumbromidin tilalla natriumjodi-dia ja dikloorimetaanin tilalla asetonia tai asetonitrii-lia kaikissa tapauksissa epapuhdasta dimetyyli-3-(2-jodi-etyyliamino)-2-penteenidioaattia vaaleanruskeana Oljyna, 20 joka voitiin puhdistaa tavanomaisin menetelmin.
C. Korvattaessa litiumbromidi litiumkloridilla ja kaytettaessa samanlaista menettelytapaa kuin t3m&n esimerkin A-osassa, saadaan dimetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)2-penteenidioaattia.
25 Esimerkki 3
Metyyli-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrol idinylideeni-karboksylaatin (XVII) valmistus (vaihe 2 - vaih-toehto I) A. (Vaihtoehto I) 100 ml:n pulloon, joka sisdlsi 30 sekoitussauvan, lisattiin dimetyyli-3-(2-bromietyyliami- no)-2-penteenidioaattia (5,00 g, 17,8 mmol). Sen jaikeen lisattiin dikloorimetaania (50 ml) ja seosta sekoitettiin, kunnes liukeneminen oli taydellista. Liuokseen lisattiin vahitellen 18 minuutin aikana natriummetoksidi (1,92 g, 35 35,5 mmol), jolloin kehittyi hiukan lampoa. Reaktioseosta 25 9 O 3 ',4 sekoitettiin huoneen lampdtilassa 23 tuntia, jonka jSlkeen se uutettiin vedelia (4 x 50 ml) ja kyll&iselia natrium-kloridiliuoksella (50 ml) ja kuivattiin vedettbmaiia mag-nesiumsulfaatilla. Halhdutettaessa liuottimet py6r6haih-5 duttimella, saatiin 2,27 g vaaleankeltaista kiinteåa ai-netta, joka jaettiln preparatiivisen ohutkerroskromato-grafian avulla kolmeksl komponentiksi. Paatuote kiteytet-tiin uudelleen heksaanista, jolloin saatiin kiteista me-tyyli-(Z)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarbok-10 sylaattia, sp. 84 - 85 “C.
NMR (CDC13) 6: 7,8 - 8,0 (IH, levea singletti); 4,70 (IH, dupletti, J = 0,67 Hz); 3,75 (3H, singletti); 3,64 (3H, singletti); 3,5 - 3,8 (3H, multipletti); 2,1 - 2,5 (2H, multipletti).
15 Yksi våh&isempi tuote, metyyli-(E)-3-metoksikarbo- nyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatti, eristettiin 61-jynS.
NMR (CDCI3) 6: 7,8 - 8,0 (IH, levea singletti); 4,64 (IH, singletti); 4,08 (IH, dupletti, J = 11 Hz); 3,77 (3H, 20 singletti); 3,65 (3H, singletti); 3,55 (IH, dupletti, J = 11 Hz); 3,5 - 3,9 (IH, multipletti); 2,0 - 2,4 (2H, multipletti ).
Toinen hyvin vShainen tuote, dimetyyli-3-(1-atsi-ridinyyli)-2-penteenidioaatti, eristettiin iJljyna.
25 B. (Vaihtoehto I) Liuokseen, joka sisalsi dimetyy- li-3-(2-kloorietyyliamino)-2-penteenidioaattia (4,71 g, 20 mmol) dikloorimetaanissa (50 ml), lisattiin huoneen iamp6-tilassa neljassa yhta suuressa eråssa 45 minuutin aikana natriummetoksidi (1,62 g, 30 mmol). Reaktioseosta, joka 30 oli muuttunut jossakin maarin keltaiseksi ja jossa oli muodostunut hiukan sakkaa, sekoitettiin 27 tuntia, jonka jaikeen se kasiteltiin tuotteen eristamiseksi taman esi-merkin A-osassa kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,8 g keltaista 61jya, jonka todettiin preparatiivisen ohutker-35 roskromatografian ja NMR-spektrien perusteella sisaitavan C η 7 / ,i 26 ^ u w ^ ^ metyyli-(Z)- ja -(E)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinyyli-deenikarboksylaattia.
