DE3871533T2

DE3871533T2 - Verfahren zur herstellung von (+)-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1,7-dicarboxylaten.

Info

Publication number: DE3871533T2
Application number: DE8888100390T
Authority: DE
Inventors: Michael P Fleming; Hiralal N Khatri; George C Schloemer
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1987-01-14
Filing date: 1988-01-13
Publication date: 1992-12-10
Anticipated expiration: 2008-01-14
Also published as: IE62987B1; AU613334B2; HU203721B; HU895356D0; NO880127L; FI880133A; FI880133A0; HUT52046A; NZ223175A; DK200000691A; JPS63198684A; IL85094A; HK39097A; DK175516B1; NO169124C; HU200606B; DK174999B1; HU203532B; HU201728B; IE880083L

Description

Diese Erfindung betrifft Pyrrolo[1,2-a]pyrrole und insbesondere die Synthese von 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarbonsäure und ihren Dialkylestern.
5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäuren, auch als 5-Aroyl- 1,2-dihydro-3H-pyrrolizin-1-carbonsäuren bekannt, der Formel I
und die pharmakologisch annehmbaren Salze und Ester davon sind als analgetische, entzündungshemmende und antipyretische Mittel für Säugetiere, einschließlich Menschen, nützlich. Sie sind auch Relaxantien der glatten Muskulatur. Zwei beispielhafte Verbindungen, die sich in klinischer Erprobung beim Menschen befinden, sind Ketorolac, 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure (I, Ar = C&sub6;H&sub5;), und Anirolac, 5-p-Anisoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1- carbonsäure (I, Ar = p-CH&sub3;O-C&sub6;H&sub5;), beide im US-Patent Nr. 4 089 969 an Muchowski et al. offenbart. Andere Verbindungen, worin die 5-Aroyl-Substituenten substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl, Furoyl, Thenoyl und Pyrroyl sind und worin die 6-Stellung am Pyrrolo-pyrrol-Kern gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Halogen substituiert ist, und Verwendungen davon sind ebenfalls in einer Reihe von Patenten, deren Inhaber Syntex (U.S.A.) Inc. ist, offenbart, beginnend mit dem US-Patent Nr. 4 089 969 und die US-Patente Nr. 4 087 539; 4 097 579; 4 140 698; 4 232 038; 4 344 943; 4 347 186; 4 458 081; 4 347 187; 4 454 326; 4 347 185; 4 505 927; 4 456 759; 4 353 829; 4 397 862; 4 457 941; und 4 454 151 einschließend. Die US-Patente Nr. 4 511 724 und 4 536 517, deren Inhaber Merck und Co., Inc. ist, offenbaren 5-(substituiertes Pyrrol-2-oyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäurederivate bzw. 5-(1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-2-oyl]-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäurederivate; während das US-Patent Nr. 4 533 671, dessen Inhaber ebenfalls Merck & Co., Inc. ist, 5-(1,2- Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-2-oyl)-2-pyrrolalkansäuren und Analoga offenbart.
Verschiedene Verfahren zur Herstellung dieser Pyrrolo-pyrrole sind in der Patent- und chemischen Literatur an Beispielen illustriert, und viele verlaufen durch ein gemeinsames Zwischenprodukt, 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7- dicarbonsäure (II, R = H) oder ihre Dialkylester;
deren Herstellung aus Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat, Ethanolamin und einem Halogenacetaldehyd z.B. im US-Patent Nr. 4 089 969, das hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird, offenbart ist.
Das Reaktionsschema, das in diesem Patent dargelegt ist:
schließt die Reaktion äquimolarer Mengen von Ethanolamin (III) und Dimethyl-1,3- acetondicarboxylat (IV) ein, um eine Lösung des Hydroxyenamins (V) zu bilden, die dann, vorzugsweise in situ, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (aprotische Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Dichlormethan, usw. sind beispielhaft erläutert) unter wasserfreien Bedingungen mit einem 2-Halogenacetaldehyd bei erhöhten Temperaturen behandelt wird, um das N-(2-Hydroxyethyl)pyrrol (VI) zu erzeugen. Die Verbindung (VI) wird mit Methansulfonylchlorid verestert, um das Mesylat (VII) zu erzeugen, das gegebenenfalls durch Reaktion mit Natriumiodid in das N-(2-Iodethyl)pyrrol (VIII) überführt wird. Jede der Verbindungen (VII) und (VIII) kann durch Behandlung mit Natriumhydrid in Dimethylformamid in Dimethyl- 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat (II, R = CH&sub3;) überführt werden. Das so gebildete Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat kann dann selektiv durch Verfahren, wie z.B. jenen, die in den vorstehend zitierten Patenten und im US-Patent Nr. 4 496 741 an Doherty beschrieben sind, 7-decarboxyliert und 5-aroyliert werden, um eine 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure (I) zu liefern. Ein ähnliches Verfahren, an dem die Reaktion von Ethanolamin, Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat und einem Halogenmethylalkylketon beteiligt ist, umgeht das Hydroxyenamin (V) und erzeugt das 4-Alkyl- Analogon von (VI) direkt. Diese Verbindung kann auf die gleiche Weise, wie vorstehend für die 4-unsubstituierte Verbindung beschrieben, in das Pyrrolo- pyrrol überführt werden.
Verschiedene Verfahren zur Herstellung von Pyrrolen sind in der Patent- und chemischen Literatur beispielhaft erläutert. Verfahren zur Herstellung von 5-Aroyl-N-R-pyrrol-2-essigsäure, worin R H, Niederalkyl oder Benzyl ist, und von analogen Verbindungen sind in den US-Patenten Nr. 3 752 826; 3 865 840; und 3 952 012 an Carson offenbart. Sie schließen bei den 4-Alkyl-substituierten, aber nicht bei der 4-unsubstituierten Verbindungen die Reaktion zwischen einem Niederalkylamin, einem Di(niederalkyl)-1,3-acetondicarboxylat und einem Chlormethylniederalkylketon "vorzugsweise in einem wäßrigen Medium" ein, gefolgt vom Gießen in eiskalte Salzsäure, um Verbindungen der Formel (IX) zu erzeugen, worin R, R' und R" jeweils Niederalkyl sind.
Ein ähnliches Verfahren für die 4-unsubstituierten Verbindungen (IX, R' = H) unter Verwendung von Chloracetaldehyd ist im US-Patent Nr. 4 048 191 an Carson offenbart.
Die veröffentlichte UK-Anmeldung Nr. 2 034 304 A, deren Inhaber Mallinckrodt, Inc. ist, offenbart ein Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (IX), worin R' Wasserstoff oder Alkyl sein kann, indem entweder (a) ein Zweiphasen-Reaktionsmedium einer wäßrigen Lösung des Alkylamins und eines inerten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels gebildet wird und das Dicarboxylat und Keton (oder der Aldehyd) im wesentlichen gleichzeitig hinzugefügt werden, oder (b) das Dicarboxylat und Keton, mit dem Keton im Überschuß, im wesentlichen gleichzeitig zu einem wäßrigen Alkylamin gegeben werden, Vorzugsweise werden Dicarboxylat und überschüssiges Keton zu einer Alkylamindispersion gegeben.
Ein Anzahl von Patenten, deren Inhaber Ethyl Corporation ist, einschließlich der US-Patente Nr. 4 565 878; 4 565 879; 4 374 255; 4 388 468; 4 383 117; 4 455 433 und 4 333 878, offenbaren andere Modifikationen der Carson-Synthesen. Das US-Patent Nr. 4 565 878 offenbart die Zugabe eines mit Wasser nicht mischbaren Cosolvens (eines halogenierten Kohlenwasserstoffs mit guter Löslichkeit sowohl für das Di(niederalkyl)-1,3-acetondicarboxylat als auch für das Produkt) zu der Mischung von Chlormethylniederalkylketon, Dicarboxylat und wäßrigem Niederalkylamin. Das US-Patent Nr. 4 565 789 offenbart die Verwendung eines aromatischen Kohlenwasserstoffs als Cosolvens. Das US-Patent Nr. 4 374 255 offenbart die Zugabe von "einer die Bildung von Festkörpern verhindernde Menge eines Niederalkanols" zu der Keton-/Dicarboxylat-/wäßriges Alkylamin-Mischung. Die Reaktion wird normalerweise wie in den US-Patenten Nr. 4 565 878 oder 4 565 879 in Gegenwart eines Cosolvens durchgeführt. Das US-Patent Nr. 4 388 468 offenbart ein Zweistufenverfahren, in dem (a) das Keton zu einer vorgemischten gekühlten Lösung des Alkylamins und des Dicarboxylats in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Wasser oder Mischungen davon) bei einer Temperatur von weniger als 60ºC hinzugefügt wird, gefolgt von (b) dem Erhitzen der Reaktionsmischung auf 70-100ºC. Das US-Patent Nr. 4 383 117 offenbart die Verwendung eines wasserfreien Niederalkylamins anstelle einer wässrigen Lösung und die Verwendung eines einphasigen, nicht-wäßrigen Reaktionsmediums. Das US-Patent Nr. 4 455 433 offenbart die Zugabe von "einer die Ausbeute verbessernden Menge einer Säure, die eine Dissoziationskonstante von mindestens 1,3 x 10&supmin;&sup5; bei 25ºC aufweist" zu einer Keton-/Dicarboxylat-/(vorzugweise wasserfreien) Niederalkylamin-Mischung, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel. Das US-Patent Nr. 4 333 878 offenbart die Synthese von Verbindungen der Formel (IX) durch die Reaktion eines Enamins (X)
mit einem 2-Carboxy-1-nitroalkan (XI, R* = Niederalkyl, Tolyl oder Benzyl). Das Enamin kann durch die Reaktion eines Di(niederalkyl)-1,3-acetondicarboxylats mit einem Niederalkylamin in "einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol oder Methanol", gefolgt vom Verdampfen des Lösungsmittels und Erhitzen, um das so gebildete Carbinolamin zu dem entsprechenden Enamin zu dehydratisieren, hergestellt werden.
Albert et al. offenbaren im US-Patent Nr. 4 363 918 die Synthese von Verbindungen der Formel IX, worin R Niederalkyl ist, R' Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R" H ist, durch die Reaktion von 1,3-Acetondicarbonsäure mit ClCH&sub2;COR und einem Niederalkylamin, vorzugsweise durch langsame Zugabe einer wäßrigen Lösung des Niederalkylamins zu einer wäßrigen Lösung der Säure, gefolgt von langsamer Zugabe des 1-Chlor-2-alkanons, wobei beide Zugaben vorzugsweise unter 20ºC oder niedriger vonstatten gehen.
Die veröffentlichten europäischen Anmeldungen Nr. 92 487 und 105 664, deren Anmelder Montedison S.p.A. ist, offenbaren die Herstellung von Verbindungen der Formel IX, worin R CH&sub3; ist und R" H ist und R' CH&sub3; (EP 92 487) oder H (EP 105 664) ist, durch die Reaktion von 1,3-Acetondicarbonsäure oder einem Alkalimetallsalz davon mit Methylamin und einem Halogen(keton oder aldehyd) in wäßriger Lösung, vorzugsweise durch Zugabe des Halogenketons zu einer wäßrigen Mischung des Methylamins und der Dicarbonsäure.
Die bekannten Verfahren für die Herstellung von Pyrrolo-pyrrolen erfordern große Volumina an organischen Lösungsmitteln, weisen die Tendenz auf, Teere zu produzieren, und sind schwer auf den Maßstab von Produktionsmengen zu bringen. Wir haben nun ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo-pyrrolen entdeckt, das wäßrige Lösungsmittel zu einem viel größeren Ausmaß als die früher bekannten Reaktionen verwendet und das leicht für Mengen im Produktionsmaßstab verwendet werden kann.
In einem ersten Aspekt betrifft diese Erfindung die Herstellung von 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylaten der Formel XII
worin
jedes R unabhängig H oder Niederalkyl ist, aus Di(niederalkyl)-1,3-acetondicarboxylaten.
Die Herstellung kann schematisch dargestellt werden: Stufe 1 Alternative II Stufe 1 Alternative I Stufe 2 Alternative I Stufe 2 Alternative II Stufe 2 Alternative III Stufe 3 Alternative I Stufe 3 Alternative II
worin
R wie vorstehend definiert ist;
Ms Mesyl ist; und
X Halogen ist.
In einem zweiten Aspekt betrifft diese Erfindung neue Verbindungen der Formel (XIII), (XV) und (XVII), die in dem hierin beschriebenen Verfahren als Zwischenstufen nützlich sind.
In einem anderen Aspekt betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (XIII) und (XVI).
In einem anderen Aspekt betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (XII), umfassend die weiteren Stufen von
(a) Verestern einer Verbindung der Formel (XII), in der beide Gruppen R Wasserstoff sind, um eine Verbindung der Formel (XVIII) zu bilden, in der die Gruppe R in der Stellung 1 Alkyl ist;
(b) Decarboxylieren einer Verbindung der Formel (XVIII), um eine Verbindung der Formel (XIX) zu bilden; und
(c) Aroylieren einer Verbindung der Formel (XIX) mit einem Amid oder Morpholid, um eine Verbindung der Formel (I) oder (IA) zu bilden.
worin Ar substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Pyrryl ist, und welches, falls es substituiert ist, eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Halogengruppen an irgendeiner zur Verfügung stehenden Stellung am Ring aufweisen kann, und R Wasserstoff (Formel I) oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (Formel IA) ist.
In einem anderen Aspekt betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formel (XII), weiter umfassend eine oder mehrere der Stufen:
(a) Überführen einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (I); oder (b) Überführen eines Salzes einer Verbindung der Formel (I) in die entsprechende freie Verbindung der Formel (I); oder
(c) Verestern einer Verbindung der Formel (I); oder
(d) Überführen eines Esters der Formel (IA) in die entsprechende freie Verbindung der Formel (I).
Diese Stufen können durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden:
worin R wie vorstehend definiert ist und R' substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Pyrryl ist, und welches, falls es substituiert ist, eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Halogengruppen an irgendeiner zur Verfügung stehenden Stellung am Ring aufweisen kann.

