FI90344B

FI90344B - Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-1,7-dikarboksylaatin ja vastaavan dikarboksyylihapon valmistamiseksi

Info

Publication number: FI90344B
Application number: FI880133A
Authority: FI
Inventors: Hiralal N Khatri; Michael P Fleming; George C Schloemer
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1987-01-14
Filing date: 1988-01-13
Publication date: 1993-10-15
Also published as: AU1024088A; ES2041703T3; NO880127L; EP0275092B1; JP2665342B2; GR3004788T3; IL85094A; HU198927B; HU895354D0; FI880133A0; DK174999B1; DE3871533T2; DK175516B1; DK200000691A; FI90344C; CA1340404C; DE3871533D1; JPS63198684A; HK39097A; KR960001475B1

Description

1 9 C 3 14 ψ

Menetelmä 1,2-dlhydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l,7-dikar-boksylaatin ja vastaavan dikarboksyylihapon valmistamiseksi 5 Tämä keksigtö koskee uutta menetelmää 1,2-dihydro- 3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksylaatin ja vastaavan dikarboksyylihapon valmistamiseksi, joilla on kaava (XII)

COOR

10 / |l jj ^COOR (XII) 15 jossa kumpikin R on itsenäisesti alempi alkyyli tai vety.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava (XVII)

.COOR

(XVII) 25 jossa R on alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan XCH2CHO mukaisen 2-halogeeniasetaldehydin kanssa, jossa X on halogeeni, minkä jälkeen mahdollisesti hydrolysoidaan saatu kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkyyli, sinänsä tunnetulla tavalla kaavan (XII) mukaisek- 30 si yhdisteeksi, jossa R on vety.

Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan (XII) mukaiset pyrrolotl,2~a]pyrrolijohdannaiset ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa 5-aroyyli-l,2-dihyd-ro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappoja, jotka 35 tunnetaan myös 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolitsiinikar-boksyylihappoina ja joilla on kaava (I) * 2 r· ^ -· ’ * 6 7 ΑΓ^-^ΟΟ“0Η (I)

it f T

o I_I

5 3 2 Nämä hapot sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat ja esterit ovat käyttökelpoisia analgeettisina, anti-inflammatorisina ja antipyreettisinä aineina nisäk-10 käillä ihminen mukaan luettuna. Ne ovat myös sileitä lihaksia relaksoivia aineita. Kaksi kliinisen tutkimuksen kohteena olevaa esimerkkiyhdistettä ovat ketorolak, 5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrroli-l-kar-boksyylihappo (I, Ar = C6H5) ja anirolak, 5-p-anisoyyli-15 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [ 1,2-a] pyrroli-l-karboksyylihappo (i, Ar = p-CH30-C6H4), jotka molemmat on esitetty US-patent-tijulkaisussa 4 089 969 (Muchowski et ai.). Muita yhdisteitä, joissa 5-aroyylisubstituentit ovat substituoituja tai substituoimattomia bentsoyyli-, furoyyli-, tienoyyli-20 tai pyrroloyyliryhmiä ja pyrrolopyrroliytimen 6-asema on mahdollisesti alempi alkyyli- tai halogeenisubstituoitu ja niiden käyttömahdollisuuksia on myös esitetty joukossa patenttijulkaisuja, joissa patentin haltija on Syntex (USA), Inc. ja joihin kuuluvat US-patentit 4 089 969, 25 4 087 539, 4 097 579, 4 140 698, 4 232 038, 4 344 943, 4 347 186, 4 458 081, 4 347 187, 4 454 326, 4 347 185, 4 505 927, 4 456 759, 4 353 829, 4 397 862, 4 457 941 ja 4 454 151. US-patenttijulkaisuissa 4 511 724 ja 4 536 512, joissa patentin haltija on Merck & Co., Inc., on esitetty 30 5-(substituoitu pyrrol-2-oyyli)-l,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappojohdannaisia ja 5-(1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a] pyrrol-2-oyyli )-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappojohdannaisia,tässä järjestyksessä, kun taas US-patenttijulkaisussa 35 4 533 671, jossa patentin haltija on myös Merck & Co.,

Inc., on esitetty 5-(1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 3 90344 2-oyyli)-2-pyrrolialkaanihappoja ja niiden kanssa analogisia yhdisteitä.

Esimerkkejä erilaisista menetelmistä näiden pyrro-lopyrrolien valmistamiseksi on esitetty patenttikirjalli-5 suudessa ja kemian alan kirjallisuudessa ja monet niistä etenevät yhteisen välituotteen, 1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihapon (II, R = H) tai sen dialkyyliesterin, kautta

in 67 COOR

r—/ 5 II JL COOR (II) 3 2 15 jonka välituotteen valmistus dimetyyli-l,3-asetonidikar-boksylaatista, etanoliamiinista ja halogeeniasetaldehydis-tä on esitetty esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 4 089 969, joka mainitaan tässä viitteenä.

20 Kyseisessä patenttijulkaisussa esitetty reaktio- kaavio: C000CH, 3 .C00CH, 25 ' ' . ^ hn 25 CH2 + 0 \ cIh

OH

(III) (V) C00CH ^ ,_/ j C00CH, __ fi H C00CH, _/ -5 30 7 Jj—| cooch3 \ -4- W 7 (VII) v V_ (VI) OMs \ '

\ OH

•f 35 ' p00CH3 COOCHj ULyCOOCH’ — Cl > (VIII) ^\ 1-' \ (II, R = ch3) 4 ο n 7 Λ 4 sisältää etanoliamiinin (III) ja dimetyyli-1,3-asetonidi-karboksylaatin (IV) välisen reaktion (ekvivalenttisina moolimäärinä), jolloin muodostuu hydroksienamiinin (V) liuos, joka yhdiste käsitellään sitten, edullisesti in 5 situ, jossakin sopivassa orgaanisessa liuottimessa (esimerkkeinä aproottiset liuottimet, kuten asetonitriili, dikloorimetaani jne.), vedettömissä olosuhteissa ja korotetussa lämpötilassa 2-halogeeniasetaldehydillä N-(2-hyd-roksietyyli)pyrrolin (VI) aikaansaamiseksi. Yhdiste (VI) 10 esteröidään metaanisulfonyylikloridilla, jolloin saadaan mesylaatti (VII), joka mahdollisesti muunnetaan N-(2-jo-dietyyli)pyrroliksi (VIII) reaktiolla natriumjodidin kanssa. Kumpi tahansa yhdisteistä (VII) ja (VIII) voidaan muuntaa dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-15 1,7dikarboksylaatiksi (II, R = CH3) dimetyyliformamidissa tehtävällä natriumhydridikäsittelyllä. Näin muodostetun dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l,7-dikar-boksyylihapon 7-asema voidaan sitten dekarboksyloida selektiivisesti ja 5-asemaan voidaan liittää aroyyliryhmä 20 esimerkiksi menetelmin, joita on kuvattu edellä mainituissa patenttijulkaisuissa ja US-patenttijulkaisussa 4 496 741 (Doherty), jolloin saadaan 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappo (I). Eräs samankaltainen prosessi, joka sisältää etanoliamiinin, dimetyy-25 li-1,3-asetonidikarboksylaatin ja (halogeenimetyyli)alkyy- liketonin reaktion, ohittaa hydroksienamiinin (V) ja tuottaa suoraan tulokseksi yhdisteen (VI) 4-alkyylianalogin. Kyseinen yhdiste voidaan muuntaa pyrrolopyrroliksi samalla tavalla kuin aikaisemmin esitetty 4-substituoimaton yhdis-30 te.

Esimerkkejä erilaisista menetelmistä pyrrolien valmistamiseksi on esitetty patenttikirjallisuudessa ja kemian alan kirjallisuudessa. US-patenttijulkaisuissa 3 752 826, 3 865 840 ja 3 952 012 (Carson) on esitetty menetel-35 miä 5-aroyyli-N-R-pyrroli-2-etikkahapon, jossa R on H, 5 90 3-:4 alempi alkyyli tai bentsyyli, ja sen kanssa analogisten yhdisteiden valmistamiseksi. 4-alkyylisubstituoitujen yhdisteiden tapauksessa, mutta ei 4-substituoimattomien yhdisteiden tapauksessa menetelmät sisältävät alemman al-5 kyyliamiinin, di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksy-laatin ja kloorimetyyli(alempi alkyyli)ketonin välisen reaktion, joka toteutetaan "edullisesti vesiväliaineessa" ja jota seuraa reaktioseoksen kaataminen jääkylmään suolahappoon, jolloin muodostuu yhdisteitä, jotka vastaavat 10 (IX) R' COOR" \_/ , , I | COOR" (IX) 15 |

R

jossa kukin ryhmistä R, R' ja R" on alempi alkyyli. Samankaltainen menetelmä, jossa käytetään klooriasetaldehydiä 20 4-substituoimattomien yhdisteiden (IX, R' = H) valmista miseksi on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 048 191 (Carson).

