HU200606B - Process for producing (+/-)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and esters thereof - Google Patents
Process for producing (+/-)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and esters thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU200606B HU200606B HU88117A HU11788A HU200606B HU 200606 B HU200606 B HU 200606B HU 88117 A HU88117 A HU 88117A HU 11788 A HU11788 A HU 11788A HU 200606 B HU200606 B HU 200606B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- dicarboxylic acid
- acid
- pyrrole
- pyrrolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás pirrolo[ 1,2-a]pirrol-származékok, pontosabban az 1,2-dihidro-3//-pirrol[ 1,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsav és dialkil-észterei előállítására.
Az (I) általános képletű 5-aroil-l,2-dihidro-3W-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsavak, amelyek mint 5-aroil-l,2-dihidro-3//-pirrolizin-l-karbonsavak is ismeretesek, és ezek gyógyászatilag elfogadható sói és észterei, emberek és emlős állatok gyógykezelésénél fájdalomcsillapítókként, gyulladásgátlókként és lázcsillapítókként használatosak, továbbá enyhe izomrelaxánsokként is szolgálnak. Humán klinikai vizsgálatok alatt álló két vegyületet említünk példaként, így a ketorolacot, amely az Ar helyén fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő 5-benzoil-l,2-dihidro-3//-pirrolo[l,2-ajpirrol-1-karbonsav és az anirolacot, amely az Ar helyén p-metoxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő 5-(anizoi 1)-1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-ajpirrol-1 -karbonsav. Mindkét vegyületet a 4 089 969 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti (Muchowski és munkatársai). Az 5-aroil-szubsztituensként helyettesített vagy helyettesítetlen benzoil-, furoil-, tenoil- vagy pirroilcsoportot tartalmazó és a pirrolo-pirrol-gyurű 6-helyzetében kívánt esetben róvidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített további vegyületeket és ezek alkalmazását a
089 969, 4 087 539, 4 097 579, 4 140 684, 4 232 038,
344 943, 4 347 186, 4 458 081, 4 347 187, 4 454 326,
347 185, 4 505 927, 4 456 759, 4 353 829, 4 397 862,
457 941 és 4 454 151 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetik (SYNTEX). A Merck cég 4 511 724 és 4 536 512 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásai az 5-(helyettesített pírrol-2-oil)-1,2-dihidro-3/7-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav-származékokat és az 5-(1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-2-oil)-1,2-dihidro-3/y-pirrolo[l,2-a]pirrol-l -karbonsav-származékokat illetve a 4 533 671 sz. amerikai szabadalmi leírás az 5-( 1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]-pirrol-2-oil)-2-pirrol-alkánsavakat és analógjait ismerteti.
A fenti pirrolo-pirrol-származékok előállítására a szabadalmi és szakirodalomban különböző módszereket írnak le, ezek közül igen sok egy közös köztiterméken, az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű l,2-dihidro-3//-pirrolo[l,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsavon vagy az R1 helyén alkilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű dialkil-észterein keresztül játszódik le. Az R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek acetondikarbonsav-dimetil-észterből, amino-etanolból és egy halogén-acetaldehidből történő előállítását például a 4 089 969 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás írja le. Az előállítási eljárást az (A) reakcióvázlat szemlélteti. A módszer szerint ekvimoláris mennyiségű (III) képletű amino-etanolt és R helyén metilcsoportokat tartalmazó (IV) általános képletű acetondikarbonsav-dimetil-észtert reagáltatnak, majd a kapott, (V) képletű hidroxi-enamint tartalmazó oldathoz, előnyösen izolálás nélkül, megfelelő szerves oldószerben, például aprotikus oldószerekben, mint az acetonitril, di2 klór-metán stb., vízmentes körülmények között, emelt hőmérsékleten 2-halo-acetaldehidet adnak, amikor is a (VI) képletű N-(2-hidroxi-etil)-pirrol keletkezik. A (VI) képletű vegyületet metánszulfonil-kloriddal észterezik és a kapott (VII) képletű mezilátot kívánt esetben nátrium-jodiddal történő reagáltatással (VIII) képletű N-(2-jód-etil)-pirrollá alakítják át. Mind a (VII), mind a (VIII) képletű vegyület dimetil-formamidban nátrium-hidriddel történő reagáltatás útján az R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű 1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dimetil-észterré alakítható át. Az így kapott 1,2-dihidro-3//-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsav-dimetiI-észter a fent említett szabadalmi leírásokban és a 4 496 741 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Doherty) ismertetett módszerek szerint a 7-helyzetben szelektíven dekarboxilezhető és az 5-helyzetben aroilezhető, így termékként (I) általános képletű 5-aroil-l,2-dihidro-3//-pirrolo[l,2-a]pirTol-l-karbonsavat kapnak. Egy hasonló eljárással, amino-etanol, acetondikarbonsav-dimetil-észter és valamely halo-metil-alkil-ketonreakciójával az (V) képletű hidroxi-enamin keletkezésének megkerülésével közvetlenül a (VI) képletű vegyület 4-alkil-analógjához jutnak. Ez a vegyület a 4-helyzetben helyettesítetlen vegyület fent ismertetett előállítási eljáráshoz hasonlóan a megfelelő pirrolo-pirrol-származékká alakítható át.
A pirrol-származékok számos előállítási eljárását írják le a szakirodalomban. Az 5-aroil-N-(R)-pirrol2-ecetsav (ahol R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport) és analógjaik előállítását a 3 752 826, 3 865 840 és 3 952 012 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetik (Carson). E módszer szerint nem 4-helyzetben helyettesítetlen vegyületeket, hanem 4alkil-szubsztituált vegyületeket állítanak elő oly módon, hogy egy (rövidszénláncú)alkil-amint, egy acetondikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észtert és egy klór-metil-(rövidszénláncú)alkil-ketont „előnyösen vizes közegben” reagáltatnak, majd a reakcióelegyet jéghideg sósav-oldatba öntik, így az R, R’ és R” helyén röviszénláncú alkilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket állítják elő.
Az R’ helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű, a 4-helyzetben helyettesítetlen vegyületek klór-acetaldehid alkalmazásával történő előállítását a 4 048 191 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Carson) ismerteti.
A 2 034 304 A sz. nagybritanniai közzétételi irat (Mallinckrodt cég) szerint az R’ helyén hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy
a) egy alkil-amin vizes oldatából és valamilyen inért, vízzel nem elegyedő szerves oldószerből kétfázisú reakcióközeget készítenek és a dikarboxilátot és a ketont (vagy aldehidet) lényegében egyidejűleg hozzáadják, vagy
b) a dikarboxilátot és a feleslegben alkalmazott ketont lényegében egyidejűleg az alkil-amin vizes oldatához adják. Előnyösen a dikarboxilátot és a feleslegben alkalmazott ketont az alkil-amin diszperziójához adják.
Az Ethyl Corporation számos szabadalmi leírása, többek között a 4 565 878, 4 565 879, 4 374 255, 4 388 468, 4 838 117, 4 455 433 és a 4 333 878
-2HU 200606 Β sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások a Carson szintézis más változatait tartalmazzák. A 4 565 878 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint vízzel nem elegyedd társ-oldószert, így az acetondikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-dimetil-észtert és a tennéket egyaránt jól oldó halogénezett szénhidrogént adnak a klór-metil-(rövidszénláncú)alkil-keton, a dikarboxilát és a rövidszénláncú alkil-amin vizes oldatának elegyéhez. A 4 565 789 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint társ-oldószeiként aromás szénhidrogéneket alkalmaznak. A 4 374 255 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a keton, a dikarboxilát és a vizes alkil-amin-oldat elegyéhez a szilárd anyag képződését gátló mennyiségű rövidszénláncú alkanolt adnak. A reakciót általában egy társ-oldószer jelenlétében folytatják le, ahogy ez a 4 565 878 vagy a 4 565 879 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban olvasható. A 4 388 468 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egy kétlépcsős eljárást ismertet, ennek során
a) a ketont adják hozzá az alkil-aminból és a dikarboxilát alkalmas oldószerrel, például aromás szénhidrogénnel, klórozott szénhidrogénnel, vízzel vagy ezek elegyével készített oldatából előre elkészített, hűtött oldatához 60 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, majd
b) a reakcióelegyet 70-100 ’C-ra felmelegítik.
