NO169124B

NO169124B - Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere

Info

Publication number: NO169124B
Application number: NO880127A
Authority: NO
Inventors: Hiralal N Khatri; Michael P Fleming; George C Schloemer
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1987-01-14
Filing date: 1988-01-13
Publication date: 1992-02-03
Also published as: AU1024088A; ES2041703T3; NO880127L; EP0275092B1; JP2665342B2; GR3004788T3; IL85094A; HU198927B; HU895354D0; FI90344B; FI880133A0; DK174999B1; DE3871533T2; DK175516B1; DK200000691A; FI90344C; CA1340404C; DE3871533D1; JPS63198684A; HK39097A

Description

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1, 7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere.

Forbindelsene er anvendelige som mellomprodukter ved fremstilling av 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylsyrer, som også betegnes 5-aroyl-l, 2-dihydro-3H-pyr-rolizin-l-carboxylsyrer, og som har formelen I:

hvor Ar betegner aryl,

og de i farmakologisk henseende aksepterbare salter og estere derav. Disse forbindelser er anvendelige som analgetiske, antiinflammatoriske og antipyretiske midler for behandling av mennesker og pattedyr. De virker også som avspenningsmidler for glatte muskler. To eksempler på forbindelser som for tiden undersøkes klinisk på mennesker, er ketorolac, 5-benzoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre, (I, Ar =

C6H5) og anirolac, 5-p-anisoyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre, (I, Ar = p-CH30-C6H5), som begge er beskrevet i US patentskrift nr. 4 089 969. Andre forbindelser, hvor 5-aroylsubstituenten er substituert eller usubstituert benzoyl, furoyl, thenoyl eller pyrroyl, og hvor pyrrolo-pyr-rolkjernens 6-stilling eventuelt er substituert med lavere alkyl eller halogen, og anvendelsesområder for disse forbindelser, er beskrevet i en rekke patentskrifter i navnet Syntex (U.S.A.) Inc., nemlig i US patentskrifter nr. 4 089 969,

4 087 539, 4 097 579, 4 140 698, 4 232 038, 4 344 943, 4 347 186, 4 458 081, 4 347 187, 4 454 326, 4 347 185, 4 505 927, 4 456 759, 4 353 829, 4 397 862, 4 457 941 og 4 454 151. I US patentskrifter nr. 4 511 724 og 4 536 512, i navnet Merck & Co., beskrives henholdsvis 5-(substituert pyrrol-2-oyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-car-boxylsyrederivater og 5-(1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-2-oyl)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1, 2-a] -pyrrol-l-carboxyl-syrederivater, mens det i US patentskrift nr. 4 533 671, som likeledes er i navnet Merck & Co., beskrives 5-(1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-2-oyl)-2-pyrrolalkansyrer og analoge forbindelser. Mange fremgangsmåter for fremstilling av disse pyrrolo-pyrroler med formel I er eksemplifisert i patentlitteraturen og den kjemiske litteratur, og mange av disse gjør bruk av et felles mellomprodukt, 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre, (II, R = H), eller dennes dialkylester,

hvis fremstilling fra dimethyl-1,3-aceton-dicarboxylat, ethanolamin og halogenacetaldehyd er beskrevet f.eks. i US patentskrift nr. 4 089 969.

Reaksjonsskjemaet ifølge dette patentskrift er som følger:

Reaksjonsskjemaet omfatter omsetning av ekvimolare mengder ethanolamin (III) og dimethyl-1,3-acetondicarboxylat (IV) for dannelse av en oppløsning av hydroxyenaminet (V), som så, fortrinnsvis in situ, behandles i et egnet organisk oppløsnings-middel (det er gitt eksempler på aprotiske oppløsningsmidler som f.eks. acetonitril, diklormethan, osv.) og under vannfrie betingelser, med et 2-halogenacetaldehyd ved forhøyede tempe-raturer for dannelse av N-(2-hydroxyethyl)-pyrrolen (VI). Forbindelsen (VI) forestres med methansulfonylklorid for fremstilling av mesylatet (VII), som eventuelt overføres til N-(2-jodethyl)-pyrrolen (VIII) ved omsetning med natriumjodid. Den ene eller den andre av forbindelsene (VII) og (VIII) kan over-føres til dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1, 2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat (II, R = CH3) ved å behandles med natriumhydrid i dimethylformamid. Det derved erholdte dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat kan så selektivt 7-decarboxyleres og 5-aroyleres etter metoder som dem beskrevet i de ovennevnte patentskrifter og i US patentskrift nr. 4 496 741, hvorved det fåes en 5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylsyre (I). Ved en lignende fremgangsmåte, som involverer omsetning av ethanolamin, dimethyl-1,3-acetondicarboxylat og et halogenmethylalkylketon, går man utenom hydroxyenaminet (V), og 4-alkylanalogen av (VI) fåes direkte. Denne forbindelse kan overføres til pyrrolo-pyrrolen på samme måte som ovenfor angitt for den 4-usubstituerte forbindelse. En rekke metoder for fremstilling av pyrroler er eksemplifisert i patentlitteraturen og den kjemiske litteratur. Fremgangsmåter for fremstilling av 5-aroyl-N-R-pyrrol-2-eddiksyre, hvor R er H, lavere alkyl eller benzyl, og analoge forbindelser er beskrevet i US patentskrifter nr. 3 752 826, 3 865 840 og 3 952 012 (Carson). De innbefatter - for de 4-alkylsubstituerte forbindelser, men ikke for de 4-usubstituerte forbindelser - reaksjon mellom et lavere alkylamin, et di-(lavere alkyl)-1,3-acetondicarboxylat og et klormethyl-lavere-alkyl-keton, "fortrinnsvis i et vandig medium", med påfølgende helling av reaksjonsblandingen over i iskald saltsyre, hvorved det fåes forbindelser med formel (IX), hvor hver av substituentene R, R' og R" er lavere alkyl.

En lignende fremgangsmåte for fremstilling av de 4-usubstituerte forbindelser (IX, R' = H), hvor det benyttes kloracet-aldehyd, er beskrevet i US patentskrift nr. 4 048 191.

I britisk patentsøknad nr. 2 034 304 A, i navnet Mal-linckrodt, Inc., beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (IX), hvor R' kan være hydrogen eller alkyl, ved at man enten (a) danner et to-fase-reaksjonsmedium av en vandig oppløsning av alkylaminet og et inert, med vann ikke blandbart organisk oppløsningsmiddel og tilsetter dicarboxylatet og ketonet (eller aldehydet) praktisk talt samtidig, eller (b) tilsetter dicarboxylatet og ketonet praktisk talt samtidig, med ketonet i overskudd, til et vandig alkylamin. Fortrinnsvis settes dicarboxylatet og ketonet i overskudd til en alkylamindispersjon.