GB-patenttijulkaisussa 2 034 304 A, jossa patentin hakija on Mallinckrodt, Inc., on esitetty menetelmä yhdis-25 teiden, jotka vastaavat kaavaa (IX), jossa R' on vety tai alkyyli, valmistamiseksi joko (a) muodostamalla alkyyli-amiinin vesiliuoksesta ja veteen sekoittumattomasta iner-tistä orgaanisesta liuottimesta koostuva kaksifaasinen reaktioväliaine ja lisäämällä siihen suurin piirtein yhtä-30 aikaisesti dikarboksylaatti ja ketoni (tai aldehydi) tai (b) lisäämällä dikarboksylaatti ja ketoni, jota käytetään ylimäärin, suurin piirtein yhtäaikaisesti vettä sisältävään alkyyliamiiniin. Edullisesti dikarboksylaatti ja ylimäärin käytettävä ketoni lisätään alkyyliamiinidisper-35 sioon.

6 90344

Muita muunnelmia Carsonin synteeseistä on esitetty joukossa patenttijulkaisuja, joissa patentihaltija on Ethyl Corporation ja joihin kuuluvat US-patenttijulkaisut 4 565 878, 4 565 879, 4 374 255, 4 388 468, 4 388 117, 5 4 455 433 ja 4 333 878. US-patentti julkaisussa 4 565 878 on esitetty, että kloorimetyyli(alempi alkyyli)ketonin, dikarboksylaatin ja vettä sisältävän alemman alkyyliamii-nin seokseen lisätään veteen sekoittumatonta apuliuotinta [halogenoitua hiilivetyä, joka liuottaa hyvin sekä di-10 (alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaatin että tuotteen] . US-patenttijulkaisussa 4 565 879 on esitetty aromaattisen hiilivedyn käyttämistä apuliuottimena. US-pa-tenttijulkaisussa 4 374 255 on esitetty, että ketonin, dikarboksylaatin ja vettä sisältävän alkyyliamiinin seok-15 seen lisätään "kiintoaineen muodostumisen estävä määrä jotakin alempaa alkanolia". Reaktio toteutetaan tavallisesti jonkin apuliuottimen ollessa mukana, kuten US-patentti julkaisuissa 4 565 878 ja 4 565 879. US-patentti julkaisussa 4 388 468 on esitetty kaksivaiheinen menetelmä, 20 jossa (a) ennalta sekoitettuun, jäähdytettyyn liuokseen, joka sisältää alkyyliamiinia ja dikarboksylaattia sopivassa liuottimessa (esim. aromaattisessa hiilivedyssä, halo-genoidussa hiilivedyssä, vedessä tai niiden seoksessa) ja jonka lämpötila on alle 60 eC, lisätään ketoni ja (b) 25 reaktioseos kuumennetaan sen jälkeen 70 - 100 °C:seen. US-patenttijulkaisussa 4 383 117 on esitetty, että vesiliuoksen sijasta käytetään vedetöntä alempaa alkyyliamiinia ja että käytetään yksifaasista vedetöntä reaktioväliainetta. US-patentti julkaisussa 4 455 433 on esitetty, että keto-30 nin, dikarboksylaatin ja alemman (edullisesti vedettömän) alkyyliamiinin seokseen lisätään "saantoa parantava määrä happoa, jonka dissosiaatiovakio on vähintään 1,3 x 10'5 25 °C:ssa, edullisesti orgaanisessa liuottimessa. US-pa-tenttijulkaisussa 4 333 878 on esitetty yhdisteiden, jotka 35 vastaavat kaavaa (IX), syntetisointi antamalla enamiinin 7 90 3 ·;4 (X) reagoida 2-karboksi-l-nitroalkaanin (XI, R' alempi alkyyli, tolyyli tai bentsyyli) kanssa.

COOR" R*C00^ 5 (| XCHCHoN0o 1 COOR" / 11 HNX R' R (x) (XI) 10 Enamiini voidaan valmistaa antamalla di(alempi alkyyli)- 1,3-asetonikarboksylaatin reagoida alemman alkyyliamiinin kanssa "jossakin sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa tai metanolissa", mitä seuraavat liuottimen haihdutus ja kuumennus näin muodostetun karbinoliamiinin dehydratoimi-15 seksi vastaavaksi enamiiniksi.

Albert et ai. ovat esittäneet US-patenttijulkaisussa 4 363 918 synteesin yhdisteille, jotka vastaavat kaavaa (IX), jossa R on alempi alkyyli, R' on vety tai alempi alkyyli ja R" on vety, jossa synteesissä 1,3-asetonidikar-20 boksyylihapon annetaan reagoida ClCH2COR:n ja alemman alkyyliamiinin kanssa, edullisesti lisäten alemman alkyyliamiinin vesiliuos hitaasti hapon vesiliuokseen ja lisäten sen jälkeen hitaasti l-kloori-2-alkanoni molempien lisäysten tapahtuessa edullisesti alle 20 eC:n lämpötilas-25 sa.

EP-hakemusjulkaisuissa 92 487 ja 105 664, joissa patentinhakija on Montedison S.p.A., on esitetty yhdisteiden, jotka vastaavat kaavaa (IX), jossa R on CH3, R" on H ja R' on CH3 (EP-hakemus julkaisu 92 487) tai H (EP-hake-30 musjulkaisu 105 664), valmistus antamalla 1,3-asetonidi-karboksyylihapon tai sen alkalimetallisuolan reagoida me-tyyliamiinin tai halogeeniketonin (tai -aldehydin) kanssa vesiliuoksessa, edullisesti lisäten halogeeniketoni vettä sisältävään metyyliamiinin ja dikarboksyylihapon seokseen. 35 e 90 3 4

Tunnetuissa menetelmissä pyrrolopyrrolien valmistamiseksi tarvitaan suuret määrät orgaanisia liuottimia ja pyrkii syntymään tervaa ja niitä on vaikea soveltaa teolliseen mittakaavaan. Tämän keksinnön mukainen menetelmä 5 mahdollistaa paljon suuremmassa määrin vesipitoisten liuottimien käytön ja sitä voidaan soveltaa helposti tuotannollisessa mittakaavassa. Sillä saavutetaan myös aikaisempia menetelmiä paremmat saannot kaavan (XII) mukaisten 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrroli-1,7-dikarboksylaat-10 tien kokonaissynteesissä, kuten seuraavassa esitetään.

Keksinnön mukainen menetelmä sisältyy viimeisenä vaiheena 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-1,7-dikar-boksylaattien valmistukseen di(alempi alkyyli)-l,3-aseto-nidikarboksylaateista. Tämä valmistus voidaan esittää seu-15 raavalla reaktiokaaviolla A.

9 90344

Reaktiokaavio A

COOR COOR

\ coor —y^ihg.·-1 ^ \ COOR

^ Vaihtoehto II

O HN

\ (XIV)

Vaihe 1 OH

Vaihtoehto I

v

V

^COOR COOR

(XIII) f^^COOR COOR

HN^ 4- HN^ \ \ (XV) X v OMs

Vai^e 2 _ I Vaihe 2 \Vaihtoehto I '

Vaihtoehto II

.-•COOR

—C0°R (XVII) J^Vaihe 3

COOR

il COOR (XII)

LJ

10 : 3 4 4 joissa kaavoissa R on edellä määritelty, Ms on mesyyli ja X on halogeeni.

Kaaviossa A esitetyssä vaiheessa 1, vaihtoehdossa I, dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaattia käsitellään 2-5 halogeenietyyliamiinihydrohalogenidilla vesiliuoksessa. Tyypillisesti halogeenienamiini (XIII) kiteytyy ja voidaan eristää suodattamalla. Jäljempänä esitetyissä esimerkeissä IA ja IB tämän vaiheen saannot ovat 86 % (bromijohdannainen) ja 80 % (kloorijohdannainen). Saatu kaavan (XIII) 10 mukainen yhdiste muutetaan vaiheen 2 vaihtoehdossa I uudeksi sykliseksi välituotteeksi (XVII); esimerkin 3C mukaan saanto tässä vaiheessa on 90 %. Vaiheessa 3 tämä välituote (XVII) syklisoidaan keksinnön mukaisesti kaavan (XII) mukaiseksi yhdisteeksi. Esimerkissä 4A saanto tässä 15 vaiheessa on 74 %. Siten tällä uudella kolmivaiheisella menetelmällä kaavan (XII) mukaisen yhdisteen kokonaissaanto on n. 57 %/ 53 % (bromi/kloori).

Käytettäessä kaaviossa A esitettyä nelivaiheista menetelmää ovat saannot jäljempänä esitettyjen esimerkkien 20 mukaan dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaatista yhdisteen (XIV) (jota ei tarvitse eristää) kautta yhdisteeksi (XV) 93 % (esimerkki 2A), yhdisteestä (XV) vaiheen 2 vaihtoehdon II mukaisesti uudeksi välituotteeksi (XVII) 72,9 % (esimerkki 3D) ja tästä edelleen keksinnön mukaisesti kaa-25 van (XII) mukaiseksi yhdisteeksi 74 % (esimerkki 4A). Tällä uudella nelivaiheisella menetelmällä kaavan (XII) mukaisen yhdisteen kokonaissaanto on siten 50,1 %.

