DK174999B1 - Pyrrolderivater - Google Patents
Pyrrolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK174999B1 DK174999B1 DK198800143A DK14388A DK174999B1 DK 174999 B1 DK174999 B1 DK 174999B1 DK 198800143 A DK198800143 A DK 198800143A DK 14388 A DK14388 A DK 14388A DK 174999 B1 DK174999 B1 DK 174999B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyrrole
- solution
- pyrrolo
- added
- lower alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
DK 174999 B1
Den foreliggende opfindelse angår pyrrolo[1,2-a]pyrroler og især syntesen af 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dialkylestere deraf.
5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroM-carboxylsyrer, også kendt som 5-aroyl-5 1,2-dihydro-3H-pyrrolizin-1-carboxylsyrer, med formlen I
6 7
,n Ar · 'J l. ^C00H
'i l—i 15 og de farmakologisk acceptable salte og estere deraf, er nyttige som analgetiske, antiinflammatoriske og antipyretiske midler til pattedyr, herunder mennesker. De er ligeledes glatmuskulatur-afslappende midler. To eksempler på forbindelser, der er under klinisk afprøvning på mennesker, er ketorolac, 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre, {I, Ar= C6H5), og anirolac,5-p-anisoyl-1,2-20 dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre, (I, Ar = p-CH 30- C6HS), som begge er beskrevet i U.S.A.-patent nr. 4.089.969 af Muchowski et al. Andre forbindelser, hvor 5-aroyl-substituenterne er substitueret eller usubstitueret benzoyl, furoyl, thenoyl og pyrroyl, og hvor 6-stillingen i pyrrolo-pyrrol-kernen eventuelt er substitueret med lavere alkyl eller halogen, og anvendelser deraf, er også beskrevet i en serie patenter, der er 25 overdraget til Syntex (U.S.A.) Inc., begyndende med U.S.A.-patent nr. 4.089.969 og herunder U.S.A.-patenter nr. 4.087.539; 4.097.579; 4.140.698; 4.232.038; 4.344.943; 4.347.186; 4.458.081; 4.347.187; 4.454.326; 4.347.185; 4.505.927; 4.456.759; . 4.353.829; 4.397.862; 4.457.941; og 4.454.151. U.S.A.-patenter nr. 4.511.724 og 4.536.512, der er overdraget til Merck & Co., Inc., beskriver henholdsvis 5-30 (substitueret pyrrol-2-oyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1 -carboxylsyre-derivater og 5-(1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-2-oyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1 -carboxylsyre-derivater, hvorimod U.S.A.-patent nr. 4.533.671, der ligeledes er overdraget til Merck & Co., Inc., beskriver 5-(1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-2-oyl)-2-pyrrolalkansyrer og analoge.
35 DK 174999 B1 2
Forskellige fremgangsmåder til fremstilling af disse pyrrolo-pyrroler er eksemplificeret i patentlitteraturen og den kemiske litteratur, og mange fremstilles via et fælles mellemprodukt, 1,2-dihydro*3H-pyrroio[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylsyre, (II, R = H), eller dialkyl-esteren deraf; 5
6 7 COOR
—/ 5 ί
L ^ COOR II
Ή
10 .__I
3 2 hvor fremstillingen deraf ud fra dimethyl 1,3-acetonedicarboxylat, ethanolamin og et 15 halogenacetaldehyd er beskrevet i, fx U.S.A.-patent nr. 4.089.969, hvortil der henvises.
Reaktionsskemaet, der er beskrevet i nævnte patent: COOCH
nh2 X00CH? ΐ 3 20 K ' 0X—, — XC00CH3 cn2 * v Ίη (IV) Λη (III) I (v) 25 COOCH, __I 3 COOCH, Ϊ COOCH, _ • Jl_/ 3 || i .cooch3
\s_ 4- "N
(VII) \ v \__ (VI)
30 OMs X
\0H
, j COOCH3 (i ί /00εΗ3 -C ίΐ i COOCH, \ ' ! i (vin) —\ l——1 \ (II, R = CH ) 35 3 DK 174999 B1 omfatter omsætningen af ækvimolære mængder af ethanolamin (III) og dimethyl-1,3-acetonedicarboxylat (IV) til dannelse af en opløsning af hydroxyenaminen (V), som derefter behandles, fortrinsvis in situ, i et hensigtsmæssigt organisk opløsningsmiddel (aprote opløsningsmidler såsom acetonitril, dichlormethan, etc. er eksemplificeret), 5 under vandfrie betingelser, med et 2-halogenacetaldehyd ved forhøjede temperaturer til dannelse af N-(2-hydroxyethyl)pyrrolen (VI). Forbindelse (VI) esterificeres med methansulfonylchlorid til dannelse af mesylatet (VII), som eventuelt omdannes til N-(2-iodethyl)pyrrolen (VIII) ved omsætning med natriumiodid. Enhver af forbindelserne (VII) og (VIII) kan omdannes til dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-10 dicarboxylat (II, R = CH3) ved behandling med natriumhydrid i dimethyiformamid. Det således dannede dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat kan derefter selektivt 7-decarboxyleres og 5-aroyleres ved fremgangsmåder såsom de i de ovennævnte patenter og i U.SA-patent nr. 4.496.741 i navnet Doherty beskrevne til opnåelse af en 5-aroyi-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylsyre (l). En 15 lignende fremgangsmåde, der omfatter omsætning af ethanolamin, dimethyl-1,3- acetonedicarboxylat, og en halogenmethylalkylketon, omgår hydroxyenaminen (V) og giver 4-alkyl-analogen af (VI) direkte. Denne forbindelse kan omdannes til pyrrolo-pyrrolen på samme måde som for den tidligere beskrevne 4-usubstituerede forbindelse.
20
Forskellige fremgangsmåder til fremstilling af pyrroler er eksemplificeret i patentlitteraturen og den kemiske litteratur. Fremgangsmåder til fremstilling af 5-aroyl-N-R-pyrrol-2-eddikesyre, hvor R er H, lavere alkyl eller benzyl, og analoge forbindelser er beskrevet i U.S.A.-patenter nr. 3.752.826; 3.865.840 og 3.952.012 i navnet Carson.
25 De omfatter, for de 4-alkyl-substituerede, men ikke for de 4-usubstituterede forbindelser, reaktion mellem en lavere alkylamin, et di(lavere alkyl)-1,3-acetone-dicarboxylat og en chlormethyl-lavere alkyl-keton, "fortrinsvis i et vandigt medium", efterfulgt af udhældning i iskold saltsyre til dannelse af forbindelser med formlen (IX), hvor hver af R, R' og R" er lavere alkyl.
30 R' C00R" \_/ \\ II CU0R" \A/ 4 DK 174999 B1
En lignende fremgangsmåde for de 4-usubstituerede forbindelser (IX, R' = H) under anvendelse af chloracetaldehyd er beskrevet i U.S.A.-patent nr. 4.048.191 i navnet Carson.