I en rekke patentskrifter i navnet Ethyl Corporation, deriblant US patentskrifter 4 565 878, 4 565 879, 4 374 255,

4 388 468, 4 383 117, 4 455 433 og 4 333 878, beskrives andre modifikasjoner av Carson-syntesene. I US patentskrift nr. 4 565 878 redegjøres det for tilsetning av et med vann ikke blandbart ko-oppløsningsmiddel [et halogenert hydrocarbon med god oppløselighet for både di-(lavere-alkyl)-l,3-acetondicarboxylatet og produktet] til blandingen av klormethyl-lavere-alkyl-keton, dicarboxylat og vandig lavere alkylamin. I US patentskrift nr. 4 565 789 omtales bruk av et aromatisk hydrocarbon som ko-oppløsningsmiddel. I US patentskrift nr. 4 374 255 omtales tilsetning av "en mengde av en lavere alkanol som hindrer dannelse av faste stoffer" til blandingen av keton, dicarboxylat og vandig alkylamin. Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær av et ko-oppløsningsmiddel, slik som i US patentskrift nr. 4 565 878 eller 4 565 879. I US patentskrift nr. 4 388 468 beskrives en to-trinns fremgangsmåte hvor (a) ketonet settes til en forhåndsblandet, kjølt oppløsning av alkylaminet og dicarboxylatet i et egnet oppløsningsmiddel (f.eks. aromatiske hydrocarboner, klorerte hydrocarboner, vann eller blandinger derav) ved en temperatur under 60°C, hvoretter (b) reaksjonsblandingen oppvarmes til 70-100°C. I US patentskrift nr. 4 383 117 beskrives anvendelse av et vannfritt lavere alkylamin i stedet for en vandig oppløsning, samt bruk av et ikke-vandig enkeltfase-reaksjonsmedium. I US patentskrift nr. 4 455 433 beskrives tilsetning av "en utbyt-teforbedrende mengde av en syre med en dissosiasjonskonstant på minst 1,3 x 10"<5> ved 25°C" til en blanding av keton, dicarboxylat og (fortrinnsvis vannfritt) lavere alkylamin, fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel. I US patentskrift nr. 4 333 878 redegjøres det for fremstilling av forbindelser med formel (IX) ved omsetning av et enamin (X)

med et 2-carboxy-l-nitroalkan (XI, R<*>= lavere alkyl, tolyl eller benzyl). Enaminet kan fremstilles ved omsetning av et di-(lavere-alkyl)-l,3-acetondicarboxylat med et lavere alkylamin i "et egnet oppløsningsmiddel, som f.eks. ethanol eller methanol", med påfølgende avdamping av oppløsningsmidlet og oppvarming for å dehydratisere det således dannede car-binolamin til det tilsvarende enamin.

I US patentskrift nr. 4 363 918 beskrives fremstillingen av forbindelser med formel IX hvor R er lavere alkyl, R' er hydrogen eller lavere alkyl, og R" er H, ved omsetning av 1,3-acetondicarboxylsyre med C1CH2C0R og et lavere alkylamin, fortrinnsvis ved langsom tilsetning av en vandig oppløs-ning av det lavere alkylamin til en vandig oppløsning av syren, med påfølgende langsom tilsetning av l-klor-2-alkano-net, idet begge tilsetninger fortrinnsvis foretas ved temperatur under 20°C.

I europeiske patentsøknader nr. 92 487 og 105 664, i navnet Montedison S.p.A., beskrives fremstillingen av forbindelser med formel IX hvor R er CH3 og R" er H, og R' er CH3

(EP92487) eller H (EP105664) ved omsetning av 1,3-acetondicarboxylsyre eller et alkalimetallsalt derav med methylenamin og et halogen-(keton eller aldehyd) i vandig oppløsning, fortrinnsvis ved tilsetning av halogenketonet til en vandig blanding av methylaminet og dicarboxylsyren.

De kjente fremgangsmåter for fremstilling av pyrrolo-pyrroler krever store volumer organiske oppløsningsmidler, har tendens til å føre til dannelse av tjærer og er vanskelige å oppskalere til produksjonsmengder. Det er nu funnet frem til en fremgangsmåte for fremstilling av pyrrolo-pyrroler som ut-føres under anvendelse av vandige oppløsningsmidler i meget større utstrekning enn de tidligere kjente fremgangsmåter, og som lett lar seg anvende for fremstilling i produksjonsmåle-stokk.

Med oppfinnelsen tilveiebringes det nu en fremgangsmåte for fremstilling av 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og lavere dialkylestere derav, med den generelle formel XII: hvor begge substituenter R er hydrogen, eller hver av substituentene R uavhengig av hverandre er lavere alkyl. Fremgangsmåten er karakteristisk ved at en forbindelse med den aenerelle formel XVI:

hvor R' er lavere alkyl, og X er Br eller Cl, ringsluttes med et lithiumbeskyttet amin i et aprotisk, polart oppløsningsmid-del, fortrinnsvis hexan og tetrahydrofuran, og at den dannede diester med formel (XII), når nødvendig, forsåpes til den til-svarene disyre.

Fremstillingen kan representeres skjematisk som føl-ger, idet trinn 1 og 2 viser fremstillingen av utgangsmate-rialet og trinn 3 viser fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. hvor R og R' er som ovenfor angitt, Ms er mesyl, og X er Br eller Cl.

De fremstilte forbindelser med formel (XII) er som nevnt anvendelige for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med den ovenfor angitte generelle formel I, etter en fremgangsmåte ved hvilken man: (a) forestrer en forbindelse med formel (XII) hvor begge grupper R er hydrogen, for dannelse av en forbindelse med formel (XVIII) hvor gruppen R i 1-stilling er alkyl, (b) decarboxylerer en forbindelse med formel (XVIII) til en forbindelse med formel (IX), og (c) aroylerer en forbindelse med formel (IX) med et amid eller morfolid til en forbindelse med formel (I) eller

(IA):

hvor Ar er substituert eller usubstituert fenyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-thienyl, eller 2- eller 3-pyrryl, hvilke grupper - dersom de er substituert - kan ha én eller flere

lavere alkyl-, lavere alkoxy- eller halogengrupper i en hvilken som helst tilgjengelig stilling på ringen, og R er hydrogen (formel I) eller alkyl med 1-12 carbonatomer (formel IA).

Disse trinn kan illustreres ved hjelp av det følgende reaksjonsskjerna:

hvor R er som tidligere angitt, og R<1> er substituert eller usubstituert fenyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-thienyl, eller 2- eller 3-pyrryl, hvilke grupper - dersom de er substituert - kan ha én eller flere lavere alkyl-, lavere alkoxy-eller halogengrupper i hvilke som helst tilgjengelige stil-linger på ringen.