Suomalaisissa patenttijulkaisuissa 63406 ja 78698 on kuvattu bisyklisen välituotteen (VII) valmistus; tämä 30 välituote vastaa keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-1,7-dikarbok-sylaattia (XII). Näissä patenttijulkaisuissa esitetään kyseessä olevan välituotteen valmistus menetelmällä, jota havainnollistaa seuraava reaktiokaavio B, jossa yhdistei-35 den numerointi on sama kuin mainituissa julkaisuissa. Kaaviossa B on myös esitetty saannot, jotka tällä tunnetulla n n 7 s 1 12. !> O J 'r 4 menetelmällä on julkaisujen esimerkkien mukaan kussakin vaiheessa saatu.

Reaktiokaavio B

COOCH, COOCH3 "2 Γ R ° H , il ΠH)

X COOCH, ^ COOCH

o y 3 HN ^ 3 “2 (II) v X'X ,

OH A OH

(I) v\ %\ Esimerkki 1 »\ %\ \ i R COOCH3

\__y' < 2r. COOCH

M II .COOCH3 Tj Π 4,1 g = 34 %

^ V J200CH

. N

CH „

i ^ H P — PH

CH (V) 2^ ,2 ’ 1 OH (IV) oso2ch3

Esimerkki 3 ” l P ^ COOCH 3 R v /COOCH3

Esimerkki 4^1 j I I -ΪΠΓΤ ' 1 1 COOCH 0 ί"2 ^- (VII) III2C (VI) i2 90 3-14

Kaaviossa B Ilmoitettujen eri valheiden saantojen perusteella laskien kaavan (VII) mukaisen välituotteen kokonaissaannoksi tällä tunnetulla 5-vaiheisella menetelmällä saadaan vain n. 20,5 %.

5 Valmistettaessa kaavan (XII) mukaisia yhdisteitä kokonaissynteesillä, jonka keksinnön mukainen menetelmä tekee mahdolliseksi, niitä saadaan siis merkittävästi paremmin saannoin kuin suomalaisista patenttijulkaisuista 63406 ja 78698 tunnetulla menetelmällä; lisäksi tämä uusi 10 menetelmä on helpommin toteutettavissa, koska siinä on vähemmän menetelmä- ja puhdistusvaiheita kuin tunnetussa menetelmässä.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt kaavan (XVII) mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä, samoin 15 niiden valmistuksessa käytetyt reaktiokaaviossa A esitetyt kaavojen (XIII) ja mukaiset yhdisteet.

Keksinnön mukaisesti valmistetuista kaavan (XII) mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa kaavan (I) mukaisia 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-kar-20 boksyylihappoja menetelmällä, jota kuvaa seuraava reaktio-kaavio: 13 9 O 3 4 4

COOR

CT___COOR

I_j (xii) 5 R = alkyyli

^COOH ^COOH

rj ._ ΓΊΓ

__COOR * \ COOH

10 j 1 I i (XU)

(XVIII) '- R = H

R = alkyyli 15 ST™-— Rl ^ί^Λ^00"

(XIX) b _I

(IA) 20 i ._, R \\

Ji J1 .COOH

c (I)

II I

o I-* 25 jossa R on edellä määritelty ja R1 on substituoitu tai substituoimaton fenyyli, 2- tai 3-furyyli, 2- tai 3-tie-nyyli tai 2- tai 3-pyrrolyyli, jotka ollessaan substituoitu ja voivat sisältää missä tahansa käytettävissä olevassa asemassa yhden tai useamman alemman alkyyli-, alemman alk-30 oksi- tai halogeenisubstituentin. Tässä menetelmässä (a) kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa kumpikin R on vety, esteröidään kaavan (XVIII) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa 1-asemassa oleva ryhmä R on alkyyli; (b) kaavan (XVIII) mukainen yhdiste dekarboksyloi-35 daan kaavan (XIX) mukaiseksi yhdisteeksi; ja 14 9 Π 3 4 4 (c) kaavan (XIX) mukainen yhdiste aroyloidaan amidilla tai morfolidilla kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. Nämä menetelmät ovat tunnettuja; niitä on kuvattu esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa 4 089 969 ja 4 353 829.

5 Seuraavilla ilmaisuilla, joita käytetään selitys osassa ja patenttivaatimuksissa, on alla ilmoitetut merkitykset, ellei toisin ole erikseen mainittu: "Alempi alkyyli", jota merkitään yleensä R:llä (joka voi tarkoittaa myös vetyä, vaikka se ei olekaan "alempi 10 alkyyli"), tarkoittaa suoraa, haaroittunutta tai rengasmaista tyydyttynyttä hiilivetyryhmää, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä, t-butyyliä, syklo-propyylimetyyliä, pentyyliä, heksyyliä, sykloheksyyliä tai 15 vastaavaa. Edullisia alempia alkyylejä ovat metyyli, etyyli ja n-propyyli ja erityisen edullinen alempi alkyyli on metyyli. Jonkin tietyn molekyylin sisältäessä useampia kuin yhden alkyyliryhmän, kukin niistä voidaan valita itsenäisesti "alemmista alkyyleistä", ellei toisin ole erik-20 seen mainittu.

"Alempi alkanoli", "alempi alkyyliesteri" ja muut samankaltaiset ilmaisut tarkoittavat alkanolia, alkyylies-teriä jne., jossa (kukin) alkyyliryhmä on edellä esitetyn määritelmän mukainen "alempi alkyyli".

25 "Halogeeni", jota merkitään yleensä X:llä, tarkoit taa klooria, bromia tai jodia. Edullisia halogeeneja ovat kloori ja bromi.

"Aproottinen polaarinen liuotin" tarkoittaa orgaanista liuotinta, joka voi olla joko veteen sekoittumaton, 30 kuten halogenoidut hiilivedyt, esimerkiksi metyleeniklo- ridi, kloroformi jne. tai veteen sekoittuva, kuten tetra-hydrofuraani, dimetoksietaani, bis(2-metoksietyyli)eette-ri (joka tunnetaan myös diglyyminä), dimetyyliformamidi, N-metyylipyrrolidoni, dimetyylisulfoksidi jne. Liuotin 35 voi sisältää myös pieniä määriä aproottisia poolittomia 15 9 O 3'4 liuottimia, kuten hiilivetyjä, esimerkiksi sykloheksaa-nia, tolueenia ja vastaavia, sillä edellytyksellä, että liuottimen ominaisuudet määräytyvät suurelta osin polaarisen liuottimen mukaan.

5 "Heikko emäs" tarkoittaa heikon hapon alkalimetal- li- tai maa-alkalimetallisuolaa, esimerkiksi natriumase-taattia, kaliumvetykarbonaattia tms. tai samankaltaisen pH:n aikaansaavaa puskuriseosta (kuten NaH2P04-Na2HP04-seosta).

10 "Voimakkailla emäksillä" tarkoitetaan sellaisia emäksiä kuin alkalimetallihydroksidit, alemmat alkoksidit, steerisesti estetyt amiinit, kuten di(alempi alkyyli)amii-nit ja bis[tri(alempi alkyyli)silyyli]amiinit, hydridit ja vastaavat, jotka sisältävät alkalimetalleja, joihin kuulu- 15 vat litium, natrium, kalium, rubidium ja cesium, esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kaliummetok-sidi, natriummetoksidi, kaliumetoksidi, natriumetoksidi, natriumhydridi, litiumdi(isopropyyli)amiini, litiumbis-(trimetyylisilyyli)amiini jne.

20 "Mesyyli" tai "mesylaatti", jota merkitään Ms:llä, tarkoittaa erityisesti metaanisulfonyyliä, mutta sulkee sisäänsä myös muut vastaavat alkyyli- ja aryylisulfonyy-lit, kuten etaanisulfonyylin, bentseenisulfonyylin, p-to-lueenisulfonyylin ja vastaavat.

25 "Veteen sekoittuva apuliuotin" tarkoittaa alempaa alkanolia, di(alempi alkyyli)ketonia, tetrahydrofuraania, dioksaania, sulfolaania, dimetyyliformamidia tai vastaavaa. Edullisia apuliuottimia ovat metanoli, asetoni sekä samankaltaiset C1_2-alkyylialkoholit ja -ketonit.

30 Lähtöaineet ia puhdistus

Dimetyyli-1,3-asetonidikarboksylaatti on kaupan oleva yhdiste (Aldrich) samoin kuin 1,3-asetonidikarbok-syylihappo, joka tunnetaan myös 3-oksopentaanidikarbok-syylihapona. Muita di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikar- 35 boksylaatteja voidaan valmistaa helposti joko dimetyylies- 9 0 3 4 4 16 teristä tai edullisesti dikarboksyylihaposta esteröinti-menettelytavoin, jotka ovat alalla hyvin tunnettuja. Al-kyyliryhmien vaihtamisesta ei ole kuitenkaan mitään nimenomaista hyötyä, joten dimetyyliesteri (R = CH3) on edul-5 linen.