C. (Vaihtoehto I) Liuokseen, joka sisalsi dimetyy-li-3-( 2-jodietyyliamino)-2-penteenidioaattia (3,3 g, 10 5 mmol) tetrahydrofuraanissa (tislattu, 20 ml), lisattiin tetrabutyylianunonlumbromidia (0,32 g, 1 mmol) ja natrium-hydroksidirakeita (0,41 g, 10,3 mmol) ja tulokseksl saatua seosta sekoitettiin huoneen lampditilassa 5,5 tuntia, jona alkana se muuttui kalkinv&riseksi. Lisattiin dikloorime-10 taania (30 ml) ja vetta (20 ml) ja seosta sekoitettiin viisi minuuttia, jolloin muodostui vaaleanruskea, vetta sisaitava yiakerros ja vaaleankeltainen, orgaaninen ala-kerros. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros pes-tiin dikloorimetaanilla (2 x 20 ml). Pesuliuokset yhdis-15 tettiin orgaaniseen kerrokseen ja yhdistetty orgaaninen faasi pestiin vedelia (2 x 20 ml) ja kyliaiselia natrium-kloridiliuoksella (20 ml). Poistettaessa liuottimet pyOrii-haihduttimella saatiin 1,8 g (saanto 90 %) vaaleanruskeaa Oljya, joka jahmettyi seisoessaan. Ohutkerroskromatogra-20 fia ja NMR-spektrit osoittivat sen sisaitavan suurimmaksi osaksi metyyli-(Z)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinyli- deenikarboksylaattia ja pienemman maaran metyyli-(E)-met-oksikarbonyy1i-2-pyrrolidiny1ideenikarboksylaattia seka hyvin pienen maaran eliminaatioreaktiotuotetta, dimetyyli-25 3-(vinyyliamino)-2-penteenidioaattia.
D. (Vaihtoehto II) Kolmikaulaiseen 1 litran pul-loon, joka oli huuhdottu typelia ja varustettu sekoitus-sauvalla ja palautusjaahdyttimelia, lisattiin natriumhyd-roksidia (32,00 g, 800 mmol) ja vetta (32,0 ml) ja niita 30 sekoitettiin, kunnes natriumhydroksidi oli liuennut tay- dellisesti. Sitten lisattiin dikloorimetaania (640 ml) ja sen jaikeen dimetyyli-3-(2-metaanisulfonyylietyyliamino)- 2-penteenidioaattia (40,12 g, 136 mmol) ja tetrabutyyli-ammoniumbromidia (6,57 g, 20 mmol). Reaktioseosta refluk-35 soitiin seitseman tuntia, jonka ajan mentya ohutkerros- 27 9 O 3 4 kromatografia paljasti pienen maaran mesyylienamiiniiahtO-ainetta olevan viela jaijelia. Tasta syysta reaktioseosta sekoitettiin viela 14 tuntia huoneen lampOtilassa, minka jaikeen ohutkerroskromatografia osoitti, ettei mesyyli-5 enamiinia ollut enaa jaijelia ja seos pestiin vedelia (3 x 200 ml) ja kyliaiselia natriumkloridiliuoksella (200 ml) ja kuivattiin vedettOmaiia magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin keltainen liuos. Haihdutettaessa liuotin pyOrO-haihduttimella alennetussa paineessa, saatiin punaista 10 kevytliikkeista nestetta, joka tislattiin (Kugelrohr, 0,3 mmHg, 50 - 55 °C), jolloin saatiin 19,74 g (saanto 72,9 %, tislattuna) metyyli-(Z)- ja -(E)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatin seosta kirkkaana varittO-mana Oljyna.