A 4 383 117 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (rövidszénláncú)alkil-amin vizes oldata helyett vízmentes oldat és egy egyfázisú, vízmentes reakcióközeg alkalmazását írja le. A 4 455 433 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárásnál a hozam növelésére egy, legalább 1,3x10’’disszociációs állandójú savat adnák 25 ’C-on a keton, a dikarboxilát és az előnyösen vízmentes (rövidszénláncú)-alkil-amin elegyéhez, a reakciót előnyösen szerves oldószerben folytatják le.
A 4 333 878 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (IX) általános képletű vegyületeknek a (X) általános képletű enaminok és a (XI) általános képletű 2-karboxi-l-nitro-alkánok (ahol R* jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, tolil- vagy benzilcsoport) reakciója útján történő előállítását tárgyalja. Az enamint valamely acetondikarbonsav-di(rövidszénláncújalkil-észterből állítják elő egy rövidszénláncú alkil-aminnak alkalmas oldószerrel, így etanollal vagy metanollal készített oldatával történő reakciója, majd az oldószer elpárologtatása és az így keletkezett katbinol-aminnak melegítés útján a megfelelő enaminná történő dehidratálása útján.
Albert és munkatársai a 4 363 918 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az R helyén rövidszénláncú alkilcsoportot, az R’ helyén hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot és az R” helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek előállítására olyan szintézist javasolnak, amely szerint az acetondikarbonsavat egy CICH2COR általános képletű vegyülettel és valamely(rövidszénláncú)alkil-aminnal reagáltatják előnyösen úgy, hogy a (rövidszénláncú)alkil-amin vizes oldatát lassan hozzáadják a sav vizes oldatához, majd ezt követően az l-klór-2-alkanont is lassan hozzáadják. Mindkét műveletet előnyösen 20 ’C-on, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten végzik
A 92 487 és 105 664 sz. európai közzétételi iratokban (Montedison S. p. A.) az R helyén metilcsoportot, az R” helyén hidrogénatomot és az R’ helyén metilcsoportot (92 487 sz.) vagy hidrogénatomot (105 664 sz.) tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek előállítására ajánlott módszerek szerint az acetondikarbonsavat vagy ennek egyik alkálisóját metil-aminnal és egy halogénezett ketonnal vagy aldehiddel vizes oldatban reagáltatják előnyösen oly módon, hogy a halogénezett ketont a metil-amin és az acetondikarbsav vizes elegyéhez adják.
A pirrolo-pirrol-származékok előállítására ismert módszerek nagymennyiségű szerves oldószert igényelnek, gyakran kátrányos termékeket eredményeznek és nagymennyiségű gyártásra technológiai nehézségeink miatt igen nehezen tehetők alkalmassá. Ezzel szemben a találmányunk szerinti új eljárás, amely részben új, az irodalomban eddig le nem írt köztitermékeken keresztül, lényegesen kevesebb szerves oldószert igénylő, nagyobb részben vizes közegben, technológiailag előnyös körülmények között lefolytatható reakcióúton vezet a kívánt termékekhez, nagyüzemi méretekre való felnagyításra is igen alkalmas.
Találmányunk tárgya eljárás a (ΧΠ) általános képletű 1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-l ,7-dikarbonsavnak és észtereinek, ahol a képletben R jelentése két hidrogénatom vagy két röviszénláncú alkilcsoport, acetondikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterekből történő előállítására. A találmány szerinti eljárást a
B) reakcióvázlat szemlélteti. A reakcióvázlat általános képleteiben
R jelentése a fent megadott alkilcsoporttal egyezik,
Ms jelentése mezilcsoport és
X jelentése halogénatom.
A megfelelő sav az észterekből nyerhető hidrolízissel.
A fenti meghatározásnak megfelelő (ΧΠ) általános képletű savak és észter előnyös köztitermékek az említett gyógyászatilag aktív (I) általános képletű 5-aroil-1,2-dihidro-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1 -karbonsav-származékok előállítására az alábbi reakciólépések útján:
A) valamely, mindkét R helyén hidrogénatomot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyületet az 1-helyzetű R helyén alkilcsoportot tartalmazó megfelelő (XVin) általános képletű vegyületté észterezünk;
B) valamely (XVIII) általános képletű vegyületet a megfelelő (XIX) általános képletű vegyületté dekarboxilezünk;
C) egy amiddal vagy morfoliddal történő reagáltatás útján a kapott vegyületet (I) vagy (IA) általános képletű vegyületté aroilezzük, ahol a képletekben
Ar jelentése helyettesített vagy helyettesitetlen feníl-, 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil- vagy 2- vagy
3-pirril-csoport, mimellett az egy vagy több szubsztituens a gyűrű bármelyik helyzetéhez kapcsolódhat és az egy vagy több szubsztituens rövdiszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom lehet és
R jelentése az (IA) általános képletben 1-12 szénatomszámú alkilcsoport.
Ez az eljárás külön szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi (ld. 1266/90 alapszámú, megosztással keletkezett bejelentésünket). Az eljárás menetét a (C) reakcióvázlat szemlélteti.
HU 200606 Β
A szabadalmi leírásban és az igénypontokban használt kifejezéseken - hacsak másképpen nem adjuk meg - az alábbiakat értjük:
Az általában X betűvel jelölt „halogénatom” kifejezés klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Előnyös halogénatom azonban a klór- és brómatom.
Az „aprotikus, poláros oldószer” szerves oldószereket jelent, amelyek vízzel nem elegyedőek lehetnek, így például a halogénezett szénhidrogének, mint a metilén-klorid, kloroform stb., vagy vízzel elegyedő oldószerek is lehetnek, ilyen a tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, bisz(2-metoxi-etil)-éter (diglim néven is ismert), dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, stb. Az oldószer kismennyiségű apoláros oldószereket, például szénhidrogéneket, mint a ciklohexán, toluol és hasonlókat is tartalmazhatnak, feltéve, hogy az oldószer tulajdonságait elsősorban a poláros oldószer határozza meg.
A „gyenge bázis” kifejezés alatt egy alkálifém vagy földalkálifém gyenge savval alkotott sója értendő, ilyenek például a nátrium-acetát, kálium-hidrogén-karbonát, stb., vagy a hasonló pH-t szolgáltató puffer-oldatok, mint a nátrium-dihidrogén-foszfát- és dinátrium-hidrogén-foszfát-oldatok elegye.
Az „erős bázis” olyan alkálifém-hidroxidokat, rövidszénláncú alkoxidokat, térben gátolt aminokat, ilyenek például a di(rövidszénláncú)alkil-aminok és bisz-(tri[rövidszénláncú]alkil-szilil)-aminok, hidrideket és hasonlókat jelent, amelyek alkálifémeket, beleértve a lítiumot, nátriumot, káliumot, rubidiumot és céziumot tartalmaznak, ilyenek például a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-metoxid, nátrium-metoxid, kálium-etoxid, nátrium-etoxid, nátrium-hidrid, lítium-di(izopropil)-amin, lítium-di(trimetil-szilil)-amin, stb.
A „mezil” vagy „mezilát” kifejezést Ms betűkkel jelöljük és előnyösen metánszulfonilcsoportot jelent, de ezzel egyenértékű alkil- vagy aril-szulfonil-csoportokat, például etánszulfonil-, benzolszulfonil-, p-toluol-szulfonil-csoportot és hasonlókat is alkalmazhatunk.
A „vízzel elegyedő társ-oldószerek” körébe tartoznak a rövidszénláncü alkanolok, di(rövidszénláncú)alkil-ketonok, tetrahidrofurán, dioxán, szulfolán, dimetil-formamid, stb. Társ-oldószerként előnyösen metanolt, acetont és hasonló, 1-2 szénatomszámos alkil-alkoholokat és ketonokat alkalmazunk.
Kiindulási vegyűletek előállítása és tisztítása
Az acetondikarbonsav-dimetil-észter a kereskedelemben kapható vegyület (Aldrích) és ugyanígy hozzáférhető az acetondikarbonsav is, amely 3-oxo-pentándikarbonsav néven is ismeretes. A többi acetondikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észter könnyen előállítható vagy a dimetil-észterből vagy előnyösen a dikarbonsavból önmagában ismert észterezési eljárással. Mégis, az alkilcsoportok változtatása semmilyen előnyt nem jelent, így célszerű az R helyén metilcsoportot tartalmazó dimetil-észterek alkalmazása.