Definitionen

Falls nichts anderes aufgeführt ist, haben die folgenden in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Begriffe die unten aufgeführten Bedeutungen:
"Niederalkyl", im allgemeinen durch R (das ebenso Wasserstoff bezeichnen kann, obwohl dieser nicht "Niederalkyl" ist) bezeichnet, bezieht sich auf gerade, verzweigte oder cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Cyclopropylmethyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkyle sind Methyl, Ethyl und n-Propyl, und ein besonders bevorzugtes Niederalkyl ist Methyl. Falls mehr als ein Alkylrest in einem gegebenen Molekül anwesend ist, kann jeder unabhängig aus "Niederalkyl" ausgewählt sein, falls nichts anderes aufgeführt ist.
"Niederalkoxy", "Niederalkanol", "Niederalkylamin", "Niederalkylester" und ähnliche Begriffe beziehen sich auf Alkoxide, Alkanole, Alkylamine, Alkylester usw., in denen der (oder jeder) Alkylrest ein "Niederalkyl", wie oben definiert, ist.
"Halogen", im allgemeinen durch X bezeichnet, bezieht sich auf Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogene sind Chlor und Brom.
"Aprotisches polares Lösungsmittel" schließt organische Lösungsmittel ein, die entweder mit Wasser nicht mischbar, wie z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Chloroform usw., oder mit Wasser mischbar, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Bis(2-methoxyethyl)ether (auch als Diglyme bekannt), Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid usw., sein können. Das Lösungsmittel kann auch kleinere Anteile an aprotischen nicht-polaren Lösungsmitteln, wie z.B. Kohlenwasserstoffen, z.B. Cyclohexan, Toluol, und dergleichen, enthalten, vorausgesetzt, daß die Lösungsmitteleigenschaften im großen und ganzen durch das polare Lösungsmittel bestimmt werden.
"Schwache Base" bezieht sich auf die Alkalimetall- oder Erdalkalisalze einer schwachen Säure, z.B. Natriumacetat, Kaliumbicarbonat usw., oder auf eine Puffermischung (wie z.B. NaH&sub2;PO&sub4;/Na&sub2;HPO&sub4;), die einen ähnlichen pH ergibt.
"Starke Base" bezieht sich auf Basen, wie z.B. Alkalimetallhydroxide, Niederalkoxide, gehinderte Amine, wie z.B. Di(niederalkyl)amine und Bis(triniederalkylsilyl)amine, Hydride und dergleichen, die Alkalimetalle einschließlich Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium und Cäsium, enthalten, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliummethanolat, Natriummethanolat, Kaliumethanolat, Natriumethanolat, Natriumhydrid, Lithiumdi(isopropyl)amin, Lithiumbis(trimethylsilyl)amin usw.
"Mesyl" oder "Mesylat", durch Ms bezeichnet, bezieht sich insbesondere auf Methansulfonyl, aber es schließt andere äquivalente Alkyl- oder Arylsulfonyle, wie z.B. Ethansulfonyl, Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl und dergleichen ein.
"Aryl" oder "Ar" bezieht sich auf einen substituierten oder unsubstituierten einwertigen ungesättigten Rest, z.B. Phenyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Pyrryl, der, falls er substituiert ist, eine oder mehrere Alkyl-, Niederalkoxy- oder Halogengruppen in irgendeiner zur Verfügung stehenden Stellung am Ring aufweisen kann. Phenyl und p-Methoxyphenyl sind bevorzugt.
"Mit Wasser mischbares Cosolvens" schließt Niederalkanole, Di(niederalkyl)ketone, Tetrahydrofuran, Dioxan, Sulfolan, Dimethylformamid und dergleichen ein. Bevorzugte Cosolvenzien sind Methanol, Aceton und ähnliche C&sub1;- oder C&sub2;-Alkylalkanole und Ketone.
"Pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf von anorganischen Basen abgeleitete Salze, die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Eisen(II)-, Zink-, Kupfer-, Mangan(II)-, Aluminium-, Eisen(III)-, Mangan(III bis VII)salze und dergleichen einschließen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren organischen, nicht-toxischen Basen abgeleitet sind, schließen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie z.B. Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminoethanol, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Polyaminharze und dergleichen, ein. Besonders bevorzugte organische, nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Piperidin, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.
"Pharmazeutisch annehmbare Ester" bezieht sich auf Alkylester, die von Kohlenwasserstoffen mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind. Typische Alkylestergruppen sind z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Isoamyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Octyl, Nonyl, Isodecyl, 6-Methyldecyl und Dodecyl.

Ausgangsmaterialien und Reinigung

Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat ist im Handel erhältlich (Aldrich), ebenso wie 1,3-Acetondicarbonsäure, auch als 3-Oxopentandicarbonsäure bekannt. Andere Di(niederalkyl)-1,3-acetondicarboxylate können ohne weiteres entweder aus dem Dimethylester oder vorzugsweise aus der Disäure durch im Stand der Technik wohlbekannte Veresterungstechniken hergestellt werden. Jedoch besteht kein besonderer Vorteil in der Variation der Alkylgruppen, so daß der Dimethylester (R = CH&sub3;) bevorzugt wird.
Die Ausgangsmaterialien und die Zwischenprodukte der Formeln (XIII), (XIV), (XV) und (XVI) können, falls erwünscht, unter Verwendung herkömmlicher Techniken, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen, isoliert werden. Solche Materialien können unter Verwendung herkömmlicher Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten, charakterisiert werden.

Herstellung von Verbindungen der Formel (XIII)