15 Esimerkki 4
Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a] pyrroli-1,7-dikarboksylaatin (XII) valmistus (vaihe 3) A. 2-bromiasetaldehydidimetyyliasetaalia (1,70 g, 10 mmol), vetybromidihappoa (48,5-%:inen, 0,25 ml, 2 mmol) 20 ja vetta (2,5 ml) refluksoitiin 75 minuuttia 2-bromiaset-aldehydiliuoksen aikaansaamiseksi. Liuos jaahdytettiin huoneen lampOtilaan ja siihen lisattiin natriumasetaattia (0,50 g). Tulokseksi saatu liuos lisattiin kolmen tunnin aikana seokseen, joka sisalsi metyyli-3-metoksikarbonyyli-25 2-pyrrolidinylideenikarboksylaattia (1,00 g, 5 mmol), natriumasetaattia (3,10 g) ja vetta (2 ml) metanolissa (10 ml) ja jota sekoitettiin. Seosta sekoitettiin yksi tunti lisaa ja sen jaikeen suurin osa liuottimista poistettiin alipaineessa haihduttamalla. JaannOs liuotettiin dikloori-30 metaaniin (100 ml) ja liuos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (2 x 25 ml) ja kuivattiin vedettOmaiia magnesiumsulfaatilla. Poistettaessa liuotin haihduttamalla saatiin 1,26 g epapuhdasta dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrro-lo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksylaattia, joka puhdistettiin 35 kromatografialla, jolloin saatiin 0,825 g (74 %) mainittua yhdistetta.
28 9 0 3 4 4 B. (Vaihtoehto II) Korvattaessa 2-bromiasetaldehy-didietyyliasetaali 2-klooriasetaldehydidietyyliasetaalilia ja kåytettåesså samanlaista menettelytapaa kuin taman esimerkin D-osassa, saadaan dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyr-5 rolofl,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksylaattia.
Esimerkki 5 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-1,7-dikarbok- syylihapon (XII) valmistus A. Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli- 10 1,7-dikarboksylaattia (1,26 g, 5 mmol) ja natriumhydroksi- dia (1,00 g, 25 mmol) refluksoitiin vedessa (10 ml) yksi tunti. Tulokseksi saatu liuos jaahdytettiin 0 °C:seen ja sen pH saadettiin arvoon 1 suolahapolla (12M). 1,2-dihy-dro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihappo 15 (0,70 g, saanto 71,4 %) kerSttiin talteen suodattamalla ja kuivattiin.
Esimerkki 6 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrroli-l- karboksyylihappojen (I) valmistus 20 A. Liuos, joka sisaitaa 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihappoa (1,34 g) isopropa-nolissa (50 ml) ja jota jaahdytetaan jaahauteessa, kylias-tetaan vetykloridikaasulla pitaen reaktioseoksen lampOti-la 50 °C:n alapuolella. Sen jaikeen jaahaude poistetaan ja 25 reaktioseosta sekoitetaan huoneen lampdtilassa 1,5 tuntia ja se haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jaannOk-seen lisataan bentseenia (10 ml) ja liuos haihdutetaan uudelleen alipaineessa ja tama menettely toistetaan kaik-kiaan kolmesti ylimaaraisen vetykloridin poistamiseksi 30 taydellisesti, jolloin saadaan 1,58 g (96 %) isopropyyli- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrroli-l-karboksylaatti-7-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste on metanoli-etyyli-asetaattiseoksesta kiteyttamisen jaikeen 144 - 145 °C.
B. Isopropyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrro-35 li-l-karboksylaatti-7-karboksyylihappoa (1,054 g) kuumen- 29 90344 netaan kuivassa pyoreapohjaisessa 10 ml:n pullossa 240 - 250 °C:ssa tislatan reaktiotuote suoraan reaktioastiasta.