Lähtöaineet ja välituotteet, jotka vastaavat kaavoja (XIII), (XIV) ja (XVI), voidaan haluttaessa eristää tavanomaisin menettelytavoin, joihin kuuluvat suodatus, tislaus, kiteytys, kromatografia ja vastaavat, mutta jot-10 ka eivät rajoitu näihin. Kyseiset aineet voidaan karakte risoida tavanomaisin keinoin, joihin kuuluvat fysikaaliset vakiot ja spektritiedot.

Yhdisteiden, jotka vastaavat kaavaa (XIII).

valmistus 15 Vaiheessa 1 valmistetaan di(alempi alkyyli)-3-( 2- halogeenietyyliamino)-2-penteenidioaatti ("halogeeniena-miini") di(alempi alkyyli)-1,3-asetonidikarboksylaatista antamalla sen reagoida joko suoraan 2-halogeenietyyliamii-nihydrohalogenidin kanssa tai 2-hydroksietyyliamiinin (2-20 aminoetanolin) kanssa, minkä jälkeen hydroksyyliryhmä korvataan halogeenilla.

Vaiheessa 1, vaihtoehdossa I (joka on edullinen) di(alempi alkyyli)-l,3-asetonidikarboksylaatti käsitellään 2-halogeenietyyliamiinihydrohalogenidilla vesiliuok-25 sessa. Liuoksen pH on edullisesti 5 - 12, vielä edullisemmin 5 - 8. pH:ta säädellään tavallisesti käyttämällä reaktiossa liuottimena heikon emäksen, kuten esimerkiksi natriumasetaatin, vesiliuosta, mutta muitakin menetelmiä pH:n säätelemiseksi voidaan haluttaessa käyttää. Reagoi-30 vat aineet voidaan lisätä yhtäaikaisesti tai peräkkäin, miten vain halutaan, mutta 2-halogeenietyyliamiinihydro-halogenidia ei ole toivottavaa lisätä emäksiseen liuokseen, ellei liuos sisäsllä jo asetonidikarboksylaattia, atsiridiinien muodostumisen välttämiseksi. Tavallisesti 35 2-halogeenietyyliamiinihydrohalogenidi ja asetonididikar- r. o 7 / λ

17 I' -J . r I

boksylaatti liuotetaan joko yhtaikaisesti tai mainitussa järjestyksessä veteen ja liuokseen lisätään kiinteää heikkoa emästä reaktioseoksen aikaansaamiseksi. Reaktio toteutetaan edullisesti 0-35 °C:n lämpötilassa, vielä 5 edullisemmin suunnilleen huoneen lämpötilassa eli noin 20 - 30 °C:ssa, reaktioajan ollessa edullisesti noin 15 minuutista 24 tuntiin, vielä edullisemmin noin 4-18 tuntia. Välituotteena saatava di(alempi alkyyli)-3-(2-halo-geenietyyliamino)-2-penteenidioaatti("halogeenienamiini") 10 tavallisesti kiteytyy ja voidaan eristää suodattamalla E- ja Z-isomeerin seoksena. Kumpikin R on edullisesti metyyli, X on edullisesti Br tai Cl ja pH:n säätelemiseen käytetään edullisesti natriumasetaattia.

Vaiheessa 1, vaihtoehdossa II di(alempi alkyyli)-15 1,3-asetonidikarboksylaatti käsitellään 2-hydroksietyyli- amiinilla (2-aminoetanolilla) aproottisessa polaarisessa liuottimessa hydroksienamiinin (XIV) aikaansaamiseksi, joka yhdiste muunnetaan sitten mesyylienamiinin (XV) kautta halogeenienamiiniksi (XIII). Muuntaminen voi päättyä 20 mesyylienamiinivaiheeseen ja mesyylienamiini voidaan ha luttaessa syklisoida suoraan (vaihe 2, vaihtoehto II). Tavallisesti dikarboksylatti liuotetaan liuottimeen ja tulokseksi saatavaan liuokseen lisätään hitaasti 2-hydrok-sietyyliamiini ja reaktion aikana muodostunut vesi pois-25 tetaan atseotrooppisella tislauksella. Vaikka hydroksiena- miini voidaan muodostaa vähemmän rajoittavissa olosuhteissa (ks. esimerkiksi US-patenttijulkaisu 4 089 969), seu-raavaan reaktioon vaaditaan vedetön hydroksienamiiniliuos ja siksi on tarkoituksenmukaista toteuttaa hydroksienamii-30 nin muodostus aproottisessa väliaineessa. Tulokseksi saa tava liuos sisältää hydroksienamiinin E- ja Z-isomeerin seoksen ja sitä voidaan käyttää puhdistamattomana seuraa-vassa vaiheessa. Kuten vaiheen 1 vaihtoehdossa I:kin edullinen R-ryhmä on metyyli. Eräs edullinen liuotin on 35 dikloorimetaani.

18 c π 3 / 4

Hydroksienamiini (XIV) esteröinti mesyylikloridil-la orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi tertiaarisen amiinin ja mahdollisesti aproottisen polaarisen liuottimen ollessa mukana toteutetaan noin -10 eC:n ja huoneen lämpö-5 tilan, edullisesti noin 0 °C:n ja 10 °C:n, välillä olevassa lämpötilassa. Tertiaarinen amiini on tarkoituksenmukaista lisätä edellisestä reaktiosta peräisin olevaan liuokseen, joka on jäähdytetty asianmukaiseen lämpötilaan ja mesyylikloridi lisätään tulokseksi saatavaan liuokseen 10 hitaasti noin 0,5 - 10 tunnin, tavallisesti noin 2-5 tunnin, aikana. Syntyvän mesyylienamiinin (XV) liuokseen lisätään vettä ja orgaanisesta faasista poistetaan liuotin, jolloin saadaan mesyylienamiinin (XV) E- ja Z-isomee-rin seos, jota voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa il-15 man lisäpuhdistusta, joskin puhdistaminen on edullista, mikäli mesyylienamiini on tarkoitus syklisoida suoraan muuntamatta sitä ensin halogeenienamiiniksi.

Mesyylienamiini (XV) muunnetaan vastaavaksi halogeenienamiiniksi (XIII) antamalla sen reagoida vedettömän 20 alkalimetallihalogenidin, edullisesti -bromidin tai -jo-didin, esimerkiksi natriumjodidin, litiumbromidin tms. kanssa aproottisessa polaarisessa liuottimessa noin huoneen lämpötilan ja liuottimen kiehumispisteen, esimerkiksi noin 30 - 100 °C:n välillä olevassa lämpötilassa 1-30 25 tuntia, esimerkiksi 5-20 tuntia, reaktioajan määräytyes sä reagenssien ja reaktiolämpötilan mukaan. Halogeeniena-miini (XIII) voidaan eristää helposti lisäämällä reaktio-seokseen vettä, pesemällä orgaaninen faasi ja poistamalla liuotin, jolloin saadaan halogeenienamiinin E- ja Z-iso-30 meerin seos, joka saattaa olla tarkoituksenmukaista puhdistaa uudelleen kiteyttämällä.

Kaavan (XVII) mukaisten yhdisteiden valmistus

Vaiheessa 2 vaiheesta 1 peräisin oleva halogeeni-enamiini (XIII) tai mesyylienamiini (XV) syklisoidaan voi-35 makkaassa aproottisessa liuottimessa.

i9 9 0 3!

Vaiheessa 2, vaihtoehdossa I (joka on edullinen) halogeenienamiini (XIII) liuotetaan tavallisesti liuotti-meen ja liuokseen lisätään 1-2 ekvivalenttia, edullisesti 1,1 - 1,5 ekvivalenttia, voimakasta emästä kiinteässä 5 muodossa. Mikäli emäs ei liukene liuottimeen, saattaa olla edullista lisätä jotakin faasinsiirtokatalysaattoria, kuten tetraalkyyliammoniumhalogenidia, reaktionopeuden kohottamiseksi. Reaktio toteutetaan edullisesti noin 15 - 35 °C:ssa, vielä edullisemmin suunnilleen huoneen lämpöti-10 lassa, noin 1-30 tunnin aikana. Tulokseksi saatava syklinen enamiini (XVII) voidaan eristää esimerkiksi uuttamalla liuos vedellä ja haihduttamalla liuotin ja puhdistaa kätevästi tislaamalla (esim. Kugelrohr) ja/tai uudelleen kiteyttämällä. E- ja Z-isomeeri voidaan haluttaessa erot-15 taa, mutta se ei ole välttämätöntä, koska ne molemmat reagoivat vaiheessa 3. X on edullisesti Br ja edullisia voimakkaita emäksiä ja liuottimia ovat natriummetoksidi di-kloorimetaanissa, natriumhydroksidi tetrahydrofuraanissa tai dimetyylisulfoksidissa, natriumhydridi tetrahydrofu-20 raanissa jne.

Vaiheessa 2, vaihtoehdossa II [mesyylienamiinin (XV) syklisointi] toteutetaan edellä kuvatun kaltainen prosessi, mutta käytettävät emäsmäärät ovat yleensä suurempia, esimerkiksi jopa kuusi ekvivalenttia suhteessa me-25 syylienamiinin määrään ja reaktio-olosuhteet ovat ankaram mat (lämpötila korkeampi, esimerkiksi jopa liuottimen kie-humislämpötila ja aika pitempi). Eräs edullinen emäs-liuo-tinyhdistelmä on natriumhydroksidin vesiliuoksen ja di-kloorimetaanin yhdistelmä käytettäessä faasinsiirtokataly-30 saattoria.