A (ΧΙΠ), (XIV), (XV) és (XVI) általános képletű őskiindulási vegyületeket és köztitermékeket kívánt esetben szokásos módszerekkel, például szűréssel, desztillálással, kristályosítással, kromatografálással és más eljárásokkal izolálhatjuk. A kapott termékeket szokásos módon, például fizikai állandóikkal és spektroszkópiai adatokkal jellemezhetjük.
(XIII) általános képletü vegyűletek előállítása
Az 1. lépésben a 3-(2-halo-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észtert („haloenamin”) állítjuk elő acetondikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterből vagy közvetlenül a 2-halo-etilamin hidrohalid-sójával történő reakció útján vagy úgy, hogy előbb 2-amino-etanollal reagáltatjuk és ezt követően a hidroxilcsoportot halogénatomra cseréljük ki.
Az I. változat 1. lépésében előnyösen az acetondikarbonsav-di(rövídszénláncú)alkii-észtert vizes oldatban a 2-halo-etil-amin hidrohalogenid-sójával reagáltatjuk.
Az oldat pH-értéke előnyösen 5-12 közötti, még előnyösebben 5-8 közötti. A pH-t általában egy gyenge bázis, például nátrium-acetát vizes oldatának reakcióközegként való alkalmazásával szabályozzuk, de más pH-t szabályozó módszert is alkalmazhatunk. A reakciópartnereket egyidejűleg vagy egymás után is hozzáadhatjuk, de kívánatos, hogy a 2-halo-etil-amin hidrogén-halogenid-sóját nem adjuk hozzá a bázikus oldathoz mindaddig, amíg az oldat az acetondikarbonsav-észtert nem tartalmazza, hogy az aziridinek keletkezését elkerüljük. Általában úgy járunk el, hogy a 2-halo-etil-amint és az acetondikarbonsav-észtert egyidejűleg vagy a megadott sorrendben vízben oldjuk és a gyenge bázist szilárd alakban hozzáadjuk a reakcióelegyhez. A reakciót előnyösen 0-35 ‘C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, például 20-30 ”C-on végezzük, előnyösen 15 perc - 24 óra, még előnyösebb 4-18 óra hosszat. A köztitermékként keletkező 3-(2-halo-etil-amino)-2-penténdikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észter („haloenamin”) általában kikristályosodik és az E és Z izomerek elegyeként szűréssel izolálható. Előnyösek az R helyén metil-csoportot és az X helyén bróm- vagy klóratomot tartalmazó (ΧΙΠ) általános képletű köztitermékek és a pH szabályozására előnyösen nátrium-acetátot alkalmazunk.
A H. változat 1. lépésében az acetondikarbonsav-di(rövídszénláncú)alkil-észtert 2-amino-etanollal (más néven 2-hidroxi-etil-aminnal) aprotikus, poláros oldószerben reagáltatjuk, a keletkezett (XIV) általános képletű hidroxi-enamint a (XV) általános képletű mezilenaminon keresztül a megfelelő (ΧΠΙ) általános képletű haloenaminná alakítjuk át. A reakciót a mezil-enamin keletkezésének fázisában meg lehet állítani, de a mezil-enamin kívánt esetben a II. változat 2. lépése szerint közvetlenül is ciklizálható. A reakciót általában úgy folytatjuk le, hogy a dikarboxilátot az oldószerben feloldjuk, majd a 2-hidroxi-etil-amint lassan hozzáadjuk a kapott oldathoz és a reakció során keletkezett vizet azeotropos desztillációval eltávolítjuk. A hidroxi-enamin előállítását kevésbé erőteljes körülmények között is el lehet végezni (v.ö. például a 4 089 969 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírással), azonban a következő reakcióban a hidroxi-enamin vízmentes oldatára van szükség, ezért a hidroxi-enamin előállítását célszerű aprotikus közegben lefolytatni. A kapott oldat a hidroxi-enamin E és Z izomerjeinek elegyét tartalmazza és a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználható. Az I. változat 1. lépéséhez hasonlóan előnyösen itt is az R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületet alkalmazunk.
A (XIV) általános képletű hidroxi-enaminok észterezését egy szerves bázis, például egy tercier amin
HU 200606 Β és kívánt esetben aprotikus, poláros oldószer jelenlétében mezil-kloriddal végezzük -10 ’C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen 0-10 ’C közötti hőmérséklet-tartományban. A tercier amint a megfelelő hőmérsékletre lehűtve célszerűen az előző reakcióból adjuk hozzá, majd a kapott oldathoz 30 perc - 10 óra alatt, általában 2-5 óra alatt lassan hozzáadjuk a mezil-kloridot A (XV) általános képletű mezil-enamin oldódását víz hozzáadásával megszakítjuk és az oldószert a szerves fázisból eltávolítjuk, a mezil-enamin E és Z izomerjeit tartalmazó elegyet további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a következő reakciólépésben, ha azonban a halo-enaminná történő átalakítás nélkül közvetlenül ciklizáljuk, akkor előnyös a tisztítás elvégzése.
A (XV) általános képletű mezil-enamint (XHt) általános képletű halo-enaminná alakítjuk. A reakciót vízmentes körülmények között, aprotikus oldószerben, szobahőmérséklet és a visszafolyatás hőmérséklete közötti hőmérséklet-tartományban, például 30-100 ’Con, a reagensektől és az alkalmazott hőmérséklettől függően 1-30 óra, például 5-20 óra hosszat egy vízmentes alkáli-halogeniddel, előnyösen bromiddal vagy jodiddal, például nátrium-jodiddal vagy lítium-bromiddal folytatjuk le. A kapott halo-enamint a reakcióelegyhez való víz hozzáadása útján könnyen izolálhatjuk, majd a szerves fázist mossuk és az oldószert eltávolítjuk, így a halo-enamin E és Z izomerjeinek elegyét kapjuk, amelyet átkristályosítással tisztíthatunk.
(XII) általános képletü célvegyületek előállítása
A 2. lépésben az 1. lépésben kapott (ΧΠΙ) általános képletű halo-enamint vagy a (XV) általános képletű mezilénamint egy erős bázissal aprotikus, poláros oldószerben ciklizáljuk. Az I. változat 2. lépésében valamely (ΧΠΙ) általános képletű halo-enamint egy (XX) általános képletű 2-halo-acetaldehiddel, ahol X jelentése a fent megadott, reagáltatunk. A reakciót előnyösen vizes oldatban 4,5-10 pH, előnyösen 5-8,5 pH értéken, célszerűen 0-65 ’C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, 1-48 óra alatt, előnyösen 6-24 óra alatt folytatjuk le. X jelentése előnyösen brómatom és a pH szabályozását gyenge bázis, például nátrium-acetát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenléte révén érjük el. A reakciót előnyösen 10-50 térfogat% vízzel elegyedő társ-oldószer, például aceton jelenlétében folytatjuk le.
A gyenge bázis és a 2-halo-acetaldehid vizes oldatához hozzáadjuk a (XIII) általános képletű halo-enamint, valamint előnyösen a vízzel elegyedő társ-oldószert. A reakcióelegyet ezután megfelelő ideig keverjük és a kapott (XVI) általános képletű N-(2-halo-etil)-pirrolt szűréssel izoláljuk. A 2-halo-acetaldehid a kereskedelemben kapható vagy bármely kívánt úton előállítható. Az előnyös 2-bróm-acetaldehid esetében valamely 2-bróm-acetaldehid-di(rövidszénláncú)alkil-acetált, (rövidszénláncú)alkil-( 1,2-dibrőtn-etil)-étert, 1,2-dibróm-etil-acetátot, stb. savasan hidrolizálunk és a kapott 2-brőm-acetaldehid vizes oldatához adjuk a gyenge bázist.