Definisjoner

Med mindre annet er angitt har de følgende betegnelser som benyttes i beskrivelsen og kravene, de følgende betydninger: Med "lavere alkyl" som vanligvis angis ved R (som også kan stå for hydrogen, skjønt hydrogen ikke skal oppfattes som "lavere alkyl"), refererer seg til rettkjedede, forgrenede eller sykliske, mettede hydrocarbonradikaler med 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl, cyclopropylmethyl, pentyl, hexyl, cyclo-hexyl, o.l. Foretrukne lavere alkylradikaler er methyl,

ethyl og n-propyl, og et særlig foretrukket lavere alkylradikal er methyl. Dersom mer enn ett alkylradikal er tilstede i et gitt molekyl, kan hvert av dem, uavhengig av de øvrige, være valgt blant "lavere alkyl", med mindre annet er angitt.

Med "lavere alkoxyd", "lavere alkanol", "lavere alkylamin", "lavere alkylester" og lignende betegnelser menes alkoxyder, alkanoler, alkylaminer, alkylestere osv., hvor alkylradikalet eller hvert alkylradikal er et "lavere alkyl"-radikal, som ovenfor definert.

Med "halogen", som vanligvis betegnes med X, menes klor, brom eller jod. Foretrukne halogener er klor og brom.

Betegnelsen "aprotisk polart oppløsningsmiddel" innbefatter organiske oppløsningsmidler som kan være enten ikke-blandbare med vann, som f.eks. halogenerte hydrocarboner, f.eks. methylenklorid, kloroform, osv., eller blandbare med vann, som f.eks. tetrahydrofuran, dimethoxyethan, bis-(2-methoxyethyl)-ether (også kjent under betegnelsen diglyme), dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxyd, osv. Oppløsningsmidlet kan også inneholde mindre mengder aprotiske ikke-polare oppløsningsmidler, som f.eks. hydrocarboner, f.eks. cyclohexan, toluen o.l., forutsatt at oppløsningsmid-delegenskapene i stor utstrekning bestemmes av det polare oppløsningsmiddel.

Betegnelsen "svak base" refererer seg til alkali-metall- eller jordalkalimetallsaltet av en svak syre, f.eks. natriumacetat, kaliumbicarbonat, osv., eller til en buffer-blanding (som f.eks. NaH2P04/Na2HPC>4) som gir en tilsvarende

pH-verdi.

Betegnelsen "sterk base" refererer seg til baser som f.eks. alkalimetallhydroxyder, lavere alkoxyder, sterisk hind-rede aminer som f.eks. di(lavere-alkyl)-aminer og bis-(tri-lavere-alkylsilyl)-aminer, hydrider o.l., som inneholder alka-limetaller inklusive lithium, natrium, kalium, rubidium og cesium, f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, kaliummethoxyd, natriummethoxyd, kaliumethoxyd, natriumethoxyd, natriumhydrid, lithium-di-(isopropyl)-amin, lithium-bis-(trime-

thylsilyl)-amin, osv.

ts

"Mesyl" eller "mesylat" angitt ved Ms, refererer seg spesielt til methansulfonyl, men innbefatter også andre ek-vivalente alkyl- eller arylsulfonylforbindelser, som f.eks. ethansulfonyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl o.l.

"Aryl" eller "Ar" refererer seg til et substituert eller usubstituert, enverdig, umettet radikal, f.eks. fenyl, 2- eller 3-furyl, 2- eller 3-thienyl, eller 2- eller 3-pyrryl, som, dersom det er substituert, kan ha én eller flere lavere-alkyl-, lavere-alkoxy- eller halogengrupper i en hvilken som helst tilgjengelig stilling på ringen. Fenyl og p-methoxyfenyl foretrekkes.

Uttrykket "med vann blandbart ko-oppløsningsmiddel" innbefatter lavere alkanoler, di-(lavere alkyl)-ketoner, tetrahydrofuran, dioxan, sulfolan, dimethylformamid, o.l. Foretrukne ko-oppløsningsmidler er methanol, aceton og lignende Cx-eller C2-alkylalkoholer og -ketoner.

Utqanqsmaterialer og rensning

Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat er å få i handelen (Aldrich), og det er likeledes 1,3-acetondicarboxylsyre, som også er kjent under betegnelsen 3-oxopentandisyre. Andre di-(lavere alkyl)-l,3-acetondicarboxylater kan lett fremstilles enten fra dimethylesteren eller - hvilket foretrekkes - fra disyren, ved hjelp av forestringsmetoder som er velkjente i faget. Imidlertid oppnås der ingen spesielle fordeler med å variere alkylgruppene, slik at dimethylesteren (R = CH3) foretrekkes .

Utgangsmaterialene og mellomproduktene med formler (XIII), (XIV), (XV) og (XVI) kan om ønskes isoleres, under anvendelse av konvensjonelle teknikker som innbefatter, men ikke er begrenset til, filtrering, destillasjon, krystallisa-sjon, kromatografering og lignende. Disse materialer kan kara-kteriseres på vanlig måte, f.eks. ved hjelp av fysikalske kon-stanter og spektraldata.

Fremstilling av forbindelser med formel ( XIII)

I trinn 1 fremstilles et di-(lavere alkyl)-3-(2-halo-genethylamino)-2-pentendioat ("halogenamin") fra et di-(lavere alkyl)-l,3-acetondicarboxylat, enten ved direkte omsetning med et 2-halogenethylamin-hydrohalogenidsalt eller ved omsetning med 2-hydroxyethylamin (2-aminoethanol) med påfølgende erstat-ning av hydroxygruppen med et halogenid.

I trinn 1, alternativ I (som foretrekkes) behandles di-(lavere alkyl)-1,3-acetonidicarboxylatet med et 2-halogenethylamin-hydrohalogenidsalt i vandig oppløsning. Oppløsningen har fortrinnsvis en pH på mellom 5 og 12, mer foretrukket mellom 5 og 8. Vanligvis reguleres pH-verdien ved at det benyttes en vandig oppløsning av en svak base, f.eks. natriumacetat, som reaksjonsoppløsningsmiddel, men også andre pH-regulerin-gesmetoder kan benyttes, om så ønskes. Reaktantene kan tilsettes samtidig eller etter hverandre, dersom dette ønskes, men det er ønskelig at 2-halogenethylamin-hydrohalogenidet ikke anbringes i basis oppløsning, med mindre denne oppløsning al-lerede inneholder acetondicarboxylat, for å unngå dannelse av aziridiner. Vanligvis blir 2-halogenethylamin-hydrohalogenidet og acetondicarboxylatet oppløst, enten samtidig eller i den angitte rekkefølge, i vann, hvoretter det tilsettes en svak base i fast form for å danne reaksjonsblandingen. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0 og 35°C, mer foretrukket ved omtrent romtemperatur, dvs. ved en temperatur mellom 20 og 30°C, i løpet av et tidsrom som fortrinnsvis er på fra 15 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 4 til 18 timer. Mellomproduktet di-(lavere alkyl)-3-( 2-halogenethylami-no)-2-pentendioat "halogenamin" krystalliserer vanligvis ut og kan isoleres ved filtrering, som en blanding av E- og Z-isomerene. Hver R er fortrinnsvis methyl, mens X fortrinnsvis er Br eller Cl, og natriumacetat blir fortrinnsvis benyttet for regulering av pH-verdien.