5 GB 2 034 304 A, der er overdraget til Mallinckrodt, Inc., beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen (IX), hvor R' kan være hydrogen eller alkyl, enten ved (a) dannelse af et to-faset reaktionsmedium af en vandig opløsning af alkylaminen og et inert, med vand ikke-blandbart, organisk opløsningsmiddel og tilsætning af dicarboxylatet og ketonen (eller aldehydet) i det væsentlige samtidigt, 10 eller (b) tilsætning af dicarboxylatet og ketonen i det væsentlige samtidigt, med ketonen i overskud, til en vandig alkylamin. Fortrinsvis sættes dicarboxylat og overskud af keton til en alkylamindispersion.
En række patenter, der er overdraget til Ethyl Corporation, herunder U.S.A.-patenter 15 nr. 4.565.878; 4.565.879; 4.374.255; 4.388.468; 4.383.117; 4.455.433 og 4.333.878, beskriver andre modifikationer af Carson-synteserne. U.S.A.-patent nr. 4.565.878 beskriver tilsætningen af et med vand ikke-blandbart co-opløsningsmiddel [et halogeneret carbonhydrid med god opløselighed for både di(lavere alkyl)-1,3-acetonedicarboxylatet og produktet] til blandingen af chlormethyl-lavere alkyl-keton, 20 dicarboxylat og vandig lavere alkylamin. U.S.A.-patent nr. 4.565.789 beskriver anvendelse af et aromatisk carbon-hydrid som co-opløsningsmiddel. U.S.A.-patent nr. 4.374.255 beskriver tilsætningen af "en mængde af en lavere alkanol, hvilken mængde inhiberer dannelsen af faste stoffer" til keton/dicarboxylat/vandig alkylamin-blandingen. Reaktionen udføres normalt i nærværelse af et co-opløsningsmiddel som beskrevet i 25 U.S.A.-patenter nr. 4.565.878 og 4.565.879. U.S.A.-patent nr. 4.388.468 beskriver en fremgangsmåde i to trin, hvor (a) ketonen sættes til en forblandet afkølet opløsning af alkylaminen og dicarboxylatet i et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel (fx aromatiske carbonhydrider, chlorerede carbonhydrider, vand eller blandinger deraf) ved en temperatur under 60eC efterfulgt af (b) opvarmning af reaktionsblandingen til 70-30 100eC. U.S.A.-patent nr. 4.383.117 beskriver anvendelse af en vandfri lavere alkylamin i stedet for en vandig opløsning og anvendelse af et enkelt-faset, ikke-vandigt reaktionsmedium. U.S.A.-patent nr. 4.455.433 beskriver tilsætningen af "en udbytte-forøgende mængde af en syre med en dissociationskonstant på mindst 1,3 x 10-5 ved 25°C" til en keton/dicarboxylat/(fortrinsvis vandfri) lavere alkylamin-35 blanding, fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel. U.S.A.-patent nr. 4.333.878 beskriver syntesen af forbindelser med formlen (IX) ved omsætning afen enamin (X) DK 174999 B1 5 COOR" R*COOx (f nchch no2 5 Hn R X Xl med en 2-carboxy-1-nitroalkan (XI, R* = lavere alkyl, tolyl eller benzyl). Enaminen kan 10 fremstilles ved omsætning af et di(lavere alkyl)-1,3-acetonedicarboxylat med en lavere alkylamin i "et egnet opløsningsmiddel såsom ethanol eller methanol" efterfulgt af afdampning af opløsningsmidlet og opvarmning til dehydratisering af den således dannede carbinolamin til den tilsvarende enamin.
15 Albert et al. beskriver i U.S.A.-patent nr. 4.363.918 syntesen af forbindelser med formlen IX, hvor R er lavere alkyl, R' er hydrogen eller lavere alkyl, og R" er H, ved omsætning af 1,3-acetonedicarboxylsyre med CICH2COR og en lavere alkylamin, fortrinsvis ved langsom tilsætning af en vandig opløsning af den lavere alkylamin til en vandig opløsning af syren efterfulgt af langsom tilsætning af 1-chlor-2-alkanonen, 20 hvor begge tilsætninger fortrinsvis udføres ved temperaturer under 20°C eller endnu lavere.
EP A 92 487 og 105 664, der er overdraget til Montedison S.p.A., beskriver fremstillingen af forbindelser med formlen IX, hvor R er CH3, og R" er H, og R’ er CH3 25 (EP 92 487) eller H (EP 105 664) ved omsætning af 1,3-acetonedicarboxylsyre eller et alkalimetalsait deraf med methylamin og en halogen(keton eller -aldehyd) i vandig opløsning, fortrinsvis ved tilsætning af halogenketonen til en vandig blanding af methylaminen og dicarboxylsyren.
30 De kendte fremgangsmåder til fremstilling af pyrrolo-pyrroler kræver store volumener af organiske opløsningsmidler, har tendens til at danne tjærer og er vanskelige at opskalere til produktionsmængder. Der er nu blevet fundet en fremgangsmåde til fremstilling af pyrrolo-pyrroler, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at der anvendes vandige opløsningsmidler i langt højere grad end ved de kendte reaktioner, 35 og hvilken fremgangsmåde let kan anvendes til mængder i produktionsskala.
6 DK 174999 B1
Den foreliggende opfindelse angår fremstilling af 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-
1,7-dicarboxylater med formlen XII
5
COOR
i:—/
H JI . COOR XII
li 10 hvor hvert symbol R uafhængigt af hinanden er lavere alkyl med 1 til 6 carbonatomer, 15 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen (XVI), hvor R har ovennævnte betydning, og X betegner halogen, cycliseres med en lithiumhindret amin i et aprot polært opløsningsmiddel, idet R betegner fortrinsvis CH3 og X betegner fortrinsvis Br eller Cl.
20 Fremstillingen inklusive fremstillingen af udgangsmaterialet med formlen XVI kan vises skematisk: DK 174999 B1 7
COOR COOR
\ Trin 1 V
\ COOR -----^ J\ COOR
Variant II
O HN
\_ (XIV)
Trin 1 - oH
Variant I v 7
.COOR COOR
(l /
(XIII) V .COOR \ COOR
^
HN 4—- HN
\_; (xv) X OMs
Trin 2 Variant I
COOR —/ (XVI) I_
X
Trin 3 n.
Variant I s^ COOR —/ i il COOR (XII) I_i DK 174999 B1 8 hvor R og X er som defineret ovenfor og Ms er mesyl.
5 Medmindre andet er angivet, har følgende udtryk anvendt i nærværende beskrivelse og krav de nedenfor anførte betydninger: "Lavere alkyl", generelt angivet som R (som også kan betegne hydrogen, selv om det ikke er "lavere alkyl"), betegner ligekædede, forgrenede eller cycliske mættede 10 carbonhydridradikaler med 1*6 carbonatomer, fx methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, cyclopropylmethyl, pentyl, hexyl, cyclohexyl og lignende.
Foretrukne lavere alkyler er methyl, ethyl og n-propyl, og en særligt foretrukket lavere alkyl er methyl. Hvis der er mere end ét alkylradikal til stede i et givet molekyle, kan hvert uafhængigt af hinanden være valgt fra "lavere alkyl", medmindre andet er 15 angivet.
"Lavere alkoxid", "lavere alkanol", lavere alkylamin", "lavere alkylester" og lignende udtryk henviser til alkoxider, alkanoler, alkylaminer, alkylestere, etc., hvor alkylradikalet (eller hvert alkylradikal) er en "lavere alkyl" som defineret ovenfor.