In Stufe 1 wird ein Di(niederalkyl)-3-(2-halogenethylamino)-2-pentendioat ("Halogenenamin") aus einem Di(niederalkyl)-1,3-acetondicarboxylat entweder durch direkte Reaktion mit einem 2-Halogenethylaminhydrohalogenidsalz oder durch Reaktion mit 2-Hydroxyethylamin (2-Aminoethanol), gefolgt vom Ersatz der Hydroxygruppe durch ein Halogenid, hergestellt.
In Stufe 1, Alternative I (welche bevorzugt ist) wird das Di(niederalkyl)- 1,3-acetondicarboxylat mit einem 2-Halogenethylaminhydrohalogenidsalz in wäßriger Lösung behandelt. Die Lösung hat vorzugsweise einen pH zwischen 5 und 12, mehr bevorzugt zwischen 5 und 8. Typischerweise wird der pH durch Verwendung einer wäßrigen Lösung einer schwachen Base, wie z.B. Natriumacetat, als Reaktionslösungsmittel gesteuert, aber andere pH-Steuerungsverfahren können verwendet werden, falls es erwünscht ist. Die Reaktanten können gleichzeitig oder nacheinander, wie gewünscht, hinzugefügt werden, aber es ist wünschenswert, daß das 2-Halogenethylaminhydrohalogenid nicht in basische Lösung eingebracht wird, solange diese Lösung nicht bereits das Acetondicarboxylat enthält, um die Bildung von Aziridinen zu vermeiden. Typischerweise werden das 2-Halogenethylaminhydrohalogenid und Acetondicarboxylat entweder gleichzeitig oder in der aufgeführten Reihenfolge in Wasser gelöst, und eine feste schwache Base wird hinzugefügt, um die Reaktionsmischung zu erzeugen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 35ºC, mehr bevorzugt bei ungefähr Raumtemperatur, d.h. zwischen ungefähr 20 und 30ºC, über eine Zeit von vorzugsweise zwischen ungefähr 15 Minuten und 24 Stunden, mehr bevorzugt zwischen ungefähr 4 und 18 Stunden, durchgeführt. Das Zwischenprodukt Di(niederalkyl)-3-(2-halogenethylamino)-2-pentendioat ("Halogenenamin"), kristallisiert typischerweise und kann durch Filtration als Mischung der E- und Z-Isomeren isoliert werden. Jedes R ist vorzugsweise Methyl, X ist vorzugsweise Br oder Cl, und Natriumacetat wird vorzugsweise verwendet, um den pH zu steuern.
In Stufe 1, Alternative II, wird das Di(niederalkyl)-1,3-aceton-dicarboxylat mit 2-Hydroxyethylamin (2-Aminoethanol) in einem aprotischen polaren Lösungsmittel behandelt, um das Hydroxyenamin (XIV) zu erzeugen, welches dann in das Halogenenamin (XIII) über das Mesylenamin (XV) überführt wird. Die Überführung kann auf der Stufe des Mesylenamins aufhören, und das Mesylenamin kann direkt cyclisiert werden (Stufe 2, Alternative II), falls es gewünscht wird. Typischerweise wird das Dicarboxylat im Lösungsmittel gelöst, das 2-Hydroxyethylamin wird langsam zu der resultierenden Lösung hinzugefügt, und das während der Reaktion gebildete Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt. Während das Hydroxyenamin unter weniger scharfen Bedingungen gebildet werden kann (siehe z.B. US-Patent Nr. 4 089 969), ist eine wasserfreie Lösung des Hydroxyenamins für die nächste Reaktion erforderlich, und es ist deshalb bequem, die Bildung des Hydroxyenamins in einem aprotischen Medium durchzuführen. Die resultierende Lösung enthält eine Mischung der E- und Z-Isomeren des Hydroxyenamins und kann ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet werden. Wie in Stufe 1, Alternative I, ist ein bevorzugtes R Methyl. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Dichlormethan.
Die Veresterung vom Hydroxyenamin (XIV) mit Mesylchlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. eines tertiären Amins, gegebenenfalls in Gegenwart eines aprotischen polaren Lösungsmittels, findet bei einer Temperatur zwischen ungefähr -10ºC und Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen ungefähr 0 und 10ºC, statt. Bequemerweise wird das tertiäre Amin zu der Lösung aus der vorigen Reaktion, die auf die geeignete Temperatur abgekühlt worden ist, hinzugefügt, und das Mesylchlorid wird langsam zu der resultierenden Lösung über einen Zeitraum zwischen ungefähr 30 Minuten und 10 Stunden, typischerweise ungefähr 2 bis 5 Stunden, hinzugefügt. Die Lösung des resultierenden Mesylenamins (XV) wird mit Wasser gequencht, und Lösungsmittel wird aus der organischen Phase entfernt, um eine Mischung der E- und Z-Isomeren des Mesylenamins (XV) zu liefern, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion verwendet werden kann, obwohl Reinigung vorzuziehen ist, wenn das Mesylenamin direkt cyclisiert und nicht zunächst in das Halogenenamin überführt werden soll.
Das Mesylenamin (XV) wird durch Reaktion mit einem wasserfreien Alkalihalogenid, vorzugsweise einem Bromid oder Iodid, z.B. Natriumiodid, Lithiumbromid usw., in einem aprotischen polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen ungefähr Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, z.B. zwischen ungefähr 30 und 100ºC, über 1 bis 30 Stunden, z.B. zwischen 5 und 20 Stunden, in das entsprechende Halogenenamin (XIII) überführt, wobei die Zeitdauer von den Reagenzien und der Reaktionstemperatur abhängt. Das Halogenenamin (XIII) kann ohne weiteres durch Zugabe von Wasser zu der Reaktionsmischung, Waschen der organischen Phase und Entfernen des Lösungsmittels isoliert werden, um eine Mischung der E- und Z-Isomeren des Halogenenamins zu liefern, die bequem durch Umkristallisieren gereinigt werden kann.