I henhold til alternativet II av trinn 1 behandles di-(lavere alkyl)-l,3-acetondicarboxylatet med 2-hydroxyethylamin-(2-aminoethanol) i et aprotisk, polart oppløsningsmiddel for å danne hydroxyenaminet (XIV), som så overføres til halogenenaminet (XIII) via mesylenaminet (XV). Omdannelsen kan stoppe ved mesylenamin-trinnet, og mesylenaminet kan ringsluttes direkte (trinn 2, alternativ II), om så ønskes. Vanligvis oppløses dicarboxylatet i oppløsningsmidlet, hvoretter 2-hyd-roxyethylaminet tilsettes langsomt til den resulterende opp-løsning og vannet som dannes under reaksjonen, fjernes ved azeotropdestillasjon. Skjønt hydroxyenaminet kan dannes under mindre strenge betingelser (se f.eks. US patentskrift nr. 4 089 969), er det nødvendig med en vannfri oppløsning av hydroxyenaminet for den neste reaksjon, og det er derfor hensiktsmessig å danne hydroxyenaminet i et aprotisk medium. Den resulterende oppløsning inneholder en blanding av E- og Z-isomerene av hydroxyenaminet og kan benyttes uten rensning i det neste trinn. På samme måte som i trinn 1, alternativ I er en foretrukken R methyl. Et foretrukket oppløsningsmiddel er diklormethan.

Forestring av hydroxyenaminet (XIV) med mesylklorid i nærvær av en organisk base, som f.eks. et tertiært amin, eventuelt i nærvær av et aprotisk, polart oppløsningsmiddel, fin-ner sted ved en temperatur mellom -10°C og romtemperatur, fortrinnsvis mellom 0°C og 10°C. Det er hensiktsmessig å sette det tertiære amin til oppløsningen fra den foregående reaksjon, etter at denne er blitt avkjølt til den passende temperatur, og mesylkloridet settes langsomt til den resulterende oppløsning i løpet av fra 30 minutter til 10 timer, vanligvis i løpet av 2-5 timer. Oppløsningen av det resulterende mesylenamin (XV) tilsettes vann for å stoppe reaksjonen, og opp-løsningsmiddel fjernes fra den organiske fase, hvorved det fåes en blanding av E- og Z-isomerene av mesylenaminet (XV), som kan anvendes uten ytterligere rensning i den neste reaksjon, ennskjønt det foretrekkes å foreta rensning dersom mesylenaminet skal ringsluttes direkte og ikke først overføres til halogenenaminet.

Mesylenaminet (XV) overføres til det tilsvarende ha-logenenamin (XIII) ved omsetning med vannfritt alkalimetallha-logenid, fortrinnsvis et bromid eller jodid, som f.eks. natriumjodid, lithiumbromid, osv., i et aprotisk, polart oppløs-ningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløs-ningsmidlet tilbakeløpstemperatur, f.eks. ved en temperatur mellom 30 og 100°C, i 1-30 timer, f.eks. i 5-20 timer, idet tiden avhenger av reagensene og reaksjonstemperaturen. Halogenenaminet (XIII) kan lett isoleres ved tilsetning av vann til reaksjonsblandingen, vasking av den organiske fase og fjerning av oppløsningsmidlet, hvorved det fåes en blanding av E- og Z-isomerene av halogenenaminet, som hensiktsmessig lar seg rense ved omkrystallisering.

Fremstilling av forbindelser med formel XVI.

I trinn 2 ringsluttes halogenenaminet (XIII) fra trinn 1 med en sterk base i et aprotisk, polart oppløsnings-middel .

I trinn 2 behandles halogenenaminet (XIII) med et 2-halogenacetaldehyd, XCH2CH0, hvor X er som ovenfor angitt. Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i vandig oppløsning ved pH mellom 4,5 og 10, fortrinnsvis mellom 5 og 8,5. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved temperatur mellom 0 og 65°C, mer foretrukket ved omtrent romtemperatur, i 1-48 timer, fortrinnsvis i 6-24 timer. X er fortrinnsvis Br, og pH-regulering foretas fortrinnsvis gjennom tilstedeværelse av en svak base, f.eks. natriumacetat eller natriumbicarbonat, i oppløsningen. Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis i nærvær av 10-50 vol% av et med vann blandbart ko-oppløsningsmiddel, som f.eks. aceton.

Til en vandig oppløsning av en svak base og 2-halogenacetaldehyd settes halogenenaminet (XIII). Det tilsettes fortrinnsvis også et med vann blandbart ko-oppløsningsmiddel. Blandingen omrøres i den tid som er nødvendig, og N-(2-halo-genethyl)-pyrrolen (XVI) frafiltreres. 2-halogenacetaldehydet kan skaffes i handelen, eller det kan fremstilles på en hvilken som helst ønsket måte. Hva angår det foretrukne 2-bromacetaldehyd kan det som eksempler på fremstillingsmetoder nevnes sur hydrolyse av et 2-bromacetaldehyd-di-(lavere alkyl)-ace-tal, en lavere-alkyl-1,2-dibromethylether, 1,2-dibromethylace-tat, osv. Hver av disse metoder resulterer i en vandig oppløs-ning av 2-bromacetaldehyd, til hvilken den svake base kan settes.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ( fremst, av forb. XII).

I trinn 3 ringsluttes så N-(2-halogenethyl)-pyrrolen (XVI) med fra 1 til 2 ekvivalenter, fortrinnsvis fra 1,1 til 1,5 ekvivalenter, av en sterk base i et aprotisk, polart opp-løsningsmiddel. Fremgangsmåten kan videre innbefatte forsåp-ning av diesteren til dicarboxylsyren (XII, R = H), hvilken hensiktsmessig kan utføres i oppløsningen av diesteren som fåes fra ringslutningsprosessen.