Kaavan (XII) mukaisten yhdisteiden valmistus (keksinnön mukainen menetelmä)

Vaiheessa 3 muodostetaan pyrrolopyrrolin pyrroli-rengas antamalla syklisen enamiinin (XVII) reagoida 2-ha-35 logeeniasetaldehydin, XCH2CH0, jossa X on edellä esitetyn 20 ?03<4 määritelmän mukainen, kanssa. Prosessi toteutetaan edullisesti vesiliuoksessa pH:ssa 4,5 - 10, vielä edullisemmin PH :ssa 5 - 8,5. Reaktio toteutetaan edullisesti 15 -35 °C:ssa, vielä edullisemmin suunnilleen huoneen lämpöti-5 lassa, reaktioajan ollessa noin 1-10 tuntia, edullisesti 2-5 tuntia. X on edullisesti Br ja pH:n säätely toteutetaan edullisesti sisällyttämällä liuokseen heikkoa emästä, esimerkiksi natriumasetaattia tai natriumvetykarbonaattia. Prosessi toteutetaan edullisesti niin, että mukana on 10 -10 50 tilavuus-% jotakin veteen sekoittuvaa apuliuotinta, kuten metanolia.

Tavallisesti syklinen enamiini (XVII) lisätään 2-halogeeniasetaldehydiä ja heikkoa emästä sisältävään vesi-liuokseen. Mukaan lisätään edullisesti myös veteen sekoit-15 tuvaa apuliuotinta. Seosta sekoitetaan sopiva aika ja tulokseksi saatava yhdiste, joka vastaa kaavaa (XII), voidaan eristää reaktioseoksesta esimerkiksi haihduttamalla liuotin ja haluttaessa puhdistaa. 2-halogeeniasetaldehydi voidaan hankkia kaupallisesti tai valmistaa mitä tahansa 20 haluttua tietä käyttäen. Edullisen 2-bromiasetaldehydin tapauksessa esimerkkejä valmistusmenetelmistä ovat 2-bro-miasetaldehydidi(alempi alkyyli)asetaalin, (alempi alkyy-li) (1,2-dibromietyyli)eetterin, 1,2-dibromietyyliasetaa-tin jne. hydrolysointi hapolla, jotka kukin hydrolyysi 25 johtavat 2-bromiasetaldehydin vesiliuokseen.

Haluttaessa saada aikaan dikarboksyylihappo (XII, R = H) diesteri voidaan hydrolysoida tavanomaisin kemiallisin keinoin, ts. antamalla sen reagoida voimakkaan emäksen kanssa esteriryhmien poistamiseksi ja käsittelemällä 30 tuote hapolla dikarboksyylihapon muodostamiseksi. Dieste ri liuotetaan alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin vesiliuokseen, esimerkiksi natriumhydroksidiliuokseen, joka voi sisältää myös jotakin veteen sekoittuvaa apuliuotinta, esimerkiksi metanolia, noin huoneen lämpötilan ja 35 liuottimen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa 21 90344 ja niiden annetaan reagoida noin 0,5 - 24 tuntia, esimerkiksi 1-4 tuntia. Jäähdytetty liuos tehdään sitten happamaksi vahvan hapon vesiliuoksella, esimerkiksi 25-%:isella suolahapolla ja dikarboksyylihappo saostuu ja 5 voidaan poistaa suodattamalla. Karboksyylihappo voidaan puhdistaa tavanomaisin keinoin, erityisen kätevästi kiteyttämällä se uudelleen vesiliuoksesta. Hydrolysointi voidaan toteuttaa eristettyä ainetta käyttäen, mutta on tarkoituksenmukaista toteuttaa edellä kuvatussa syklisoin-10 tireaktiossa syntynyttä liuosta käyttäen. Voidaan esimerkiksi lisätä liuokseen vettä ja poistaa ainakin osa ap-roottisesta polaarisesta liuottimesta tislaamalla ja tulokseksi saatavaan pyrrolopyrrolidiesteriliuokseen voidaan lisätä suoraan voimakasta emästä, esimerkiksi natriumhyd-15 roksidia ja vieläosa liuottimesta voidaan (haluttaessa tai tarvittaessa) poistaa ja liuokseen voidaan lisätä vahvan hapon vesiliuosta, esimerkiksi 35-%:ista suolahappoa. Dikarboksyylihappo saostuu liuoksesta ja voidaan poistaa suodattamalla. Dikarboksyylihappo voidaan puhdistaa ta-20 vanomaisin kemiallisin keinoin, erityisen kätevästi kiteyttämällä se uudelleen vesiliuoksesta.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytettävän, kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen valmistusta (esimerkit 1-3), keksinnön 25 mukaista menetelmää (esimerkki 4) ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta keksinnön mukaisesti valmistetusta kaavan (XII) mukaisesta yhdisteestä (esimerkit 5 ja 6).

Esimerkki 1

Dimetyyli-3- ( 2-bromietyyliamino) - 2-penteenidioaatin 30 (XIII) valmistus (vaihe 1 - vaihtoehto I) A. 2-bromietyyliamiinihydrobromidi (12,35 g, 60 mmol) liuotettiin huoneen lämpötilassa (20 °C) ja samalla sekoittaen veteen (30 ml) ja liuokseen lisättiin dimetyy-li-1,3-asetonidikarboksylaattia (10,0 g, 57 mmol). 5-10 35 minuutin kuluttua lisättiin kiinteää vedetöntä natrium- 22 9 C 3 asetaattia (14,35 g, 175 mmol) ja sekoittamista jatkettiin. Noin 80 minuutin kuluttua alkoi dimetyyli-3-(2-bro-mietyyliamino)-2-penteenidioaatin saostuminen ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 17 tuntia. Sakea liete 5 laimennettiin kylmällä vedellä (20 ml), sitä seisotettiin 0-5 °C:ssa 30 minuuttia, se suodatettiin ja sakka pestiin kylmällä ( 0 - 5 °C) vedellä (50 ml) ja kuivattiin vakiopainoon, jolloin saatiin 13,9 g (saanto 86 %) dime-tyyli-3-(2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaattia valkoi-10 sena kiinteänä aineena, sp. 71 - 72 “C.

NMR (CDC13): 6 8,80 (1H, leveä singletti); 4,60 (1H, singletti); 3,85 (3H, singletti); 3,77 (3H, singletti); 3,35 - 3,72 (4H, leveä multipletti); 3,25 (2H, singletti).

B. Korvattaessa tämän esimerkin A-osan mukaisessa 15 prosessissa 2-bromietyyliamiinihydrobromidi 2-kloorietyy-liamiinihydrokloridilla (7,0 g, 60 mmol) saatiin 10,8 g (saanto 80 %) dlmetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)-2-penteenidioaattia valkoisena kiinteänä aineena, sp. 75 - 76 °C. NMR (CDCI3) 6: 8,80 (1H, leveä singletti); 4,60 (1H, sing-20 letti); 3,75 (3H, singletti); 3,65 (3H, singletti); 3,60 (4H, multipletti); 3,27 (2H, singletti).

Esimerkki 2

Dimetyyli-3- ( 2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaa-tin (XIII) valmistus (vaihe 1 - vaihtoehto II) 25 A. Kolmikaulaiseen 3 litran pulloon, joka sisälsi sekoitussauvan ja oli varustettu lämpömittarilla, palautus jäähdyttimessä olevalla vedenerottimella ja tiputus-suppilolla, laitettiin dimetyyli-1,3-asetonidikarboksy-laattia (196,1 g, 1,13 mol) ja pullo huuhdottiin sen jäl-30 keen typellä. Erotin täytettiin dikloorimetaanilla ja ja pulloon lisättiin dikloorimetaania (800 ml). Tiputus-suppilon kautta lisättiin etanoliamiini (68,8 g, 1,13 mol) 10 minuutin aikana ja seos lämmitettiin 30 °C:seen. Seosta refluksoitiin sitten 24 tuntia, jonka ajan kuluttua ohut-35 kerroskromatografia osoitti dikarboksylaattia olevan jäi- 23 90 3 4 4 jellä hyvin vähän ja erottimeen oli kerääntynyt 20 ml vet tä .

Dimetyyli-3-(2-hydroksietyyliamino)-2-penteenidio-aattiliuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin yh-5 dessä erässä trietyyliamiini (235 ml, 170,6 g, 1,69 mol). Tiputussuppilon kautta lisättiin pisaroittain 3,75 tunnin aikana metaanisulfonyylikloridi (168,8 g, 1,47 mol) lämpötilan kohotessa 5-7 “C:seen. Lisättäessä viimeiset 10 ml metaanisulfonyylikloridia väriltään keskikeltainen lie-10 te tummeni kellanoranssiksi. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa kaksi lisätuntia ja siihen lisättiin vettä (250 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (4 x 500 ml) ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella (250 ml) ja sitä kuivattiin yön yli vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jäl-15 keen liuottimet haihdutettiin pyöröhaihduttimellä alennetussa paineessa ja 50 °C:n lämpötilassa, jolloin saatiin 310,0 g (saanto 93 %) dimetyyli-3-(2-metaanisulfonyyli-etyyliamino)-2-penteenidioaattia punaisena öljynä. Tarvittaessa tai haluttaessa mesyylienamiini voidaan tässä 20 vaiheessa puhdistaa ja muuntaa halogeenienamiiniksi seu-raavalla menetelmällä tai käyttää suoraan vaiheessa 2, vaihtoehdossa II.