Herstellung von Verbindungen der Formel XII

In Stufe 2 wird das Halogenenamin (XIII) oder Mesylenamin (XV) aus Stufe 1 mit einer starken Base in einem aprotischen polaren Lösungsmittel cyclisiert.
In Stufe 2 (Alternative I) wird das Halogenenamin (XIII) mit einem 2-Halogenacetaldehyd, XCH&sub2;CHO, worin X wie oben definiert ist, behandelt. Das Verfahren wird vorzugsweise in wäßriger Lösung bei einem pH zwischen 4,5 und 10, vorzugsweise zwischen 5 und 8,5, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise zwischen 0 und 65ºC, mehr bevorzugt bei ungefähr Raumtemperatur, über ungefähr 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise zwischen 6 und 24 Stunden, durchgeführt. X ist vorzugsweise Br, und die pH-Steuerung wird vorzugsweise durch die Gegenwart einer schwachen Base, z.B. Natriumacetat oder Natriumbicarbonat, in der Lösung erreicht. Das Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart von 10 bis 50 Volumenprozent eines mit Wasser mischbaren Cosolvens, wie z.B. Aceton, durchgeführt.
Zu einer wäßrigen Lösung einer schwachen Base und des 2-Halogenacetaldehyds wird das Halogenenamin (XIII) hinzugefügt. Ein mit Wasser mischbares Cosolvens wird vorzugsweise ebenso hinzugefügt. Die Mischung wird über die geeignete Zeit gerührt, und das N-(2-Halogenethyl)-pyrrol (XVI) wird durch Filtration isoliert. Der 2-Halogenacetaldehyd kann im Handel erhalten werden oder auf irgendeinem gewünschten Weg hergestellt werden. Im Fall des bevorzugten 2-Bromacetaldehyds schließen beispielhafte präparative Verfahren die saure Hydrolyse eines 2-Bromacetaldehyd-di(niederalkyl)acetals, eines Niederalkyl-1,2-dibromethylethers, 1,2- Dibromethylacetats usw. ein, was jeweils in einer wäßrigen Lösung von 2-Bromacetaldehyd resultiert, zu der die schwache Base hinzugefügt werden kann.
In Stufe 2, Alternative II (die bevorzugt wird) wird typischerweise das Halogenenamin (XIII) im Lösungsmittel gelöst, und 1 bis 2 Äquivalente, vorzugsweise 1,1 bis 1,5 Äquivalente, der starken Base werden in fester Form hinzugefügt. Falls die Base in dem Lösungsmittel nicht löslich ist, kann es wünschenswert sein, einen Phasentransferkatalysator, wie z.B. ein Tetraalkylammoniumhalogenid usw., hinzuzufügen, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu beschleunigen. Die Reaktion findet vorzugsweise zwischen ungefähr 15 und 35ºC, mehr bevorzugt bei ungefähr Raumtemperatur, über ungefähr 1 bis 30 Stunden statt. Das resultierende cyclische Enamin (XVII) kann z.B. durch Wasserextraktion der Lösung und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden, und es kann bequem durch Destillation (z.B. Kugelrohr) und/oder Umkristallisieren gereinigt werden. Die E- und Z-Isomeren können, falls erwünscht, aufgetrennt werden, aber es ist unnötig, dies durchzuführen, da sie beide in Stufe 3 reagieren. X ist vorzugsweise Br; und bevorzugte starke Basen und Lösungsmittel sind Natriummethanolat in Dichlormethan, Natriumhydroxid in Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid, Natriumhydrid in Tetrahydrofuran usw.
In Stufe 2, Alternative III (Cyclisieren des Mesylenamins (XV)), wird ein ähnliches Verfahren wie das oben beschriebene durchgeführt, aber die Mengen an verwendeter Base sind allgemein größer, z.B. bis zu 6 Äquivalenten, bezogen auf das Mesylenamin, und die Reaktionsbedingungen sind schärfer (höhere Temperaturen, z.B. bis zur Lösungsmittelrückflußtemperatur, und längere Zeiten). Eine bevorzugte Basen/Lösungsmittelkombination ist wäßriges Natriumhydroxid/Dichlormethan unter Verwendung eines Phasentransferkatalysators.
Schließlich wird in Stufe 3, Alternative I, das N-(2-Halogenethyl)pyrrol (XVI) mit ein bis zwei Äquivalenten, vorzugsweise ungefähr 1,1 bis 1,5 Äquivalenten, einer starken Base in einem aprotischen polaren Lösungsmittel cyclisiert. Das Verfahren kann weiter die Verseifung des Diesters zu der Dicarbonsäure (XII, R = H) einschließen, die bequem mit der Lösung des Diesters aus dem Cyclisierungsverfahren durchgeführt werden kann.
Ein bevorzugtes X ist Br oder Cl. Die starke Base ist vorzugsweise ein gehindertes Lithiumamin, wie z.B. Lithiumdi(isopropyl)amin oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amin; und das Lösungsmittel ist vorzugsweise Tetrahydrofuran. Andere geeignete beispielhafte starke Base/Lösungsmittelkombinationen schließen Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid und Kaliummethanolat in Methanol ein (obwohl letzteres die Tendenz aufweist, eine vermehrte Menge der N-Vinylpyrrol-Verunreinigung zu ergeben). Die Verwendung von Natriumhydrid in Dimethylformamid für die Cyclisierung des N-(2-Iodethyl)pyrrols ist z.B. aus US-Patent Nr. 4 089 969 bekannt.
Die Verbindung der Formel (XVI) wird in dem aprotischen polaren Lösungsmittel gelöst, und eine Lösung der starken Base wird langsam hinzugefügt (d.h. über einen Zeitraum von ungefähr 1 bis 24 Stunden, z.B. ungefähr 2 bis 8 Stunden), bei einer Temperatur von ungefähr -10 bis 35ºC, z.B. bei Raumtemperatur, und die resultierende Lösung wird gerührt, um eine Lösung des Pyrrolo-pyrrol-Diesters (XII) zu liefern. Die Reaktionstemperatur ist vorzugsweise 0 bis 10ºC für X = Br, und 15 bis 30ºC für X = Cl, wenn die starke Base Lithiumdi(isopropyl)amin ist. Die Verbindung (XII) kann durch Entfernung des Lösungsmittels und Reinigung mit herkömmlichen organischen chemischen Mitteln aus der Lösung gewonnen werden, oder sie kann gewöhnlicher direkt in die Dicarbonsäure (XII, R = H) überführt werden.
In Stufe 3 (Alternative II), wird der Pyrrolring des Pyrrolo-pyrrols durch Reaktion des cyclischen Enamins (XVII) mit einem 2-Halogenacetaldehyd, XCH&sub2;CHO, worin X wie vorher definiert ist, gebildet. Das Verfahren wird vorzugsweise in wäßriger Lösung bei einem pH zwischen 4,5 und 10, vorzugsweise zwischen 5 und 8,5, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise zwischen 15 und 35ºC, mehr bevorzugt bei ungefähr Raumtemperatur, über ungefähr 1 bis 10 Stunden, vorzugsweise zwischen 2 und 5 Stunden, durchgeführt. X ist vorzugsweise Br, und die pH-Steuerung wird vorzugsweise durch die Gegenwart einer schwachen Base, z.B. Natriumacetat oder Natriumbicarbonat, in der Lösung erreicht. Das Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart von 10 bis 50 Volumenprozent eines mit Wasser mischbaren Cosolvens, wie z.B. Methanol, durchgeführt.
Typischerweise wird das cyclische Enamin (XVII) zu einer wäßrigen Lösung des 2-Halogenacetaldehyds und einer schwachen Base hinzugefügt. Ein mit Wasser mischbares Cosolvens wird vorzugsweise ebenso hinzugefügt. Die Mischung wird über die geeignete Zeit gerührt, und die resultierende Verbindung der Formel (XII) kann z.B. durch Verdampfen des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung isoliert und wie gewünscht gereinigt werden. Der 2-Halogenacetaldehyd kann im Handel erhalten werden oder auf irgendeinem gewünschten Weg hergestellt werden. Im Fall des bevorzugten 2-Bromacetaldehyds schließen beispielhafte präparative Verfahren die saure Hydrolyse eines 2-Bromacetaldehyd-di(niederalkyl)acetals, eines Niederalkyl-1,2-dibromethylethers, von 1,2-Dibromethylacetat, usw. ein, was jeweils in einer wäßrigen Lösung des 2-Bromacetaldehyds resultiert.
Falls die Dicarbonsäure, (XII, R = H), gewünscht wird, kann der Diester durch herkömmliche chemische Mittel, d.h. Reaktion mit einer starken Base, um die Estergruppen zu entfernen, und Behandlung mit Säure, um die Dicarbonsäure zu erzeugen, verseift werden. Der Diester wird in einer wäßrigen Alkalimetallhydroxid- oder -carbonatlösung, z.B. Natriumhydroxidlösung, die auch ein mit Wasser mischbares Cosolvens, z.B. Methanol, enthalten kann, bei einer Temperatur zwischen ungefähr Raumtemperatur und der Lösungsmittelrückflußtemperatur während ungefähr 30 Minuten bis 24 Stunden, z.B. 1 bis 4 Stunden, gelöst. Die abgekühlte Lösung wird dann mit einer wäßrigen starken Säure, z.B. 35%iger Salzsäure, angesäuert, und die Dicarbonsäure fällt aus und kann durch Filtration entfernt werden. Die Dicarbonsäure kann durch herkömmliche Mittel gereinigt werden, besonders bequem durch Umkristallisieren aus wäßriger Lösung. Die Verseifung kann mit isoliertem Material durchgeführt werden; aber bequemerweise kann sie mit der Lösung, die in der oben beschriebenen Cyclisierungsreaktion erzeugt wurde, durchgeführt werden. Zum Beispiel kann Wasser zu der Lösung hinzugefügt werden, das aprotische polare Lösungsmittel zumindest teilweise durch Destillation entfernt werden, und eine starke Base, z.B. Natriumhydroxid, kann direkt zu der resultierenden Lösung des Pyrrolo-pyrrol-Diesters hinzugefügt werden, das Lösungsmittel kann weiter teilweise entfernt werden (falls erwünscht oder notwendig), und eine wäßrige starke Base, z.B. 35%ige Salzsäure, kann hinzugefügt werden Die Dicarbonsäure fällt aus der Lösung aus und kann durch Filtration entfernt werden. Die Dicarbonsäure kann durch herkömmliche chemische Mittel gereinigt werden, besonders bequem durch Umkristallisieren aus wäßriger Lösung.
Die C-1-Säuregruppe der resultierenden Dicarbonsäure (XII, R = H) kann dann selektiv durch Behandlung mit einem niederen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol und dergleichen, in Gegenwart von Chlorwasserstoff verestert werden, um die entsprechende Alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat-7-carbonsäure der Formel (XVIII) herzustellen. Die Reaktion wird über ungefähr 1 bis ungefähr 4 Stunden bei einer Temperatur von ungefähr 0ºC bis ungefähr 50ºC durchgeführt.
Decarboxylierung der monoveresterten Verbindungen (XVIII) zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (XIX) wird durch Erhitzen von (XVIII) bei einer erhöhten Temperatur, in der Größenordnung von ungefähr 230ºC bis ungefähr 280ºC, über einen Zeitraum, der ausreicht, um die Reaktion zu beenden, erreicht. Der Verlauf der Reaktion kann durch die Geschwindigkeit der Kohlendioxidentwicklung und Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, wobei die Decarboxylierung im allgemeinen innerhalb von ungefähr 45 bis ungefähr 90 Minuten beendet ist. Das Reaktionsprodukt, nämlich Alkyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat und die Derivate davon (XIX) können durch chromatographische Techniken gereinigt werden. Alternativ und insbesondere für die Decarboxylierung kleiner Ansätze der Verbindung (XVIII) kann das Reaktionsprodukt (XIX) direkt aus dem Reaktionsgefäß destilliert werden.
Die Kondensation einer Verbindung der Formel (XIX) kann auf einem von zwei Wegen, mit einem Amid oder mit einem Morpholid, erreicht werden.
Die Kondensation einer Verbindung der Formel (XIX) mit einem Amid der Formel
R¹ - N(CH&sub3;)&sub2;
worin R¹ einer der oben definierten Substituenten ist, liefert das entsprechende Alkyl-5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat (IA). Diese Reaktion wird in einem inerten organischen aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart von Phosphor(III)oxychlorid bei Rückflußtemperatur über ungefähr 1 bis ungefähr 175 Stunden unter Inertatmosphäre, gefolgt von weiterem Refluxieren in Gegenwart von Natriumacetat über ungefähr 2 bis ungefähr 10 Stunden, durchgeführt. Alternativ können anstelle von Phosphor(III)oxychlorid andere Säurechloride, wie z.B. Phosgen oder Oxalylchlorid, verwendet werden. In der bevorzugten Ausführungsform wird diese Kondensation durchgeführt, indem man eine Lösung einer Verbindung (XIX) in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer vorher refluxierten Mischung von 1,1 bis 5 Moläquivalenten von sowohl dem gewünschten Amid als auch Phosphor(III)oxychlorid in dem gleichen Lösungsmittel hinzufügt, die so erhaltene Reaktionsmischung ungefähr 6 bis ungefähr 72 Stunden unter Argonatmosphäre refluxiert und danach ungefähr 3 bis ungefähr 10 Moläquivalente Natriumacetat hinzufügt, gefolgt von einem zusätzlichen Refluxierungszeitraum von ungefähr 4 bis ungefähr 6 Stunden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind die halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und dergleichen, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 1,2-Dichlorethan.
Repräsentativ für die N,N-Dimethylarylamide, die verwendet werden können, sind: N,N-Dimethylbenzamid, N,N-Dimethyl-o-toluamid, N,N-Dimethyl-m-toluamid, N,N-Dimethyl-p-toluamid, N,N-Dimethyl-p-ethylbenzamid, N,N-Dimethyl-o-propylbenzamid, N,N-Dimethyl-m-butylbenzamid, N,N-Dimethyl-o-methoxybenzamid, N,N-Dimethyl-m-methoxybenzamid, N,N-Dimethyl-p-ethoxybenzamid, N,N-Dimethyl-p-isopropoxybenzamid, N,N-Dimethyl-o-chlorbenzamid, N,N-Dimethyl-m-chlorbenzamid, N,N-Dimethyl-p-chlorbenzamid, N,N-Dimethyl-o-fluorbenzamid, N,N-Dimethyl-p- fluorbenzamid, N,N-Dimethyl-m-brombenzamid und N,N-Dimethyl-p-brombenzamid. Diese Amide sind bekannte, im Handel erhältliche Verbindungen oder können auf herkömmliche Weise aus den entsprechenden Säuren, z.B. durch Überführen in die Säurechloride, gefolgt von Behandlung mit Dimethylamin, hergestellt werden.
Falls ein Aroylmorpholid verwendet wird, wird die Verbindung der Formel (XIX) mit einem Aroylmorpholid der Formel
worin Ar wie oben definiert ist, in Gegenwart eines anorganischen Säurehalogenids, wie z.B. POCl&sub3;, POBr&sub3;, SOCl&sub2; und dergleichen, vorzugsweise POCl&sub3;, behandelt. Die relativen Mengen sind nicht kritisch. Gegebenenfalls kann ein inertes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Ethandichlorid, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid, aber bevorzugt Methylenchlorid, in diese Mischung eingeschlossen werden. Jedoch ist die Gegenwart des Lösungsmittels nicht in allen Fällen besonders vorteilhaft. Die Mischung wird ungefähr 0,5 bis 36 Stunden, vorzugsweise 1 bis 5 Stunden bei ungefähr 30 bis 50ºC, vorzugsweise 40 bis 45ºC, in Bewegung versetzt, vorzugsweise gerührt.
Eine Lösung des Pyrrolo-pyrrol-Substrats der Formel (XIX) in einem inerten Lösungsmittel, am meisten bevorzugt CH&sub2;Cl&sub2;, wird zu der obigen Mischung hinzugefügt. Wiederum ist das Verhältnis der Reaktanten nicht kritisch, aber es wird bevorzugt daß die Molmenge des Substrats etwas geringer ist als die Molmenge des in der hergestellten Morpholid-Halogenid-Mischung im Unterschuß vorhandenen Reaktanten. Die resultierende Reaktionsmischung wird bei ungefähr 30 bis 70ºC, vorzugsweise 40 bis 45ºC gehalten, bis die gewünschte Reaktion stattgefunden hat, gewöhnlich ungefähr 1 bis 8 Stunden, am gewöhnlichsten 1,5 bis 3 Stunden.
Bis zu diesem Punkt wird das gesamte Verfahren in Inertatmosphäre durchgeführt, um Wasser auszuschließen. Jedes wasserfreie Gas könnte verwendet werden, aber Stickstoff ist die bequemeste Wahl. Je größer der Maßstab ist, in dem die Reaktion durchgeführt wird, desto geringer wird wegen der geringeren proportional zur Verfügung stehenden Oberfläche das Problem von Wasser in der umgebenden Luft. Jedoch wurde gefunden, daß es klug ist, Stickstoff routinemäßig zu verwenden.
Das Zwischenprodukt, das zu diesem Zeitpunkt gebildet worden ist, kann nicht bequem isoliert werden, sondern muß entweder zum Ester der Formel (IA) oder zu der freien Säure der Formel (I) hydrolysiert werden.
Falls es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, wird ein Einstufenverfahren bevorzugt. In dieser Ausführungsform wird die Reaktionsmischung in eine Lösung einer starken Base, wie z.B. eines Mineralhydroxids oder -carbonats, vorzugsweise Natriumhydroxid, in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem wäßrigen, gegossen. Ein großer Überschuß der Base wird verwendet. Die Mischung wird dann bei ungefähr 30 bis 100ºC, vorzugsweise 40 bis 60ºC, gehalten, bis die Reaktion beendet ist.
Alternativ kann, falls das Zweistufenverfahren verwendet oder eine Verbindung der Formel (IA) hergestellt werden soll, eine Menge von ungefähr 3 bis ungefähr 10 Moläquivalenten an Natriumacetat oder einer anderen schwachen Base direkt zu der Reaktionsmischung hinzugefügt werden, gefolgt von einer zusätzlichen Reaktionszeit von ungefähr 4 bis 6 Stunden, während der die Mischung refluxiert wird. Am Ende dieses Zeitraums ist die Verbindung der Formel (IA) hergestellt.
Falls eine anschließende Überführung in die Verbindung der Formel (I) gewünscht ist, wird weitere Hydrolyse auf herkömmliche Weise mit einem Alkalimetallhydroxid oder -carbonat in einer wäßrigen oder wäßrigen niederaliphatischen Alkohol-(Methanol, Ethanol, usw.)-Lösung durchgeführt. Die Temperatur ist ungefähr Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur und die Reaktionszeit ungefähr 15 Minuten bis ungefähr 3 Stunden. Vorzugsweise wird die Hydrolyse mit wäßrigem methanolischem Kaliumcarbonat bei Rückflußtemperatur über ungefähr 30 Minuten bewirkt.
Nach alkalischer Hydrolyse der Alkylestergruppe in eine Verbindung der Formel (IA) erhält man die entsprechende freie Säure der Formel (I). Diese Hydrolyse wird auf herkömmliche Weise mit einem Alkalimetallhydroxid oder Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, in einem wäßrigen niederaliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol und dergleichen, bei einer Temperatur von ungefähr Raumtemperatur bis Rückfluß über ungefähr 15 Minuten bis ungefähr 2 Stunden unter Inertatmosphäre bewirkt. In der bevorzugten Ausführungsform wird diese Hydrolyse mit wäßrigem methanolischem Kaliumcarbonat bei Rückflußtemperatur über ungefähr 30 Minuten bewirkt.
Die freien Säuren der Formel (I) können durch herkömmliche Verfahren, z.B. durch Behandeln mit (a) dem Alkohol, der dem gewünschten Ester entspricht, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, (b) einem etherischen Diazoalkan oder (c) dem gewünschten Alkyliodid in Gegenwart von Lithiumcarbonat in andere Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen überführt werden.
Die Salzderivate der Verbindungen der Formel (I) werden durch Behandeln der freien Säuren mit einer geeigneten Menge einer pharmazeutisch annehmbaren Base hergestellt. Die Reaktion wird in Wasser, allein oder in Kombination mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von ungefähr 0ºC bis ungefähr 100ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Typische inerte, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel schließen Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran ein. Das Molverhältnis von Verbindungen der Formel (I) zur verwendeten Base werden so gewählt, daß das gewünschte Verhältnis für irgendein spezielles Salz bereitgestellt wird.
Es sollte bemerkt werden, daß alle diese Verfahren, um Verbindungen der Formel (I) zu liefern, z.B. in den US-Patenten Nr. 4 089 969 und 4 353 829 dargelegt sind.