X er Br eller Cl. Den sterke base er et beskyttet lithiumamin, som f.eks. lithium-di-(isopropyl)-amin eller lithium-bis-(trimethylsilyl)-amin, og oppløsningsmidlet er fortrinnsvis tetrahydrofuran. Andre eksempler på egnede kom-binasjoner av sterk base og oppløsningsmiddel er natriumhydroxyd i dimethylsulfoxyd og kaliummethoxyd i methanol (skjønt sistnevnte har en tendens til å gi en øket mengde av N-vinylpyrrolforurensningen). Bruk av natriumhydrid i dimethylformamid for ringslutning av N-(2-jodethyl)-pyrrolen er kjent fra f.eks. US patentskrift nr. 4 089 969.

Forbindelsen med formel (XVI) oppløses i det aprotiske, polare oppløsningsmiddel, og en oppløsning av den sterke base tilsettes langsomt (dvs. i løpet av fra 1 til 24 timer, f.eks. fra 2 til 8 timer) ved en temperatur på fra -10°C til 35°C, f.eks. ved romtemperatur, og den resulterende oppløsning omrøres for å tilveiebringe en oppløsning av pyrrolo-pyrroldiesteren (XII). Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis fra 0 til 10°C når X = Br, og fra 15 til 30°C når X = Cl, når den sterke base er lithium-di-(isopropyl)-amin. Forbindelse (XII) kan utvinnes fra oppløsningen ved fjerning av oppløsningsmidlet og rensing ved hjelp av konvensjonelle metoder innenfor den organiske kjemi og kan - hvilket vanligvis gjøres - overføres direkte til dicarboxylsyren (XII, R = H).

Dersom dicarboxylsyren, (XII, R = H), ønskes, kan diesteren forsåpes ved hjelp av konvensjonelle kjemiske metoder, dvs. ved omsetning med en sterk base for å fjerne esterg-ruppene og behandling med syre for å danne dicarboxylsyren. Diesteren oppløses i en vandig oppløsning av alkalimetallhydroxyd eller -carbonat, f.eks. en natriumhydroxydoppløsning, som også kan inneholde et med vann blandbart ko-oppløsningsmiddel, f.eks. methanol, ved en temperatur mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i et tidsrom av fra 30 minutter til 24 timer, f.eks. i 1-4 timer. Den avkjølte oppløsning surgjøres så med en vandig, sterk syre, f.eks. 35%-ig saltsyre, og dicarboxylsyren felles ut og utvinnes eventuelt ved å frafiltreres. Dicarboxylsyren kan renses på i og for seg konvensjonell måte. Spesielt er det hensiktsmessig å foreta omkrystallisering fra vandig oppløsning. Forsåpningen kan utføres på isolert materiale, men den kan også hensiktsmessig utføres på oppløsningen som fåes ved den ovenfor beskrevne ringslutningsreaksjon. Eksempelvis kan vann settes til oppløsningen, det aprotiske, polare oppløsningsmiddel fjernes i det minste delvis ved destillasjon og en sterk base, f.eks. natriumhydroxyd, settes direkte til den resulterende oppløsning av pyrrolo-pyrroldiesteren, oppløsningsmidlet ytterligere fjernes delvis (om ønsket eller om nødvendig) og en vandig, sterk syre, f.eks. 35%-ig saltsyre, tilsettes. Dicarboxylsyren faller ut fra oppløsningen og kan utvinnes ved filtrering. Dicarboxylsyren kan renses ved hjelp av konvensjonelle kjemiske metoder. Særlig hensiktsmessig er det å foreta omkrystallisering fra vandig oppløsning.

Overføring av forbindelsene med formel XII til terapeutisk virksomme sluttforbindelser.

Syregruppen ved C-l i den resulterende dicarboxylsyre (XII, R = H) kan så forestres selektivt ved behandling med en lavere alifatisk alkohol, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol o.l., i nærvær av hydrogenklorid, for dannelse av den tilsvarende alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyr - rol-l-carboxylat-7-carboxylsyre med formel (XVIII). Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra 0°C til 50°C i 1-4 timer.

Decarboxylering av de monoforestrede forbindelser (XVIII) til de tilsvarende forbindelser med formel (IX) foretas ved oppvarmning (XVIII) ved forhøyet temperatur av størrelsesorden 230-280°C i tilstrekkelig lang tid til at reaksjonen fullføres. Reaksjonsforløpet kan følges ved hjelp av mengden av carbondioxyd som utvikles, og ved hjelp av tynnskiktkromatografering. Decarboxyleringen er vanligvis fullført i løpet av fra 45 til 90 minutter. Reaksjonsproduktet, dvs. alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1, 2-a]-pyrrol-l-car-boxylat og derivatene derav kan renses etter kromatografiske metoder. Alternativt, og spesielt ved decarboxylering av mindre porsjoner av forbindelse (IX), kan reaksjonsproduktet (IX) destilleres direkte fra reaksjonsbeholderen.

Kondensering av en forbindelse med formel (IX) kan utføres på én av to måter, nemlig med et amid eller med et morfolid.

Kondensering av en forbindelse med formel (IX) med et amid med formelen

hvor R<1> er én av de ovenfor definerte substituenter, gir det tilsvarende alkyl-5-aroyl-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1 -carboxy lat (IA). Denne reaksjon utføres i et inert, organisk, aprotisk oppløsningsmiddel og i nærvær av fosforoxyklorid, ved tilbakeløpstemperatur i 1-175 timer, under inert atmosfære, med påfølgende ytterligere tilbakeløpskoking i nærvær av natriumacetat i 2-10 timer. Alternativt kan det istedenfor fosforoxyklorid anvendes andre syreklorider, som f.eks. fosgen eller oxalylklorid. I den foretrukne utførelse utføres denne kondensering ved at en oppløsning av forbindelse (IX) i et egnet oppløsningsmiddel settes til en på forhånd tilbakeløpskokt blanding av 1,1-5 molekvivalenter av både det ønskede amid og fosforoxyklorid i det samme oppløsningsmiddel, hvoretter den således erholdte reaksjonsblanding kokes med tilbakeløpskjøling i 6-72 timer under argonatmosfære. Det settes så til reaksjonsblandingen fra 3 til 10 molekvivalenter natriumacetat, hvoretter det foretas ytterligere til-bakeløpskoking i 4-6 timer. Egnede oppløsningsmidler for denne reaksjon er de halogenerte hydrocarboner, som f.eks. diklormethan, 1,2-diklorethan, kloroform, carbontetraklorid o.l., dimethoxyethan og tetrahydrofuran. Det foretrukne oppløsnings-middel er 1,2-diklorethan.