20 "Halogen", generelt angivet som X, betegner chlor, brom eller iod. Foretrukne halogener er chlor og brom.
"Aprot polært opløsningsmiddel" omfatter organiske opløsningsmidler, som enten kan 25 være ikke-blandbare med vand såsom halogenerede carbonhydrider, fx methylenchlorid, chloroform, etc., eller vand-blandbare såsom tetrahydrofuran, dimethoxyethan, bis(2-methoxyethyl)-ether (også kendt som diglyme), dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, etc. Opløsningsmidlet kan også indeholde mindre mængder aprote ikke-polære opløsningsmidler såsom carbon-30 hydrider, fx cyclohexan, toluen og lignende, under den forudsætning, at opløsningsmiddel-egenskaberne i vid udstrækning bestemmes af det polære opløsningsmiddel.
"Svag base" henviser til alkalimetal- eller jordalkalimetalsaltet af en svag syre, fx 35 natriumacetat, kaliumhydrogencarbonat, etc. eller til en pufferblanding (såsom NaH2P04/Na2HP04) til opnåelse af en lignende pH-værdi.
DK 174999 B1 9 "Stærk base" henviser til baser såsom alkalimetalhydroxider, lavere alkoxider, hindrede aminer såsom di(lavere alkyl)aminer og bis(tri lavere alkylsilyl)aminer, hydrider og lignende, som indeholder alkalimetaller, herunder lithium, natrium, kalium, 5 rubidium og cæsium, fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliummethoxid, natrium-methoxid, kaliumethoxid, natriumethoxid, natriumhydrid, lithium-di(isopropyl)amin, Iithium-bis(trimethylsilyl)amin, etc.
"Mesyl” eller "mesylat", angivet som Ms, henviser især til methansulfonyl, men 10 omfatter også andre ækvivalente alkyl- eller arylsulfonyler såsom ethansulfonyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl, og lignende.
"Aryl" eller "AR" betegner et substitueret eller usubstitueret monovalent umættet radikal, fx phenyl, 2- eller 3- furyl, 2- eller 3-thienyl eller 2- eller 3-pyrryl, hvor, når den 15 er substitueret, den kan have én eller flere lavere alkyl-, lavere alkoxy- eller halogengrupper i en hvilken som helst stilling, der er til rådighed, på ringen. Phenyl og p-methoxyphenyl foretrækkes.
"Med vand blandbart co-opløsningsmiddel" omfatter lavere alkanoler, diflavere 20 alkyl)ketoner, tetrahydrofuran, dioxan, sulfolan, dimethylformamid og lignende.
Foretrukne co-opløsningsmidler er methanol, acetone og lignende Cr eller C2-alkylalkoholer og -ketoner.
"Farmaceutisk acceptabelt salt" betegner salte afledt af uorganiske baser, hvilke salte 25 omfatter natrium-, kalium-, lithium-, ammonium-, calcium-, magnesium-, ferro-, zink-, kobber-, mangano-, aluminium-, ferri-, manganisalte og lignende. Især foretrækkes ammonium-, kalium-, natrium-, calcium- og magnesiumsalte. Salte afledt af farmaceutisk acceptable organiske ikke-toxiske baser omfatter salte af primære, sekundære og tertiære aminer, substituerede aminer, herunder naturligt 30 forekommende substituerede aminer, cycliske aminer og basiske ionbytterharpikser såsom isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethyl-aminoethanol, 2-di-ethylaminoethanol, tromethamin, dicyclohexylamin, lysin, arginin, histidin, caffein, procain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glucosamin, methylglucamin, theobromin, puriner, piperazin, 35 piperidin, N-ethylpiperidin, polyaminharpikser og lignende. Særligt foretrukne DK 174999 B1 10 organiske ikke-toxiske baser er isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, piperidin, tromethamin, dicyclohexylamin, cholin og caffein.
"Farmaceutisk acceptable estere" henviser til alkylestere afledt af ligekædede eller 5 forgrenede carbonhydrider med 1-12 carbonatomer. Typiske alkylestergrupper er fx, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isoamyl, pentyl, isopentyl, hexyl, octyl, nonyl, isodecyl, 6-methyldecyl og dodecyl.
Dimethyl-1,3-acetonedicarboxylat er kommercielt tilgængeligt (Aldrich) ligesom 1,3-10 acetonedicarboxylsyre, der også er kendt som 3-oxopentandisyre. Andre di(lavere alkyl)-1,3-acetonedicarboxylater kan let fremstilles ud fra enten dimethylesteren eller, fortrinsvis, disyren, ved esterificeringsteknikker, der er velkendte inden for teknikken.
Der er imidlertid ingen speciel fordel ved at variere alkylgruppeme, således at dimethylesteren (R = CH3) foretrækkes.
15
Udgangsmaterialerne og mellemprodukterne med formlerne (XIII), (XIV), (XV) og (XVI) kan isoleres, om ønsket under anvendelse af konventionelle teknikker, herunder men ikke begrænset til filtrering, destillering, krystallisation, chromatografi og lignende.
Sådanne materialer kan karakteriseres under anvendelse af konventionelle 20 midler, herunder fysiske konstanter og spektra-data.
Fremstilling af forbindelser med formlen XIII
I Trin 1 fremstilles di(lavere alkyl)-3-(2-halogenethyiamino)-2-pentendioat 25 ("halogenenamin") ud fra et di(lavere alkyl)-1,3-acetonedicarboxylat, enten ved direkte reaktion med et 2-halogen-ethylaminhydrohalogenidsalt eller ved omsætning med 2-hydroxyethylamin (2-aminoethanol) efterfulgt af udskiftning af hydroxygruppen med et halogenid.
30 I Trin 1, Variant I (som foretrækkes), behandles di(lavere alkyl)-1,3- acetonedicarboxylatet med et 2-halogenethylaminhydrohalogenidsalt i vandig opløsning. Opløsningen har fortrinsvis en pH-værdi mellem 5 og 12, især mellem 5 og 8. pH reguleres typisk ved anvendelse af en vandig opløsning af en svag base såsom natriumacetatsom reaktionsopløsningsmiddel, men andre fremgangsmåder til 35 regulering af pH kan anvendes, om ønsket. Reaktanterne kan tilsættes simultant eller DK 174999 Bt 11 konsekutivt, om ønsket, men det er ønskeligt, at 2-halogenethylamin-hydrohalogenidet ikke anbringes i basisk opløsning, medmindre opløsningen allerede indeholder acetonedicarboxylatet, for at undgå dannelse af aziridiner. 2-Halogenethylaminhydrohalogenidet og acetonedicarboxylatet opløses typisk enten 5 simultant eller i den nævnte rækkefølge i vand, og en svag base i fast form tilsættes til dannelse af reaktionsblandingen. Reaktionen udføres fortrinsvis ved en temperatur mellem 0 og 35eC, især ved ca. stuetemperatur, dvs. mellem ca. 20 og 30°C; over et tidsrum på fortrinsvis mellem ca. 15 minutter og 24 timer, især mellem ca. 4 og 18 timer. Mellemproduktet di(lavere alkyl)*3-(2-halogenethylamino)-2-pentendioat 10 ("halogenenamin") krystalliserer typisk og kan isoleres ved filtrering som en blanding af E- og Z-isomererne. Hvert symbol R er fortrinsvis methyl, X er fortrinsvis Br eller Cl, og natriumacetat anvendes fortrinsvis til regulering af pH-værdien.