Nain saadaan 745 mg (87 %) isopropyyli-1,2-dihydro-3H-pyr- rolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksylaattia vaaleankeltaisena 5 oljynå, jolla on seuraavat fysikaaliset ominaisuudet: UV (XMeOH): 215 nm (e = 6020) max IR (7CHC13): 1725 cm-1 10 max NMR (SCDCI3): 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H); 2,40 - 2,90 (m, 2H) ;
TMS
3,60 - 4,20 (m, 2H); 4,65 - 5,2 (m, 1H); 5,73 - 5,92 (m, 15 1H); 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H); 6,43 - 6,53 (m, 1H) ppm C. Kolmikaulaiseen pyoreapohjaiseen 100 ml:n pul-loon, joka on varustettu jaahdyttimella, typensyottoput-kella ja kaasunabsorbointilaitteella, laitetaan isopropyyli-1 , 2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksylaatti- 20 7-karboksyylihappoa (5,0 g). Laitteisto huuhdotaan perus-teellisesti typella ja sen jalkeen typen virtaus katkais-taan. Laitteisto upotetaan 270 °C:seen kuumennettuun oljy-hauteeseen ja reaktiota seurataan hiilidioksidin kehitty-misen (kaasunabsorbointilaite) ja silikageeli-TLC:n, jossa 25 kaytetaan kromatogrammin kehitysliuottimena bentseeni-di- oksaani-etikkahapposeosta (90:10:1), avulla. 45 minuutin kuluttua reaktio on mennyt lahes loppuun. Tunnin kuluttua reaktioastia poistetaan oljyhauteesta ja pullon sisaltd siirretaan pyoreapohjaiseen pulloon, joka sisaltaå 500 ml 30 asetonia. Liuotin poistetaan alipaineessa ja jMSnnos puh- distetaan kromatografiapylvåasså, jossa adsorbenttina on 100 g silikageeliå. Heksaani-bentseeniseoksilla (70:30 ja 50:50) eluoitavista jakeista saadaan 2,77 g (68 %) iso-propyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karbok-35 sylaattia oljyna.
D. Liuosta, joka sisåltåå N,N-dimetyyli-p-toluami-dia (179 mg) ja fosforioksikloridia (0,11 ml) 1,2-dikloo-rietaanissa (2 ml), refluksoidaan 30 minuuttia. Tåhån q η 7 ,' λ 3 0 -7 U Ο τ τ liuokseen lisåtåan liuos, joka sisaltaa isopropyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksylaattia (193 mg) l,2-dikloorietaanissa (2 ml). Reaktioseosta refluk-soidaan argonatmosfSårin alla kahdeksan tuntia, siihen li-5 såtaan natriumasetaattia (405 mg) ja refluksointia jatke-taan vielM viisi tuntia. Tulokseksi saatava seos haihdu-tetaan sitten kuiviin ja jaånnos kasitellåån kromatografisesti kåyttåen absorbenttina 12 g silikageelia ja eluenttina heksaani-etyyliasetaattiseosta (3:1), jolloin 10 saadaan 208 mg (66 %) isopropyyli-5-p-toluoyyli-l,2-di-hydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrroli-l-karboksylaattia oljyna, jolla on seuraavat fysikaaliset ominaisuudet: UV (XMeOH): 256 nm (e = 8700), 312 (e 19 500 ) nm max 15 IR (7kalvo): 1735, 1620, 1605 cm"1 max
NMR (5CDC13): 1,23 (d, J = 7 Hz, 6H); 2,38 (s, 3H); 2,5 -20 - TMS
3,0 (m, 2H); 3,75 - 4,10 (m, IH); 4,2 - 4,60 (m, 2H); 4,85 - 5,20 (m, IH); 5,95 (d, J = 4 Hz, IH); 6,70 (d, J = 4 Hz, IH); 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,60 (d, J = 8 Hz, 2H) ppm E. Liuokseen, joka sisaltaa isopropyyli-5-p-tolu-25 oyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrroli-l-karboksylaat-tia (336 mg) metanolissa (10 ml), lisatåan liuos, joka sisaltaa kaliumkarbonaattia (690 mg) vedessa (5 ml) . Reaktioseosta refluksoidaan typpiatmosfaarin alla 30 minuut-tia ja se jaahdytetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jaannok-30 seen lisHtaan 10-%:ista suolahapon vesiliuosta (10 ml) ja vetta (50 ml) ja tulokseksi saatava seos uutetaan etyyli-asetaatilla (2 x 50 ml) . Yhdistetyt uuttoliuokset kuiva-taan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alenne-tussa paineessa. Kiteytettaessa jaannos etyyliasetaatt-35 heksaaniseoksesta, saadaan 238 mg (89 %) 5-p-toluoyyli- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappoa, sp. 182 - 183 °C.