Előnyösen alkalmazzuk a Π. változat 2. lépése szerinti reakciót, amikor is általában a halo-enamint az oldószerben feloldjuk és 1-2 ekvivalens, előnyösen
1,1-1,5 ekvivalens erős bázist adunk hozzá szilárd alakban. Amennyiben a bázis az oldószerben nem oldódik, akkor egy fázis-transzfer-katalizátort, például tetraalkil-ammónium-halogenidet vagy hasonlókat adhatunk a reakcióelegyhez a reakció minél nagyobb mértékű végbemenetelének elősegítésére. A reakciót előnyösen 15-35 ’C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten, 1-30 óra hosszat folytatjuk le. A kapott (XVII) általános képletű ciklikus enamint például az oldat vizes extrakciójával izolálhatjuk és golyós-csöves desztillációval és/vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. Az E és Z izomereket kívánt esetben elkülöníthetjük, azonban erre nincs szükség, mivel a 3. lépésben mindkettő reakcióba lép. X jelentése előnyösen brómatom, bázisként és oldószerként előnyösen nátrium-hidroxid diklór-metános, nátrium-hidroxid tetrahidrofurános vagy dimetil-szulfoxidos, nátrium-hidrid tetrahidrofurános oldatát és hasonlókat használunk.
AΙΠ. változat 2. lépését, vagyis a (XV) általános képletű mezil-enaminok ciklizálását a fentiekhez hasonló módon folytatjuk le, azonban általában több bázist, így például a mezil-enaminra számítva egészen 6 ekvivalens mennyiségű bázist alkalmazunk és a reakciót erőteljesebb körülmények között, így magasabb hőmérsékleten, például a visszafolyatás hőmérsékletén és hosszabb idő alatt folytatjuk le. A bázis és oldószer elegyeként előnyösen vizes nátrium-hidroxid-oldat és diklór-metán elegyét alkalmazzuk fázis-transzfer katalizátor jelenlétében.
Végül a 3. lépésben az I. változatban valamely (XVI) általános képletű N-(2-halo-etil)-piiTolt 1-2 ekvivalens, előnyösen 1,1-1,5 ekvivalens erős bázis aprotikus, poláros oldószerrel készített oldatával ciklizálunk. Az eljárás során a diésztert az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű dikarbonsavvá elszappanosíthatjuk. A szappanosítást előnyösen a ciklizáciős reakció oldószerében folytathatjuk le.
X jelentése előnyösen klór- vagy brómatom. Erős bázisként előnyösen egy lítiumatommal térben gátolt amin, például lítium-di(izopropil)-amin vagy lítiumbisz-(trimetil-szilil)-amin szolgálhat és oldószeiként célszerű tetrahidrofuránt alkalmazni. Amennyiben erős bázisként és oldószerelegyként például a nátrium-hidroxid és dimetil-szulfoxid vagy a kálium-metoxid és metanol elegyét alkalmaznánk, különösen ez utóbbiban jelentős mennyiségű N-vinil-piirol-szennyeződés keletkezhet. Az N-(2-jód-etil)-pirrolnak nátrium-hidrid dimetil-formamiddal készített oldatában lefolytatott ciklizálási reakciója például a 4 089 969 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert.
A találmányunk értelmében az a) eljárás szerint a (XVI) általános képletű vegyületeket aprotikus, poláros oldószerben oldjuk és lassan, például 1-24 óra alatt, előnyösen 2-8 óra alatt -10-35 ’C-on, például szobahőmérsékleten adjunk hozzá a térben gátolt amin oldatát, majd a kapott oldatot keverjük, hogy a (ΧΠ) általános képletű pirrolo-pirrol-diészterek keletkezését elősegítsük. A reakciót az X helyén brómatomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületek esetén előnyösen 0-10 ’C-on és az X helyén klóratomot tartalmazó vegyületek esetén előnyösen 15-30 ’C-on folytatjuk le, amennyiben az erős bázis lítium-di(izopropil)-amin. A (XII) általános képletű vegyületeket az oldószer eltávolításával az oldatból 5
HU 200606 Β nyerhetjük ki, tisztításukat pedig szokásos szerves kémiai módszerekkel végezhetjük, vagy még általánosabban közvetlenül az R helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő (XII) általános képletű dikarbonsavakká alakíthatjuk át.
A b) eljárás szerint azaz a II. változat 3. lépésében a pirrolo-pirrol-vegyület pirrol-gyűrűjét valamely (XVII) általános képletű ciklikus enamin és valamely (XX) általános képletű 2-halo-acetaldehid (ebben a képletben X jelentése a korábbiakban megadottal egyezik) reakciójával alakítjuk ki. A reakciót vizes oldatban, célszerűen 4,5-10, előnyösen 5-8,5 pH-értéken folytatjuk le. A ciklizációs reakciót előnyösen 15-35 ’C-on, még előnyösebben szobahőmérsékleten,
1-10 óra hosszat, előnyösen 2-5 óra hosszat végezzük. Az X jelentése előnyösen brómatom és a pH-szabályozását előnyösen egy gyenge bázis, például nátrium-acetát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétével érjük el. Az eljárást előnyösen 10-50 térfogat% vízzel elegyedő társ-oldószer, például metanol jelenlétében folytatjuk le.
Rendszerint a (XVII) általános képletű ciklikus enamint adjuk a 2-halo-acetaldehid és egy gyenge bázis vizes oldatához, miközben előnyösen egy vízzel elegyedő társ-oldószert is hozzáadunk. Az elegyet megfelelő ideig keverjük, majd a kapott (XII) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből például az oldószer elpárologtatásával elkülöníthetjük és kívánt esetben tisztítjuk. A 2-halo-acetaldehidet a kereskedelemből megvásárolhatjuk vagy bármilyen kívánt úton előállíthatjuk. Az előnyös 2-bróm-acetaldehidet például úgy állítjuk elő, hogy valamilyen 2-bróm-acetaIdehid-di(rövidszénláncú alkilj-acetált, egy (rövidszénláncú)alkil-( 1,2-dibróm-etil)-étert, 1,2-dibróm-etil-acetátot, stb, savasan hidrolizálunk, így valamennyi esetben a 2-bróm-acetaldehid vizes oldatát kapjuk.
Amennyiben az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű dikarbonsavakat kívánjuk előállítani, akkor a diésztereket szokásos kémiai módszerekkel elszappanosíthatjuk, így például az észtercsoportokat egy erős bázissal történő reakció útján eltávolítjuk és a dikarbonsav-képződést egy sav hozzáadásával elősegítjük. A diésztert egy alkálifémhidroxid vagy -karbonát vizes oldatában, például nátrium-hidroxid-oldatban, amely vízzel elegyedő társoldószert, például metanolt is tartalmazhat, feloldjuk és szobahőmérséklet és a visszafolyás hőmérséklete közötti hőmérsékleten 30 perc - 24 óra hosszat, előnyösen 1-4 óra hosszat állni hagyjuk. A lehűtött oldatot ezután egy erős sav vizes oldatával, például 35 %-os vizes sósavval megsavanyítjuk, majd a kivált dikarbonsav-csapadékot szűréssel eltávolíthatjuk. A dikarbonsavat szokásos módszerekkel, célszerűen vizes oldatból történő átkristályositás útján tisztíthatjuk. Az elszappanosítási az elkülönített anyagon is lefolytathatjuk, de a fent ismertetett ciklizációs reakció során keletkezett oldatban is elvégezhető. így például az oldathoz vizet adhatunk, az aprotikus, poláros oldószert desztillációval részlegesen eltávolíthatjuk és egy erős bázist, például nátrium-hidroxidot adhatunk közvetlenül a kapott pirrolo-pirrol -diészter oldatához, majd kívánt vagy szükséges esetben az oldószert részlegesen eltávolítjuk és egy erős sav vizes oldatát, például 35 %-os sósavat adunk hozzá. A dikarbonsav-csapadék az oldatból kiválik és szűréssel eltávo6 lítható. A dikarbonsavat szokásos kémiai módszerekkel, célszerűen a vizes oldatból történő átkristályosítással tisztíthatjuk.
A találmány szerinti eljárásnak, valamint a kiindulási vegyületek előállítási eljárásának gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példát szemléltetik.