Representative blant N,N-dimethylarylamidene som kan benyttes, er: N,N-dimethyl-benzamid, N,N-dimethyl-o-toluamid, N,N-dimethyl-m-toluamid, N,N-dimethyl-p-toluamid, N,N-dimethyl-p-ethylbenzamid, N,N-dimethyl-o-propyl-benzamid, N,N-dimethyl-m-butyl-benzamid, N,N-dimethyl-o-methoxy-benzamid, N,N-dimethyl-m-methoxy-benzamid, N,N-dimethyl-p-ethoxy-benzamid, N, N-dimethyl-p-isopropoxy-benzamid, N,N-dimethyl-o-klor-benzamid, N,N-dimethyl-m-klor-benzamid, N,N-dimethyl-p-klor-benzamid, N,N-dimethyl-o-fluor-benzamid, N,N-dimethyl-p-fluor-benzamid, N,N-dimethyl-m-brom-benzamid og N,N-dimethyl-p-brom-benzamid. Disse amider er kjente forbindelser som fåes i handelen, eller som kan fremstilles på konvensjonell måte fra de tilsvarende syrer, f.eks. ved overføring av disse til syre-kloridene og påfølgende behandling med dimethylamin.

Dersom det benyttes et aroylmorfolid, behandles forbindelsen med formel (IX) med et aroylmorfolid med formelen:

hvor Ar er som ovenfor definert, i nærvær av et uorganisk syrehalogenid, som f.eks. P0C13, POBr2, S02C12 o.l., fortrinnsvis POCI3. Mengdeforholdene er ikke av avgjørende betydning. Eventuelt kan et inert organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. ethandiklorid, kloroform eller carbontetraklorid, men fortrinnsvis methylenklorid, innlemmes i denne blanding. Til-stedeværelsen av oppløsningsmidlet er imidlertid ikke spesielt fordelaktig i alle tilfeller. Blandingen blir satt i beve-gelse, fortrinnsvis omrørt, i 0,5-36 timer, fortrinnsvis 1-5 timer, ved 30-50°C, fortrinnsvis ved 40-45°C.

En oppløsning av pyrrolo-pyrrol-forbindelsen med formel (IX) i et inert oppløsningsmiddel, mest foretrukket CH2C12 settes så til den ovenfor omtalte blanding. Heller ikke her er mengdeforholdet mellom reaktantene av avgjørende betydning, men det foretrekkes at den molare mengde av forbindelsen med formel (IX) er litt mindre enn den molare mengde av den reak-tant som er tilstede i minst mengde i den tilberedte morfolid/halogenid-blanding. Den resulterende reaksjonsblanding holdes ved 30-70°C, fortrinnsvis 40-45°C, inntil den ønskede reaksjon har funnet sted, hvilket vanligvis tar fra 1 til 8 timer, som oftest fra 1,5 til 3 timer.

Hele prosedyren frem til dette punkt utføres i en inert atmosfære for å utelukke vann. En eventuell vannfri gass vil kunne benyttes, men det foretrekkes å benytte nitrogen. Når reaksjonen utføres i større målestokk, blir problemet med vann i den omgivende luft mindre, fordi det tilgjengelige overflateareal relativt sett blir mindre. Imidlertid har det vist seg å være en god rutine å benytte nitrogen.

Mellomproduktet som dannes på dette punkt, kan ikke isoleres på noen bekvem måte, men må hydrolyseres enten til esteren med formel (IA) eller til den frie syre med formel

(I).

Dersom det ønskes å fremstille en forbindelse med formel (I), foretrekkes en ett-trinns fremgangsmåte. I denne utførelse helles reaksjonsblandingen over i en oppløsning av et polart oppløsningsmiddel, fortrinnsvis vandig, av en sterk base, som f.eks. et mineralsk hydroxyd eller carbonat, fortrinnsvis natriumhydroxyd. Det benyttes et stort overskudd av basen. Blandingen holdes deretter ved 30-100°C, fortrinnsvis ved 40-60°C, inntil reaksjonen er fullført.

Alternativt kan man - dersom to-trinns prosedyren skal anvendes, eller en forbindelse med formel (IA) skal fremstilles - sette fra 3 til 10 molekvivalenter natriumacetat eller annen svak base direkte til reaksjonsblandingen, med påfølgende ytterligere reaksjonstid på 4-6 timer, hvorunder blandingen kokes med tilbakeløpskjøling. Etter dette tidsrom er forbindelsen med formel (IA) blitt dannet.

Dersom det ønskes ytterligere overføring til forbindelsen med formel (I), foretas ytterligere hydrolyse på konvensjonell måte med et alkalimetallhydroxyd eller -carbonat i en vandig oppløsning eller en vandig oppløsning av lavere alifatisk alkohol (methanol, ethanol, osv.). Temperaturen er fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen, og reaksjonstiden er fra 15 minutter til 3 timer. Fortrinnsvis utføres hydroly-sen med vandig, methanolisk kaliumcarbonat ved tilbakeløpstem-peraturer og i ca. 30 minutter.

Etter alkalisk hydrolyse av alkylestergruppen i en forbindelse med formel (IA) fåes den tilsvarende frie syre med formel (I). Denne hydrolyse utføres på konvensjonell måte, med et alkalimetallhydroxyd eller alkalimetallcarbonat, f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat, kaliumcarbonat o.l., i en vandig, lavere alifatisk alkohol, f.eks. methanol, ethanol o.l., ved en temperatur fra romtemperaturen til tilbakeløpstemperaturen, i et tidsrom av fra 15 minutter til 2 timer, under en inert atmosfære. I den foretrukne ut-førelse foretas denne hydrolyse med vandig, methanolisk kaliumcarbonat, ved tilbakeløpstemperatur og i ca. 30 minutter.

Det er å merke at alle disse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I er beskrevet i f.eks. US patentskrifter nr. 4 089 969 og 4 353 829.

Nedenfor illustreres fremstillingen av et par ut-gangsmaterialer med formel XVI.

Fremstilling av utqanqsmaterialer.

I. Fremstilling av dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-penten-dioat (XII). (Trinn 1 - alternativ I).

A. 12,35 g (60 mmol) 2-bromethylamin-hydrobromid ble oppløst under omrøring i 30 ml vann ved romtemperatur (20°C), og 10,0 g (57 mmol) 1,3-acetondicarboxylat ble tilsatt. Etter 5-10 minutter ble det tilsatt 14,35 g (175 mmol) fast, vannfritt natriumacetat, og omrøringen ble fortsatt. Etter omtrent 80 minutter begynte utfeining av dimethyl-3-(2-bromethyl-amino ) -2-pentendioat å finne sted, og oppløsningen ble omrørt i 17 timer ved romtemperatur. Den tykke oppslemning ble fortynnet med 20 ml kaldt vann og aldret ved 0-5°C i 30 minutter, hvoretter den ble filtrert. Utfeiningen ble vasket med 50 ml kaldt (0-5°C) vann og tørret til konstant vekt, hvorved det ble erholdt 13,9 g (86% utbytte) dimethyl-3-(2-bromethyl-amino ) -2-pentendioat i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 71-72°C.