3i 90 3 44 F. Liuokseen, joka sisåltåå isopropyyli-5-p-toluo-yy1i-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksylaat-tia (250 ml) metanolissa (8 ml) , lisataan typpiatmosfaå-rin alla liuos, joka sisåltåa natriumhydroksidia (200 mg) 5 vedessa (1 ml) ja reaktioseosta pidetåan huoneen låmpoti-lassa 1,5 tuntia. Sen jålkeen metanoli poistetaan alenne-tussa paineessa ja jaljelle jaavå emåksinen liuos laimen-netaan (5 ml) ja uutetaan eetterillS mahdollisen saippu-oitumattoman tuotteen poistamiseksi. Vesiliuos tehdåån 10 happamaksi 10-%:isella suolahapolla ja uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uuttoliuokset kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jSannos ki-teytetaan etyyliasetaattiheksaaniseoksesta, jolloin saa-daan 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-15 l-karboksyylihappoa.
G. Noudatettaessa edella esitettyjå menetelmia ja kaytettaessa N,N-dimetyyli-p-toluamidin tilalla 1,1 - 1,5 mooliekvivalenttia N,N-dimetyylibentsamidia ja seurattaes-sa reaktion etenemistS TLC:n avulla saadaan isopropyyli- 20 5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-a]pyrroli-l-kar- boksylaattia vaaleankeltaisena Sljyna, jolla on seuraavat fysikaaliset ominaisuudet: UV (XMeOH): 245 nm (e = 7230), 311 (e = 17 800) nm max 25 IR (7CHC13): 1735, 1620 cm"1 max
NMR (£CDC13): 1,24 [d, 6H, (CH3)2CH]; 2,50 - 3,13 (m, 2H, 30 TMS
H-2); 3,97 (dd, IH, H-l); 4,18 - 4,70 (m, 2H, H-3); 5,00 [septetti, IH, (CH3)2CH]; 6,00 (d, IH, H-7) ; 6,86 (d, IH, H-6); 7,10 - 7,90 (m, 5H, fenyyliprotonit) ppm MS: m/e 297 (M+) 35 Hydrolysoitaessa isopropyyliesteriryhma edella esitettyjM menetelmia noudattaen, saadaan 5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappoa, sp. 160 - 161 °C.
32 9 C 2 4 4 H. Pydreapohjaiseen 25 ml:n pulloon laitettiin bentsmorfolidia (1,45 g, 7,90 mmol). Siihen lisattiin P0C13 (1,25 ml, 13,4 mmol). Tåta seosta sekoitettiin ja kuumen-nettiin 40 °C:eisessa Oljyhauteessa 2,5 tuntia. Lisattiin 5 metyyll-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a] pyrroli-l-karboksy- laattia (1,00 g, 6,10 mmol) ja sekoittamista jatkettiin kaksl tuntia, jonka jaikeen ohutkerroskromatografia (TLC) osoitti reaktion menneen loppuun. Reaktioseos lisattiin varovasti liuokseen, joka sisaisi NaOH:ta (3,09 g, 77,3 10 mmol) H20:ssa (10 ml), antaen CH2Cl2:n kiehua pois ja seos lammitettiin 50 °C:seen. Lisattiin lisaa NaOHita (1,30 g, 32,5 mmol). 15 minuutin kuluttua TLC osoitti hydrolysoitu-misen olevan tSydellista. Seos jaahdytettiin ja uutettiin CH2Cl2:lla (2 x 10 ml). Vesikerros tehtiin happamaksi li-15 saamalia siihen vakevaa HC1 (3,30 ml, 39,6 mmol). Muodos-tui maitomainen seos. Tama seos uutettiin CH2Cl2:lla (5 x 10 ml). Uuttoliuokset 1-4 kuivattiin (Na2S04, kasitel-tiin aktiivihiilelia (Darco 660) ja haihdutettiin sitten kullanruskeaksi kiinteaksi aineeksi, joka oli kaikkien 20 bentsoyyli-isomeerien seos. Tama kiintea aine liuotettiin 2-propanoliin (10 ml) ja liuokseen lisattiin heksaania (10 ml). Muodostui hitaasti kiteista ainetta. Ensimmainen era painoi 0,90 g (58,5 %) ja oli puhdasta (TLC:n perusteella) 5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a] pyrroli-l-kar-25 boksyylihappoa, sp. 160 - 161 °C.