I Trin 1, Variant II, behandles di(lavere alkyl)-1,3-acetone-dicarboxylatet med 2-15 hydroxyethylamin (2-aminoethanol) i et aprot polært opløsningsmiddel til dannelse af hydroxyenamin (XIV), som derefter omdannes til halogenenaminen (XIII) via mesylenaminen (XV). Omdannelsen kan standses på mesylenamin-trinnet, og mesylenaminen kan cycliseres direkte om ønsket. Typisk opløses dicarboxylatet i opløsningsmidlet, 2-hydroxyethylaminen tilsættes langsomt til den resulterende 20 opløsning, og det i reaktionen dannede vand fjernes ved azeotrop destillation. Medens hydroxyenaminen kan dannes under mindre strenge betingelser (jfr. fx U.S.A.-patent nr. 4.089.969), kræves der en vandfri opløsning af hydroxyenaminen til næste reaktion, og det er derfor hensigtsmæssigt at udføre dannelsen af hydroxyenaminen i et aprot medium. Den resulterende opløsning indeholder en blanding af E- og Z-25 isomererne af hydroxyenaminen og kan anvendes uden oprensning i næste trin. Som i Trin 1, Variant I, er den foretrukne betydning af R methyl. Et foretrukket opløsningsmiddel er dichlormethan.
Esterificering af hydroxyenaminen (XIV) med mesylchlorid i nærværelse af en organisk 30 base såsom en tertiær amin, eventuelt i nærværelse af et aprot polært opløsningsmiddel, foregår ved en temperatur mellem ca. -10°C og stuetemperatur, fortrinsvis mellem ca. 0 og 10°C. Den tertiære amin sættes hensigtsmæssigt til opløsningen fra den forudgående reaktion, hvilken opløsning er afkølet til den relevante temperatur, og mesylchloridet sættes langsomt til den resulterende 35 opløsning i løbet af et tidsrum på mellem ca. 30 minutter og 10 timer, typisk ca. 2-5 timer. Opløsningen af den resulterende mesylenamin (XV) quenches med vand, og DK 174999 B1 12 opløsningsmidlet fjernes fra den organiske fase til dannelse af en blanding af E- og Z-isomererne af mesylenaminen (XV), som kan anvendes uden yderligere oprensning i næste reaktion, selv om oprensning foretrækkes, hvis mesylenaminen skal cycliseres direkte i stedet for først at blive omdannet til halogenenaminen.
5
Mesylenaminen (XV) omdannes til den tilsvarende halogenenamin (XIII) ved omsætning med et vandfrit alkalihalogenid, fortrinsvis et bromid eller iodid, fx natriumiodid, lithiumbromid, etc., i et aprot polært opløsningsmiddel ved en temperatur mellem ca. stuetemperatur og tilbagesvalingstemperaturen for opløsningsmidlet, fx 10 mellem ca. 30 og 100“C, i 1-30 timer, fx mellem 5 og 20 timer, idet reaktionstiden afhænger af reagenserne og reaktionstemperaturen. Halogenenaminen (XIII) kan let isoleres ved tilsætning af vand til reaktionsblandingen, vaskning af den organiske fase og fjernelse af opløsningsmidlet til opnåelse af en blanding af E- og Z-isomererne af halogenenaminen, som hensigtsmæssigt kan oprenses ved omkrystallisation.
15
Fremstilling af forbindelser med formlen XII
I Trin 2 cycliseres halogenenaminen (XII!) fra Trin 1 med en stærk base i et aprot polært opløsningsmiddel.
20 I Trin 2 (Variant I) behandles halogenenaminen (XIII) med et 2-halogenacetaldehyd, XCH2CHO, hvor X har den ovenfor anførte betydning. Fremgangsmåden udføres fortrinsvis i vandig opløsning ved en pH-værdi mellem 4,5 og 10, fortrinsvis mellem 5 og 8,5. Reaktionen udføres fortrinsvis mellem 0 og 65eC, især ved ca. stuetemperatur, 25 i fra ca. 1 til 48 timer, fortrinsvis mellem 6 og 24 timer. X er fortrinsvis Br, og pH-styring opnås fortrinsvis ved tilstedeværelse af en svag base, fx natriumacetat eller natriumhydrogencarbonat, i opløsningen. Fremgangsmåden udføres fortrinsvis i nærværelse af 10-50 volumentprocent af et med vand blandbart co-opløsningsmiddel såsom acetone.
30
Til en vandig opløsning af en svag base og 2-halogenacetaldehydet tilsættes halogenenaminen (XIII). Et med vand blandbart co-opløsningsmiddel tilsættes fortrinsvis også. Blandingen omrøres i et passende tidsrum, og N-(2-halogenethyl)-pyrrol (XVI) isoleres ved filtrering. 2-Halogenacetaldehydet kan fås kommercielt eller 35 fremstilles ad en hvilken som helst ønsket vej. I tilfælde af det foretrukne 2- bromacetaldehyd omfatter eksempler på fremstillingsmetoder syrehydrolyse af en 2- DK 174999 B1 13 bromacetaldehyd-di(lavere alkyl)acetal, en lavere alkyl-1,2-dibromethylether, 1,2-dibromethylacetat, etc., som hver fører til en vandig opløsning af 2-bromacetaldehyd, hvortil den svage base kan sættes.
5 Til slut i Trin 3, Variant I, cycliseres N-(2-halogenethyl)pyrrolen (XVI) med fra 1 til 2 ækvivalenter, fortrinsvis ca. 1,1-1,5 ækvivalenter, af en stærk base i et aprot polært opløsningsmiddel. Processen kan yderligere omfatte forsæbning af diesteren til dicarboxylsyren (XII, R = H), hvilket hensigtsmæssigt kan udføres på opløsningen af diesteren fra cycliseringsprocessen.
10
En foretrukken betydning for X er Br eller Cl. Den stærke base er fortrinsvis en hindret lithium-amin såsom lithium-di(isopropyl)amin eller lithium-bis(trimethylsilyl)amin; og opløsningsmidlet er fortrinsvis tetrahydrofuran. Andre egnede eksempler på stærk base/opløsningsmiddel-kombinationer omfatter natriumhydroxid i dimethylsulfoxid og 15 kaliummethoxid i methanol (selv om sidstnævnte har tendens til at danne en forøget mængde af N-vinylpyrrol-urenheden). Anvendelse af natriumhydrid i dimethylformamid til cyclisering af N-(2-iodethyl)pyrrolen er kendt fra fx U.S.A.-patent nr. 4.089.969.
Forbindelsen med formlen (XVI) opløses i det aprote polære opløsningsmiddel, og en 20 opløsning af den stærke base tilsættes langsomt (dvs. i løbet af fra ca. 1 til 24 timer, fx ca. 2-8 timer) ved en temperatur på fra ca. -10 til 35°C, fx ved stuetemperatur, og den resulterende opløsning omrøres til dannelse af en opløsning af pyrrolo-pyrrol-diesteren (XII). Reaktionstemperaturen er fortrinsvis fra 0 til 10°C for X = Br, og fra 15 til 30°C for X = Cl, når den stærke base er lithium-di(isopropy!)amin. Forbindelse (XII) kan 25 udvindes fra opløsningen ved fjernelse af opløsningsmidlet og rensning ved konventionelle organiske kemiske metoder, eller mere sædvanligt kan den omdannes direkte til dicarboxylsyren (XII, R = H).