BEISPIELE

Die folgenden Beispiele erläutern diese Erfindung, aber sie sollen nicht ihren Bereich limitieren.

Beispiel 1: Herstellung von Dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat. (Stufe 1 - Alternative I)

A. 2-Bromethylaminhydrobromid (12,35 g, 60 mMol) wurde in Wasser (30 ml) bei Raumtemperatur (20ºC) unter Rühren gelöst, und Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat (10,0 g, 57 mMol) wurde hinzugefügt. Nach 5 bis 10 Minuten wurde festes wasserfreies Natriumacetat (14,35 g, 175 mMol) hinzugefügt, und man rührte weiter. Nach ungefähr 80 Minuten begann das Ausfallen von Dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2- pentendioat, und die Lösung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die dicke Aufschlämmung wurde mit kaltem Waser (20 ml) verdünnt, und man ließ sie bei 0 bis 5ºC 30 Minuten altern und filtrierte, und der Niederschlag wurde mit kaltem (0 bis 5ºC) Wasser (50 ml) gewaschen und bis zum konstanten Gewicht getrocknet, um 13,9 g (86% Ausbeute) Dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat als weißen Festkörper, Fp. 71-72ºC, zu liefern.
NMR (CDCl&sub3;): δ: 8,80 (1H, breites Singulett); 4,60 (1H, Singulett); 3,85 (3H, Singulett); 3,77 (3H, Singulett); 3,35-3,72 (4H, breites Multiplett); 3,25 (2H, Singulett).
B. Unter Ersatz von 2-Bromethylaminhydrobromid durch 2-Chlorethylaminhydrochlorid (7,0 g, 60 mMol) im Verfahren von Abschnitt A dieses Beispiels erhielt man 10,8 g (80% Ausbeute) Dimethyl-3-(2-chlorethylamino)-2-pentendioat als weißen Festkörper, Fp. 75-76ºC, NMR (CDCl&sub3;): δ: 8,80 (1H, breites Singulett); 4,60 (1H, Singulett); 3,75 (3H, Singulett); 3,65 (3H, Singulett), 3,60 (4H, Multiplett); 3,27 (2H, Singulett).
C. Unter Ersatz von Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat im Verfahren der Abschnitte A oder B dieses Beispiels durch
Diethyl-1,3-acetondicarboxylat,
Dipropyl-1,3-acetondicarboxylat,
Di(i-propyl)-1,3-acetondicarboxylat,
Di(t-butyl)-1,3-acetondicarboxylat oder
Dihexyl-1,3-acetondicarboxylat
erhält man
Diethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat,
Dipropyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat,
Di(i-propyl)-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat,
Di(t-butyl)-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat,
Dihexyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat,
Diethyl-3-(2-chlorethylamino)-2-pentendioat,
Dipropyl-3-(2-chlorethylamino)-2-pentendioat,
Di(i-propyl)-3-(2-chlorethylamino)-2-pentendioat,
Di(t-butyl)-3-(2-chlorethylamino)-2-pentendioat bzw.
Dihexyl-3-(2-chlorethylamino)-2-pentendioat.

Beispiel 2: Herstellung von Dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat. (Stufe 1 - Alternative II)

A. Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat (196,1 g, 1,13 Mol) wurde in einen 3 l-Dreihalskolben, der einen Rührfisch enthielt und mit einem Thermometer, einem Wasserextraktor auf einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter versehen war, gegeben; und dann wurde der Kolben mit Stickstoff gespült. Der Extraktor wurde mit Dichlormethan gefüllt, und Dichlormethan (800 ml) wurde zum Kolben gegeben. Ethanolamin (68,8 g, 1,13 Mol) wurde über den Tropftrichter über 10 Minuten hinzugefügt, und die Mischung erwärmte sich auf 30ºC. Die Mischung wurde dann 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, zu welchem Zeitpunkt Dünnschichtchromatographie anzeigte, daß sehr wenig rückständiges Dicarboxylat übrigblieb, und sich 20 ml Wasser im Extraktor angesammelt hatten.
Die Lösung von Dimethyl-3-(2-hydroxyethylamino)-2-pentendioat wurde auf 0ºC abgekühlt, und Triethylamin (235 ml, 170,6 g, 1,69 Mol) wurde in einer Portion hinzugefügt. Methansulfonylchlorid (168,8 g, 1,47 Mol) wurde tropfenweise über einen Tropftrichter über 3,75 Stunden hinzugefügt, wobei die Temperatur auf 5 bis 7ºC anstieg. Die mittelgelbe Aufschlämmung verdunkelte sich nach gelb-orange, als die letzten 10 ml Methansulfonylchlorid hinzugefügt wurden. Die Mischung wurde bei 0ºC zusätzliche 2 Stunden gerührt, und Wasser (250 ml) wurde hinzugefügt. Die organische Phase wurde mit Wasser (4 x 500 ml) und Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen und über Nacht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurden die Lösungsmittel auf einem Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck bei 50ºC verdampft, um 310,0 g (93% Ausbeute) Dimethyl-3-(2- methansulfonylethylamino)-2-pentendioat als rotes Öl zu liefern. Das Mesylenamin kann an diesem Punkt gereinigt werden, falls es notwendig oder erwünscht ist, und es kann durch das folgende Verfahren in das Halogenamin überführt werden oder direkt in Stufe 2, Alternative II verwendet werden.
Dimethyl-3-(2-methansulfonylethylamino)-2-pentendioat (156,3 g, 529 mMol) wurde in einen 2 l-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermometer und Rückflußkühler versehen war, gegeben. Dichlormethan (750 ml) wurde hinzugefügt und gerührt, bis sich das Mesylat vollständig gelöst hatte, wasserfreies Lithiumbromid (69,0 g, 794 mMol) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 19 Stunden bei 35ºC gerührt. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und Wasser (250 ml) wurde hinzugefügt, dann wurde 5 Minuten gerührt und die Phasen wurden aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 x 250 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat 15 Minuten getrocknet. Rotationsverdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck (50ºC) ergab 128,4 g rohes Dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat als gelbes Öl, das sich schnell zu einem gelben Festkörper verfestigte. Das rohe Material wurde durch Extraktion in siedendes Hexan (5 x 750 ml) und Umkristallieren aus Hexan gereinigt, und die Kolbenrückstände wurden extrahiert und umkristallisiert, um insgesamt 90,8 g (61,2% Ausbeute) Dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat als weiße Nadeln zu ergeben. Ein NMR-Spektrum in CDCl&sub3; zeigte ein Z/E-Isomerenverhältnis von 19:1 an, und erneutes Messen der CDCl&sub3;-Lösung nach 3 Tagen zeigte ein Z/E-Verhältnis von 4:1. Die zwei Isomeren wurden nicht aufgetrennt.
B. Auf ähnliche Weise wie in Abschnitt A dieses Beispiels erhielt man unter Verwendung von Natriumiodid anstelle von Lithiumbromid und Aceton oder Acetonitril anstelle von Dichlormethan in jedem Fall rohes Dimethyl-3-(2-iodethylamino)-2- pentendioat als hellbraunes Öl, das mit herkömmlichen Verfahren gereinigt werden konnte.
C. Unter Ersatz von Lithiumbromid durch Lithiumchlorid und unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie desjenigen in Abschnitt A dieses Beispiels erhält man
Dimethyl-3-(2-chlorethylamino)-2-pentendioat.
D. Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung anderer Di(niederalkyl)- 1,3-acetondicarboxylate in den Verfahren der Teile A bis C dieses Beispiels andere Di(niederalkyl)-3-(2-halogenethylamino)-2-pentendioate.