I. Liuokseen, joka sisaitaa 5-bentsoyyli-l,2-di- hydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappoa (200 mg) dikloorimetaanissa (5 ml), lisataan ylimaarin diatso-metaanin eetteriliuosta ja reaktioseosta pidetaan huoneen 30 lampOtilassa 30 minuuttia. Liuottimet ja ylimaarainen rea-genssi poistetaan alennetussa paineessa ja jaannOs kitey-tetaan etyyliasetaatti-metanoliseoksesta, jolloin saadaan metyyli-5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a] pyrroli- 1-karboksylaattia.
33 9 0 3 4 4 J. Liuos, joka sisaitaa 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol!-1-karboksyylihappoa (300 mg) iso-amyylialkoholissa (5 ml), kyliastetaan vetykloridilla. 24 tunnin kuluttua ylimaarainen alkohol! tislataan pois ali- 5 paineessa ja jaannOs puhdistetaan kromatografisesti kayt-taen adsorbenttina alumiinioksidia, jolloin saadaan iso-amyyli-5-p-toluoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a] pyrroli- 1-karboksylaattia.
K. Liuokseen, joka sisaitaa 5-p-toluoyyli-l,2- 10 dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappoa (300 mg) metanolissa (5 ml), lisataan ekvivalenttinen mooli-mååra natriumhydroksidia 0,1N liuoksena- Sen jalkeen liuo-tin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jaannOs liuote-taan metanoliin (2 ml), mita seuraa saostus eetterilia, 15 jolloin saadaan epapuhdasta natrium-5-p-toluoyyli-l,2- dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksylaattia, joka voidaan kiteyttaa etyyliasetaatti-heksaaniseoksesta.
L. Liuokseen, joka sisaitaa 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappoa (175 20 mg) metanolissa (5 ml), lisataan ekvivalenttinen mooli-maara kaliumhydroksidia 0,1N liuoksena, jolloin saadaan kalium-5-p-toluoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a] pyrro-li-l-karboksylaattia sisaitava liuos. Liuos, joka sisaitaa kalsiumkarbonaattia (40 mg) liuotettuna liuottamisen- 25 sa vaatimaan minimimaaraan IN suolahappoa, puskuroidaan kiinteaiia ammoniumkloridilla (100 mg), jonka jaikeen lisataan viela vetta (5 ml). Nain saatava puskuroitu kal-siumkarbonaattiliuos lisataan sitten kalium-5-p-toluoyyli-l , 2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-1-karboksylaatti-, 30 liuokseen ja muodostuva sakka kerataan talteen suodatta- malla, pestaan vedelia ja kuivataan ilmassa, jolloin saa-- daan kalsium-5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]- pyrroli-l-karboksylaattia.
M. Liuokseen, joka sisaitaa 5-p-toluoyyli-l,2- 35 dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappoa (200 34 90 3-4 mg) kuumassa bentseenissa (15 ml), lisataan isopropyyli-amiinia (60 mg). Liuoksen annetaan jaahtya huoneen lampO-tilaan ja tuote erotetaan suodattamalla, pestaan eetteril-la ja kuivataan, jolloin saadaan 5-p-toluoyyli-l,2-dihyd-5 ro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihapon isopropyy- llamllnisuola.
N. Natrium-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrroli-l-karboksylaatti (100 mg) liuotetaan ve-teen (50 ml). Lluokseen lisataan vakevaa suolahappoa (10 10 ml) sekoittaen seosta samalla huoneen lampdtilassa. Vesi-liuos uutetaan sitten etyyliasetaatilla (2 x 50 ml) ja or-gaaniset uuttoliuokset yhdistetaan, kuivataan ja haihdute-taan. Tuote, 5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrroli-l-karboksyylihappo, kiteytetaan sitten uudelleen 15 etanoli-eetteriseoksesta; sp. 160 - 161 °C.