Når dicarboxylsyren, (XII, R = H), ønskes, kan diesteren forsæbes ved konventionelle 30 kemiske metoder, dvs. omsætning med en stærk base til fjernelse af estergrupperne og behandling med syre til dannelse af dicarboxylsyren. Diesteren opløses i en vandig alkalimetalhydroxid- eller -carbonatopløsning, fx natriumhydroxidopløsning, som også kan indeholde et med vand blandbart co-opløsningsmiddel, fx methanol, ved en temperatur mellem ca. stuetemperatur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur 35 i fra ca. 30 minutter til 24 timer, fx 1-4 timer. Den afkølede opløsning syrnes derefter med en vandig stærk syre, fx 35% saltsyre, og dicarboxylsyren fælder ud og kan 14 DK 174999 B1 fjernes ved filtrering. Dicarboxylsyren kan oprenses ved konventionelle metoder, især bekvemt ved omkrystallisation fra vandig opløsning.
Forsæbningen kan udføres på isoleret materiale, men kan hensigtsmæssigt udføres 5 på den opløsning, der blev fremstillet i den ovenfor beskrevne cycliseringsreaktion. Fx kan der tilsættes vand til opløsningen, det aprote polære opløsningsmiddel kan i det mindste delvist fjernes ved destillation, og en stærk base, fx natriumhydroxid, kan sættes direkte til den resulterende opløsning af pyrrolo-pyrrol-diesteren, og opløsningsmidlet kan yderligere delvist fjernes (om ønsket eller nødvendigt), og en 10 vandig stærk syre, fx 35% saltsyre, kan tilsættes. Dicarboxylsyren fælder ud fra opløsningen og kan fjernes ved filtrering. Dicarboxylsyren kan oprenses ved konventionelle kemiske metoder, især bekvemt ved omkrystallisation fra vandig opløsning.
15 Hvis det ønskes at fremstille en forbindelse med formlen (I), foretrækkes der en procedure med ét enkelt trin. I denne udførelsesform hældes reaktionsblandingen ud i en opløsning i et polært opløsningsmiddel, fortrinsvis vandigt, af en stærk base såsom et mi neral hydroxid eller -carbonat, fortrinsvis natriumhydroxid- Et stort overskud af basen anvendes. Blandingen holdes derefter ved ca. 30-100°C, fortrinsvis ved 40-20 60eC, indtil reaktionen er forløbet til ende.
Når der skal anvendes en to-trins-procedure, eller der skal fremstilles en forbindelse med formlen (IA), kan der alternativt tilsættes en mængde på fra ca. 3 til ca. 10 molækvivalenter natriumacetat eller en anden svag base direkte til reaktionsblan-25 dingen efterfulgt af en yderligere reaktionstid på ca. 4-6 timer, i løbet af hvilken blandingen tilbagesvales. Ved slutningen af dette tidsrum fremstilles forbindelsen med formlen (IA).
Når efterfølgende omdannelse til forbindelsen med formlen (I) ønskes, udføres 30 yderligere hydrolyse på konventionel måde med et alkalimetal-hydroxid eller -carbonat i en vandig opløsning eller i en vandig lavere aliphatisk alkohol (methanol, ethanol, etc.). Temperaturen er fra ca. stuetemperatur til tilbagesvaling, og reaktionstiden er fra ca. 15 minutter til ca. 3 timer. Hydrolysen udføres fortrinsvis med vandig methanolisk kaliumcarbonat ved tilbagesvalingstemperaturer i ca. 30 minutter.
35 15 DK 174999 B1
Efter basisk hydrolyse af alkylestergruppen i en forbindelse med formlen (IA) fås den tilsvarende fri syre med formlen (I). Denne hydrolyse udføres på konventionel måde med et alkalimetalhydroxid eller alkalimetalcarbonat, fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat og lignende, i en vandig lavere 5 aliphatisk alkohol, fx methanol, ethanol og lignende, ved en temperatur på fra ca. stuetemperatur til tilbagesvaling, i fra ca. 15 minutter til ca. 2 timer, under en inert atmosfære. I den foretrukne udførelsesform udføres denne hydrolyse med vandig methanolisk kaliumcarbonat ved tilbagesvalingstemperatur i ca. 30 minutter.
10 De frie syrer med formlen (I) kan omdannes til andre alkylestere med fra 1 til 12 carbonatomer ved konventionelle fremgangsmåder, fx ved behandling med (a) alkoholen svarende til den ønskede ester i nærværelse af en stærk mineralsyre, (b) en etherisk diazoalkan eller (c) det ønskede alkyliodid i nærværelse af lithiumcarbonat.
15 Saltderivaterne af forbindelserne med formlen (I) fremstilles ved behandling af de frie syrer med en passende mængde af en farmaceutisk acceptabel base. Reaktionen udføres i vand, alene eller i kombination med et inert, med vand blandbart organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på fra ca. 0°C til ca. 100*0, fortrinsvis ved stuetemperatur. Typiske inerte, med vand blandbare organiske opløsningsmidler 20 omfatter methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, dioxan og tetrahydrofuran. Molforholdet mellem forbindelser med formlen (I) og anvendt base vælges således, at der opnås det ønskede forhold for et hvilket som helst særligt salt.
Det bemærkes, at alle disse fremgangsmåder til dannelse af forbindelser med formlen 25 I er beskrevet i, fx U.S.A.-patenter nr. 4.089.969 og 4.353.829.
Nedenstående eksempler belyser opfindelsen.
30 EKSEMPEL 1
Fremstilling af dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat.
(Trin 1 - Variant I) 35 DK 174999 B1 16 A. 2-Bromethylaminhydrobromid (12,35 g, 60 mmol) blev opløst i vand (30 ml) ved stuetemperatur (20eC) under omrøring, og dimethyl-1,3-acetonedicarboxylat (10,0 g, 57 mmol) blev tilsat. Efter 5-10 minutter blev vandfrit natriumacetat i fast form (14,35 g, 175 mmol) tilsat, og omrøring fortsattes. Efter ca. 80 minutter begyndte 5 udfældning af dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat, og opløsningen blev omrørt i 17 timer ved stuetemperatur. Den tykke opslæmning blev fortyndet med koldt vand (20 ml) og lagret ved 0-5®C i 30 minutter og filtreret, og bundfaldet blev vasket med koldt (0-5eC) vand (50 ml) og tørret til konstant vægt til dannelse af 13,9 g (86% udbytte) dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat som et hvidt fast stof, 10 smp. 71-72°C, NMR (CDCI3): δ (ppm) = 8,80 (1H, bred singlet); 4,60 (1H, singlet); 3,85 (3H, singlet); 3,77 (3H, singlet); 3,35-3,72 (4H, bred multiplet); 3,25 (2H, singlet).