Kolmikaulaiseen 2 litran pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, lämpömittarilla ja pa-25 lautusjäähdyttimellä, lisättiin dimetyyli-3-(2-metaani- sulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia (156,3 g, 529 mmol). Lisättiin dikloorimetaania (750 ml) ja seosta sekoitettiin, kunnes mesylaatti oli liuennut täydellisesti, lisättiin vedetöntä litiumbromidia (69,0 g, 794 mmol) 30 ja seosta sekoitettiin 35 °C:ssa 19 tuntia. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen, siihen lisättiin vettä (250 ml) ja sen jälkeen sitä sekoitettiin viisi minuuttia ja faasit erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (3 x 250 ml) ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella (150 ml) ja sitä kui-35 vattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla 15 minuuttia.

24 9 0 3 4 4

Haihdutettaessa liuotin pyöröhaihduttimella alennetussa paineessa (50 °C), saatiin 128,4 g epäpuhdasta dimetyyli- 3-(2-bromietyyliamino)-2-penteenidioaattia keltaisena öljynä, joka jähmettyi nopeasti keltaiseksi kiinteäksi ai-5 neeksi. Epäpuhdas aine puhdistettiin uuttamalla se kiehuvaan heksaaniin (5 x 750 ml) ja kiteyttämällä se uudelleen heksaanista ja jäänteet uutettiin astiasta ja kiteytettiin uudelleen, jolloin saatiin yhteensä 90,8 g (saanto 51,2 %) dimetyyli-3-(2-bromietyyliamino)-2-penteeni- 10 dioaattia valkoisina neulasina. CDCl3:ssa ajettu NMR-spek-tri osoitti Z- ja E-isomeerin suhteeksi 19:1 ja CDC13-liuoksen uusintamittaus kolme vuorokautta myöhemmin osoitti Z- ja E-isomeerin suhteeksi 4:1. Näitä kahta isomeeriä ei erotettu.

15 B. Samalla tavalla kuin tämän esimerkin A-osassa saatiin käytettäessä litiumbromidin tilalla natriumjodi-dia ja dikloorimetaanin tilalla asetonia tai asetonitrii-liä kaikissa tapauksissa epäpuhdasta dimetyyli-3-(2-jodi-etyyliamino)-2-penteenidioaattia vaaleanruskeana öljynä, 20 joka voitiin puhdistaa tavanomaisin menetelmin.

C. Korvattaessa litiumbromidi litiumkloridilla ja käytettäessä samanlaista menettelytapaa kuin tämän esimerkin A-osassa, saadaan dimetyyli-3-(2-kloorietyyliamino)2-penteenidioaattia.

25 Esimerkki 3

Metyyli-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideeni-karboksylaatin (XVII) valmistus (vaihe 2 - vaihtoehto I) A. (Vaihtoehto I) 100 ml:n pulloon, joka sisälsi 30 sekoitussauvan, lisättiin dimetyyli-3-(2-bromietyyliami- no)-2-penteenidioaattia (5,00 g, 17,8 mmol). Sen jälkeen lisättiin dikloorimetaania (50 ml) ja seosta sekoitettiin, kunnes liukeneminen oli täydellistä. Liuokseen lisättiin vähitellen 18 minuutin aikana natriummetoksidi (1,92 g, 35 35,5 mmol), jolloin kehittyi hiukan lämpöä. Reaktioseosta 25 9 O 3 ',4 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 23 tuntia, jonka jälkeen se uutettiin vedellä (4 x 50 ml) ja kylläisellä natrium-kloridiliuoksella (50 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihdutettaessa liuottimet pyöröhaih-5 duttimella, saatiin 2,27 g vaaleankeltaista kiinteää ainetta, joka jaettiin preparatiivisen ohutkerroskromato-grafian avulla kolmeksi komponentiksi. Päätuote kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin saatiin kiteistä metyyli- ( Z)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarbok-10 sylaattia, sp. 84 - 85 eC.

NMR (CDC13) 6: 7,8 - 8,0 (1H, leveä singletti); 4,70 (1H, dupletti, J = 0,67 Hz); 3,75 (3H, singletti); 3,64 (3H, singletti); 3,5 - 3,8 (3H, multipletti); 2,1 - 2,5 (2H, multipletti).

15 Yksi vähäisempi tuote, metyyli-(E)-3-metoksikarbo- nyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatti, eristettiin öljynä.

NMR (CDCI3) 6: 7,8 - 8,0 (1H, leveä singletti); 4,64 (1H, singletti); 4,08 (1H, dupletti, J = 11 Hz); 3,77 (3H, 20 singletti); 3,65 (3H, singletti); 3,55 (1H, dupletti, J = 11 Hz); 3,5 - 3,9 (1H, multipletti); 2,0 - 2,4 (2H, multipletti ).

Toinen hyvin vähäinen tuote, dimetyyli-3-(1-atsi-ridinyyli)-2-penteenidioaatti, eristettiin öljynä.

25 B. (Vaihtoehto I) Liuokseen, joka sisälsi dimetyy- li-3-(2-kloorietyyliamino)-2-penteenidioaattia (4,71 g, 20 mmol) dikloorimetaanissa (50 ml), lisättiin huoneen lämpötilassa neljässä yhtä suuressa erässä 45 minuutin aikana natriummetoksidi (1,62 g, 30 mmol). Reaktioseosta, joka 30 oli muuttunut jossakin määrin keltaiseksi ja jossa oli muodostunut hiukan sakkaa, sekoitettiin 27 tuntia, jonka jälkeen se käsiteltiin tuotteen eristämiseksi tämän esimerkin A-osassa kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,8 g keltaista öljyä, jonka todettiin preparatiivisen ohutker-35 roskromatografian ja NMR-spektrien perusteella sisältävän C n 7 / ,i 26 ^ u w ^ ^ metyyli-(Z)- ja -(E)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinyyli-deenikarboksylaattia.

C. (Vaihtoehto I) Liuokseen, joka sisälsi dimetyy-li-3-(2-jodietyyliamino)-2-penteenidioaattia (3,3 g, 10 5 mmol) tetrahydrofuraanissa (tislattu, 20 ml), lisättiin tetrabutyylianunoniumbromidia (0,32 g, 1 mmol) ja natrium-hydroksidirakeita (0,41 g, 10,3 mmol) ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5,5 tuntia, jona aikana se muuttui kalkinväriseksi. Lisättiin dikloorime-10 taania (30 ml) ja vettä (20 ml) ja seosta sekoitettiin viisi minuuttia, jolloin muodostui vaaleanruskea, vettä sisältävä yläkerros ja vaaleankeltainen, orgaaninen alakerros. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros pestiin dikloorimetaanilla (2 x 20 ml). Pesuliuokset yhdis-15 tettiin orgaaniseen kerrokseen ja yhdistetty orgaaninen faasi pestiin vedellä (2 x 20 ml) ja kylläisellä natrium-kloridiliuoksella (20 ml). Poistettaessa liuottimet pyörö-haihduttimella saatiin 1,8 g (saanto 90 %) vaaleanruskeaa öljyä, joka jähmettyi seisoessaan. Ohutkerroskromatogra-20 fia ja NMR-spektrit osoittivat sen sisältävän suurimmaksi osaksi metyyli-(Z)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinyli- deenikarboksylaattia ja pienemmän määrän metyyli-(E)-met-oksikarbonyy1i-2-pyrrolidiny1ideenikarboksylaattia sekä hyvin pienen määrän eliminaatioreaktiotuotetta, dimetyyli-25 3-(vinyyliamino)-2-penteenidioaattia.

D. (Vaihtoehto II) Kolmikaulaiseen 1 litran pulloon, joka oli huuhdottu typellä ja varustettu sekoitus-sauvalla ja palautusjäähdyttimellä, lisättiin natriumhyd-roksidia (32,00 g, 800 mmol) ja vettä (32,0 ml) ja niitä 30 sekoitettiin, kunnes natriumhydroksidi oli liuennut täy dellisesti. Sitten lisättiin dikloorimetaania (640 ml) ja sen jälkeen dimetyyli-3-(2-metaanisulfonyylietyyliamino)-2-penteenidioaattia (40,12 g, 136 mmol) ja tetrabutyyli-ammoniumbromidia (6,57 g, 20 mmol). Reaktioseosta refluk-35 soitiin seitsemän tuntia, jonka ajan mentyä ohutkerros- 27 9 O 3 4 kromatografia paljasti pienen määrän mesyylienamiinilähtö-ainetta olevan vielä jäljellä. Tästä syystä reaktioseosta sekoitettiin vielä 14 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen ohutkerroskromatografia osoitti, ettei mesyyli-5 enamiinia ollut enää jäljellä ja seos pestiin vedellä (3 x 200 ml) ja kylläisellä natriumkloridiliuoksella (200 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, jolloin saatiin keltainen liuos. Haihdutettaessa liuotin pyörö-haihduttimella alennetussa paineessa, saatiin punaista 10 kevytliikkeistä nestettä, joka tislattiin (Kugelrohr, 0,3 mmHg, 50 - 55 °C), jolloin saatiin 19,74 g (saanto 72,9 %, tislattuna) metyyli-(Z)- ja -(E)-3-metoksikarbonyyli-2-pyrrolidinylideenikarboksylaatin seosta kirkkaana värittömänä öljynä.