NMR (CDC13): 6: 8,80 (1H, bred singlett), 4,60 (1H, singlett), 3,85 (3H, singlett), 3,77 (3H, singlett), 3,35 - 3,72 (4H, bred multiplett), 3,25 (2H, singlett).

B. Ved å benytte 7,0 g (60 mmol) 2-klorethylamin-hydroklorid istedenfor 2-bromethylamin-hydrobromidet ved fremgangsmåten beskrevet i del A av dette eksempel, fikk man 10,8 g (80% utbytte) dimethyl-3-(2-klorethylamino)-2-pentendioat som et hvitt, faststoff. Smeltepunkt 75-76°C.

NMR (CDCI3): 6: 8,80 (1H, bred singlett), 4,60 (1H, singlett), 3,75 (3H, singlett), 3,65 (3H, singlett), 3,60 (4H, multiplett), 3,27 (2H, singlett). II. Fremstilling av dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-penten-dioat (XIII). (Trinn 1 - alternativ II).

A. 196,1 g (1,13 mol) dimethyl-1,3-acetondicarboxylat ble anbragt i en 3 1 trehalset kolbe som inneholdt en rørestav og var utstyrt med et termometer, en tilbakeløpskon-densator med vannekstraktor, og en tilsetningstrakt. Kolben ble renset med nitrogen. Ekstraktoren ble fylt med diklormethan, og 800 ml diklormethan ble fylt på kolben. 68,8 g (1,13 mol) ethanolamin ble tilsatt via tilsetningstrakten i løpet av 10 minutter, og blandingen ble oppvarmet til 30°C. Blandingen ble så kokt med tilbakeløpskjøling i 24 timer, etter hvilken tid det viste seg ved tynnskiktkromatografering at bare meget små restmengder av dicarboxylat var tilbake, og at 20 ml vann var blitt oppsamlet i ekstraktoren.

Oppløsningen av dimethyl-3-(2-hydroxyethylamino )-2-pentendioat ble kjølt til 0°C, og 235 ml (170,6 g; 1,69 mol) triethylamin ble tilsatt i én porsjon. 168,8 g (1,47 mol) methansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis via en tilsetningstrakt i løpet av 3,75 timer, hvilket førte til en temperatur-økning til 5-7°C. Oppslemningens mellomgule farge mørknet til gul-orange da de siste 10 ml methansulfonylklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0°C i ytterligere to timer, og 250 ml vann ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket med 4 x 500 ml vann og 250 ml saltoppløsning og ble tørret natten over over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at det var foretatt filtrering ble oppløsningsmidlene avdampet i en roterende inn-damper under redusert trykk ved 50°C, hvorved man fikk 310,0 g (93% utbytte) dimethyl-3-(2-methansulfonylethylamino)-2-pen-tendioat som en rød olje. Mesylenaminet kan renses på dette punkt, om nødvendig eller om ønsket, og det kan overføres til halogenenaminet ved hjelp av den følgende metode.

156,3 g (529 mmol) dimethyl-3-(2-methansulfonylethyl-amino )-2-pentendioat ble satt til en 2 1 tre-halset kolbe utstyrt med en mekanisk rører, termometer og tilbakeløpskbnden-sator. 750 ml diklormethan ble tilsatt, og blandingen ble om-rørt inntil mesylatet var blitt fullstendig oppløst. Det ble

så tilsatt 69,0 g (794 mmol) vannfritt lithiumbromid, og blandingen ble omrørt ved 35°C i 19 timer. Blandingen ble kjølt til 0°C, og 250 ml vann ble tilsatt, hvoretter det ble foretatt omrøring i 5 minutter og fasene ble skilt fra hverandre. Den organiske fase ble vasket med 3 x 250 ml vann og 150 ml saltoppløsning og tørret over vannfritt kaliumcarbonat i 15 minutter. Fjerning av oppløsningsmidlet i en roterende inn-damper under redusert trykk (50°C) ga 128,4 g urent dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat som en gul olje som raskt herdet til et gult, fast stoff. Det urene materiale ble renset ved å ekstraheres over i 5 x 750 ml kokende hexan og omkrys-talliseres fra hexan. Residuene ble ekstrahert og omkrystal-lisert, hvorved det ble erholdt totalt 90,8 g (61,2% utbytte) dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat i form av hvite nåler. Et NMR-spektrum i CDC13 indikerte et mengdeforhold mellom Z-isomer og E-isomer på 19:1, og fornyet måling utført på CDCl3-oppløsningen etter tre dager indikerte et mengdeforhold mellom Z-isomer og E-isomer på 4:1. De to isomerer ble ikke skilt fra hverandre. III. Fremstilling av methyl-N-(2-bromethyl)-3-methoxycar-bonyl-2-pyrrolacetat (XVI). (Trinn 2).

A. 42,2 g (214 mmol) 2-bromacetaldehyd-diethylacetal ble satt til en 100 ml's tre-halset kolbe som var utstyrt med en mekanisk rører, en tilbakeløpskondensator og et termometer. 4 ml 9M hydrobromsyre (36 mmol) i 16 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling i én time og deretter avkjølt til romtemperatur for å tilveiebringe en oppløs-ning av 2-bromacetaldehyd.

41,0 g (500 mmol) natriumacetat ble satt til 2-brom-acetaldehydoppløsningen, og blandingen ble omrørt i fem minutter, etter hvilket tidsrom oppløsningen hadde en pH-verdi på 6. Kolben ble anbragt i et bad av kaldt vann fra springen, og 20,0 g (71 mmol) dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat ble tilsatt, etterfulgt av 40 ml isopropanol, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur (25°C). I løpet av ca. 35 minutter var alt fast stoff blitt oppløst, og i løpet av 90 minutter begynte det å danne seg en utfeining. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 20 timer, hvoretter oppløsningen ble

kjølt til 0°C og omrørt ved denne temperatur i én time. Den ble så filtrert gjennom en grov fritte. Utfeiningen ble vasket med 400 ml iskaldt vann og 150 ml iskald isopropanol og tør-ret, hvorved det ble erholdt 15,7 g (72% utbytte) urent methyl-N-(2-bromethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat i form av et lys gyllenbrunt faststoff med smeltepunkt 129-130,5°C. NMR (CDC13): 6: 6,58 (2H, kvartett), 4,20 (2H, triplett), 4,10 (2H, singlett), 3,75 (3H, singlett), 3,65 (3H, singlett), 3,50 (2H, triplett).