15 B. Under anvendelse af 2-chlorethylaminhydrochlorid (7,0 g, 60 mmol) i stedet for 2-bromethylaminhydrobromidet i fremgangsmåden ifølge afsnit A i dette eksempel blev der vundet 10,8 g (80% udbytte) dimethyl-3-(2-chlorethylamino)-2-pentendioat som et hvidt fast stof, smp. 75-76eC, 20 NMR (CDCI3): δ (ppm) = 8,80 (1H, bred singlet); 4,60 (1H, singlet); 3,75 (3H, singlet); 3,65 (3H, singlet); 3,60 (4H, multiplet); 3,27 (2H, singlet).
C. Ved erstatning af dimethyl-1,3-acetone-dicarboxylat i fremgangsmåden ifølge afsnit A eller B i dette eksempel med 25 diethyl-1,3-acetonedicarboxylat, dipropyl-1,3-acetonedicarboxylat, di(i-propyl)-1,3-acetonedicarboxylat, di(t-butyl)-1,3-acetonedicarboxylat eller 30 dihexyl-1,3-acetonedicarboxylat, fås henholdsvis diethyl-3-(2-bromethyIamino)-2pentendioat, dipropyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat, di(i-propyl)-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat, 35 di(t-butyl)-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat, dihexyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat, 17 DK 174999 B1 diethyl-3-(2-chlorethylamino)-2-pentendioat, dipropyl-3-(2-chlorethylamino)-2-pentendioat, di(i-propyl)-3-(2-chlorethylamino)-2-pentendioat, di(t*butyl)-3-(2-chlorethylamino)-2-pentendioat eller 5 dihexyl-3-(2-chlorethylamino)-2-pentendioat.
EKSEMPEL 2 10 Fremstilling af dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat.
(Trin 1 - Variant II) A. Dimethyl-1,3-acetonedicarboxylat (196,1 g, 1,13 mol) blev anbragt i en 3 liters tre-halset kolbe indeholdende en omrører og udstyret med et termometer, en vand-15 ekstraktor på en tilbagevaler og en tilsætningstragt; og kolben blev derefter skyllet med nitrogen. Ekstraktoren blev fyldt med dichlormethan, og dichlormethan (800 ml) blev fyldt i kolben. Ethanolamin (68,8 g, 1,13 mol) blev tilsat via tilsætningstragten i løbet af 10 minutter, og blandingen blev opvarmet til 30°C. Blandingen blev derefter opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer, på hvilket tidspunkt tyndtlagschromatografi 20 viste, at der var meget lidt resterende dicarboxylat tilbage, og 20 ml vand var samlet i ekstraktoren.
Opløsningen af dimethyl-3-(2-hydroxyethylamino)-2-pentendioat blev afkølet til 0°C, og triethylamin (235 ml, 170,6 g, 1,69 mol) blev tilsat på én gang. Methansulfonylchlorid 25 (168,8 g, 1,47 mol) blev tilsat dråbevis via en tilsætningstragt i løbet af 3,75 timer, idet temperaturen steg til 5-7°C. Den mellemgule opslæmning antog en mørkere farve til gul-orange, da de sidste 10 ml methansulfonylchlorid blev tilsat. Blandingen blev omrørt ved 0°C i yderligere 2 timer, og vand (250 ml) blev tilsat. Den organiske fase blev vasket med vand (4 x 500 ml) og saltopløsning (250 ml) og tørret natten over over 30 vandfrit magnesiumsulfat. Efter filtrering blev opløsningsmidlerne afdampet på rotationsfordamper under reduceret tryk ved 50°C til dannelse af 310,0 g (93% udbytte) dimethyl-3-(2-methansulfonylethylamino)-2-pentendioat som en rød olie. Mesylenaminen kan oprenses på dette tidspunkt, om nødvendigt eller ønsket, og kan omdannes til halogenenaminen ved den følgende proces.
35 DK 174999 B1 18
Dimethyl-3-(2-methansulfonylethylamino)-2-pentendioat (156,3 g, 529 mmol) blev sat til en 2 liters tre-halset kolbe, som var udstyret med en mekanisk omrører, termometer og tilbagevaler. Dichlormethan (750 ml) blev tilsat og omrørt, indtil mesylatet var fuldstændigt opløst, vandfrit lithiumbromid (69,0 g, 794 mmol) blev tilsat, og 5 blandingen blev omrørt ved 35eC i 19 timer. Blandingen blev afkølet til 0°C, og vand (250 ml) blev tilsat, og blandingen blev derefter omrørt i 5 minutter, og faserne blev adskilt. Den organiske fase blev vasket med vand (3 x 250 ml) og saltopløsning (150 ml) og tørret over vandfrit kaliumcarbonat i 15 minutter. Rotationsafdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk (50°C) gav 128,4 g råt dimethyl-3-(2-10 bromethylamino)-2-pentendioat som en gul olie, som hurtigt størknede til et gult fast stof. Råmaterialet blev oprenset ved ekstraktion i kogende hexan (5 x 750 ml) og omkrystallisation fra hexan, og pot-remanenserne blev ekstraheret og omkrystalliseret til dannelse af i alt 90,8 g (61,2% udbytte) dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat som hvide nåle. NMR-Spektrum i CDCI3 viste et ZVE-isomerforhold på 15 19:1, og genmåling af CDCI3-opløsningen efter tre dage viste et Z/E-forhold på 4:1.
De to isomerer blev ikke adskilt.
B. På lignende måde som beskrevet i afsnit A i dette eksempel under anvendelse af natriumiodid i stedet for lithiumbromid og acetone eller acetonitril i stedet for 20 dichlormethan blev der i hvert tilfælde vundet råt dimethyl-3-(2-iodethylamino)-2-pentendioat som en lysebrun olie, som kunne oprenses ved konventionelle fremgangsmåder.
C. Ved anvendelse af lithiumchlorid i stedet for lithiumbromid og under anvendelse af 25 en fremgangsmåde i lighed med den i afsnit A i dette eksempel beskrevne fås dimethyl-3-(2-chlorethylamino)-2-pentendioat.
D. På lignende måde under anvendelse af andre di(lavere alkyi)-1,3-acetonedicarboxylater i fremgangsmåden i afsnit A-C i dette eksempel fås andre 30 di(lavere alkyl)-3-(2-halogenethylamino)-2-pentendioater.
EKSEMPEL 3
Fremstilling af methyl-N-(2-bromethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat.
35 (Trin 2 - Variant I) DK 174999 B1 19 A. (Variant I) 2-Bromacetaldehyd-diethylacetal (42,2 g, 214 mmo!) blev sat til en 100 ml tre-halset kolbe udstyret med en mekanisk omrører, tilbagevaler og et termometer. Brombrintesyre (9 M, 4,0 ml, 36 mmol) i vand (16 ml) blev tilsat, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og derefter afkølet til stuetemperatur til 5 dannelse af en opløsning af 2-bromacetaldehyd.
Natriumacetat (41,0 g, 500 mmol) blev sat til 2-bromacetaldehydopløsningen og omrørt i 5 minutter, på hvilket tidspunkt opløsningen havde en pH-værdi på 6. Kolben blev anbragt i et bad med koldt ledningsvand, og dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-10 pentendioat (20,0 g, 71 mmol) blev tilsat efterfulgt af isopropanol (40 ml), og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur (25°C). I løbet af ca. 35 minutter var alle de faste stoffer opløst, og et bundfald begyndte at dannes i løbet af 90 minutter.