1. példa
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása - I. eljárásváltozat, 1. lépés
A) 12,35 g (60 mmól) 2-bróm-etil-amin-hidro-bromidot szobahőmérsékleten (20 ’C-on), keverés közben 30 ml vízben oldunk, majd 10,0 g (57 mmól) aceton-dikarbonsav-dimetil-észtert adunk hozzá. 5-10 perc elteltével 14,35 g (175 mmól) szilárd, vízmentes nátrium-acetátot adunk hozzá és a keverést folytatjuk. Mintegy 80 perc múlva megkezdődik a 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetiI-észter kicsapódása, az oldatot szobahőmérsékleten 17 óra hosszat keverjük. Ezt követően a sűrű szuszpenziót 20 ml hideg vízzel hígítjuk, 30 percig 0-5 ’C-on tartjuk, majd szüljük, a csapadékot 50 ml 0-5 ’C-os hideg vízzel mossuk és súlyállandóságig szárítjuk. Termékként 13,9 g 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Hozam: 86 %. O.p.: 71-72 ’C.
NMR (CDCI3): δ: 8,80 (IH, széles s); 4,60 (IH, s); 3,85 (3H, s); 3,77 (3H, s); 3,35-3,72 (4H, széles m); 3,25 (2H, s).
B) A 2-bróm-etil-amin-hidro-bromid helyett 7,0 g (60 mmól) 2-klór-etil-amin-hidro-klorid alkalmazásával az A) szakasz szerinti eljárással 10,8 g 3-(2-klóretil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk fehér, szilárd anyag alakjában. Hozam: 80 %. O.p.: 75-76 ’C.
NMR (CDClí): δ: 8,80 (IH, széles s); 4,60 (IH, s); 3,75 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,60 (4H, m); 3,27 (2H, s).
C) E példa A) vagy B) szakasza szerint járunk el, azonban az aceton-dikarbonsav-dimetil-észíer helyett az alábbi kiindulási vegyületeket alkalmazzuk:
aceton-dikarbonsav-dietil-észtert, aceton-dikarbonsav-dipropil-észtert, aceton-dikarbonsav-di(izopropil)-észtert, vagy aceton-dikarbonsav-di(t.butil)-észtert, így az alábbi termékeket kapjuk:
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dietil-észtert,
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dipropil-észtert,
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di (izopropil)-észtert,
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(t.
butil)-észtert,
3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dietil-észtert,
3-(2-kIór-etiI-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dipropil-észtert,
3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(izopropil)-észtert,
3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(t.butil)-észtert.
HU 200606 Β
2. példa
3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dime· til-észter előállítása - Π. eljárásváltozat, 1. lépés
A) 196,1 g (1,13 mól) aceton-dikarbonsav-dimetil-észteit egy keverőiudat tartalmazó és hőmérővel, a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott víz-extrahálóval és egy adagolótölcsérrel ellátott 3 literes, háromnyakú lombikba teszünk, majd a lombikot nitrogéngázzal átöblítjük. A víz-extrahálót megtöltjük diklór- metánnal és 800 ml diklór-metánt adunk a lombikba. Az adagolótölcséren keresztül 10 percig 68,8 g (1,13 mól) amino-etanolt csepegtetünk a lombikba és az elegyet 30 *C-ra melegítjük, majd visszafolyatás közben 24 óra hosszat forraljuk. Ezt követőén a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint nagyon kevés dikarboxilát marad vissza és a víz-extraktorban 20 ml víz gyűlik össze.
A 3-(2-hidroxi-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsavdimetil-észter oldatát 0 *C-ra hűtjük és egy adagban
170,6 g, 235 ml (1,69 mól) trietil-amint adunk hozzá. Ezután 3,75 óra alatt 168,8 g (1,47 mól) metánszulfonil-kloridot csepegtetünk a tölcséren keresztül a lombikba, a hőmérséklet közben 5-7 *C-ra emelkedik. A közép-sárga színű szuszpenzió az utolsó 10 ml metánszulfonil-kloríd hozzáadásakor narancsos-sárgára sötétedik. Az elegyet 0 *C-on további 2 óra hosszat keverjük és 250 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist négyszer 500 ml vízzel, majd 250 ml só-oldattal mossuk, majd éjszakán át vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Szűrés után az oldószert rotációs bepárlóval csökkentett nyomáson, 50 *C-on elpárologtatjuk. Termékként 310,0 g 3-(2-metánszulfoniloxi-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észteit kapunk piros olaj alakjában. Hozam: 93 %. A mezil-enamint szükséges vagy kívánt esetben tisztíthatjuk és haloenaminná alakíthatjuk át az alábbi módszer szerint, vagy pedig a ΙΠ. változat 2. lépése szerint közvetlenül felhasználhatjuk.
156,3 g (529 mmól) 3-(2-metánszulfoniloxi-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert egy 2 literes, háromnyakú, mechanikai keverővei, hőmérővel és a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott kondenzálőedénnyel ellátott lombikba teszünk. 750 ml diklór-metánt adunk a lombikba és mindaddig keverjük, amíg a mezilát tökéletesen fel nem oldódik, majd 69,0 g (794 mmól) vízmentes lítium-bromidot adunk hozzá és az elegyet 35 ’C-on 19 óra hosszat keverjük. Ezt követően az elegyet 0 ’C-ra lehűtjük, 250 ml vizet adunk hozzá, 5 percig keverjük és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist háromszor 250 ml vízzel, majd 150 ml sóoldattal mossuk és 15 percig vízmentes kálium-karbonáttal szárítjuk. Az oldószert rotációs desztillálóval csökkentett nyomáson 50 ’C-on lepároljuk, így 128,4 g nyers 3-(2-bróm-etil-amino)--2-pentén-dikarbonsavdimetil-észtert kapunk sárga olaj alakjában, amely gyorsan sárga anyaggá szilárdul. A nyers terméket ötször 750 ml fonó hexánnal extrahálva és hexánból átkristályosítva tisztítjuk és a maradék extrahálása és átkristályosítása után termékként összesen 90,8 g 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén—dikarbonsav-dimetil-ész tért kapunk fehér tűkristályok alakjában. Hozam: 61,2 %. Az NMR spektrum (CDCb) szerint a Z/E izomerek aránya 19:1 és a CDCI3 oldat 3 nappal későbbi újramérésekor a Z/E izomerek aránya 4:1 volt. A két izomert nem különítettük el.
B) A 2. példa A) szakasza szerinti eljárással, azonban lítium-bromid helyett nátrium-jodid, a diklór-metán helyett pedig aceton vagy acetonitril alkalmazásával világosbarna olajos 3-(2-jód-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk, amely szokásos módszerekkel tisztítható.
C) A 2. példa A) eljárása szerint, azonban a lítium-bromid helyett lítium-klorid alkalmazásával 3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert állítunk elő.
D) A 2. példa A)-C) szakaszai szerinti eljárásokhoz hasonlóan, de más aceton-dikarbonsav-di(rövidszénIáncú)-alkil-észterek alkalmazásával a megfelelő 3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észtereket kapjuk.
3. példa
N-(2-bróm-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter előállítása - I. eljárásváltozat, 2. lépés
A) 42,2 g (214 mmól) 2-bróm-acetaldehid-dietil-acetált egy 100 ml-es, háromnyakú, mechanikai keverővei, a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott kondenzedénnyel és hőmérővel ellátott lombikba teszünk. Ezután 4,0 ml (36 mmól) bróm-hidrogén-sav 16 ml vízzel készített 9 mólos oldatát adjuk hozzá és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatva forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, így a 2-bróm-acetaldehid oldatát kapjuk.
41,0 g (500 mmól) nátrium-acetátot adunk a 2-bróm-acetaldehid oldatához és 5 percig forraljuk, ekkor az oldat pH-ja 6. A lombikot hideg csapvizes fürdőbe tesszük és 20,0 g (71 mmól) 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert, majd 40 ml izopropanolt adunk hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten, 25 ’C-on keverjük. Mintegy 35 perc alatt a szilárd anyag teljesen feloldódik és 90 perc múlva megkezdődik a csapadék képződése. A keverést szobahőmérsékleten 20 óra hosszat folytatjuk, majd az oldatot 0 ’C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, ezután durva üvegszűrőn szűrjük. A csapadékot 400 ml jéghideg vízzel és 150 ml jéghideg izopropanollal mossuk. Termékként 15,7 g nyers, sárgásbarna, szilárd N-(2-bróm-etil)-3-metoxikarboníl-2-pirrol-ecetsav-metil-észtert kapunk. Hozam: 72 %. Op.: 129-130,5 ’C.