B. 20,9 g (106 mmol) 2-bromacetaldehyd-diethylacetal ble satt til en 100 ml's tre-halset kolbe som var utstyrt med en røréstav, en tilbakeløpskondensator og et termometer. 17,7 g 48,5%-ig hydrobromsyre (106 mmol) i 54 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 40°C i tre timer og deretter avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med 100 ml hexan, hvorved det ble erholdt en oppløsning av 2-bromacetaldehyd.

Hydrolyseoppløsningen ble satt til en mekanisk omrørt oppslemning av 17,8 g (212 mmol) natriumacetat i 15 ml vann ved 0°C i løpet av én time, hvoretter blandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter. 20,0 g (85 mmol) dimethyl-3-(2-klor-ethylamino)-2-pentendioat ble tilsatt, etterfulgt av 50 ml aceton, og oppløsningen ble tillatt å oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 20 timer. Den resulterende oppslemning ble kjølt til 0°C og holdt ved denne temperatur i fire timer og deretter filtrert gjennom en grov fritte. Utfeiningen ble vasket med 300 ml vann og tørret, hvorved det ble erholdt 19,9 g (90% utbytte) methyl-N-(2-klorethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat i form av hvite krystaller med smeltepunkt 110-111°C.

NMR (CDCI3): 6: 6,65 (2H, kvartett), 4,25 (2H, triplett), 4,18 (2H, singlett), 3,82 (3H, singlett), 3,75 (2H, triplett), 3,73 (3H, singlett).

Nedenfor illustreres fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel Fremstilling av dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]^pyrrol-1,7-dicarboxylat og 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre. (Trinn 3)

A. Under nitrogenatmosfære ble 75 ml 1,3M n-butyllithium (98 mmol) i hexan tilsatt langsomt og under omrøring ved temperatur fra -5 til 0°C til en oppløsning av 13,8 ml (10,0 g; 98 mmol) diisopropylamin i 50 ml tørt tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsning ble overført til en tilsetningstrakt og tilsatt, under nitrogen og ved temperatur fra 0 til 5°C, til en omrørt oppslemning av 20,0 g (66 mmol) methyl-N-(2-bromethyl-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat i 100 ml tørt tetrahydrofuran. Det fant sted en svak temperaturøkning, og fullstendig oppløsning fant sted etter tilsetning av ca. to tredjedeler av lithium-di-(isopropyl)-aminoppløsningen. Den resulterende oppløsning ble omrørt i to timer, under oppvarmning til 10°C, og ble deretter fortynnet med 100 ml vann under svak varmeutvikling. Oppløsningsmidlene ble avdampet ved destillasjon ved atmosfæretrykk. 240 ml ble oppsamlet, med en bunntemperatur på 80°C, hvorved man fikk en oppløsning av dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat. Diesteren kan isoleres på dette tidspunkt ved tilsetning av vann, ekstraksjon over i et organisk oppløsningsmiddel som f.eks. ethylacetat og avdampning av oppløsningsmidlet, med påfølgende rensning etter konvensjonelle metoder. Imidlertid er det også hensiktsmessig å forsåpe diesteren til dicarboxylsyren, uten isolering fra oppløsningen.

Bunn-oppløsningen fra foregående avsnitt ble avkjølt til 50°C, og 6,0 g (150 mmol) natriumhydroxyd ble tilsatt. Deretter ble methanol fjernet ved destillasjon ved atmosfæretrykk inntil en bunntemperatur på 97°C. Bunn-oppløsningen ble kjølt til 5°C og surgjort med 18 ml 12M saltsyre (216 mmol), hvilket resulterte i en økning av temperaturen til 15°C. Den resulterende blanding ble kjølt til 5°C og filtrert, og utfeiningen ble vasket med 50 ml kaldt vann og tørret, hvorved det ble erholdt 11,4 g uren 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre. En undersøkelse av det urene materiale viste at det inneholdt 91,4% 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre (og 7,0% N-vinyl-3-carboxy-2-pyr-roleddiksyre).

B. 295,5 ml 2,6M n-butyllithium (0,77 mol) i hexan ble dryppet ved 0-3°C og under omrøring til en oppløsning av 109,3 ml diisopropylamin (78,9 g; 0,78 mol) i 200 ml nylig destillert tetrahydrofuran. Den resulterende oppløsning ble overført til en tilsetningstrakt og deretter tilsatt dråpevis og ved romtemperatur til en omrørt oppløsning av 150,0 g (0,58 mol) N-(2-klorethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat i 750 ml tørt tetrahydrofuran. Tilsetningen tok fire timer, og temperaturen ble holdt i området fra 23 til 27°C. Den resulterende oppløsning ble omrørt i 16 timer og deretter fortynnet med 500 ml vann fordelt over ti minutter, med en ledsagende svak varmeutvikling. Oppløsningsmidlene ble avdampet ved destillasjon ved atmosfæretrykk til en bunntemperatur på 75°C. Bunn-oppløs-ningen ble avkjølt til 50°C, og 53,0 g (1,33 mol) natriumhydroxyd ble tilsatt. Deretter ble methanol fjernet ved destillasjon ved atmosfæretrykk til en bunntemperatur på 95°C. Totalt ble 1370 ml oppløsningsmidler oppsamlet. Bunn-oppløsnin-gen ble kjølt til i området fra -3 til 0°C og surgjort med 180 ml 12M saltsyre (216 mmol), hvilket resulterte i en økning av temperaturen til 18°C. Den resulterende blanding ble kjølt til i området fra -3 til 0°C, aldret i 30 minutter ved denne temperatur og filtrert, og utfeiningen ble vasket med 300 ml iskaldt vann og tørret, hvorved det ble erholdt 107,8 g uren 1, 2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre. En undersøkelse av det urene materiale indikerte at det inneholdt 96,6% 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre. C. 1,26 g (5 mmol) dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat og 1,00 g (25 mmol) natriumhydroxyd ble kokt med tilbakeløpskjøling i 10 ml vann i én time. Den resulterende oppløsning ble kjølt til 0°C og surgjort med 12M saltsyre til pH 1. 0,70 g 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre (71,4% utbytte) ble frafiltrert og tørret.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[l,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og lavere dialkylestere derav, med den generelle formel XII:

hvor begge substituenter R er hydrogen, eller hver av substituentene R uavhengig av hverandre er lavere alkyl, karakterisert ved at en forbindelse med den apnp.rellp. formel XVI:

hvor R' er lavere alkyl, og X er Br eller Cl, ringsluttes med et lithiumbeskyttet amin i et aprotisk, polart oppløsningsmid-del, fortrinnsvis hexan og tetrahydrofuran, og at den dannede diester med formel (XII), når nødvendig, forsåpes til den til-svarene disyre.