Omrøring fortsattes ved stuetemperatur i 20 timer, og opløsningen blev derefter afkølet til 0eC og omrørt ved denne temperatur i 1 time og derefter filtreret gennem en 15 grov fritte. Bundfaldet blev vasket med iskoldt vand (400 ml) og iskold isopropanol (150 ml) og tørret til dannelse af 15,7 g (72% udbytte) råt methyl-N-(2-bromethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat som et lysebrunt fast stof, smp. 129-130,5°C, NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 6,58 (2H, kvartet); 4,20 (2H, triplet); 4,10 (2H, singlet); 3,75 20 (3H, singlet); 3,65 (3H, singlet); 3,50 (2H,triplet).
B. (Variant I) 2-Bromacetaldehyd-diethylacetal (20,9 g, 106 mmol) blev sat til en 100 ml tre-halset kolbe udstyret med en omrører, tilbagevaler og et termometer.
Brombrintesyre (48,5%, 17,7 g, 106 mmol) i vand (54 ml) blev tilsat, og blandingen 25 blev opvarmet til 40°C i 3 timer og derefter afkølet til stuetemperatur og ekstraheret med hexan (100 ml) til dannelse afen opløsning af 2-bromacetaldehyd.
Hydrolyse-opløsningen blev i løbet af 1 time sat til en mekanisk omrørt opslæmning af natriumacetat (17,8 g, 212 mmol) i vand (15 ml) ved 0°C og derefter omrørt i 30 yderligere 10 minutter. Dimethyl-3-(2-chlorethylamino)-2-pentendioat (20,0 g, 85 mmol) blev tilsat efterfulgt af acetone (50 ml), og opløsningen fik lov at varme op til stuetemperatur og blev omrørt i 20 timer. Den resulterende opslæmning blev afkølet til 0°C og holdt ved denne temperatur i 4 timer og derefter filtreret gennem en grov fritte. Bundfaldet blev vasket med vand (300 ml) og tørret til dannelse af 19,9 g (90% 35 udbytte) methyl N-(2-chlorethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat som hvide krystaller, smp. 110-111°C, DK 174999 B1 20 NMR (CDCI3): δ (ppm) = 6,65 (2H, kvartet); 4,25 (2H, triplet); 4,18 (2H, singlet); 3,82 (3H, singlet); 3,75 (2H, triplet); 3,73 (3H, singlet).
5 C. (Variant I) Ved erstatning af 2-chloracetaldehyd-diethylacetal med 2- bromacetaldehyd-diethylacetal og under anvendelse af en fremgangsmåde i lighed med den i afsnit A eller B i dette eksempel beskrevne fås methyl-N-(2-bromethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat eller 10 methyl-N-(2-chlorethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat.
D. (Variant I) På lignende måde, under anvendelse af andre di(lavere alkyl)-3-(2-halogenethylamino)-2-pentendioater såsom dimethyl-3-(2-iodethylamino)-2-pentendioat, diethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat, etc., i stedet for de 15 tilsvarende materialer i afsnit A-C i dette eksempel, fås andre alkyl-N-(2-halogenethyl)- 3-a I koxy carbony l-2-pyrrolacetater såsom m ethyl-N-(2-iodethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat, ethyl-N-(2-bromethyl)-3-ethoxycarbonyl-2-pyrrolacetat, etc.
EKSEMPEL 4 20
Fremstilling af dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat og 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylsyre. (Trin 3) A. (Variant I) Under nitrogenatmosfære blev n-butyllithium (1,3 M i hexan, 75 ml, 98 25 mmol) under omrøring langsomt sat til en opløsning af di(isopropyl)amin (13,8 ml, 10,0 g, 98 mmol) i tetrahydrofuran (tørt, 50 ml) ved fra -5 til 0eC. Den resulterende opløsning blev overført til en tilsætningstragt og tilsat under nitrogenatmosfære ved 0-5°C til en omrørt opslæmning af methyl-N-(2-bromethy!)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat (20,0 g, 66 mmol) i tetrahydrofuran (tørt, 100 ml). Der var en let 30 temperaturstigning, og fuldstændig opløsning indtrådte efter tilsætning af ca. to tredjedele af lithium-di(isopropyl)amin-opløsningen. Den resulterende opløsning blev omrørt i 2 timer under opvarmning til 10eC og derefter fortyndet med vand (100 ml) med let varmeudvikling. Opløsningsmidlerne blev fjernet ved atmosfærisk destillation: 240 ml blev opsamlet, med en pot-temperatur på 80°C til dannelse af en opløsning af 35 dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat. Diesteren kan 21 DK 174999 B1 isoleres på dette tidspunkt ved at standse reaktionen med vand, ekstrahere i et organisk opløsningsmiddel såsom ethylacetat og afdampe opløsningsmidlet, og den oprenses ved konventionelle fremgangsmåder. Det er imidlertid også hensigtsmæssigt at forsæbe diesteren til dicarboxylsyren uden isolering fra opløsningen.
5
Pot-opløsningen fra foregående afsnit blev afkølet til 50°C, og natriumhydroxid (6,0 g, 150 mmol) blev tilsat; derefter blev methanol fjernet ved atmosfærisk destillation til en pot-temperatur på 97°C.
10 Pot-opløsningen blev afkølet til 5°C og gjort sur med saltsyre (12 M, 18 ml, 216 mmol) resulterende i en temperaturstigning til 15°C. Den resulterende blanding blev afkølet til 5°C og filtreret, og bundfaldet blev vasket med koldt vand (50 ml) og tørret til dannelse af 11,4 g rå 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylsyre. Assay af råmaterialet viste, at det indeholdt 91,4% 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrrol-1,7-15 dicarboxylsyre (og 7,0% N-vinyl-3-carboxy-2-pyrroleddikesyre).
B. (Variant I) n-Butyllithium (2,6 M i hexan, 295,5 ml, 0,77 mol) blev dråbevis under omrøring tilsat ved 0-3eC til en opløsning af di(isopropyl)amin (109,3 ml, 78,9 g, 0,78 mol) i tetrahydrofuran (friskdestilleret, 200 ml). Den resulterende opløsning blev 20 overført til en tilsætningstragt og tilsat dråbevis ved stuetemperatur til en omrørt opløsning af methyl-N-(2-chlorethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat (150,0 g, 0,58 mol) i tetrahydrofuran (tørt, 750 ml). Tilsætningen varede 4 timer, og temperaturen blev holdt i området 23-27°C. Den resulterende opløsning blev omrørt i 16 timer og derefter fortyndet med vand (500 ml) i løbet af 10 minutter med let varmeudvikling.
25 Opløsningsmidlerne blev fjernet ved atmosfærisk destillation indtil en pot-temperatur på 75°C. Pot-opløsningen blev afkølet til 50°C, og natriumhydroxid (53,0 g, 1,33 mol) blev tilsat; derefter blev methanol fjernet ved atmosfærisk destillation til en pottemperatur på 95eC; med i alt 1370 ml opløsningsmidler opsamlet. Pot-opløsningen blev afkølet til fra -3 til 0°C og gjort sur med saltsyre (12 M, 180 ml, 216 mmol) 30 resulterende i en temperaturstigning til 18°C. Den resulterende blanding blev afkølet til fra -3 til 0°C og lagret i 30 minutter ved denne temperatur og filtreret, og bundfaldet blev vasket med iskoldt vand (300 ml) og tørret til dannelse af 107,8 g rå 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylsyre. Assay af det rå materiale viste, at det indeholdt 96,6% 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylsyre.