15 Esimerkki 4

Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a] pyrroli-1,7-dikarboksylaatin (XII) valmistus (vaihe 3) A. 2-bromiasetaldehydidimetyyliasetaalia (1,70 g, 10 mmol), vetybromidihappoa (48,5-%:inen, 0,25 ml, 2 mmol) 20 ja vettä (2,5 ml) refluksoitiin 75 minuuttia 2-bromiaset-aldehydiliuoksen aikaansaamiseksi. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin natriumasetaattia (0,50 g). Tulokseksi saatu liuos lisättiin kolmen tunnin aikana seokseen, joka sisälsi metyyli-3-metoksikarbonyyli-25 2-pyrrolidinylideenikarboksylaattia (1,00 g, 5 mmol), natriumasetaattia (3,10 g) ja vettä (2 ml) metanolissa (10 ml) ja jota sekoitettiin. Seosta sekoitettiin yksi tunti lisää ja sen jälkeen suurin osa liuottimista poistettiin alipaineessa haihduttamalla. Jäännös liuotettiin dikloori-30 metaaniin (100 ml) ja liuos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (2 x 25 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Poistettaessa liuotin haihduttamalla saatiin 1,26 g epäpuhdasta dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrro-lo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksylaattia, joka puhdistettiin 35 kromatografiällä, jolloin saatiin 0,825 g (74 %) mainittua yhdistettä.

28 9 0 3 4 4 B. (Vaihtoehto II) Korvattaessa 2-bromiasetaldehy-didietyyliasetaali 2-klooriasetaldehydidietyyliasetaalilia ja käytettäessä samanlaista menettelytapaa kuin tämän esimerkin D-osassa, saadaan dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyr-5 rolofl,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksylaattia.

Esimerkki 5 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-1,7-dikarbok- syylihapon (XII) valmistus A. Dimetyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli- 10 1,7-dikarboksylaattia (1,26 g, 5 mmol) ja natriumhydroksi- dia (1,00 g, 25 mmol) refluksoitiin vedessä (10 ml) yksi tunti. Tulokseksi saatu liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja sen pH säädettiin arvoon 1 suolahapolla (12M). 1,2-dihy-dro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihappo 15 (0,70 g, saanto 71,4 %) kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin.

Esimerkki 6 5-aroyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrroli-l- karboksyylihappojen (I) valmistus 20 A. Liuos, joka sisältää 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a]pyrroli-l,7-dikarboksyylihappoa (1,34 g) isopropa-nolissa (50 ml) ja jota jäähdytetään jäähauteessa, kyllästetään vetykloridikaasulla pitäen reaktioseoksen lämpötila 50 °C:n alapuolella. Sen jälkeen jäähaude poistetaan ja 25 reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia ja se haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään bentseeniä (10 ml) ja liuos haihdutetaan uudelleen alipaineessa ja tämä menettely toistetaan kaikkiaan kolmesti ylimääräisen vetykloridin poistamiseksi 30 täydellisesti, jolloin saadaan 1,58 g (96 %) isopropyyli- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a]pyrroli-l-karboksylaatti-7-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste on metanoli-etyyli-asetaattiseoksesta kiteyttämisen jälkeen 144 - 145 °C.

B. Isopropyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrro-35 li-l-karboksylaatti-7-karboksyylihappoa (1,054 g) kuumen- 29 90344 netaan kuivassa pyöreäpohjäisessä 10 ml:n pullossa 240 - 250 °C:ssa tislatan reaktiotuote suoraan reaktioastiasta.

Näin saadaan 745 mg (87 %) isopropyyli-1,2-dihydro-3H-pyr- rolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksylaattia vaaleankeltaisena 5 öljynä, jolla on seuraavat fysikaaliset ominaisuudet: UV (XMeOH): 215 nm (e = 6020) max IR (7CHC13): 1725 cm-1 10 max NMR (5CDC13): 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H); 2,40 - 2,90 (m, 2H) ;

TMS

3,60 - 4,20 (m, 2H); 4,65 - 5,2 (m, 1H); 5,73 - 5,92 (m, 15 1H); 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H); 6,43 - 6,53 (m, 1H) ppm C. Kolmikaulaiseen pyöreäpohjäiseen 100 ml:n pulloon, joka on varustettu jäähdyttimellä, typensyöttöput-kella ja kaasunabsorbointilaitteella, laitetaan isopropyyli-1, 2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksylaatti- 20 7-karboksyylihappoa (5,0 g). Laitteisto huuhdotaan perusteellisesti typellä ja sen jälkeen typen virtaus katkaistaan. Laitteisto upotetaan 270 °C:seen kuumennettuun öljy-hauteeseen ja reaktiota seurataan hiilidioksidin kehittymisen (kaasunabsorbointilaite) ja silikageeli-TLC:n, jossa 25 käytetään kromatogrammin kehitysliuottimena bentseeni-di- oksaani-etikkahapposeosta (90:10:1), avulla. 45 minuutin kuluttua reaktio on mennyt lähes loppuun. Tunnin kuluttua reaktioastia poistetaan öljyhauteesta ja pullon sisältö siirretään pyöreäpohjaiseen pulloon, joka sisältää 500 ml 30 asetonia. Liuotin poistetaan alipaineessa ja jäännös puh distetaan kromatografiapylväässä, jossa adsorbenttina on 100 g silikageeliä. Heksaani-bentseeniseoksilla (70:30 ja 50:50) eluoitavista jakeista saadaan 2,77 g (68 %) iso-propyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karbok-35 sylaattia öljynä.

D. Liuosta, joka sisältää N,N-dimetyyli-p-toluami-dia (179 mg) ja fosforioksikloridia (0,11 ml) 1,2-dikloo-rietaanissa (2 ml), refluksoidaan 30 minuuttia. Tähän q n 7 ,' λ 3 0 -7 U Ο τ τ liuokseen lisätään liuos, joka sisältää isopropyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksylaattia (193 mg) l,2-dikloorietaanissa (2 ml). Reaktioseosta refluk-soidaan argonatmosfäärin alla kahdeksan tuntia, siihen li-5 sätään natriumasetaattia (405 mg) ja refluksointia jatketaan vielä viisi tuntia. Tulokseksi saatava seos haihdutetaan sitten kuiviin ja jäännös käsitellään kromatogra-fisesti käyttäen absorbenttina 12 g silikageeliä ja eluenttina heksaani-etyyliasetaattiseosta (3:1), jolloin 10 saadaan 208 mg (66 %) isopropyyli-5-p-toluoyyli-l,2-di-hydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrroli-l-karboksylaattia öljynä, jolla on seuraavat fysikaaliset ominaisuudet: UV (XMeOH): 256 nm (e = 8700), 312 (e 19 500 ) nm max 15 IR (7kalvo): 1735, 1620, 1605 cm"1 max

NMR ((SCDCI3) : 1,23 (d, J = 7 Hz, 6H) ; 2,38 (s, 3H) ; 2,5 -20 - TMS

3,0 (m, 2H); 3,75 - 4,10 (m, 1H); 4,2 - 4,60 (m, 2H); 4,85 - 5,20 (m, 1H); 5,95 (d, J = 4 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 4 Hz, 1H) ; 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,60 (d, J = 8 Hz, 2H) ppm E. Liuokseen, joka sisältää isopropyyli-5-p-tolu-25 oyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l, 2-a]pyrroli-l-karboksylaat- tia (336 mg) metanolissa (10 ml), lisätään liuos, joka sisältää kaliumkarbonaattia (690 mg) vedessä (5 ml) . Reaktioseosta refluksoidaan typpiatmosfäärin alla 30 minuuttia ja se jäähdytetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännök-30 seen lisätään 10-%:ista suolahapon vesiliuosta (10 ml) ja vettä (50 ml) ja tulokseksi saatava seos uutetaan etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt uuttoliuokset kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Kiteytettäessä jäännös etyyliasetaatt-35 heksaaniseoksesta, saadaan 238 mg (89 %) 5-p-toluoyyli- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappoa, sp. 182 - 183 °C.