Claims (3)
- 35 903 ',-) Patenttivaatimus Menetelma 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli- 1,7-dikarboksylaatin tai vastaavan dikarboksyylihapon val-5 mistamiseksi, joilla on kaava (XII) COOR [l il ^-COOR (XII) 10 jossa kumpikin R on itsendisesti alempi alkyyli tai vety, tunnettu siita, etta 15 a) yhdiste, jolla on kaava (XVII) .COOR
- 20 Hijr\^C00H (XVII> jossa R on alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan XCH2CHO mukaisen 2-halogeeniasetaldehydin kanssa, jossa X 25 on halogeeni, b) minka jaikeen mahdollisesti hydrolysoidaan saatu kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkyyli, sinansa tunnetulla tavalla kaavan (XII) mukaiseksi yhdis-teeksi, jossa R on vety. 36 90344 Forfarande for framstållning av ett 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dikarboksylat eller motsvarande 5 dikarboxylsyra med formeln (XII) COOR ΓΧ^οο* UII> io |_J var i vardera R sjålvståndigt ar vate eller lagre alkyl, kannetecknat darav, att 15 a) en forening med formeln (XVII) COOR 11 ..COOR (XVII)
- 20 H| vari R ar lagre alkyl, omsåtts med en 2-halogenacetaldehyd med formeln XCH2CHO, vari X Sr halogen, 25 b) varefter den erhållna foreningen med formeln (XII), vari R år lagre alkyl, eventuellt hydrolyseras på ett i och for sig kant sått till en forening med formeln (XII), vari R år våte.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI912710A FI95242C (fi) | 1987-01-14 | 1991-06-05 | Menetelmä pyrrolijohdannaisten diesterien valmistamiseksi ja menetelmässä käyttökelpoiset välituotteet |
| FI912709A FI92488C (fi) | 1987-01-14 | 1991-06-05 | Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-1,7-dikarboksyylihapon ja sen di(alempi alkyyli)esterien valmistamiseksi |
| FI930320A FI91148C (fi) | 1987-01-14 | 1993-01-26 | Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/003,162 US4835288A (en) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US316287 | 1987-01-14 | ||
| US310487 | 1987-01-14 | ||
| US07/003,104 US4849526A (en) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880133A0 FI880133A0 (fi) | 1988-01-13 |
| FI880133A FI880133A (fi) | 1988-07-15 |
| FI90344B FI90344B (fi) | 1993-10-15 |
| FI90344C true FI90344C (fi) | 1994-01-25 |
Family
ID=26671322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880133A FI90344C (fi) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-1,7-dikarboksylaatin ja vastaavan dikarboksyylihapon valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0275092B1 (fi) |
| JP (1) | JP2665342B2 (fi) |
| KR (1) | KR960001475B1 (fi) |
| AU (1) | AU613334B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340404C (fi) |
| DE (1) | DE3871533T2 (fi) |
| DK (2) | DK174999B1 (fi) |
| ES (1) | ES2041703T3 (fi) |
| FI (1) | FI90344C (fi) |
| GR (1) | GR3004788T3 (fi) |
| HK (1) | HK39097A (fi) |
| HU (8) | HU198927B (fi) |
| IE (1) | IE62987B1 (fi) |
| IL (1) | IL85094A (fi) |
| NO (1) | NO169124C (fi) |
| NZ (1) | NZ223175A (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0140134B1 (ko) * | 1994-11-16 | 1998-06-01 | 강재헌 | 피롤리진 유도체의 제조방법 |
| CN112898307A (zh) * | 2021-02-07 | 2021-06-04 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) | 一种酮咯酸杂质c及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4089969A (en) * | 1976-07-14 | 1978-05-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| JPS539789A (en) * | 1976-07-14 | 1978-01-28 | Syntex Inc | Production of 55*22floyl** * 55*22thenoyl** * 55*33 floyl** and 55*33thenoyl** 1*22dihydroo3hhpyroro * 1*22a*pyrolee11carboxylic acid derivative |
| US4097579A (en) * | 1977-03-31 | 1978-06-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| US4344943A (en) * | 1980-06-09 | 1982-08-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4353829A (en) * | 1980-11-21 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters |
| US4560699A (en) * | 1983-01-17 | 1985-12-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-(4-Vinylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof and use as analgesics and anti-inflammatories |
-
1987
- 1987-12-14 HU HU875631A patent/HU198927B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-13 HU HU88117A patent/HU200606B/hu unknown
- 1988-01-13 ES ES198888100390T patent/ES2041703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 AU AU10240/88A patent/AU613334B2/en not_active Expired