Beispiel 3: Herstellung von Methyl-N-(2-bromethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat. (Stufe 2, Alternative I)

A. (Alternative I) 2-Bromacetaldehyd-diethylacetal (42,2 g, 214 mMol) wurde in einen 100 ml-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, Rückflußkühler und einem Thermometer versehen war, gegeben. Bromwasserstoffsäure (9 M, 4,0 ml, 36 mMol) in Wasser (16 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, um eine Lösung von 2-Bromacetaldehyd bereitzustellen.
Natriumacetat (41,0 g, 500 mMol) wurde zu der Bromacetaldehydlösung hinzugefügt, und man rührte 5 Minuten, zu welchem Zeitpunkt die Lösung einen pH von 6 aufwies. Der Kolben wurde in ein kaltes Leitungswasserbad gegeben, und Dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat (20,0 g, 71 mMol) wurde hinzugefügt, gefolgt von Isopropanol (40 ml), und die Lösung wurde bei Raumtemperatur (25ºC) gerührt. Innerhalb von ungefähr 35 Minuten hatten sich alle Festkörper gelöst, und ein Niederschlag begann sich innerhalb von 90 Minuten zu bilden. Man rührte 20 Stunden bei Raumtemperatur weiter, und die Lösung wurde dann auf 0ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt, dann durch eine grobe Fritte filtriert. Der Niederschlag wurde mit eiskaltem Wasser (400 ml) und eiskaltem Isopropanol (150 ml) gewaschen und getrocknet, um 15,7 g (72% Ausbeute) rohes Methyl-N-(2-bromethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat als hellbraun gefärbten Festkörper, Fp. 129-130,5ºC zu ergeben. NMR (CDCl&sub3;): δ: 6,58 (2H, Quartett); 4,20 (2H, Triplett); 4,10 (2H, Singulett); 3,75 (3H, Singulett); 3,65 (3H, Singulett); 3,50 (2H, Triplett).
B. (Alternative I) 2-Bromacetaldehyd-diethylacetal (20,9 g, 106 mMol) wurde in einen 100 ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührfisch, Rückflußkühler und einem Thermometer versehen war, gegeben. Bromwasserstoffsäure (48,5%ig, 17,7 g, 106 mMol) in Wasser (54 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde 3 Stunden auf 40ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Hexan (100 ml) extrahiert, um eine Lösung von 2-Bromacetaldehyd bereitzustellen.
Die Hydrolyselösung wurde zu einer mechanisch gerührten Aufschlämmung von Natriumacetat (17,8 g, 212 mMol) in Wasser (15 ml) bei 0ºC über eine Stunde hinzugefügt, dann über weitere 10 Minuten gerührt. Dimethyl-3-(2-chlorethylamino)- 2-pentendioat (20,0 g, 85 mMol) wurde hinzugefügt, gefolgt von Aceton (50 ml), und man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 20 Stunden. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 0ºC abgekühlt und 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, dann durch eine grobe Fritte filtriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser (300 ml) gewaschen und getrocknet, um 19,9 g (90% Ausbeute) Methyl-N-(2-chlorethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat als weiße Kristalle Fp. 110-111ºC, zu ergeben, NMR (CDCl&sub3;): δ: 6,65 (2H, Quartett); 4,25 (2H, Triplett); 4,18 (2H, Singulett); 3,82 (3H, Singulett); 3,75 (2H, Triplett); 3,73 (3H, Singulett).
C. (Alternative I) Unter Ersatz von 2-Bromacetaldehyd-diethylacetal durch 2-Chloracetaldehyd-diethylacetal und unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie demjenigen in den Abschnitten A oder B dieses Beispiels erhält man
Methyl-N-(2-bromethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat oder
Methyl-N-(2-chlorethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat.
D. (Alternative (I) Auf ähnliche Weise erhält man unter Einsetzen anderer Di(niederalkyl)-3-(2-halogenethylamino)-2-pentendioate, wie z.B. Dimethyl-3-(2- iodethylamino)-2-pentendioat, Diethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat usw., anstelle der äquivalenten Materialien in den Abschnitten A bis C dieses Beispiels andere Alkyl-N-(2-halogenethyl)-3-alkocycarbonyl-2-pyrrolacetate, wie z.B. Methyl- N-(2-iodethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat, Ethyl-N-(2-bromethyl)-3-ethoxycarbonyl-2-pyrrolacetat, usw.

Beispiel 4: Herstellung von Methyl-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylat (Stufe 2 - Alternative II)

A. (Alternative II) Dimethyl-3-(2-bromethylamino)-2-pentendioat (5,00 g, 17,8 mMol) wurde in einen 100 ml-Kolben, der einen Rührfisch enthielt, gegeben. Dichlormethan (50 ml) wurde dann hinzugefügt, und die Mischung wurde gerührt, bis vollständige Auflösung stattfand. Natriummethanolat (1,92 g, 35,5 mMol) wurde über 18 Minuten unter etwas Wärmeentwicklung in Portionen hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser (4 x 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Rotationsverdampfung der Lösungsmittel ergab 2,27 g eines hellgelben Festkörpers, der durch präparative Dünnschichtchromatographie in drei Komponenten aufgetrennt wurde. Das Hauptprodukt wurde aus Hexan umkristallisiert, um kristallines Methyl-(Z)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylat, Fp. 84-85ºC, zu liefern, NMR (CDCl&sub3;): δ: 7,8-8,0 (1H, breites Singulett); 4,70 (1H, Dublett); J = 0,67 Hz); 3,75 (3H, Singulett); 3,64 (3H, Singulett); 3,5-3,8 (3H, Multiplett); 2,1-2,5 (2H, Multiplett).
Ein Nebenprodukt wurde als Öl isoliert, Methyl-(E)-3-methoxycarbonyl-2- pyrrolidinylidencarboxylat, NMR (CDCl&sub3;): δ: 7,8-8,0 (1H, breites Singulett); 4,64 (1H, Singulett); 4,08 (1H, Dublett, J = 11 Hz); 3,77 (3H, Singulett); 3,65 (3H, Singulett); 3,55 (1H, Dublett, J = 11 Hz); 3,5-3,9 (1H, Multiplett); 2,0-2,4 (2H, Multiplett). Ein sehr geringfügiges Nebenprodukt wurde auch als Öl isoliert, Dimethyl-3-(1-aziridinyl)-2-pentendioat.
B. (Alternative II) Zu einer Lösung von Dimethyl-3-(2-chlorethylamino)- 2-pentendioat (4,71 g, 20 mMol) in Dichlormethan (50 ml) wurde Natriummethanolat (1,62 g, 30 mMol) in vier gleichen Portionen über 45 Minuten bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Reaktionsmischung, die etwas gelbe Farbe und Niederschlag entwickelt hatte, wurde 27 Stunden gerührt, dann wie in Abschnitt A dieses Beispiels aufgearbeitet, um 2,8 g eines gelben Öls zu liefern, von dem durch präparative Dünnschichtchromatographie und NMR gezeigt wurde, daß es Methyl-(Z)- und -(E)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylate enthielt.
C. (Alternative II) Zu einer Lösung von Dimethyl-3-(2-iodethylamino)-2- pentendioat (3,3 g, 10 mMol) in Tetrahydrofuran (destilliert, 20 ml) wurden Tetrabutylammoniumbromid (0,32 g, 1 mMol) und Natriumhydroxidperlen (0,41 g, 10,3 mMol) hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen sie eine gelbgrüne Farbe entwickelte. Dichlormethan (30 ml) und Wasser (20 ml) wurden hinzugefügt, und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt, was eine hellbraune obere wäßrige Schicht und eine hellgelbe untere organische Schicht ergab. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 x 20 ml) gewaschen. Die Waschlösungen wurden mit der organischen Schicht vereinigt, und die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser (2 x 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Entfernung der Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung ergab 1,8 g (90% Ausbeute) eines hellbraunen Öls, das sich beim Stehen verfestigte. Dünnschichtchromatographie und NMR-Spektren zeigten größere und kleinere Anteile an Methyl-(Z)- und -(E)-3- methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylaten, mit einem sehr kleinen Anteil des Eliminierungsprodukts Dimethyl-3-(vinylamino)-2-pentendioat.
D. (Alternative II) Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung anderer Di(niederalkyl)-3-(2-halogenethylamino)-2-pentendioate und gegebenenfalls anderer starker Basen und/oder aprotischer polarer Lösungsmittel in den Verfahren der Abschnitte A bis C dieses Beispiels andere (Niederalkyl)-3-(niederalkoxy)carbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylate.
E. (Alternative III) Zu einem mit Stickstoff gespülten 1 l-Dreihalskolben, der einen Rührfisch enthielt und mit einem Rückflußkühler versehen war, wurden Natriumhydroxid (32,00 g, 800 mMol) und Wasser (32,0 ml) gegeben, und diese wurden gerührt, bis vollständige Lösung erhalten wurde. Dichlormethan (640 ml) wurde dann hinzugefügt, gefolgt von Dimethyl-3-(2-methansulfonylethylamino)-2-pentendioat (40,12 g, 136 mMol) und Tetrabutylammoniumbromid (6,57 g, 20 mMol). Die Reaktionsmischung wurde 7 Stunden am Rückfluß erhitzt, zu welchem Zeitpunkt Dünnschichtchromatographie die Anwesenheit einer kleinen Menge Ausgangsmesylenamin anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde deshalb weitere 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zu welchem Zeitpuntk Dünnschichtchromatographie zeigte, daß kein Mesylenamin zurückgeblieben war, dann wurde sie mit Wasser (3 x 200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, um eine gelbe Lösung zu liefern. Rotationsverdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab eine rote, bewegliche Flüssigkeit, die destilliert wurde (Kugelrohr, 0,3 mm Hg, 50 bis 55ºC), um 19,74 g (72,9% Ausbeute, destilliert) einer Mischung von Methyl-(Z)- und -(E)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylat als klares, farbloses Öl zu liefern.
F. (Alternative III) Auf ähnliche Weise erhält man unter Verwendung anderer Di(niederalkyl)-3-(2-mesylethylamino)-2-pentendioate und gegebenenfalls anderer starker Basen und/oder aprotischer polarer Lösungsmittel in dem Verfahren von Abschnitt E dieses Beispiels andere (Niederalkyl)-3-(niederalkoxy)carbonyl- 2-pyrrolidinylidencarboxylate.