35 DK 174999 B1 22 C. (Variant I) På lignende måde under erstatning af methyI-N-(2-bromethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetatet eller methyl-N-(2-chlorethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetatet ifølge afsnit A og B i dette eksempel med 5 methyl-N-(2-iodethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat, ethyl-N-(2-chlorethyl)-3-ethoxycarbonyl-2-pyrrolacetat og lignende (lavere alkyl)-N-(2-halogenethyl)-3-(lavere alkoxy)carbonyl-2-pyrrolacetater, fås 10 dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat eller 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylsyre, diethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat eller 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og lignende di(lavere alkyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylater eller 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylsyrer.
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylater med den generelle formel XII 5 » COOR - / x" \ X ^COOR
10 I_J hvor hvert symbol R uafhængigt af hinanden betegner lavere alkyl med 1 til 6 carbonatomer eller den tilsvarende frie dicarboxylsyre, 15 kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen XVI COOR I il· XVI 20 , ^n^^C00R S hvor R har den ovenfor anførte betydning og 25 X betegner halogen, cycliseres med en lithiumhindret amin i et aprot polært opløsningsmiddel, eventuelt efterfulgt af hydrolyse til den tilsvarende frie dicarboxylsyre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner CH3 og X betegner Br eller Cl. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US316287 | 1987-01-14 | ||
| US07/003,104 US4849526A (en) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
| US310487 | 1987-01-14 | ||
| US07/003,162 US4835288A (en) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK14388D0 DK14388D0 (da) | 1988-01-13 |
| DK14388A DK14388A (da) | 1988-07-15 |
| DK174999B1 true DK174999B1 (da) | 2004-04-13 |
Family
ID=26671322
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198800143A DK174999B1 (da) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Pyrrolderivater |
| DK200000691A DK175516B1 (da) | 1987-01-14 | 2000-04-27 | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrrolderivater |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK200000691A DK175516B1 (da) | 1987-01-14 | 2000-04-27 | Fremgangsmåde til fremstilling af pyrrolderivater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0275092B1 (da) |
| JP (1) | JP2665342B2 (da) |
| KR (1) | KR960001475B1 (da) |
| AU (1) | AU613334B2 (da) |
| CA (1) | CA1340404C (da) |
| DE (1) | DE3871533T2 (da) |
| DK (2) | DK174999B1 (da) |
| ES (1) | ES2041703T3 (da) |
| FI (1) | FI90344C (da) |
| GR (1) | GR3004788T3 (da) |
| HK (1) | HK39097A (da) |
| HU (8) | HU198927B (da) |
| IE (1) | IE62987B1 (da) |
| IL (1) | IL85094A (da) |
| NO (1) | NO169124C (da) |
| NZ (1) | NZ223175A (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0140134B1 (ko) * | 1994-11-16 | 1998-06-01 | 강재헌 | 피롤리진 유도체의 제조방법 |
| CN112898307A (zh) * | 2021-02-07 | 2021-06-04 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) | 一种酮咯酸杂质c及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS539789A (en) * | 1976-07-14 | 1978-01-28 | Syntex Inc | Production of 55*22floyl** * 55*22thenoyl** * 55*33 floyl** and 55*33thenoyl** 1*22dihydroo3hhpyroro * 1*22a*pyrolee11carboxylic acid derivative |
| US4089969A (en) * | 1976-07-14 | 1978-05-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| US4097579A (en) * | 1977-03-31 | 1978-06-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
| US4344943A (en) * | 1980-06-09 | 1982-08-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4353829A (en) * | 1980-11-21 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters |
| US4560699A (en) * | 1983-01-17 | 1985-12-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-(4-Vinylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof and use as analgesics and anti-inflammatories |
-
1987
- 1987-12-14 HU HU875631A patent/HU198927B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-13 HU HU88117A patent/HU200606B/hu unknown
- 1988-01-13 ES ES198888100390T patent/ES2041703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 IE IE8388A patent/IE62987B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 KR KR1019880000169A patent/KR960001475B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 HU HU895354A patent/HU201728B/hu unknown
- 1988-01-13 DK DK198800143A patent/DK174999B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 EP EP88100390A patent/EP0275092B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 HU HU895356A patent/HU203721B/hu unknown
- 1988-01-13 IL IL85094A patent/IL85094A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 AU AU10240/88A patent/AU613334B2/en not_active Expired
- 1988-01-13 DE DE8888100390T patent/DE3871533T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 CA CA000556465A patent/CA1340404C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 FI FI880133A patent/FI90344C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 NO NO880127A patent/NO169124C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 JP JP63006757A patent/JP2665342B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 HU HU895355A patent/HU203532B/hu unknown
- 1988-01-13 HU HU895355A patent/HUT52045A/hu unknown
- 1988-01-13 HU HU895356A patent/HUT52046A/hu unknown
- 1988-01-13 HU HU895354A patent/HUT51595A/hu unknown
- 1988-01-13 NZ NZ223175A patent/NZ223175A/xx unknown
-
1992
- 1992-06-04 GR GR920400600T patent/GR3004788T3/el unknown
-
1997
- 1997-03-27 HK HK39097A patent/HK39097A/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-27 DK DK200000691A patent/DK175516B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK161966B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 5-aroylerede 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| Charette et al. | A new method for the conversion of secondary and tertiary amides to bridged orthoesters | |
| FI63406C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-entsoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-karboxylsyr adrivat | |
| US5750766A (en) | Process for the preparation of arylmalonates | |
| DK174999B1 (da) | Pyrrolderivater | |
| EP0284076B1 (en) | Process for preparing (+)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds | |
| US5041640A (en) | Process for mono-, di-, trisubstituted acetic acids | |
| US4835288A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| JP2023544212A (ja) | ５－（１－シアノシクロプロピル）－ピリジン－２－カルボン酸のエステル アミド、及びニトリルの調製方法 | |
| US4937368A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| US4849526A (en) | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| FI91148B (fi) | Alkyyli-3-alkoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatteja ja menetelmä niiden valmistamiseksi | |
| US4874872A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| SU971099A3 (ru) | Способ получени производных октагидроиндоло /2,3-а/ хинолизина или их солей | |
| SU953980A3 (ru) | Способ получени замещенных производных хинолизидина или индолизидина ,или их солей, или четвертичных солей | |
| NO174583B (no) | Nye pyrrolidinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| NO173828B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere | |
| NZ235283A (en) | Substituted pyrrole derivatives as synthesis intermediates | |
| US5703233A (en) | Quinilone disulfide as intermediates | |
| GB2135996A (en) | New isoxazoles and process for the preparation thereof | |
| EP0035284B1 (en) | Novel 2-benzoyl-3-substituted-2-alkenonitriles and process for their preparation | |
| SU439986A1 (ru) | Сособ получени производных тиепина | |
| NO174346B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2- a)- pyrrol-1-carboxylsyrer og alkylestere og salter derav | |
| HU213614B (en) | Process for producing 5-aroyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo [1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acides and their alkylesters | |
| DK151337B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (dl)- eller (l)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-carboxylsyrederivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |