DE19623063A1

DE19623063A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter Cycloalkylketone

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Publication number: DE19623063A1
Application number: DE19623063A
Authority: DE
Inventors: Joachim Dipl Chem Komoschinski; Nikolaus Dipl Chem Dr Mueller
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1996-06-10
Filing date: 1996-06-10
Publication date: 1997-12-11
Also published as: KR20000016482A; JP2000511911A; CN1221400A; HUP0100108A2; EP0906266A1; WO1997047582A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in α-Position mono- und disubstituierten Cycloalkylketonen.

Solche Cycloalkylketone eignen sich, da sie leicht weiter funktionalisiert werden können, als wertvolle Synthesebausteine in der präparativen organischen Chemie (Mayer, Newer Methods of Preparative Organic Chemistry, Vol. 2, Academic Press, New York, 1963).

Substituierte Cycloalkylketone können beispielsweise durch die bekannte Dieckmann-Kondensation hergestellt werden. Notwendige Voraussetzung für diese Art der Kondensationsreaktion ist das Vorhandensein einer aktivierten Methylen gruppe und von Ketoesterfunktionen in α- und ω-Stellung. Reaktionsprodukte sind dann Cycloalkylketone mit einer Carbonsäureester-Funktion in α-Position (siehe folgende Formel (I′) mit Y=H).

Nachteilig bei der Dieckmann-Kondensation ist, daß wenn in α-Position zwei Carbonsäureestergruppen vorhanden sein sollen (siehe Formel (I′) Y = COOR) ein zweiter Reaktionsschritt erforderlich ist, um diese Verbindungen aufzubauen. Im Falle von Biscarbonsäureestern ist die Reaktionsführung besonders ungünstig, denn man muß dann eine Umsetzung mit Chlorameisensäureester in Gegenwart einer Base durchführen. Aus den Veröffentlichungen Ann. Acad. Sci. Fennicae, Sez. A, LVII, 15, 3 (1941), Gazz. Chim. Ital. 93 1327 (1963), J. Org. Chem 29 87 (1964) und Synthesis 316 (1973) geht hervor, daß bei dieser Umsetzung haupt sächlich eine O-Acylierung stattfindet. So wurde gemäß Synthesis bei der Um setzung von α-Cyclopentanoncarbonsäureethylester mit Chlorameisensäureester zu 70% das O-Acylierungsprodukt erhalten.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Cycloalkylketonen der Formel (I) gefunden

in der
X für COOR² oder H steht,
R¹ für C₁-C₁₀-Alkyl oder C₆-C₁₀-Aryl stehen, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe der C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy- und Sulfongruppen und C₆-C₁₀-Aryl gegebenenfalls auch mit Halogen substi tuiert sein können und
m für eine ganze Zahl von 1 bis 8 steht,
wobei
R² den gleichen Bedeutungsumfang wie R¹ hat und gleich oder verschieden von R¹ sein kann,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Carbonsäurehalogenid der Formel

in der
Z und Z′ gleich oder verschieden sind und jeweils für Chlor oder Brom stehen und
m die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat,
mit einem Malonesterderivat der Formel

in der
R¹ die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat und
R³ für Na, K oder R² steht,
wobei
R² die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base umsetzt.

Alle Alkylreste, auch solche in Alkoxyresten, können geradkettig oder verzweigt sein.

Halogen kann z. B. Fluor, Chlor oder Brom sein.

Wenn man Malonesterderivate der Formel (III) mit R³ = R² einsetzt, erhält man substituierte Cycloalkylketone der Formel (I), in denen X für COOR² steht. Setzt man dagegen Malonester der Formel (III) mit R³ = Na oder K ein, so erhält man substituierte Cycloalkylketone der Formel (I), in denen X für H steht.

Vorzugsweise werden substituierte Cycloalkylketone der Formel (I) hergestellt, in der X für COOR² oder H steht, R¹ und R² gleich sind und für unsubstituiertes geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl oder unsubstituiertes Phenyl, insbesondere für Methyl oder Ethyl stehen, und m für eine ganze Zahl von 2 bis 5 steht, wobei man die entsprechenden Carbonsäurehalogenide der Formel (II) und die entsprechenden Malonesterderivate der Formel (III) miteinander umsetzt.

Bei der Reaktion von Verbindungen der Formeln (II) mit solchen der Formel (III) kann man die Komponenten z. B. in einem Molverhältnis von (II) zu (III) eine 1 : 1 bis 1 : 3 einsetzen. Vorzugsweise beträgt dieses Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 2.

Für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich als Basen z. B. Alkali- und Erd alkalimetallalkoholate, Trialkylamine und aromatische Amine, wobei Trialkyl amine und aromatische Amine in Kombination mit Magnesiumchlorid einzusetzen sind. Bezogen auf 1 Mol Trialkylamin oder aromatisches Amin wird dabei mindestens 1 Mol Magnesiumchlorid eingesetzt. Vorzugsweise werden 1 bis 3 Mole Magnesiumchlorid pro Mol Trialkylamin oder aromatisches Amin eingesetzt.

Die Alkali- und Erdalkalimetallalkoholate können im Alkoholatteil z. B. Alkyl gruppen mit 1 bis 8 C-Atomen enthalten. Bevorzugt sind Natrium- und Kalium methylat, -ethylat, -isopropylat, -n-butylat und -t-butylat.

Bei den Trialkylaminen kann es sich z. B. um solche der Formel (IV) handeln

in der
R⁴ bis R⁶ gleich oder verschieden sind und jeweils für C₁-C₈-Alkyl stehen.

Vorzugsweise ist wenigstens einer der drei Reste R⁴ bis R⁶ ein C₁-C₄-Alkylrest. Besonders bevorzugt sind Trimethyl-, Triethyl-, Tripropyl- und Tributylamin.

Als aromatische Amine kommen z. B. Pyridin, Picolin und Collidin in Frage.

Die Base kann z. B. in Mengen von 0,5 bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (II), eingesetzt werden. Vorzugsweise beträgt diese Menge 1 bis 2 mol.

Insbesondere beim Einsatz von Trialkylaminen und aromatischen Aminen ist es vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels zu arbeiten. Auch beim Einsatz von Alkoholaten ist diese Arbeitsweise günstig. Als organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Methylenchlorid, Essigsäureester, insbesondere Essigsäuremethylester und Essigsäureethylester sowie Acetonitril. Acetonitril ist bevorzugt.

Die erfindungsgemäße Umsetzung kann z. B. im Temperaturbereich von -15 bis +20°C durchgeführt werden. Bevorzugt sind -10 bis +15°C.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann man z. B. so durchführen, daß man ein Gemisch aus Base, Lösungsmittel und Malonesterderivat der Formel (III) vorlegt und dann das Carbonsäurehalogenid der Formel (II) zudosiert. Das Carbonsäure halogenid kann man gegebenenfalls gelöst in einem Lösungsmittel einsetzen. Wenn Magnesiumchlorid zum Einsatz gelangt, kann man dieses dem Reaktionsgemisch gemeinsam mit der Base zufügen. Eine dabei auftretende Erwärmung sollte durch Kühlung abgefangen werden, um anschließend möglichst bei -15 bis +20°C das Carbonsäurehalogenid zudosieren zu können.

Die erfindungsgemäße Umsetzung ist im allgemeinen kurz nach der Zugabe der letzten Mengen an Carbonsäurehalogenid beendet. Gegebenenfalls kann man noch nachrühren, z. B. 1 bis 15 Stunden bei z. B. +10 bis +30°C.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann z. B. so erfolgen, daß man es zunächst einengt, dann ein organisches, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid oder Toluol, und Wasser zufügt, worauf sich zwei Phasen ausbilden und schließlich aus der organischen Phase durch Entfernen des Lösungsmittels das hergestellte substituierte Cycloalkylketon der Formel (I) isolieren.

Wenn man ohne Magnesiumchlorid-Zusatz gearbeitet hat, ist es günstig, bei der Aufarbeitung einen Neutralisationsschritt (z. B. Zugabe einer Säure) vorzusehen, z. B. vor Beginn der Aufarbeitung oder nach Abtrennung des Lösungsmittels, in dem die Reaktion durchgeführt worden ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet die Herstellung von substituierten Cycloalkylketonen der Formel (I) auf einfache Weise und mit guten Ausbeuten. Von besonderem Vorteil ist, daß man erfindungsgemäß Cycloalkylketone der Formel (I) in einem einstufigen Verfahren herstellen kann.

Dies ist besonders überraschend, denn aus J. Org. Chem. 50, 2622 (1985) ist nur bekannt, daß man mit Alkoholaten oder einem z. B. aus Triethylamin, Magnesium chlorid und Acetonitril bestehenden Basensystem Malonsäurediethylester mit Carbonsäurechloriden acylieren kann. Beim erfindungsgemäßen Verfahren findet gleichzeitig ein nicht vorhersehbarer intramolekularer Ringschluß statt.

Beispiele Beispiel 1

Bei 0°C wurden 2500 ml Acetonitril und 161 g Triethylamin vorgelegt, dann innerhalb 15 Minuten 162 g Malonsäurediethylester zugetropft. Anschließend wurde 30 Minuten bei 0°C nachgerührt und dann 95 g Magnesiumchlorid (Wasser gehalt unter 1,5 Gew.-%) zugegeben. Das Reaktionsgemisch erwärmte sich dabei auf etwa 15°C. Nachdem es wieder auf 0°C heruntergekühlt war, wurde noch 1,5 Stunden nachgerührt und dann innerhalb von 40 Minuten 134 g 4-Chlorbutter säurechlorid (gelöst in 250 ml Acetonitril) bei 0°C zugetropft.

Das Reaktionsgemisch wurde zur Aufarbeitung am Rotationsverdampfer eingeengt, wobei 522 g eines hellgelben, zähen Rückstandes anfielen. Zu diesem wurden 750 ml Methylenchlorid zugefügt, dann unter Rühren 500 ml Wasser zugetropft. Es bildeten sich zwei sich gut trennende Phasen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Auf diese Weise wurden 210 g Cyclopentanon-2,2-dicarbonsäurediethylester erhalten.

Beispiel 2

250 ml Acetonitril und 14,2 g Natriumethylat wurden vorgelegt und bei 5°C innerhalb 15 Minuten 16,2 g Malonsäurediethylester zugetropft. Anschließend ließ man 3 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren und tropfte dann bei 0°C 13,4 g 4-Chlorbuttersäurechlorid zu. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raum temperatur gerührt. Die so erhaltene Mischung wurde vorsichtig mit konzentrierter Essigsäure neutralisiert, anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt und dann in 100 ml Wasser aufgenommen. Nach Zugabe von 150 ml Methylenchlorid bildeten sich zwei Phasen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Man erhielt auf diese Weise 23,4 g Cyclopentanon-2,2-dicarbonsäure diethylester.

Beispiel 3

125,6 g Malonsäureethylester-Kaliumsalz und 1100 ml Acetonitril wurden vorge legt und bei 10 bis 15°C innerhalb von 30 Minuten 73,6 g Triethylamin zugetropft. Anschließend wurden bei 10 bis 15°C 85,6 g Magnesiumchlorid (Wassergehalt unter 1,5 Gew.-%) zugegeben und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wurde auf 0°C abgekühlt und innerhalb von 45 Minuten bei 0 bis 5°C 50,8 g 4-Chlorbuttersäurechlorid (gelöst in 100 ml Acetonitril) zugetropft.

Es wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, dann bei 500 mbar 766 g Acetonitril über eine Brücke abdestilliert, 1000 ml Toluol zugefügt und das Azeotrop Toluol/Acetonitril bis 108°C Kopftemperatur und 1 10°C Sumpf temperatur über die Brücke abdestilliert. Danach sank die Temperatur auf etwa 80°C, und es wurden im Verlauf von 30 Minuten 1000 ml Wasser zudosiert. Danach wurde auf 10 bis 15°C abgekühlt und mit 60 ml konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert.

Es bildeten sich zwei Phasen, wovon die organische Phase abgetrennt und zwei mal mit je 150 ml Wasser gewaschen wurde. Die organische Phase wurde am Rotationsverdampfer von Toluol befreit. Auf diese Weise wurden 40 g Cyclopentanon-2-carbonsäureethylester erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Cycloalkylketonen der Formel in der
X für COOR² oder H steht,
R¹ für C₁-C₁₀-Alkyl oder C₆-C₁₀-Aryl stehen, die jeweils gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe der C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy- und Sulfongruppen und C₆-C₁₀-Aryl gegebenenfalls auch mit Halogen substituiert sein können und
m für eine ganze Zahl von 1 bis 8 steht,
wobei
R² den gleichen Bedeutungsumfang wie R¹ hat und gleich oder verschieden von R¹ sein kann,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbonsäurehalogenid der Formel in der
Z und Z′ gleich oder verschieden sind und jeweils für Chlor oder Brom stehen und
in die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat,
mit einem Malonesterderivat der Formel in der
R¹ die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat und
R³ für Na, K oder R² steht,
wobei
R² die bei Formel (I) angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Base umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Malonester derivate der Formel (III) mit R³ = R² einsetzt und substituierte Cycloalkyl ketone der Formel (I) erhält, in denen X für COOR² steht.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Malonester der Formel (III) mit R³ = Na oder K einsetzt und substituierte Cycloalkyl ketone der Formel (I) erhält, in denen X für H steht.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in den Formeln (I) bis (III) X für COOR² oder H steht, R¹ und R² gleich sind und für unsubstituiertes, geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl oder un substituiertes Phenyl stehen und m für eine ganze Zahl von 2 bis 5 steht.

5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Base um ein Alkali- und/oder Erdalkalimetallalkoholat, ein Tri alkylamin oder ein aromatisches Amin handelt, wobei man Trialkylamine und aromatische Amine in Kombination mit Magnesiumchlorid einsetzt.

6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Base um ein Alkali- und/oder Erdalkalimetallalkoholat handelt, das im Alkoholatteil Alkylgruppen mit 1 bis 8 C-Atomen enthält, oder um ein Trialkylamin der Formel (IV) in der
R⁴ bis R⁶ gleich oder verschieden sind und jeweils für C₁-C₈-Alkyl stehen oder um Pyridin, Picolin und/oder Collidin.

7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeln (II) und (III) im Molverhältnis 1 : 1 bis 1 : 3 einsetzt.

8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man es in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.

9. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei -15 bis +20°C durchführt.