Beispiel 5: Herstellung von Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7- dicarboxylat und 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarbonsäure. (Stufe 3)

A. (Alternative I) Unter Stickstoff wurde n-Butyllithium (1,3 M in Hexan, 75 ml, 98 mMol) langsam bei -5 bis 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von Di(isopropyl)amin (13,8 ml, 10,0 g, 98 mMol) in Tetrahydrofuran (trocken, 50 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde in einen Tropftrichter überführt und unter Stickstoff bei 0 bis 5ºC zu einer gerührten Aufschlämmung von Methyl-N-(2-bromethyl)- 3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat (20,0 g, 66 mMol) in Tetrahydrofuran (trocken, 100 ml) hinzugefügt. Es gab einen leichten Temperaturanstieg, und vollständige Auflösung geschah nach Zugabe von ungefähr zwei Dritteln der Lithiumdi(isopropyl)aminlösung. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden gerührt, während sie sich auf 10ºC erwärmte, dann mit Wasser (100 ml) unter leichter Wärmeentwicklung verdünnt. Die Lösungsmittel wurden durch Destillation bei Atmosphärendruck abgezogen: 240 ml wurden bei einer Topftemperatur von 80ºC gesammelt, um eine Lösung von Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat zu liefern. Der Diester kann an diesem Punkt isoliert werden, indem man mit Wasser quencht, in ein organisches Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, extrahiert und das Lösungsmittel verdampft; und kann durch herkömmliche Methoden gereinigt werden. Jedoch ist es auch bequem, den Diester ohne Isolierung aus der Lösung zur Dicarbonsäure zu verseifen.
Die Topflösung aus dem vorangehenden Absatz wurde auf 50ºC abgekühlt, und Natriumhydroxid (6,0 g, 150 mMol) wurde hinzugefügt; dann wurde Methanol durch Destillation bei Atmosphärendruck bis zu einer Topftemperatur von 97ºC entfernt. Die Topflösung wurde auf 5ºC abgekühlt und mit Salzsäure (12 M, 18 ml, 216 mMol) angesäuert, was in einem Temperaturanstieg auf 15ºC resultierte. Die resultierende Mischung wurde auf 5ºC abgekühlt und filtriert, und der Niederschlag wurde mit kaltem Wasser (50 ml) gewaschen und getrocknet, um 11,4 g rohe 1,2-Dihydro- 3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarbonsäure zu ergeben. Ein Assay des Rohmaterials zeigte an, daß es 91,4% 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarbonsäure (und 7,0% N-Vinyl-3-carboxy-2-pyrrolessigsäure) enthielt.
B. (Alternative I) n-Butyllithium (2,6 M in Hexan, 295,5 ml, 0,77 Mol) wurde tropfenweise bei 0 bis 3ºC unter Rühren zu einer Lösung von Di(isopropyl)amin (109,3 ml, 78,9 g, 0,78 Mol) in Tetrahydrofuran (frisch destilliert, 200 ml) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde in einen Tropftrichter überführt und bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Methyl-N-(2-chlorethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat (150,0 g, 0,58 Mol) in Tetrahydrofuran (trocken, 750 ml) hinzugefügt. Die Zugabe dauerte 4 Stunden, und die Temperatur wurde im Bereich von 23 bis 27ºC gehalten. Die resultierende Lösung wurde 16 Stunden gerührt, dann mit Wasser (500 ml) über 10 Minuten unter leichter Wärmeentwicklung verdünnt. Die Lösungsmittel wurden durch Destillation bei Atmosphärendruck bis zu einer Topftemperatur von 75ºC abgezogen. Die Topflösung wurde auf 50ºC abgekühlt, und Natriumhydroxid (53,0 g, 1,33 Mol) wurde hinzugefügt; dann wurde Methanol durch Destillation bei Atmosphärendruck bis zu einer Topftemperatur von 95ºC entfernt; wobei insgesamt 1370 ml Lösungsmittel gesammelt wurden. Die Topflösung wurde auf -3 bis 0ºC abgekühlt und mit Salzsäure (12 M, 180 ml, 216 mMol) angesäuert, was in einem Temperaturanstieg auf 18ºC resultierte. Die resultierende Mischung wurde auf -3 bis 0ºC abgekühlt, man ließ 30 Minuten bei dieser Temperatur altern und filtrierte, und der Niederschlag wurde mit eiskaltem Wasser (300 ml) gewaschen und getrocknet, um 107,8 g rohe 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarbonsäure zu ergeben. Ein Assay des rohen Materials zeigte an, daß es 96,6% 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarbonsäure enthielt.
C. (Alternative I) Auf ähnliche Weise werden unter Ersatz von Methyl-N- (2-bromethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat oder Methyl-N-(2-chlorethyl)-3- methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat der Abschnitte A und B dieses Beispiels durch
Methyl-N-(2-iodethyl)-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolacetat,
Ethyl-N-(2-chlorethyl)-3-ethoxycarbonyl-2-pyrrolacetat,
und ähnliche (Niederalkyl)-N-(2-halogenethyl)-3-(niederalkoxy)carbonyl-2-pyrrolacetate erhalten:
Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat oder 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarbonsäure,
Diethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat oder 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarbonsäure,
und ähnliche Di(niederalkyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylate oder 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarbonsäuren.
D. (Alternative (II) 2-Bromacetaldehyd-dimethylacetal (1,70 g, 10 mMol), Bromwasserstoffsäure (48,5%ig, 0,25 ml, 2 mMol) und Wasser (2,5 ml) wurden am Rückfluß 75 Minuten erhitzt, um eine Lösung von 2-Bromacetaldehyd bereitzustellen. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Natriumacetat (0,50 g) wurde hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde über 3 Stunden zu einer gerührten Mischung von Methyl-3-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylat (1,00 g, 5 mMol), Natriumacetat (3,10 g) und Wasser (2 ml) in Methanol (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine zusätzliche Stunde gerührt, und der Großteil der Lösungsmittel wurde dann durch Vakuumverdampfung entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit wäßrigem Natriumbicarbonat (2 x 25 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen ergab 1,26 g Dimethyl-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat.
E. (Alternative II) Unter Ersatz von 2-Bromacetaldehyd-diethylacetal durch 2-Chloracetaldehyd-diethylacetal und unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie dem in Abschnitt D dieses Beispiels erhält man
Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat.
F. (Alternative II) Auf ähnliche Weise erhält man unter Einsetzen anderer (Niederalkyl)-3-(niederalkoxy)carbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylate, wie z.B. Ethyl-3-ethoxycarbonyl-2-pyrrolidinylidencarboxylat, n-Propyl-3-propoxycarbonyl- 2-pyrrolidinylidencarboxylat usw., anstelle der äquivalenten Materialien in den Abschnitten D und E dieses Beispiels andere Di(niederalkyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylate, wie z.B. Diethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat, Di(n-propyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat usw.

Beispiel 6: Herstellung von 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarbonsäure.

A. Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat (1,26 g, 5 mMol) und Natriumhydroxid (1,00 g, 25 mMol) wurden in Wasser (10 ml) eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Die resultierende Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Salzsäure (12 M) auf pH 1 angesäuert. 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7- dicarbonsäure (0,70 g, 71,4% Ausbeute) wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet.
B. Auf ähnliche Weise wird unter Ersatz des Dimethyl-1,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylats von Abschnitt A dieses Beispiels durch
Diethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylat
und ähnliche Di(niederalkyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo{[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarboxylate erhalten:
1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarbonsäure.

Beispiel 7: Herstellung von 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1- carbonsäuren

A. Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 1,34 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1,7-dicarbonsäure in 50 ml Isopropanol wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb von 50ºC hält. Das Eisbad wird dann entfernt, und die Reaktionsmischung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft; 10 ml Benzol werden zu dem Rückstand hinzugefügt, und die Lösung wird unter Vakuum noch einmal eingedampft, wobei man dieses Verfahren insgesamt dreimal wiederholt, um überschüssigen Chlorwasserstoff vollständig zu entfernen, wodurch man 1,58 g (96%) Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure erhält, welche nach Kristallisation aus Methanol-Ethylacetat einen Schmelzpunkt von 144-145ºC aufweist.
B. 1,054 g Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7- carbonsäure werden in einem trockenen 10 ml-Rundkolben auf 240-250ºC erhitzt, wobei man das Reaktionsprodukt direkt aus dem Reaktionsgefäß destilliert. Auf diese Weise erhält man 745 mg (87%) Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1- carboxylat, ein hellgelbes Öl, das die folgenden physikalischen Konstanten aufweist: UV λmax (MeOH) 215 nm (&epsi; 6020); IR max (CHCl&sub3;) 1725 cm&supmin;¹; NMR δTMS (CDCl&sub3;) 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,40-2,90 (m, 2H), 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, 1H), 5,73-5,92 (m, 1H), 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H), 6,43-6,53 ppm (m, 1H).
C. Ein 100 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Kühler, einem Stickstoffeinlaßrohr und einem Gasblubberer versehen ist, wird mit 5,0 g Isopropyl-1,2- dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure beladen. Die Apparatur wird sorgfältig mit Stickstoff gespült, und dann wird der Stickstoffstrom gestoppt. Die Apparatur wird in ein auf 270ºC erhitztes Ölbad eingetaucht, und man verfolgt die Reaktion durch die Geschwindigkeit der Kohlendioxidentwicklung
(Gasblubberer) und durch tlc auf Kieselgel unter Verwendung von Benzol:Dioxan: Essigsäure (90:10:1) als Entwicklungslösungsmittel. Nach 45 Minuten ist die Reaktion fast beendet. Nach einer Stunde wird das Gefäß aus dem Ölbad entfernt, und der Inhalt des Reaktionsgefäßes wird mit 500 ml Aceton in einen Rundkolben überführt. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel gereinigt. Die Fraktionen, die mit Hexan:Benzol (70:30) und Hexan:Benzol (50:50) eluiert werden, liefern 2,77 g (68%) Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, ein Öl.
D. Eine Lösung von 179 mg N,N-Dimethyl-p-toluamid und 0,11 ml Phosphor(III)oxychlorid in 2 ml 1,2-Dichlorethan wird 30 Minuten refluxiert. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 193 mg Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carboxylat in 2 ml 1,2-Dichlorethan hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird unter Argonatmosphäre 8 Stunden refluxiert, mit 405 mg Natriumacetat behandelt und weitere 5 Stunden refluxiert. Die resultierende Mischung wird dann zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird über 12 g Kieselgel chromatographiert, wobei man mit Hexan:Ethylacetat (3:1) eluiert, wodurch man 208 mg (66%) Isopropyl-5-p- toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, ein Öl, erhält, das die folgenden physikalischen Konstanten aufweist: UV λmax (MeOH) 256, 312 nm (&epsi; 8700, 19500); IR max (Film) 1735, 1620, 1605 cm&supmin;¹; NMR δTMS (CDCl&sub3;) 1,23 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,75-4,10 (m, 1H), 4,2-4,60 (m, 2H), 4,85-5,20 (m, 1H), 5,95 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 4Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 ppm (d, J = 8 Hz, 2H).
E. Eine Lösung von 336 mg Isopropyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat in 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von 690 mg Kaliumcarbonat in 5 ml Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wird unter Stickstoffatmosphäre 30 Minuten refluxiert, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 10%iger wässriger Salzsäure und 50 ml Wasser aufgenommen, und die resultierende Mischung wird mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus Ethylacetat-Hexan liefert 238 mg (89%) 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure, Fp. 182-183ºC.
F. Eine Lösung von 250 mg Isopropyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat in 8 ml Methanol wird unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 200 mg Natriumhydroxid in 1 ml Wasser behandelt, wobei man die Reaktionsmischung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur hält. Das Methanol wird dann unter reduziertem Druck entfernt, und die basische Lösung, die verbleibt, wird mit 5 ml Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert, um alle nicht-verseifbaren Produkte zu entfernen. Die wäßrige Lösung wird mit 10%iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wird aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert, um 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure zu ergeben.
G. Durch Anwendung der obigen Verfahren unter Verwendung von 1,1 bis 5 Moläquivalenten N,N-Dimethylbenzamid anstelle von N,N-Dimethyl-p-toluamid und Überwachen des Reaktionsverlaufs durch tlc erhält man:
Isopropyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat, ein hellgelbes Öl, das die folgenden physikalischen Konstanten aufweist: UV λmax (MeOH) 245, 311 nm (&epsi; 7230, 17800); IR max (CDCl&sub3;) 1735, 1620 cm&supmin;¹; NMR δTMS (CDCl&sub3;) 1,24 [d, 6H, (CH&sub3;)&sub2;CH], 2,50-3,13 (m, 2H; H-2), 3,97 (dd, 1H, H-1), 4,18-4,70 (m, 2H, H-3), 5,00 [sept., 1H, (CH&sub3;)&sub2;CH], 6,00 (d, 1H, H-7), 6,86 (d, 1H, H-6), 7,10-7,90 ppm (m, 5H, Phenylprotonen); MS: m/e 297 (M+). Nach Hydrolyse der Isopropylestergruppe gemäß den obigen Verfahren erhält man: 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure, Fp. 160-161ºC.
H. Benzmorpholid (1,45 g, 7,90 mMol) wurde in einen 25 ml-Rundkolben gegeben. POCl&sub3; (1,25 ml, 13,4 mMol) wurde hinzugefügt. Dieses wurde gerührt und in einem 40º-Ölbad 2,5 Stunden erhitzt. Eine Lösung von Methyl-1,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat (1,00 g, 6,10 mMol) in 3,4 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde hinzugefügt, und man erhitzte 2 Stunden weiter; zu diesem Zeitpunkt zeigte Dünnschichtchromatographie (TLC) der Reaktionsmischung, daß die Reaktion vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig zu einer Lösung von NaOH (3,09 g, 77,3 mMol) in 10 ml H&sub2;O gegeben, wobei man das CH&sub2;Cl&sub2; abkochen ließ, und die Mischung wurde auf 50ºC erhitzt. Mehr NaOH (1,30 g, 32,5 mMol) wurde hinzugefügt. TLC zeigte 15 Minuten später vollständige Hydrolyse. Die Mischung wurde abgekühlt und mit 2 x 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von 3,30 ml (39,6 mMol) konz. HCl angesäuert. Es bildete sich eine Milch. Diese wurde mit 5 x 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die Extrakte Nr. 1-4 wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und mit Holzkohle (Darco 660) behandelt, dann zu einem hellbraunen Festkörper eingedampft, der eine Mischung von allen Benzoylisomeren war. Dieser Festkörper wurde in 10 ml 2-Propanol gelöst, und Hexan (10 ml) wurde hinzugefügt. Es bildete sich langsam ein kristalliner Festkörper. Die erste Fraktion hat ein Gewicht von 0,90 g (58,5%) und war reine (mittels TLC) 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure, Fp. 160-161ºC.
I. Eine Lösung von 200 mg 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure in 5 ml Dichlormethan wird mit einem Überschuß von etherischem Diazomethan behandelt, und die Reaktionsmischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösungsmittel und überschüssiges Reagenz werden unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wird aus Ethylacetat-Methanol kristallisiert, um Methyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat zu liefern.
J. Eine Lösung von 300 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure in 5 ml Isoamylalkohol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 24 Stunden wird der überschüssige Alkohol im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wird durch Chromatographie über Aluminiumoxid gereinigt, um Isoamyl-5-p- toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat zu liefern.
K. Zu einer Lösung von 300 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Methanol wird 1 Moläquivalent Natriumhydroxid in Form einer 0,1N Lösung hinzugefügt. Das Lösungsmittel wird dann unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wird in 2 ml Methanol aufgenommen, gefolgt von Ausfällen mit Ether, um rohes Natrium-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H- pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat zu liefern, das aus Ethylacetat-Hexan kristallisiert werden kann.
L. Zu einer Lösung von 175 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Methanol wird 1 Moläquivalent Kaliumhydroxid in Form einer 0,1N Lösung hinzugefügt, was so eine Lösung liefert, die Kalium-5- p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat enthält. Eine Lösung von 40 mg Calciumcarbonat, das in der minimalen Menge 1N Salzsäure gelöst ist, die notwendig ist, um Lösen des Calciumcarbonats zu bewirken, wird mit 100 mg festem Ammoniumchlorid gepuffert, gefolgt von der weiteren Zugabe von 5 ml Wasser. Die so erhaltene gepufferte Calciumlösung wird dann zu der Lösung von Kalium-5- p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat hinzugefügt, und der Niederschlag, der sich bildet, wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, um Calcium-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat zu liefern.
M. Eine Lösung von 200 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol- 1-carbonsäure in 15 ml heißem Benzol wird mit 60 mg Isopropylamin behandelt. Man läßt die Lösung sich auf Raumtemperatur abkühlen, und das Produkt wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um das Isopropylaminsalz von 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure zu liefern.
N. 100 mg Natrium-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carboxylat werden in 50 ml Wasser gelöst. 10 ml konzentrierte Salzsäure werden unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die wässrige Lösung wird dann mit 2 x 50 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert, die organischen Extrakte werden vereinigt und getrocknet und eingedampft. Das Produkt, 5-Benzoyl-1,2-dihydro- 3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrol-1-carbonsäure wird dann aus Ethanol/Ether umkristallisiert, Fp. 160-161ºC.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Diesters der Formel XII,

worin

jedes R unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,

umfassend

(a) das Cyclisieren einer Verbindung der Formel XVI

worin

R wie oben definiert ist; und

X Halogen ist,

mit einem gehinderten Amin in einem aprotischen polaren Lösungsmittel; oder

(b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel XVII

worin

R wie oben definiert ist,

mit einem 2-Halogenacetaldehyd, XCH&sub2;CHO,

worin

X Halogen ist,

in wäßriger Lösung.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin jedes R CH&sub3; ist und X Br oder Cl ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin X Br ist und der 2- Bromacetaldehyd durch saure Hydrolyse seines Di(C&sub1;-C&sub6;- alkyl)acetals hergestellt wird.

4. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, das weiter die Verseifung des dadurch gebildeten Diesters (XII) zu der entsprechenden Disäure (XII, R = H) umfaßt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, weiter umfassend

(a) das Verestern einer Verbindung der Formel (XII), worin beide Gruppen R Wasserstoff sind, um eine Verbindung der Formel (XVIII) zu bilden

worin die Gruppe R an Position 1 Alkyl ist;

(b) das Decarboxylieren einer Verbindung der Formel (XVIII), um eine Verbindung der Formel (XIX)

zu bilden, und

(c) die Aroylierung einer Verbindung der Formel (XIX) mit einem Amid oder Morpholid, um eine Verbindung der Formel (I) oder (IA)

zu bilden, worin Ar substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl oder 2- oder 3-Pyrryl ist und welches, falls es substituiert ist, eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder Halogengruppen an irgendeiner zur Verfügung stehenden Position des Rings aufweisen kann und R Wasserstoff (Formel I) oder Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (Formel IA) ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, weiter umfassend eine oder mehrere der Stufen:

(a) das Überführen einer Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (I); oder

(b) das Überführen eines Salzes einer Verbindung der Formel (I) in die entsprechende freie Verbindung der Formel (I); oder

(c) das Verestern einer Verbindung der Formel (I); oder

(d) das Überführen eines Esters der Formel (IA) in die entsprechende freie Verbindung der Formel (I).

7. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, worin die gebildete Verbindung 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-a)pyrrolo-1-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon ist; oder 5-p-Anisoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol- 1-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein pharmazeutisch annehmbarer Ester davon ist.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel XVI,

worin

jedes R unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; und

X Halogen ist,

umfassend

das Behandeln einer Verbindung der Formel XIII

worin

R und X wie oben definiert sind,

mit einem 2-Halogenacetaldehyd, XCH&sub2;CHO,

worin

X Halogen ist,

in wäßriger Lösung.

9. Verfahren nach Anspruch 8, worin jedes R CH&sub3; ist und X Br oder Cl ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, worin X Br ist und der 2- Bromacetaldehyd durch saure Hydrolyse seines Di(C&sub1;-C&sub6;- alkyl)acetals hergestellt wird.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel XVII

worin

jedes R unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist,

umfassend

(a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel XIII

worin

R wie oben definiert ist; und

X Halogen ist,

mit einer starken Base in einen aprotischen polaren Lösungsmittel; oder

(b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV)

worin Ms Mesyl ist,

mit einem Phasentransfer-Katalysator und einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel.

12. Verfahren nach Anspruch 11, worin jedes R ausgewählt ist aus CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder n-C&sub3;H&sub7;.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel XIII,

worin

jedes R unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, und

X Halogen ist,

umfassend

(a) das Behandeln eines Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-1,3-acetondicarboxylats,

worin R wie oben definiert ist,

mit einem 2-Halogenethylaminhydrohalogenidsalz, XCH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; HX, worin X Halogen ist,

in wäßriger Lösung; oder

(b) das Behandeln eines Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-1,3-acetondicarboxylats;

worin R wie oben definiert ist,

mit HOCH&sub2;CH&sub2;NH&sub2; in einem aprotischen Lösungsmittel, um ein Hydroxyenamin (XIV) zu erzeugen;

das Behandeln des Hydroxyenamins (XIV) mit Mesylchlorid und einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel, um ein Mesylenamin (XV) zu erzeugen;

worin Ms Mesyl ist,

und das Behandeln des Mesylenamins (XV) mit einem Alkalimetallhalogenid in einem aprotischen Lösungsmittel, um die Verbindung der Formel XIII zu erzeugen.

14. Verfahren nach Anspruch 13, worin jedes R CH&sub3; ist und X Cl oder Br ist.

15. Verbindung der Formel XIII

worin

jedes R unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; und

X Halogen ist.

16. Verbindung nach Anspruch 15, worin jedes R ausgewählt ist aus CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; und n-C&sub3;H&sub7;.

17. Verbindung nach Anspruch 15, worin X Cl oder Br ist.

18. Verbindung nach Anspruch 15, worin jedes R CH&sub3; ist und X Cl ist.

19. Verbindung der Formel XV,

worin

Ms Mesyl ist; und

jedes R unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist.

20. Verbindung nach Anspruch 19, worin jedes R ausgewählt ist aus CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; und n-C&sub3;H&sub7;.

21. Verbindung der Formel XVII

worin

jedes R unabhängig C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist.

22. Verbindung nach Anspruch 21, worin jedes R CH&sub3;, C&sub2;H&sub5; oder n-C&sub3;H&sub7; ist.