3i 90 3 44 F. Liuokseen, joka sisältää isopropyyli-5-p-toluo-yy1i-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksylaat-tia (250 ml) metanolissa (8 ml) , lisätään typpiatmosfää-rin alla liuos, joka sisältää natriumhydroksidia (200 mg) 5 vedessä (1 ml) ja reaktioseosta pidetään huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Sen jälkeen metanoli poistetaan alennetussa paineessa ja jäljelle jäävä emäksinen liuos laimennetaan (5 ml) ja uutetaan eetterillä mahdollisen saippu-oitumattoman tuotteen poistamiseksi. Vesiliuos tehdään 10 happamaksi 10-%:isella suolahapolla ja uutetaan kolmesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uuttoliuokset kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään etyyliasetaattiheksaaniseoksesta, jolloin saadaan 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-15 l-karboksyylihappoa.

G. Noudatettaessa edellä esitettyjä menetelmiä ja käytettäessä N,N-dimetyyli-p-toluamidin tilalla 1,1 - 1,5 mooliekvivalenttia N,N-dimetyylibentsamidia ja seurattaessa reaktion etenemistä TLC:n avulla saadaan isopropyyli- 20 5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo [ 1,2-a]pyrroli-l-kar- boksylaattia vaaleankeltaisena öljynä, jolla on seuraavat fysikaaliset ominaisuudet: UV (XMeOH): 245 nm (e = 7230), 311 (e = 17 800) nm max 25 IR (7CHC13): 1735, 1620 cm"1 max

NMR (£CDC13): 1,24 [d, 6H, (CH3)2CH]; 2,50 - 3,13 (m, 2H, 30 TMS

H-2); 3,97 (dd, 1H, H-l); 4,18 - 4,70 (m, 2H, H-3); 5,00 [septetti, 1H, (CH3)2CH]; 6,00 (d, 1H, H-7) ; 6,86 (d, 1H, H-6); 7,10 - 7,90 (m, 5H, fenyyliprotonit) ppm MS: m/e 297 (M+) 35 Hydrolysoitaessa isopropyyliesteriryhmä edellä esitettyjä menetelmiä noudattaen, saadaan 5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappoa, sp. 160 - 161 °C.

32 9 C 2 4 4 H. Pyöreäpohjaiseen 25 ml:n pulloon laitettiin bentsmorfolidia (1,45 g, 7,90 nunol). Siihen lisättiin P0C13 (1,25 ml, 13,4 nunol). Tätä seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 40 °C:eisessa öljyhauteessa 2,5 tuntia. Lisättiin 5 metyyli-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a] pyrroli-l-karboksy- laattia (1,00 g, 6,10 nunol) ja sekoittamista jatkettiin kaksi tuntia, jonka jälkeen ohutkerroskromatografia (TLC) osoitti reaktion menneen loppuun. Reaktioseos lisättiin varovasti liuokseen, joka sisälsi NaOH:ta (3,09 g, 77,3 10 mmol) H20:ssa (10 ml), antaen CH2Cl2:n kiehua pois ja seos lämmitettiin 50 °C:seen. Lisättiin lisää NaOHita (1,30 g, 32,5 mmol). 15 minuutin kuluttua TLC osoitti hydrolysoitu-misen olevan täydellistä. Seos jäähdytettiin ja uutettiin CH2Cl2:lla (2 x 10 ml). Vesikerros tehtiin happamaksi li-15 säämällä siihen väkevää HC1 (3,30 ml, 39,6 mmol). Muodostui maitomainen seos. Tämä seos uutettiin CH2Cl2:lla (5 x 10 ml). Uuttoliuokset 1-4 kuivattiin (Na2S04, käsiteltiin aktiivihiilellä (Darco 660) ja haihdutettiin sitten kullanruskeaksi kiinteäksi aineeksi, joka oli kaikkien 20 bentsoyyli-isomeerien seos. Tämä kiinteä aine liuotettiin 2-propanoliin (10 ml) ja liuokseen lisättiin heksaania (10 ml). Muodostui hitaasti kiteistä ainetta. Ensimmäinen erä painoi 0,90 g (58,5 %) ja oli puhdasta (TLC:n perusteella) 5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a] pyrroli-l-kar-25 boksyylihappoa, sp. 160 - 161 °C.

I. Liuokseen, joka sisältää 5-bentsoyyli-l,2-di-hydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappoa (200 mg) dikloorimetaanissa (5 ml), lisätään ylimäärin diatso-metaanin eetteriliuosta ja reaktioseosta pidetään huoneen 30 lämpötilassa 30 minuuttia. Liuottimet ja ylimääräinen rea-genssi poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatti-metanoliseoksesta, jolloin saadaan metyyli-5-bentsoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a] pyrroli- 1-karboksylaattia.

33 9 0 3 4 4 J. Liuos, joka sisältää 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol!-1-karboksyylihappoa (300 mg) iso-amyylialkoholissa (5 ml), kyllästetään vetykloridilla. 24 tunnin kuluttua ylimääräinen alkoholi tislataan pois ali- 5 paineessa ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti käyttäen adsorbenttina alumiinioksidia, jolloin saadaan iso-amyyli-5-p-toluoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a] pyrroli- 1-karboksylaattia.

K. Liuokseen, joka sisältää 5-p-toluoyyli-l,2- 10 dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappoa (300 mg) metanolissa (5 ml), lisätään ekvivalenttinen mooli-määrä natriumhydroksidia 0,1N liuoksena- Sen jälkeen liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan metanoliin (2 ml), mitä seuraa saostus eetterillä, 15 jolloin saadaan epäpuhdasta natrium-5-p-toluoyyli-l,2- dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksylaattia, joka voidaan kiteyttää etyyliasetaatti-heksaaniseoksesta.

L. Liuokseen, joka sisältää 5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappoa (175 20 mg) metanolissa (5 ml), lisätään ekvivalenttinen mooli-määrä kaliumhydroksidia 0,1N liuoksena, jolloin saadaan kalium-5-p-toluoyyli-l, 2-dihydro-3H-pyrrolo[ 1,2-a] pyrro-li-l-karboksylaattia sisältävä liuos. Liuos, joka sisältää kalsiumkarbonaattia (40 mg) liuotettuna liuottamisen- 25 sa vaatimaan minimimäärään IN suolahappoa, puskuroidaan kiinteällä ammoniumkloridilla (100 mg), jonka jälkeen lisätään vielä vettä (5 ml). Näin saatava puskuroitu kal-siumkarbonaattiliuos lisätään sitten kalium-5-p-toluoyyli-l , 2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-1-karboksylaatti-, 30 liuokseen ja muodostuva sakka kerätään talteen suodatta malla, pestään vedellä ja kuivataan ilmassa, jolloin saa-- daan kalsium-5-p-toluoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]- pyrroli-l-karboksylaattia.

M. Liuokseen, joka sisältää 5-p-toluoyyli-l,2- 35 dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli-l-karboksyylihappoa (200 34 90 3-4 mg) kuumassa bentseenissä (15 ml), lisätään isopropyyli-amiinia (60 mg). Liuoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja tuote erotetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 5-p-toluoyyli-l,2-dihyd-5 ro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrroli-l-karboksyylihapon isopropyy- liamiinisuola.

N. Natrium-5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]pyrroli-l-karboksylaatti (100 mg) liuotetaan veteen (50 ml). Liuokseen lisätään väkevää suolahappoa (10 10 ml) sekoittaen seosta samalla huoneen lämpötilassa. Vesi-liuos uutetaan sitten etyyliasetaatilla (2 x 50 ml) ja orgaaniset uuttoliuokset yhdistetään, kuivataan ja haihdutetaan. Tuote, 5-bentsoyyli-l,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]-pyrroli-l-karboksyylihappo, kiteytetään sitten uudelleen 15 etanoli-eetteriseoksesta; sp. 160 - 161 °C.

Claims

35 903 ',-) Patenttivaatimus Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrroli- 1,7-dikarboksylaatin tai vastaavan dikarboksyylihapon val-5 mistamiseksi, joilla on kaava (XII) COOR [l il ^-COOR (XII) 10 jossa kumpikin R on itsenäisesti alempi alkyyli tai vety, tunnettu siitä, että 15 a) yhdiste, jolla on kaava (XVII) .COOR
20 Hjr\^C00H (XVII> jossa R on alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan XCH2CHO mukaisen 2-halogeeniasetaldehydin kanssa, jossa X 25 on halogeeni, b) minkä jälkeen mahdollisesti hydrolysoidaan saatu kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa R on alempi alkyyli, sinänsä tunnetulla tavalla kaavan (XII) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on vety. 36 90344 Förfarande för framställning av ett 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[l,2-a]pyrrol-l,7-dikarboksylat eller motsvarande 5 dikarboxylsyra med formeln (XII) COOR OI^coor (xii) ίο |_J väri vardera R självständigt är väte eller lägre alkyl, kännetecknat därav, att 15 a) en förening med formeln (XVII) COOR 11 ..COOR (XVII)
20 H| väri R är lägre alkyl, omsätts med en 2-halogenacetaldehyd med formeln XCH2CHO, väri X är halogen, 25 b) varefter den erhällna föreningen med formeln (XII), väri R är lägre alkyl, eventuellt hydrolyseras pä ett i och för sig känt sätt tili en förening med formeln (XII), väri R är väte.