- 1988-01-13 NO NO880127A patent/NO169124C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 HU HU895356A patent/HU203721B/hu unknown
- 1988-01-13 HU HU895354A patent/HUT51595A/hu unknown
- 1988-01-13 HU HU895355A patent/HUT52045A/hu unknown
- 1988-01-13 DK DK198800143A patent/DK174999B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 IE IE8388A patent/IE62987B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 HU HU895354A patent/HU201728B/hu unknown
- 1988-01-13 EP EP88100390A patent/EP0275092B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 IL IL85094A patent/IL85094A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 HU HU895356A patent/HUT52046A/hu unknown
- 1988-01-13 JP JP63006757A patent/JP2665342B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 DE DE8888100390T patent/DE3871533T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 KR KR1019880000169A patent/KR960001475B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 NZ NZ223175A patent/NZ223175A/xx unknown
- 1988-01-13 FI FI880133A patent/FI90344C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 CA CA000556465A patent/CA1340404C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 HU HU895355A patent/HU203532B/hu unknown
-
1992
- 1992-06-04 GR GR920400600T patent/GR3004788T3/el unknown
-
1997
- 1997-03-27 HK HK39097A patent/HK39097A/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-27 DK DK200000691A patent/DK175516B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90344C (fi) | Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-1,7-dikarboksylaatin ja vastaavan dikarboksyylihapon valmistamiseksi | |
| Mittendorf et al. | Synthesis of the aspidosperma skeleton through allylsilane N-acyliminium cyclization | |
| Attia et al. | Synthesis, NMR conformational analysis and pharmacological evaluation of 7, 7a, 13, 14-tetrahydro-6 H-cyclobuta [b] pyrimido [1, 2-a: 3, 4-a′] diindole analogues as melatonin receptor ligands | |
| FI91148C (fi) | Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| US4874871A (en) | Process for preparing (+)-2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds | |
| US4873340A (en) | Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| US4267330A (en) | Process for the synthesis of vincadifformine and related derivatives | |
| US4835288A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| US4849526A (en) | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| US4937368A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| US4874872A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| Demir et al. | Intermolecular one-pot cyclization of formyl-pyrroles of amino acid esters with norephedrine: stereoselective routes to new tricyclic pyrrole–pyrazine–oxazole fused structures | |
| KR0140134B1 (ko) | 피롤리진 유도체의 제조방법 | |
| JP3017338B2 (ja) | インドールアルカロイド誘導体製造用の新規中間体化合物 | |
| Corelli et al. | Non‐steroidal antiinflammatory agents. VI. Synthesis of 10‐oxo‐5H‐pyrrolo [1, 2‐b] isoquinoline‐3‐acetic Acid, a conformationally restricted analogue of tolmetin | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-β-carboline derivatives as hepatoprotective agents. IV. Positional isomers of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-methylthiothiocarbonyl-β-carboline-3-carboxylic acid and its 1-alkylated derivatives | |
| Massa et al. | Synthesis of pyrazole analogues of isoaptazepine | |
| Xiao et al. | The Chemistry of Tetrafluoroallene: One‐pot Synthesis of Trifluoromethylindolizines from 1, 3‐Diiodo‐1, 1, 3, 3‐tetrafluoropropane by 1, 3‐Dipolar Cycloaddition | |
| Barluenga et al. | Synthesis of halogenated hydrazone derivatives and their applicability in the preparation of 4‐chloropyrazoles | |
| KR100519905B1 (ko) | 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체 및 그 중간체의 합성 방법 | |
| Smith et al. | The Preparation and Crystal Structure of Ethyl 5-p-Tolylsulfonyl-2, 4, 5, 6-tetrahydro-pyrrolo [3, 4-c] pyrrole-1-carboxylate | |
| Pawłowski et al. | THE THORPE-INGOLD EFFECT IN CYCLIC IMIDES. PART III | |
| Winslow | A methods development approach towards the Galanthan skeleton starting with isoquinoline | |
| NZ235283A (en) | Substituted pyrrole derivatives as synthesis intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SYNTEX (U.S.A.) INC. |
|
| MA | Patent expired |