NMR (CDCI3: δ: 6,58 (2H, q); 4,20 (2H, tr);
4,10 (2H, s); 3,75 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,50 (2H, tr).
B) 20,9 g (106 mmól) 2-bróm-acetaldehid-dietil-acetált egy 100 ml-es, háromnyakú, keverőrúddal, kondenzedénnyel és hőmérővel ellátott lombikba teszünk, majd 17,7 g (106 mmól) bróm-hidrogénsav 54 ml vízzel készített 48,5 %-os oldatát adjuk hozzá és az elegyet 40 ’C-on 3 óra hosszat keverjük, ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml hexánnal extraháljuk, így 2-bróm-acetaldehid-oldatot kapunk.
Az oldatot 1 óra hosszat tartó keverés közben, 0 ’C-on 17,8 g (212 mmól) nátrium-acetát 15 ml vízzel készített sűrű szuszpenziójához adjuk, majd további 10 percig keverjük. Ezt követően 20,0 g (85 mmól)
3-(2-klór-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert adunk hozzá, majd 50 ml acetont és hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre melegedni, majd 20 óra hosszat keverjük. A kapott sűrű szuszpenziót 0 ’C-ra hűtjük és 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten
HU 200606 Β tartjuk, utána durva üvegszűrőn szűrjük. A kivált csapadékot 300 ml vízzel mossuk és szárítjuk. 19,9 g fehér kristályos alakú N-(2-klór-etil)-3-metoxikarbonil-2-pinrol-ecetsav-metil-észtert kapunk. Hozam: 90 %. Op.: 110-111 ’C.
NMR (CDCb): 8: 6,65 (2H, q); 4,25 (2H, tr); 4,18 (2H, s); 3,82 (3H, s); 3,75 (2H, tr); 3,73 (3H, s).
C) E példa A) vagy B) szakaszai szerinti eljárásokkal, de a 2-bróm-acetaldehid-dietil-acetál helyett
2- klór-acetaldehid-dietil-acetál alkalmazásával az alábbi termékeket állítjuk elő:
N-(2-bróm-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter,
N-(2-klór-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter.
D) E példa A)-C) szakaszaiban ismertetett eljárások szerint, de a megfelelő vegyületek helyett más
3- (2-halo-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterek, például 3-(2-jód-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter vagy 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dietil-észter, stb. alkalmazásával más N-(2-halo-etil)-3-alkoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-alkil-észtereket, így például N-(2-jód-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észtert, N-(2-bróm-etil)-3-etoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-etil-észtert, stb. állítunk elő.
4. példa
3-metoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-karbonsav-metil-észter előállítása - II. eljárásváltozat, 2. lépés
A) 5,00 g (17,8 mmól) 3-(2-bróm-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert egy keverőrudat tartalmazó 100 ml-es lombikba teszünk, majd 50 ml diklór-metánt adunk hozzá és az elegyet addig keverjük, amíg a teljes oldódás meg nem történik. Ezután 1,92 g (35,5 mmól) nátrium-metoxidot adagolunk hozzá 18 perc alatt, miközben hő fejlődik.
A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten 23 óra hosszat keverjük, majd négyszer 50 ml vízzel és 50 ml só-oldattal extraháljuk, utána vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer rotációs elpárologtatása után 2,27 g halványsárga szilárd terméket kapunk, amelyet vékonyrétegkromatográfiásan három komponensre választunk szét. A legnagyobb mennyiségben kapott terméket hexánból átkristályosítjuk, így kristályos (Z)-3-metoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-ecetsav-metil-észtert kapunk.
Op.: 84-85 ’C.
NMR (CDC13): δ: 7,8-8,0 (IH, széles s); 4,70 (IH, d, J=0,67 Hz); 3,75 (3H, s); 3,64 (3H, s);
3,5-3,8 (3H, m); 2,1-2,5 (2H, m).
Kisebb mennyiségben olajos termékként (E)-3-metoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-ecetsav-metil-észtert izoláltunk.
NMR (CDCI3): δ: 7,8-8,0 (IH, széles s); 4,64 (IH, s); 4,08 (IH, d, J=ll Hz); 3,77 (3H, s); 3,65 (3H, s); 3,55 (IH, d, J=U Hz); 3,5-3,9 (IH, m); 2,0-2,4 (2H, m).
Nagyon kis mennyiségben olajos termékként 3-(1 -aziridinil)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert izoláltunk.
B) 4,71 (20 mmól) 3-(2-kIór-etiI-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter 50 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 1,62 g (30 8 mmól) nátrium-metoxidot adunk négy egyenlő részletben 45 perc alatt. A reakcióelegyet, amely kicsit sárgás színűvé változik és csapadék válik ki benne, 27 óra hosszat keverjük, majd e példa A) szakaszában ismertetett módon feldolgozzuk, 2,8 g sárga olajos terméket kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás és NMR meghatározás szerint (Z)- és (E)-3-metoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-ecetsav-metil-észter.
C) 3,3 g (10 mmól) 3-(2-jód-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter 20 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,32 g (1 mmól) tetrabutil-ammónium-bromidot és 0,41 g (10,3 mmól) nátrium-hidroxid szemcséket adunk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 5,5 óra hosszat keverjük. Ezután 30 ml diklór-metánt és 20 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 5 percig keverjük, ennek során egy világosbarna felső vizes fázis és egy halványsárga alsó szerves fázis keletkezik. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer 20 ml diklór-metánnal mossuk. A mosás utáni oldatokat egyesítjük a szerves fázissal és az így kapott elegyet kétszer 20 ml vízzel és 20 ml só-oldattal mossuk, majd az oldószert rotációs desztillálással elpárologtatjuk. Ilyen módon
1,8 g világosbarna olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Hozam: 90 %. Vékonyrétegkromatográfiás és NMR meghatározás szerint nagy és kis mennyiségű (Z)- illetve (E)-3-metoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-ecetsav-metil-észter, valamint nagyon kis mennyiségű 3-(vinil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észter keletkezik.
D) Hasonlóképpen, más 3-(2-halo-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterek és kívánt esetben más erős bázisok és/vagy aprotikus poláros oldószerek alkalmazásával, a jelen példa A)-C) szakaszai szerinti eljárással más 3-(rövidszénláncú)alkoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-ecetsav- (rövidszénláncújalkil-észtereket állítunk elő.
Ε) III. eljárásváltozat
Nitrogénnel átöblített, 1 literes, háromnyakú, keverőrudat tartalmazó és a visszafolyató hűtőhöz csatlakoztatott kondenzedénnyel felszerelt lombikba 32,0 (800 mmól) nátrium-hidroxidot és 32,0 ml vizet adunk, majd az elegyet addig keverjük, amíg a teljes oldódás be nem következik.
Ezután 640 ml diklór-metánt, majd 40,12 g (136 mmól) 3-(2-metánszulfoniloxi-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-dimetil-észtert és 6,57 g (20 mmól) tetrabutil-ammónium-bromidot teszünk lombikba. A reakcióelegyet 7 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, ekkorra vékonyrétegkromatográfiás meghatározással a kiindulási mezil-enaminnak kis mennyisége mutatható ki. A reakcióelegyet ezért további 14 óra hosszat keverjük, amikor is a vékonyrétegkromatográftás meghatározás már semmilyen mezil-amin maradékot nem mutat ki. Ezt követően az elegyet háromszor 200 ml vízzel és 200 ml só-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, sárga színű oldatot kapunk. Az oldószert csökkentett nyomáson rotációsán elpárologtatjuk, így piros színű folyadékot kapunk, ezt golyós-csöves desztilláló készülékben 0,3 Hgmm nyomáson, 50-55 'C-on desztilláljuk. Tiszta, színtelen olaj alakjában 19,74 g (Z)és (E)-3-metoxikarbonil-2-pirrolidíniIidén-ecetsav-metil-észtert kapunk. Hozam: 72,9 %, desztillálva.
HU 200606 Β
F) Más 3-(2-meziloxi-etil-amino)-2-pentén-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterek és kívánt esetben más erős bázisok és/vagy aprotikus, poláros oldószerek alkalmazásával a jelen példa E) szakasza szerinti eljárással más 3-(rövidszénláncú)alkoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-ecetsav-(rövidszénláncú)alkil-észtereket állítunk elő.
5. példa
1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dimetil-észter és l,2-dihidro-3//-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsav előállítása - 3. lépés (a) eljárás)
A) I. eljárásváltozat ml (98 mmól) n-butil-lítium 1,3 mólos hexános oldatát nitrogén-atmoszférában lassan -5-0 ’C-on, keverés közben 10 g (13,8 ml, 98 mmól) di(izopropil)-amin 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A kapott oldatot adagolótölcsérbe töltjük és nitrogén-áramban 0-5 ’C-on, keverés közben 20 g (66 mmól) N-(2-bróm-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készített süni szuszpenziójához adjuk. Csekély mértékű melegedés észlelhető és a lítium-di(izopropil)-amin-oldat kétharmadának hozzáadása után az oldódás tökéletesen végbemegy. A kapott oldatot 10 ’C-ra történő melegítés közben 2 óra hosszat keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, miközben kevés hő fejlődik. Az oldószereket atmoszférikus desztillációval eltávolítjuk: 240 ml-t összegyűjtünk, az edény hőmérséklete 80 ’C, az 1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dimetil-észter oldódásának elősegítésére. A diésztert ennél a pontnál izolálhatjuk oly módon, hogy a reakciót víz hozzáadásával megszakítjuk és szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A tisztítás szokásos módszerekkel történik: op.: 76-77,5 ’C. Eljárhatunk úgy is, hogy a diésztert az oldatból nem izoláljuk, hanem a megfelelő karbonsavvá elszappanosítjuk.
Az edényben lévő, előző szakasz szerinti oldatot 50 ’C-ra lehűtjük és 6,0 g (150 mmól) nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Ezután a metanolt atmoszférikus nyomáson 97 C-os edény-hőmérséklet mellett eltávolítjuk. A visszamaradt oldatot 5 ’C-ra hűtjük és 18 ml (216 mmól) 12 mólos sósav-oldattal megsavanyítjuk, miközben a hőmérséklet 15 ’C-ra emelkedik. A kapott elegyet 5 ’C-ra hűtjük, szűrjük és a csapadékot 50 ml hideg vízzel mossuk. Szárítás után 11,4 g nyers 1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsavat kapunk, op.: 195,5-197 ’C (bomlik). A nyers termék a meghatározás szerint 91,4 % l,2-dihidro-3//-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsavat és 7,0 % N-vinil-3karboxi-2-pirrol-ecetsavat tartalmaz.
Β) I. eljárásváltozat
295,5 ml n-butil-lítium (0,77 mól) hexánnal készített 2,6 mólos oldatát 0-3 ’C-on, keverés közben
78,9 g (0,78 mól, 109,3 ml) di(izopropil)-amin 200 ml frissen desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. A kapott oldatot adagolótölcsérbe töltjük és szobahőmérséketen, keverés közben 150,0 g (0,58 mól) N-(2-klór-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter 750 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. Az adagolást 4 óra hosszat folytatjuk és a hőmérsékletet 23-27 ’C-on tartjuk. A kapott oldatot 16 óra hosszat keverjük, majd 10 percig 500 ml vízzel hígítjuk, miközben kevés hő fejlődik. Az oldószereket atmoszférikus desztillációval eltávolítjuk, amíg az edény a 75 ’C-ot el nem éri. A visszamaradt oldatot 50 ’C-ra hűtjük és 53,0 g (1,33 mól) nátrium-hidroxidot adunk hozzá, a metanolt atmoszférikus desztillációval eltávolítjuk, amíg az edény hőmérséklete a 95 ’C-ot el nem éri. Összesen 1370 ml oldószert gyűjtünk össze. Az edényben lévő oldatot -3-0 ’C-ra hűtjük, és 180 ml (216 mmól) 12 mólos sósav-oldattal megsavanyítjuk, miközben a hőmérséklet 18 ’C-ra emelkedik. A kapott elegyet -3-0 ’C-ra hűtjük, 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük és a csapadékot 300 ml jéghideg vízzel mossuk. Szárítás után 107,8 g nyers l,2-dihidro-3//-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsavat kapunk. A nyers termék a meghatározás szerint 96,6 % l,2-dihidro-3//-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsavat tartalmaz.
C) I. eljárásváltozat
A jelen példa A) és B) szakasza szerinti eljárással, de az N-(2-bróm-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter vagy az N-(2-klór-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter helyett az
N-(2-jód-etil)-3-metoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-metil-észter,
N-(2-klór-etil)-3-etoxikarbonil-2-pirrol-ecetsav-etil-észter és hasonló
N-(halo-etil)-3-[(rövidszénláncú)alkoxi-karbonil]-2-pirrol-ecetsav-(rövidszénláncú)alkil-észterek alkalmazásával az alábbi termékeket állítjuk elő:
1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dimetil-észter vagy l,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav,
1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dietil-észter vagy l,2-dihidro-3//-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsav és hasonló
1.2- dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterek vagy 1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsavak.
D) Π. eljárásváltozat (b) eljárás)
1,70 g (10 mmól) 2-bróm-acetaldehid-dimetil-acetál, 0,25 ml (2 mmól) 48,5 %-os sósav-oldat és 2,5 ml víz elegyét 75 percig visszafolyatva forraljuk, így
2-bróm-acetaldehid-oldatot kapunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 0,50 g nátrium-acetátot adunk hozzá. A kapott oldatot 3 óra alatt, keverés közben 1,00 g (5 mmól) 3-metoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-ecetsav-metil-észter, 3,10 g nátrium-acetát és 2 ml víz 10 ml metanollal készített elegyéhez adjuk. Az elegyet további egy óra hosszat keverjük, majd az oldószerek zömét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot kétszer 25 ml vizes nátriumhidrogén-karbonáttal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szántjuk. Az oldószer elpárologtatósa után 1,26 g
1,2-dihidro-3//-pirroIo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk.
Ε) II. eljárásváltozat
A 2-bróm-acetaldehid-dietil-acetál helyett 2-klór— dietil-acetál alkalmazásával a jelen példa D) szakasza szerinti eljárással az alábbi terméket állítjuk elő:
1.2- dihidro-3//-pirrol[ 1,2-a]piirol-l ,7-dikarbonsav-dimetil-észter.
HU 200606 Β
F) Π. eljárásváltozat
Hasonlóképpen, más 3-((rövidszénláncú)alkoxi-karbonil]-2-pirrolidinilidén-ecetsav-(rövidszénláncú)alkil-észterek, például
3-etoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-ecetsav-e tilészter,
3-propoxikarbonil-2-pirrolidinilidén-ecetsav-(n-propilj-észter stb. alkalmazásával a jelen példa D) és E) szakaszai szerinti eljárásokkal más 1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-di(rövidszénláncújalkil-észtereket állítunk elő, például az alábbiakat:
1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dietil-észter,
1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-di(n-propil)-észter, stb.
6. példa
1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav előállítása
A) 1,26 g (5 mmól) l,2-dihidro-3//-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsav-dimetil-észter és 1,00 g (25 mmól) nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készített elegyét egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot 0 °C-ra hútjük és 12 mólos sósav-oldattal pH=l-ig savanyítjuk. Szűrés és szárítás után 0,70 g l,2-dihidro-3//-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsavat kapunk; hozam: 71,4 %.
B) A jelen példa A) szakasza szerinti eljárással, az 1,2-dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dimetil-észter helyett
1.2- dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dietil-észter és hasonló
1.2- dihidro-3tf-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-di(rövidszénláncú)alkil-észterek alkalmazásával állítjuk elő az
1.2- dihidro-3//-pirrolo[ 1,2-a]pinrol-1,7-dikarbonsavat.
Claims (4)
1. Eljárás a (XII) általános képletű dikaibonsav-alkilészterek - ebben a képletben a két R szubsztituens jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport - és a megfelelő, a két R1 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (Π) általános képletű szabad dikarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (XVI) általános képletű vegyületet, ahol
R jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom, aprotikus, szerves oldószerben egy térben gátolt aminnal ciklizálunk; vagy
b) valamely (XVII) általános képletű vegyületet
- ahol R jelentése egyezik a fent megadottal vizes oldatban valamely (XX) általános képletű 2halo-acetaldehiddel, ahol
X jelentése halogénatom, reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott (ΧΠ) általános képletű dikarbonsav-észtert a megfelelő, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Π) általános képletű dikarbonsavvá elszappanosítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás a mindkét R helyén metilcsoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy mindkét R helyén metilcsoportot és az X helyén bróm- vagy Úóratomot tartalmazó (XVI) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk az 1. igénypont szerinti eljárásban.
3. Az l. igénypont szerinti b) eljárás a mindkét R helyén metilcsoportot tartalmazó (ΧΠ) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy mindkét R helyén metilcsoportot tartalmazó (XVII) általános képletű vegyületet és az X helyén bróm- vagy klóratomot tartalmazó (XX) általános képletű vegyületet alkalmazunk az 1. igénypont szerinti b) eljárásban.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (XX) általános képletű kiindulási vegyületként a di(rövidszénláncú)alkil-acetáljából savas hidrolízissel előállított 2-bróm-acetaldehidet alkalmazzuk az eljárásban.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU901266A HU213614B (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing 5-aroyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo [1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acides and their alkylesters |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/003,162 US4835288A (en) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
US07/003,104 US4849526A (en) | 1987-01-14 | 1987-01-14 | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU200606B true HU200606B (en) | 1990-07-28 |
Family
ID=26671322
Family Applications (8)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU875631A HU198927B (en) | 1987-01-14 | 1987-12-14 | Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
HU88117A HU200606B (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing (+/-)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and esters thereof |
HU895356A HU203721B (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing alkyl-esters of n-(2-halogen-ethyl)-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolo-acetic acid |
HU895354A HUT51595A (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for production of 3-/2-halogene-ethil-amin/-3-penten dicarbonic acid dialkyl esthers |
HU895355A HUT52045A (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing alkyl-esters of 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinilidene-carboxylic acids |
HU895354A HU201728B (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing 3-(2-halogenethylamino)-3-pentenedicarboxylic acid-dialkyl esters |
HU895356A HUT52046A (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing alkyl-esters of n-/2-halogeno-ethyl/-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrol-acetic acid |
HU895355A HU203532B (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid-alkyl-esters |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU875631A HU198927B (en) | 1987-01-14 | 1987-12-14 | Process for producing 1-/substituted aminomethyl/-octa-hydroindolo-(2,3-a)quinolizine derivatives, pharmaceutically applicable acid addition salts thereof, as well as pharmaceutical compositions comprising same |
Family Applications After (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU895356A HU203721B (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing alkyl-esters of n-(2-halogen-ethyl)-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolo-acetic acid |
HU895354A HUT51595A (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for production of 3-/2-halogene-ethil-amin/-3-penten dicarbonic acid dialkyl esthers |
HU895355A HUT52045A (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing alkyl-esters of 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinilidene-carboxylic acids |
HU895354A HU201728B (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing 3-(2-halogenethylamino)-3-pentenedicarboxylic acid-dialkyl esters |
HU895356A HUT52046A (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing alkyl-esters of n-/2-halogeno-ethyl/-3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrol-acetic acid |
HU895355A HU203532B (en) | 1987-01-14 | 1988-01-13 | Process for producing 3-alkoxy-carbonyl-2-pyrrolidinylidene-carboxylic acid-alkyl-esters |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0275092B1 (hu) |
JP (1) | JP2665342B2 (hu) |
KR (1) | KR960001475B1 (hu) |
AU (1) | AU613334B2 (hu) |
CA (1) | CA1340404C (hu) |
DE (1) | DE3871533T2 (hu) |
DK (2) | DK174999B1 (hu) |
ES (1) | ES2041703T3 (hu) |
FI (1) | FI90344C (hu) |
GR (1) | GR3004788T3 (hu) |
HK (1) | HK39097A (hu) |
HU (8) | HU198927B (hu) |
IE (1) | IE62987B1 (hu) |
IL (1) | IL85094A (hu) |
NO (1) | NO169124C (hu) |
NZ (1) | NZ223175A (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR0140134B1 (ko) * | 1994-11-16 | 1998-06-01 | 강재헌 | 피롤리진 유도체의 제조방법 |
CN112898307A (zh) * | 2021-02-07 | 2021-06-04 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室(贵州医科大学天然产物化学重点实验室) | 一种酮咯酸杂质c及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4089969A (en) * | 1976-07-14 | 1978-05-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
JPS539789A (en) * | 1976-07-14 | 1978-01-28 | Syntex Inc | Production of 55*22floyl** * 55*22thenoyl** * 55*33 floyl** and 55*33thenoyl** 1*22dihydroo3hhpyroro * 1*22a*pyrolee11carboxylic acid derivative |
US4097579A (en) * | 1977-03-31 | 1978-06-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-(2-Pyrroyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo 1,2-a!pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof |
US4344943A (en) * | 1980-06-09 | 1982-08-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 6-Chloro- or 6-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof |
US4353829A (en) * | 1980-11-21 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for 5-aroylation of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic esters |
US4560699A (en) * | 1983-01-17 | 1985-12-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 5-(4-Vinylbenzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrole-1-carboxylic acids and derivatives thereof and use as analgesics and anti-inflammatories |
-
1987
- 1987-12-14 HU HU875631A patent/HU198927B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-13 HU HU88117A patent/HU200606B/hu unknown
- 1988-01-13 ES ES198888100390T patent/ES2041703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 AU AU10240/88A patent/AU613334B2/en not_active Expired
- 1988-01-13 NO NO880127A patent/NO169124C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 HU HU895356A patent/HU203721B/hu unknown
- 1988-01-13 HU HU895354A patent/HUT51595A/hu unknown
- 1988-01-13 HU HU895355A patent/HUT52045A/hu unknown
- 1988-01-13 DK DK198800143A patent/DK174999B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 IE IE8388A patent/IE62987B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 HU HU895354A patent/HU201728B/hu unknown
- 1988-01-13 EP EP88100390A patent/EP0275092B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 IL IL85094A patent/IL85094A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 HU HU895356A patent/HUT52046A/hu unknown
- 1988-01-13 JP JP63006757A patent/JP2665342B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 DE DE8888100390T patent/DE3871533T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 KR KR1019880000169A patent/KR960001475B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 NZ NZ223175A patent/NZ223175A/xx unknown
- 1988-01-13 FI FI880133A patent/FI90344C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-13 CA CA000556465A patent/CA1340404C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-13 HU HU895355A patent/HU203532B/hu unknown
-
1992
- 1992-06-04 GR GR920400600T patent/GR3004788T3/el unknown
-
1997
- 1997-03-27 HK HK39097A patent/HK39097A/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-27 DK DK200000691A patent/DK175516B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4347186A (en) | Process for preparing 5-aroyl 1,2-dihydro-3-H pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acids and novel intermediates therein | |
US4873340A (en) | Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
HU200606B (en) | Process for producing (+/-)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and esters thereof | |
US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
EP0284076B1 (en) | Process for preparing (+)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid and related compounds | |
US5082951A (en) | Process for preparing 5-aroyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1,1-dicarboxylates (I) and intermediates therefor | |
US4835288A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
US4458081A (en) | 5-Aroyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,1-decarboxylates | |
US4849526A (en) | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
US4937368A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
FI92488B (fi) | Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-1,7-dikarboksyylihapon ja sen di(alempi alkyyli)esterien valmistamiseksi | |
US4874872A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
WO2001098304A1 (en) | A process for preparing pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
AU2001258896A1 (en) | A process for preparing pyrazolopyrimidinone derivatives for the treatment of impotence | |
US5621115A (en) | Methods for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-A]pyrrole-1-carboxylic acids | |
HU213614B (en) | Process for producing 5-aroyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo [1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acides and their alkylesters | |
HU223138B1 (hu) | Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására | |
EP0675880B1 (en) | Quinoline disulfides as intermediates | |
US5243053A (en) | Methylene meldrum's acid precursors | |
NO174346B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-(1,2- a)- pyrrol-1-carboxylsyrer og alkylestere og salter derav | |
GB2135996A (en) | New isoxazoles and process for the preparation thereof | |
NO174583B (no) | Nye pyrrolidinderivater og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
NO173828B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1,7-dicarboxylsyre og dennes lavere dialkylestere | |
JP2002193968A (ja) | ピラゾロ[3,2−c]−1,2,4−トリアゾール化合物、1,2,4−トリアゾロ[3,4−b]チアジアジン化合物、及びその合成法 |